PRESSIONE ARTERIOSA LIVELLI DI REGOLAZIONE DELLA · LIVELLI DI REGOLAZIONE DELLA PRESSIONE...
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LIVELLI DI REGOLAZIONE DELLA
PRESSIONE ARTERIOSA
1. La pressione arteriosa (PA) e’ direttamente proporzionale alla gittata
cardiaca (GC) e alla resistenza vascolare periferica (RVP), determinata
dalle arteriole precapillari
PA = GC x RVP
2. GC e RVP sono a loro volta sotto il controllo di
- Riflessi posturali barorecettoriali
- Meccanismi di adattamento neuroumorali di origine renale
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RIFLESSO POSTURALE BARORECETTORIALE
Sottende adattamenti fisiologici, legati a variazioni della postura (supina, seduta,
eretta); fisiopatologici, legati a farmaci vasoattivi; patologici, legati a stati
ipovolemici di varia natura.
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LIVELLI DI INTERVENTO FARMACOLOGICO
1. Ridurre Na e acqua (diminuisce la volemia, quindi GC) : DIURETICI
2. Ridurre le resistenze precapillari, diminuire il tono venulare post-
capillare (aumenta la capacitanza), e diminuire la funzione di pompa
cardiaca (sia GC che RVP) : SIMPATICOLITICI
3. Riduzione diretta delle resistenze precapillari ed aumento della
capacitanza : VASODILATATORI
4. Bloccare il sistema renina-angiotensina (diminuiscono volemia/GC e
tono precapillare(RVP) : ACE INIBITORI, ANTAGONISTI
RECETTORI x ANGIOTENSINA
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LIVELLI DI INTERVENTO FARMACOLOGICO
1. CENTRALE “SIMPATICOLITICI CENTRALI”
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Agiscono sui meccanismi di relay del riflesso barorecettoriale
Riducono le resistenze periferiche
riduzione RVP
Deprimono la funzione cardiaca
Aumentano accumulo di sangue nei vasi di capacitanza
riduzione GC
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Clonidina
1. ‘E un derivato 2-imidazolinico (come anche guanabenz e guanfacina) .
Somministrata per via endovenosa provoca inizialmente una risposta
ipertensiva, mediata da costrizione -2b-dipendente. A questo livello la
clonidina e’ in realta’ un agonista parziale, giacche’ inibisce gli effetti
pressori di altri agonisti.
“SIMPATICOLITICI CENTRALI”
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4-5. PERIFERICO
“ANTAGONISTI DEI
RECETTORI ADRENERGICI”
Recettori cardiaci
α Recettori vasali
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ATENOLOLO
BETAXOLOLO
Ma il metabolita attivo ha lunga emivita
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β- B l o c c a n t i n o n s e l e t t i v i
Pindololo (β1 = β 2 ) , a c e b u t o l o l o ( β 1 > > > β 2 )
Caratterizzati da simultanea attivita’ simpaticomimetica intrinseca (ISA).
Rispetto agli altri -bloccanti, questi si caratterizzano per una minore diminuzione della frequenza o della gittata cardiaca.
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Bloccanti-agonisti misti
Labetalolo Si rende utile per il suo rapporto :
blocco di 3:1 e simultanea azione 2 agonista che consente di minimizzare vasocostrizione-tachicardia e promuovere vasodilatazione nelle emergenze ipertensive (feocromocitoma; cocaina; ecc).
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LIVELLI DI INTERVENTO FARMACOLOGICO
1. Ridurre Na e acqua (diminuisce la volemia, quindi GC) : DIURETICI
2. Ridurre le resistenze precapillari, diminuire il tono venulare post-
capillare (aumenta la capacitanza), e diminuire la funzione di pompa
cardiaca (sia GC che RVP) : SIMPATICOLITICI
3. Riduzione diretta delle resistenze precapillari ed aumento della
capacitanza : VASODILATATORI
4. Bloccare il sistema renina-angiotensina (diminuiscono volemia/GC e
tono precapillare(RVP) : ACE INIBITORI, ANTAGONISTI
RECETTORI x ANGIOTENSINA
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FEGATO
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Il capostipite e’ rappresentato dal captopril. L’ enalapril e’ un pro -drug che per scissione idrolitica libera enalaprilato, con effetti simili al captopril. Altri farmaci di questo gruppo comprendono lisinopril (un derivato lisinico dell’ enalapril) nonche’ composti a lunga durata d’ azione come quinapril, fosinopril, benazepril e ramipril (tutti pro-drug come l’ enalapril).
Bloccano la for mazione di angiotensina II da angiotensina I. Cosi’ facendo, gli ACE inibitori rimuovono anche il feed -back negtivo sul rilascio di renina aumentando la reninemia nonche’ i livelli circolanti di angiotensina I. Poiche’ la conversione di quest’ ultima ad angiotensina II rimane bloccata dagli ACE inibitori, una certa quota verra’ trasformata in angiotensina III (ad opera di endopeptidasi). Il contributo di questo pathway alternativo agli effetti farmacologici degli ACE inibitori e’ tuttora sconosciuto. La risposta agli ACE inibitori e’ generalmente buona indipendentemente dai livelli iniziali
di renina e dai pur notevoli aumenti compensatori di renina e angiotensina I. Quindi,
l’ impiego di questi farmaci non e’ condizionato dalla possibilita’ di determinare i livelli
plasmatici della renina prima e durante il trattamento.
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TOSSE
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RAZIONALE PER UNA DOPPIA ASSOCIAZIONE ACE INIBITORI-SARTANI
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“DIURETICI”www.slidetube.it
“DIURETICI”
TIAZIDI
Inibiscono il riassorbimento di NaCl a livello del sito luminale delle cellule del tubulo
contorto distale (circa il 10-15% dello NaCl presente nel filtrato).
Natriuresi terapeutica
Inibendo il riassorbimento di Na a livello del tubulo distale si diminuisce [Na]i e questo attiva
uno scambiatore Na/Ca basolaterale per cui il Na passa dall’ interstizio-sangue nella cellula
mentre il Ca fa il passaggio inverso.
Prevenzione della nefrolitiasi associata a stati ipercalcemici (iperparatidoismo, carcinosi, ecc).
Diminuendo il riassorbimento di NaCl a livello del tubulo distale si accentua lo scambio tra
Na vs H e K a livello del tubulo collettore. Quindi si avra’ perdita di H e K, con relativa
insorgenza di
alcalosi ipokaliemica
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“DIURETICI”
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“DIURETICI”
TIAZIDI
Inibiscono il riassorbimento di NaCl a livello del sito luminale delle cellule del tubulo
contorto distale (circa il 10-15% dello NaCl presente nel filtrato).
Natriuresi terapeutica
Inibendo il riassorbimento di Na a livello del tubulo distale si diminuisce [Na]i e questo attiva
uno scambiatore Na/Ca basolaterale per cui il Na passa dall’ interstizio-sangue nella cellula
mentre il Ca fa il passaggio inverso.
Prevenzione della nefrolitiasi associata a stati ipercalcemici (iperparatidoismo, carcinosi, ecc).
Diminuendo il riassorbimento di NaCl a livello del tubulo distale si accentua lo scambio tra
Na vs H e K a livello del tubulo collettore. Quindi si avra’ perdita di H e K, con relativa
insorgenza di
alcalosi ipokaliemica
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Iperincrezione di ADH [da cui sete/assunzione di acqua/ riassorbimento di acqua a livello di
collettore/diluizione relativa del Na ematico]. Ne puo’ derivare
iponatriemia anche grave
(da compensare riducendo il diuretico e contraendo il consumo di acqua).
Altri effetti collaterali e tossici di comune osservazione
- Le tiazidi riducono la secrezione di insulina (probabilmente attraverso l’ ipopotassiemia) e l’
utilizzazione periferica di glucosio, mentre aumentano la glicogenolisi. Quindi, potra’ aversi iperglicemia,
soprattutto in pazienti con (pre)-diabete, e ridotta responsivita’ a ipoglicemizzanti orali.
- Possono aumentare i livelli ematici di acido urico inibendone l’ eliminazione tubulare
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DIURETICI DELL’ ANSA
Furosemide ed acido etacrinico
Agiscono bloccando il sito per il Cl del cotrasportatore Na/K/2Cl del tratto ascendente dell’ ansa di Henle.
Hanno azione rapida (pochi minuti) e breve (2-3 ore), con la possibile eccezione della torsemide
[caratterizzata da emivita e durata d’ azione relativamente piu’ lunghe].
I diuretici di questa classe agiscono a livello del tratto spesso ascendente dell’ ansa di Henle. Anche
questo (come il tubulo distale tiazido-sensibile) e’ impermeabile all’ acqua ma assorbe una quantita’ di
Na decisamente piu’ elevata (35-40% contro il 10-15%).
Per quanto riguarda il meccanismo molecolare, i diuretici dell’ ansa inibiscono un co-trasportatore
Na/K/2Cl. Cosi’ facendo, si blocca un recircolo di K (che inizia con la Na-K ATPasi basolaterale,
continua con una retrodiffusione di K, e contribuisce al mantenimento di un potenziale positivo che guida
il riassorbimento paracellulare di Mg e Ca). Pertanto, i diuretici dell’ ansa aumentano
l’ eliminazione di Mg (che potenzia gli effetti tossici della digitale)
e Ca (che pero’ puo’ essere riassorbito a livello di tubulo distale)
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DIURETICI DELL’ ANSA
Furosemide ed acido etacrinico
Agiscono bloccando il sito per il Cl del cotrasportatore Na/K/2Cl del tratto ascendente dell’ ansa di Henle.
Hanno azione rapida (pochi minuti) e breve (2-3 ore), con la possibile eccezione della torsemide
[caratterizzata da emivita e durata d’ azione relativamente piu’ lunghe].
I diuretici di questa classe agiscono a livello del tratto spesso ascendente dell’ ansa di Henle. Anche
questo (come il tubulo distale tiazido-sensibile) e’ impermeabile all’ acqua ma assorbe una quantita’ di
Na decisamente piu’ elevata (35-40% contro il 10-15%).
Per quanto riguarda il meccanismo molecolare, i diuretici dell’ ansa inibiscono un co-trasportatore
Na/K/2Cl. Cosi’ facendo, si blocca un recircolo di K (che inizia con la Na-K ATPasi basolaterale,
continua con una retrodiffusione di K, e contribuisce al mantenimento di un potenziale positivo che guida
il riassorbimento paracellulare di Mg e Ca). Pertanto, i diuretici dell’ ansa aumentano
l’ eliminazione di Mg (che potenzia gli effetti tossici della digitale)
e Ca (che pero’ puo’ essere riassorbito a livello di tubulo distale)
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Quindi, le differenze tra tiazidi e furosemide ec. possono essere
cosi’ sintetizzate:
Le tiazidi sono primariamente natriuretiche e secondariamente
kaliuretiche (per meccanismi di scambio a livello di tubulo distale);
i diuretici dell’ ansa sono primariamente sia natriu- che kaliuretici.
Le tiazidi facilitano il riassorbimento di Ca; i diuretici dell’ ansa
fanno perdere Mg e –solo in condizioni particolari (es. sotto
infusione salina) - anche Ca.
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I diuretici dell’ ansa hanno anche azioni importanti azioni
emodinamiche di tipo regolatorio
- A livello renale la furosemide stimola la sintesi di PGs che
possono stimolare la diuresi interferendo con l’ azione di ADH
(PGE2) o inducendo vasodilatazione (PGI2). D’ altra parte, la
furosemide puo’ stimolare il rilascio di renina inducendo
iponatriemia a livello di recettore di macula densa.
- Diminuisce le resistenze polmonari e la pressione di riempimento
ventricolare prima che si manifesti l’ effetto diuretico (cio’ lo rende
un farmaco di prima scelta in caso di insufficienza cardiaca acuta
con edema polmonare).
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