Presente y Futuro de los TNE - Abordaje Multidisciplinar · Fármacos de diana molecular...
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Presente y Futuro de los TNEEstrategias de Tratamiento: desde los
Análogos hasta la Terapia con Radionúclidos
Dra. Beatriz García ParedesHospital Clínico San CarlosMadrid 11 de abril de 2019
INTRODUCCIÓN
➢ Incremento en las últimas décadas1,2:
• Incidencia: 3-5/100.000 habitantes/año
• Prevalencia: 35/100.000 habitantes
➢ Grupo heterogéneo de neoplasias:
• Localización anatómica
• Rasgos morfológicos y biológicos
• Alteraciones genéticas
• Comportamiento clínico
• Estado funcional: tumores funcionantes/no funcionantes
1. Dasari A, et al. JAMA Oncol. 2017;3(10):1335-13422. Gatta G, et al. Lancet Oncol. 2017;18(8):1022-1039
ABORDAJE TERAPÉUTICO: Toma de Decisiones
➢ Estadio al diagnóstico (TNM)
➢ Localización tumoral
➢ Histología (Grado de diferenciación y el índice proliferativo
(Ki67/índice mitótico)
➢ Estado funcional
➢ Expresión de receptores de somatostatina
➢ Carga Tumoral
• Afectación hepática vs. extrahepática
• Volumen de afectación metastásica
➢ Calidad de vida y toxicidad de los tratamientos
CLASIFICACIÓN DE LA OMS
➢ TNE GASTROINTESTINALES (OMS 2010)
Grado de Diferenciación GradoÍndice
MitóticoKi 67
Bien diferenciados (NET)G 1 < 2 < 3
G 2 2-20 3-20
Pobremente diferenciados (NEC)
G 3 > 20 > 20
Bosman FT, et al. 4th ed.Lyon, France: IARCpress, 2010
CLASIFICACIÓN DE LA OMS
➢ TNE PANCREÁTICOS (OMS 2017)
Grado de Diferenciación GradoÍndice
MitóticoKi 67
Bien diferenciados (NET)
G 1 < 2 < 3
G 2 2-20 3-20
G 3 >20 >20
Pobremente diferenciados (NEC)
G 3 > 20 > 20
Klöppel G, et al. 4th ed.Lyon, France: IARCpress, 2017
CLASIFICACIÓN DE LA OMS
➢ TNE PULMONARES (OMS 2015)
Grado de Diferenciación GradoÍndice
MitóticoNecrosis
Carcinoide típico (TC) G 1 < 2 Ausente
Carcinoide atípico (AC) G 2 2-10 Focal
Carcinomaneuroendocrino de célula
grande (LCNELC)G 3 >10 Extensa
Carcinoma neuroendocrino de célula
pequeña (SCLC)G 3 > 10 Extensa
Travis WD, et al. 4th ed. Lyon, France: IARCpress, 2015
ABORDAJE TERAPÉUTICO: Toma de Decisiones
➢ Estadio al diagnóstico (TNM)
➢ Localización tumoral
➢ Histología (Grado de diferenciación y el índice proliferativo
(Ki67/índice mitótico)
➢ Estado funcional
➢ Expresión de receptores de somatostatina (en los no funcionantes)
➢ Carga Tumoral
• Afectación hepática vs. extrahepática
• Volumen de afectación metastásica
➢ Sintomatología
➢ Calidad de vida y toxicidad de los tratamientos
TUMORES FUNCIONANTES➢ Tratamiento de elección: Análogos de somatostatina (SSAs):
octreotide y lanreotide (control sintomático: 60-70%).
➢ Excepciones: insulinomas (menor expresión de receptores de SSA) y gastrinomas (inhibidores de la bomba de protones)
➢ Tratamiento de rescate:
1. Telotristat: Inhibidor oral de la enzima triptófano hidroxilada, implicada en la síntesis de la serotonina
• Indicado en combinación con SSAs, en el tratamiento sintomático del síndrome carcinoide refractario a SSAs (en TNE estables).
• Beneficio clínico (reducción del nº de movimientos intestinales) en un ensayo fase III, doble ciego, frente a placebo (TELESTAR trial1)
2. Tratamientos locorregionales
1. Kulke MH, et al. J Clin Oncol 2017;35:14-23
ABORDAJE TERAPÉUTICO: Toma de Decisiones
➢ Estadio al diagnóstico (TNM)
➢ Localización tumoral
➢ Histología (Grado de diferenciación y el índice proliferativo
(Ki67/índice mitótico)
➢ Estado funcional
➢ Expresión de receptores de somatostatina (TNE no funcionantes)
➢ Carga Tumoral
• Afectación hepática vs. extrahepática
• Volumen de afectación hepático
➢ Sintomatología
➢ Calidad de vida y toxicidad de los tratamientos
OPCIONES TERAPEÚTICAS EN TNE AVANZADOS
Equ
ipo
Mu
ltid
isci
plin
ar
TRATAMIENTOS LOCORREGIONALES
Cirugía citorreductora
Terapias locales ablativas (RFA)
Embolización arterial (TAE, TACE, TARE)
TRATAMIENTOS SISTÉMICOS
Análogos de somatostatina (SSAs)
Interferón α
Quimioterapia
Fármacos de diana molecular
Radionúclidos (90Y/177Lu)
ANÁLOGOS DE SOMATOSTATINA
➢ Doble acción inhibitoria: antisecretora y
antiproliferativa (tumores no funcionantes)
➢ Expresión de receptores de somatostatina (68Ga
PET/TC o octreoscan)
➢ Tratamiento de primera línea de los TNE bien
diferenciados, con Ki67 bajo (<10%) y baja carga
tumoral, paucisintomáticos
1. Rinke A et al. J Clin Oncol 2009;27:4656–46632. Caplin M. et al. N Engl J Med 2014;371:224–33
INTERFERÓN ALFA PEGILADO
➢ IFNα es un inmunomodulador fabricado por los leucocitos
➢ Efecto antisecretor (ORR 40-45%) y moderado efecto
antitumoral (ORR 11-12%; SD 20-40%)
➢ No beneficio significativo de su asociación con SSAs
Estudio n Brazos Resultados P valor
Kölby2003
(carcinoides)68
IFNaOCT+IFNa
5a SG (%)36.656.8
p=0.132HR 0.62
(CI95% 0.3-1.1)
Faiss2003
(GEP-NET)80
IFNaLAN
LAN+IFNa
1a SLP (%)44.44450
p=0.69
Arnold2005
(GEP-NET)109
IFNaOCT+IFNa
Med SG (m)3551
p=0.55HR 1.19
(CI95% 0.67-2.13)
INTERFERÓN ALFA PEGILADO
➢ IFNa es un inmunomodulador fabricado por los leucocitos
➢ Efecto antisecretor (ORR 40-45%) y moderado efecto
antitumoral (ORR 11-12%; SD 20-40%)
➢ No beneficio de su asociación con SSAs
➢ Perfil de efectos secundarios poco favorable
➢ Uso actual: control sintomático tras fracaso a SSAs, en caso
de intolerancia a estos o tumores sin expresión de receptores
de somatostatina
QUIMIOTERAPIA
➢ Los TNE-GI son considerados relativamente resistentes a
quimioterapia
➢ Opción de tratamiento establecida en los pTNE
➢ Esquemas basados en estreptotozina: estándar de
tratamiento durante varias décadas
Estudio Esquema N ORR (%)Mediana OS
(meses)
Moertel 1980STZSTZ + 5FU
8463% vs 36%
p<0,0126 vs 16,5
Moertel 1992STZ + 5FUSTZ + DOXCTZ
10545%69%30%
2,2 a vs 1,4 a (p=0,004)
SLP 20 vs 6,9 meses
(p=0,001)
Rivera 1998 STZ+DOX+5-FU 12 55 21
Cheng 1999 STZ+DOX 16 6 -
Kouvaraki 2004 STZ+DOX+5-FU 84 39 36
Delaunoit 2004 STZ+DOX 45 36 24
QUIMIOTERAPIA
➢ Los TNE-GI son considerados relativamente resistentes a
quimioterapia
➢ Opción de tratamiento establecida en los pTNE
➢ Esquemas basados en estreptotozina: estándar de
tratamiento durante varias décadas
➢ Temozolamida: activo en varios TNE (pTNE)
Estudio Esquema N ORR (%) PFS (meses) OS (meses)
Kulke1 Temozolomida + Talidomida
2945% (pTNE)
vs. 7% (carcinoides)
---- ----
Chan 20122 Temozolamida + Bevacizumab
3433% (pNET)
vs 0% (carcinoides)
14.3 (pNET)vs. 7.3
(carcinoides)
----
Strosberg3 Temozolomida + Capecitabina
30(pTNE,
1ªlínea)
70 18----
Kunz4
(ECOG 2211)
Temozolamida 72 ---- 14.4 vs. 22.7
(HR 0,58; p=0.023)
38 vs. Notreached
(HR 0.41; p=0.012)
Temozolamida + capecitabina
72 ----
1. Kulke MH et al.J Clin Oncol 2006;24:401-6; 2. Chan JA et al. J Clin Oncol. 2012;30:2963-8; 3. Strosberg JR, et al. Cancer. 2011;117(2):268-275. 4. Kunz PL et al. J Clin Oncol 2018; 36(s15_suppl):268-75
FÁRMACOS DE DIANA MOLECULAR
VEGF
Antcuerpos queinhiben el VEGF
(p.ej. bevacizumab)
Receptoressolubles de
VEGF (VEGF-TRAP)
Moléculaspequeñas
queinhiben los receptoresde VEGF
– P
– PP–P–
– P– P
P–P–
– P– P
P–P–
Migración, permeabilidad, síntesis de ADN, supervivencia
LinfangiogénesisAngiogénesis
PTEN
Akt
PI3K
TSC2
TSC1
K-Ras
K-Ras
EGF
mTOR
AngiogenesisCell Growth
Protein Synthesis
Nutrient
Uptake
NutrientsNutrientes
VEGFFactores de crecimiento
ANTIANGIOGÉNICOS
➢ Son tumores muy vascularizados (densidad de vasos 10 veces
superior a la de los tumores epiteliales)
➢ Los TNEs sobreexpresan una plétora de moléculas
proangiogénicas (VEGF, PDGF, FGF, angiopoyetinas)
85%100%
TNE Pancreáticos(N=16)
70%70%Carcinoides (N=67)
VEGFRVEGF
Expresión de marcadores de angiogénesis según el tipo tumoral1 Tinción positiva para
VEGF (carcinoide)
Tinción positiva paraVEGFR (carcinoide)
ANTIANGIOGÉNICOS
➢ Bloqueo de la angiogénesis: piedra angular del tratamiento
de los TNEs
➢ Gran número de fármacos antiangiogénicos en investigación
➢ Sunitinib: único fármaco aprobado para el tratamiento de los
TNE pancreáticos, bien diferenciados, no resecables o
metastáticos, con progresión de la enfermedad
Raymond E,et al. N Engl J Med. 2011;364:501-513
SLP 11.4 meses vs. 5.5 meses)
Estudio A6181111. N=171
• TNE pancreáticos bien diferenciados
• Progresión de la enfermedad en los 12 mesesprevios
Therapeuticregimen
Main moleculartarget(s)
Clinicalphase
Patient populationSample
sizePrimaryoutcome
Identifier
INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA (TKIs)
Sorafenib(Consortium)
c-KIT, FLT-3, VEGFR 2-3 and PDGFR-ß
IIAdvanced, progressive
carcinoid (n=50) or pNET(n=43)
93ORR (17% and 32%)
NCT00131911
Axitinib +Octreotide
vs Placebo +Octreotide
VEGFR 1-3 II/III Advanced, progressive to
SSAS, G1/G2 NETs of nonpancreatic origin
253 PFS NCT01744249
Pazopanib +temozolomide
VEGFR 1-3, c-KIT,PDGFR-α and –β
I/II Advanced pNETs 39 MTDNCT01465659
Pazopanib(PAZONET)
IIAdvanced NET G1-2,
progressive to previous treatments
44DCR
(59,5%)NCT01280201
Pazopanib IIProgressive, nonpancreatic
G1/G2 NETs 165 PFSNCT01841736
NindetanibVEGFR 1-3, SRC, PDGFR-α and -β,FGFR 1-3, FLT3
IIAdvanced,
G1/G2 NETs ofnonpancreatic origin
30 PFSNCT02399215
Therapeuticregimen
Main moleculartarget(s)
Clinicalphase
Patient populationSample
sizePrimaryoutcome
Identifier
Cabozantinib c-MET, VEGFR2,AXL, KIT, TIE2,
FLT3, RET
IIUnresectable G1/G2,
carcinoidor pNET, progressive
62 ORR NCT01466036
Cabozantinib IIIAdvanced NETs after
progression on Everolimus395 PFS NCT03375320
Lenvatinib(TALENT)
VEGFR 1–3,FGFR 1–4,
PDGFRα, RET,KIT
II
Advanced pNETs afterprogression to a targeted
agent or gastrointestinal NET after progression to
somatostatin analogs, G1/2, KI67 <20%
111
ORR (29,.2%)(pNET40.4%)(GI-NET18.5%)
NCT02678780
Sulfatinib
VEGFR 1-3,FGFR1, CSF1R
IIIAdvanced, G1/G2,
extrapancreatic NETs273 PFS
NCT02588170
Sulfatinib III Advanced, G1/G2 pNETs 195 PFSNCT02589821
Sulfatinib IbAdvanced, G1/G2 NETs who
have failed standard treatment
81 Safety NCT02267967
Famitinibc-Kit, VEGFR2-3,
PDGFR, FLT1,FLT3
II Advanced, G1/G2 GEP-NETs 53 ORR NCT01994213
Therapeuticregimen
Main moleculartarget(s)
Clinicalphase
Patient populationSample
sizePrimaryoutcome
Identifier
RegorafenibVEGFR 1-3,
PDGFRβ, KIT,RET, RAF-1
IIAdvanced, progressive
carcinoid or pNET48 PFS NCT02259725
Anlotinib
VEGFR2/3,FGFR1-4,
PDGFR-α and -β,c-KIT, RET
II G3 advanced GEP-NETs 60 PFS NCT03457844
ANTICUERPOS MONOCLONALES
Bevacizumab + Octreotide vs.
IFNa2b + Octreotide
(SWOG S0518)
VEGF-A III Carcinoid tumors
PFS (16.6
VS. 15.4 m; HR 0.93;
p=0.55)
427 NCT00569127
Ziv-afliberceptVEGF-A, VEGF-B,
PLGFII Carcinoid tumors PFS 43 NCT01782443
Ramucirumab(+ SSAs)
VEGFR2 inhibitor II Carcinoid tumors PFS 43 NCT02795858
INHIBIDORES DE mTOR
➢ Activación aberrante de mTOR: marca distintiva en TNE GEP
y BP, contribuyendo significativamente a la progresión
tumoral (supervivencia, angiogénesis y metabolismo celular
tumoral)
➢ Everolimus: Indicado en el tratamiento de tumores
neuroendocrinos de origen pancreatico, gastrointestinal o
pulmonar no funcionantes, no resecables o metastasicos,
G1/2, en progresión
TERAPIA CON RADIONÚCLIDOS (PRRT)
➢ Se trata de una forma de radioterapia sistémica, en la que se
emplea un SSAs marcado con un isótopo radiactivo (90Y o 177Lu)
➢ La actividad de esta técnica se correlaciona con los niveles de
captación de SSAs en las pruebas diagnósticas
➢ Toxicidad a largo plazo: 1-3% de SMD y leucemia aguda
➢ Lutathera® está indicado para el tratamiento de TNE-GEP
avanzados, bien diferenciados (G1 y G2), en progresión,
positivos para el receptor de la somatostatina
TERAPIA CON RADIONÚCLIDOS
Estudio Esquema N ORR (%) DCR (%)PSF
(meses)OS
(meses)
Meta-análisis(7 estudios)
177Lu-labelled
PRRT473 23-29% 81-82% ---- ----
RottherdamGroup
177Lu-DOTATATE
443 39% 82% 2963 (desde
PRRT)
NETTER-1(fase III randomizado)TNE-midgut en progresión a SSAs
177Lu-DOTATATE
+ Octreotide30mg/28d
116 18% ----65.2%a 20
meses
14 muertes
Octreotide60mg/28d
113 3% -----10.8% a 20
meses
26 muertes
CUESTIONES PENDIENTES
1. Definir la secuencia terapéutica
2. Identificar biomarcadores predictivos de respuesta
a los fármacos
3. Individualizar el tratamiento en base a rasgos
biológicos/moleculares
4. Evaluar la eficacia de nuevos tratamientos,
incluyendo la inmunoterapia
5. Papel de la combinación de tratamientos
Midgut NETsPRRTLiver embolizationEverolimus
Pancreas NETsEverolimus/sunitinibQT (TEM/CAP)PRRT
CUESTIONES PENDIENTES
1. Definir la secuencia terapéutica
2. Identificar biomarcadores predictivos de respuesta
a los fármacos
3. Individualizar el tratamiento en base a rasgos
biológicos/moleculares
4. Evaluar la eficacia de nuevos tratamientos,
incluyendo la inmunoterapia
5. Papel de la combinación de tratamientos
CUESTIONES PENDIENTES
1. Definir la secuencia terapéutica
2. Identificar biomarcadores predictivos de respuesta
a los fármacos
3. Individualizar el tratamiento en base a rasgos
biológicos/moleculares
4. Papel de la combinación de tratamientos
5. Evaluar la eficacia de nuevos fármacos incluyendo
la inmunoterapia
INMUNOTERAPIA
➢ Cambio en el paradigma de tratamiento de muchos tumores
➢ Escasos conocimientos sobre el paisaje inmune de los TNE
➢ Teóricamente: candidatos subóptimos para inmunoterapia
(baja carga mutacional a diferencia de los NEC; expresión
muy variable de PD-L1; la mayoría MSS)
➢ Resultados prometedores en NEC, solos o en combinación
con quimioterapia
GRACIAS POR SU ATENCIÓN
2004
• Varon de 22 años
• Anemia microcítica con TSOH positivo
Diciembre
2004
• TNE bien diferenciado de intestino delgado, Ki67 3% (15cm entre 3ª y 4º porción duodenal y primer tramo de yeyuno) con afectación del mesenterio y múltiples metástasis hepáticas
Enero
2005
• TC con múltiples LOES hepáticas adenopatías retroperitoneales (de hasta 8cm) y octreoscan positivo
Febrero2005-Junio
2007
• PRIMERA LÍNEA: Octreotide-LAR 30mg/28 días+ Interferón (que se suspendióa los 4 meses por miastenia gravis)
• Enfermedad estable
Enero 2008-Diciembre
2010
• PROGRESIÓN HEPÁTICA Y GANGLIONAR
• SEGUNDA LÍNEA: Derivado a Rottherdam, recibió tratamiento con 177Lu-DOTATATE (+ SSAs)
Diciembre2010-Abril
2019
• Everolimus 10mg/día + Lanreotide autogel 120mg/28días
• 91 ciclos de tratamiento
• Enfermedad estable (vs. respuesta menor)
• HTA bien controlada con tratamiento farmacológico