PREPARATIVNA ORGANSKA KEMIJA
Transcript of PREPARATIVNA ORGANSKA KEMIJA
Univerza v Ljubljani
Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo
PREPARATIVNA ORGANSKA KEMIJA
Jurij Svete
2
Predgovor
Pri sintezi organskih spojin ima, poleg teoretičnega poznavanja osnov organske
kemije in reakcijskih mehanizmov, pomembno vlogo tudi preparativni del organske kemije,
ki obsega širok spekter laboratorijskih, analitskih in spektroskopskih metod. V tem delu, ki
naj bi imelo vlogo priročnika kot tudi učbenika, sem želel opisati najpomembnejše
laboratorijske metode, ki jih uporabljamo pri preparativnem delu, najpomembnejše metode za
določanje struktur organskih spojin, najpomembnejše zvrsti reakcijskih mehanizmov in
pretvorb ter osnove organske stereokemije. Eksperimentalni del je sestavljen iz relativno
enostavnih eksperimentov, namenjenih laboratorijskemu delu dodiplomskih študentov, in tudi
iz takih pretvorb, ki zahtevajo relativno dobro laboratorijsko usposobljenost in izkušenost. S
tem sem skušal namembnost učbenika razširiti z osnovnega kurza organske kemije tudi na
področje kasnejšega poglobljenega in specializiranega študija organske sinteze. Zato sem v
eksperimentalni del uvrstil tudi večstopenjske sinteze in pripravo nekaterih naravnih spojin.
Vsekakor menim, da je danes poznavanje in obvladovanje zahtevnejših laboratorijskih tehnik
ter čimprejšnje seznanjanje študentov z njimi ne samo osnovni pogoj, ampak tudi imperativ
pri študiju organske kemije. Eksperimentalni del vsebuje tudi ustrezne 1H ali 13C NMR
spektre. Večina teh spektrov so računalniške simulacije, narejene s pomočjo programa gNMR
V4.0.1. Simulacije se razlikujejo glede na realen spekter predvsem v vrednostih kemijskih
premikov, v osnovi pa ustrezajo pričakovanim spektrom. Zmotno in zavajajoče bi bilo
mnenje, da je danes ob zmogljivi računalniški obdelavi sicer obsežne banke podatkov možna
nedvoumna napoved in interpretacija NMR spektrov spojin. Zato pomenijo simulacije
predvsem pripomoček pri identifikaciji produktov, saj lahko študenti primerjajo lastni
pričakovani spekter s simuliranim, nato pa še z realnim.
Pri pisanju učbenika sem stremel k zgoščenosti in preglednosti informacij. Seveda je
vsak avtor zaradi lastnega subjektivnega pogleda na tematiko že po definiciji pristranski.
Temu sem se skušal čimbolj ogniti s študijem domačih[1-4] in nekaterih tujih učbenikov[5-11]
ter s pomočjo posvetovanj in diskusij s poklicnimi kolegi. Zahvala velja vsem sodelavcem
Katedre za organsko kemijo. Posebej pa se zahvaljujem Branku Stanovniku, Urški Bratušek,
Alojzu Demšarju, Simoni Fajfar, Luciji Jukić, Patriku Kolarju, Tončki Kozamernik, Andreju
Petriču, Božu Plesničarju, Luciji Pizzioli, Simonu Rečniku, Lovru Seliču, Gorazdu Soršaku,
3
Tatjani Stipanovič, Borisu Šketu, Marku Škofu, Renati Toplak, Cvetki Turk, Marku Zupanu,
Roku Zupetu in vsem ostalim, ki so na kakršenkoli način prispevali k nastanku tega dela.
Jurij Svete Ljubljana, maj 1999
4
Kazalo
1. Osnove laboratorijske tehnike in metode za izvajanje
kemijskih reakcij
1.1 Laboratorijska oprema 10
1.1.1 Steklovina 10
1.1.2 Grelni elementi 12
1.1.3 Hladilni elementi 13
1.1.4 Mešala in stresalniki 15
1.2 Dodajanje reagentov 16
1.2.1 Dodajanje trdnih snovi 16
1.2.2 Dodajanje tekočin 17
1.2.3 Uvajanje plinov 18
1.3 Segrevanje in hlajenje 19
1.3.1 Delo pri povišanih temperaturah 19
1.3.2 Delo pri nizkih temperaturah 20
1.4 Delo pri povišanem in znižanem tlaku 22
1.4.1 Delo pri povišanem tlaku 22
1.4.2 Delo pri znižanem tlaku 23
1.5 Uparevanje in sušenje 25
1.5.1 Uparevanje 25
1.5.2 Sušenje 26
1.5.2.1 Sušenje plinov in tekočin 27
1.5.2.2 Sušenje trdnih snovi 28
1.6 Delo v inertni atmosferi 29
1.7 Katalitsko hidrogeniranje 32
1.8 Zasledovanje poteka organskih reakcij
34
2. Izolacija, separacija in čiščenje spojin 35
2.1 Filtracija in centrifugiranje 35
2.2 Kristalizacija 37
2.2.1 Izbira topila 37
2.2.2 Izvedba kristalizacije 37
2.3 Destilacija 39
5
2.3.1 Destilacija pri atmosferskem tlaku in vakuumska destilacija 39
2.3.2 Frakcionirna destilacija 42
2.3.3 Kratkopotna destilacija (Kugelrohr, short path distillation) 45
2.3.4 Destilacija z vodno paro 46
2.3.5 Azeotropna destilacija 47
2.4 Sublimacija 50
2.5 Ekstrakcija 51
2.5.1 Ekstrakcija trdno-tekoče 51
2.5.2 Ekstrakcija tekoče-tekoče 51
2.5.3 Kontinuirna ekstrakcija 55
2.6 Preparativna kromatografija 56
2.6.1 Preparativna tenkoplastna kromatografija 58
2.6.2 Preparativna tekočinska kromatografija 61
2.6.3 Preparativna plinska kromatografija
63
3. Določanje struktur organskih spojin in njihove čistote 64
3.1 Tališče 64
3.2 Vrelišče 66
3.3 Polarimetrija 67
3.4 Spektroskopske metode 68
3.4.1 UV-VIS spektroskopija 68
3.4.2 IR spektroskopija 70
3.4.3 NMR spektroskopija 72
3.4.3.1 1H NMR spektroskopija 72
3.4.3.2 13C NMR spektroskopija 74
3.4.4 Masna spektrometrija 76
3.4.4.1 Določanje števila atomov elementa v molekuli na podlagi izotopskih
efektov
79
4. Organske reakcije in njihovi mehanizmi 80
4.1 Osnovni elementi reakcijskih mehanizmov 80
4.1.1 Adicije 80
4.1.2 Eliminacije 81
4.1.3 Substitucije 82
4.2 Oksidacije in redukcije 83
6
4.2.1 Oksidacije 83
4.2.2 Redukcije 84
4.3 Premestitve
85
5. Organska stereokemija 88
5.1 Osnovni simetrijski elementi 88
5.2 Diastereoizomeri in enantiomeri 89
5.3 Relativna in absolutna konfiguracija 91
5.4 Stereoselektivna sinteza
94
6. Literatura 98
6.1 Originalna literatura 98
6.1.1 Znanstvene in strokovne publikacije 98
6.1.2 Patenti 100
6.2 Pregledna literatura 101
6.3 Referirajoča literatura 103
6.3.1 Chemical Abstracts 103
6.3.2 Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie
105
7. Varnost pri delu v laboratoriju 108
7.1 Osnovni pogoji za varno delo v laboratoriju 108
7.2 Spojine, ki lahko ogrozijo življenje ali zdravje ljudi ali pa lahko škodljivo
vplivajo na okolje
108
7.3 Prva pomoč 118
7.4 Ravnanje z odpadnimi kemikalijami
118
8. Preparativni del 120
8.1 Izbira reagentov, topil in opreme 120
8.2 Čiščenje reagentov 120
8.3 Čiščenje in sušenje organskih topil 120
8.4 Preparati 123
8.4.1 Adicije in eliminacije 123
1 ekso-cis-2,3-Dihidroksi-biciklo[2.2.1]heptan 123
2 5α,6α-Epoksi-3β--hidroksiholestan 125
7
3 Sharplessovo asimetrično epoksidiranje geraniola: sinteza (2S,3S)-epoksigeraniola 126
4 Katalitsko hidrogeniranje holesterola s Pd-C 127
5 Katalitsko hidrogeniranje α-benzilidenacetofenona s PtO2 128
6 Konjugativna adicija acetofenona na akrilonitril 130
7 Konjugativna adicija metilmagnezijevega bromida na 2-butil krotonat 132
8 Aminometiliranje indola: sinteza gramina 134
9 Holesterol 135
10 Fenilacetilen 137
11 Sinteza etil fenilpropiolata iz etilnega estra cimetove kisline 139
12 Trifenilciklopropenijev bromid 141
13 Priprava diazometana 142
8.4.2 Substitucije 143
14 1-Jodobutan 143
15 Etil N-ftaloilglicinat 144
16 4-Bromometilbenzojska kislina 146
17 Nitroacetaldehid dietil acetal 147
18 Metil (S)-5-okso-tetrahidrofuran-2-karboksilat 148
19 (R,R)-Diacetoksi-tetrahidrofuran-2,5-dion 150
20 1,2-O-Izopropiliden-D-ksilo-furanoza 152
21 2,3,4,6-Tetra-O-acetil-α-D-gluko-piranozil bromid 153
22 (S)-N-trifluoroacetilasparaginska kislina-4-klorid-1-metil ester 155
23 Priprava enolnih derivatov 2-metilcikloheksanona 157
24 Priprava litijevih enolatov in njihovo sililiranje 159
25 Acetiliranje cikloheksanona prek njegovega pirolidin enamina in hidroliza do 7-
oksooktanojske kisline
161
26 Sinteza metil benzoilacetata iz metil fenilpropiolata 163
27 Bromiranje acetanilida in priprava bromoanilina 165
28 Acetiliranje tiofena po Friedel-Craftsu 167
29 Sinteza etil fenilpropiolata s karboksiliranjem fenilacetilena 169
8.4.3 Adicije s sledečo eliminacijo (kondenzacije) 170
30 (E)-2-(fenilmetiliden)-6-metilcikloheksanon 170
31 5,5-Dimetilcikloheksan-1,3-dion (dimedon) 172
32 3-Metilcikloheks-2-enon 174
33 4-Benziliden-2-fenil-5(4H)-oksazolon 175
34 Metil 2-benzoilamino-3-dimetilaminopropenoat 176
35 Wittigova reakcija: priprava E-stilbena 178
8
36 Sinteza olefinov iz stabilnih fosforanov: α-metiliden- in α-etiliden-γ-butirolakton 179
37 Wittigova reakcija: 1,1-difenileten 181
38 Sinteza metil fenilpropiolata iz (metoksikarbonilmetiliden)-trifenilfosforana 182
8.4.4 Oksidacije 183
39 Oksidacija 2-metilcikloheksanola s kromovo (VI) kislino 183
40 Oksidacija (–)-mentola s kromovo (VI) kislino 185
41 Oksidacija 1-heptanola s piridinijevim klorokromatom 187
42 Oksidacija (furil-2)metanola in heksan-1,6-diola s srebrovim karbonatom na
Celitu®
189
43 Swernova oksidacija: 2,3:5,6-di-O-izopropiliden-D-manono-1,4-lakton 191
44 Oksidacija naftalena s CrO3 v ocetni kislini 193
45 Oksidacija o-ksilena s koncentrirano dušikovo (V) kislino 195
46 D-Eritronolakton 197
8.4.5 Redukcije 199
47 Redukcija benzofenona v difenilmetanol 199
48 Redukcija 4-terc-butilcikloheksanona z natrijevim borohidridom 200
49 Redukcija krotonaldehida in cimetaldehida z natrijevim borohidridom 201
50 Redukcija D-(+)-kafre z litijevim aluminijevim hidridom 202
51 Enantioselektivna encimatska redukcija etil acetoacetata v etil (S)-3-hidroksibutirat 204
52 Rosenmundova redukcija: (S)-N-trifluoroacetil-3-formilalanin metil ester 206
53 Redukcija γ-butirolaktona z diizobutilaluminijevim hidridom 208
54 Redukcija cikloheksan karboksilne kisline z metillitijem v cikloheksil metil keton 210
55 Arndt-Eistertova reakcija: (S)-N-trifluoroacetil-5-diazo-4-oksonorvalin metil ester 211
56 Wolff-Kischnerjeva redukcija propiofenona 213
57 Birchova redukcija o-ksilena 215
8.4.6 Periciklične reakcije 217
58 Diels-Alderjeva reakcija: [4+2]-cikloadicija furana na benzin 217
59 Fotokemična reakcija cikloadukta ciklopentadiena z benzokinonom 219
60 [2+2]-Cikloadicija ciklopentadiena na dikloroketen 221
61 1,3-Dipolarna cikloadicija benzonitril oksida na stiren 222
62 rel-(2R,3R,5S)-2-Benzoilamino-6,7-bis(metoksikarbonil)-3,5-difenil-2,3-dihidro-1-
okso-1H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol
224
8.4.7 Premestitve 227
63 Beckmannova premestitev 4-bromofenil metil keton oksima 227
64 Claisenova premestitev 2-propeniloksibenzena (alil fenil etra) 230
65 Hoffmanova premestitev: sinteza β-alanina 233
9
8.4.7 Sintezne strategije 234
66 Inverzija polarnosti: sinteza etil fenilpiruvata prek 1,3-ditian-2- karboksilata 234
67 Kronski etri: sinteza in uporaba 18-krona-6 236
68 (–)-2-O-Benzil-L-gliceraldehid in etil (–)-[R-(E)]-4-O-benzil-4,5-dihidroksi-2-
pentenoat
239
69 Derivatizacija sladkorjev: 2,3,5-tri-O-benzil-D-arabino-furanoza in 2,3-di-O-
benzil-D-ksilo-furanoza
242
70 Metil (2S,4S)-4-acetilamino-5-okso-tetrahidrofuran-2-karboksilat 245
71 3-Amino-7-metil-4-okso-4H-piridino[3,2-a]pirimidin 247
72 Sinteza optično aktivnih β-heteroarilalaninov 250
73 Sinteza C-glikozidov 253
8.4.8 Naravne spojine 257
74 Izolacija kofeina iz čaja in teobromina iz kakava 257
75 Sinteza flavona 259
76 Feromoni insektov: sinteza 4-metilheptan-3-ola in 4-metilheptan-3-ona 261
77 Sinteza trans-krizantemske kisline 263
78 3’-Deimino-2’,4’-bis(demetil)-3’-oksaaplisinopsin
266
9 Literatura 268
10 Klasifikacija eksperimentov po težavnosti 269
10
1 Osnove laboratorijske tehnike in metode za izvajanje kemijskih
reakcij
1.1 Laboratorijska oprema
Vsak laboratorij mora biti za optimalen potek dela primerno opremljen. Pri opremi
ločimo med osnovno (standardno) opremo, ki je nujno potrebna za delo v vsakem
laboratoriju, in dodatno opremo, ki je odvisna predvsem od specifičnosti področja
raziskovalnega dela. V nadaljevanju je opisana osnovna oprema za delo v organskem
laboratoriju.
1.1.1 Steklovina
Pri izvedbi reakcije najpogosteje uporabljamo stekleno posodje in druge elemente, ki
jih potrebujemo za sestavo aparature. Razlogov za uporabo steklenih elementov je več,
pomembna pa je zlasti transparentnost, ki omogoča vidno spremljanje poteka reakcije, visoka
kemijska inertnost stekla (tudi pri povišani temperaturi), temperaturna obstojnost, dobra
toplotna prevodnost, zadovoljiva mehanska trdnost in gladkost površine, ki onemogoča
adsorpcijo spojin in olajšuje čiščenje. Ločimo med tremi osnovnimi vrstami steklenega
posodja (Sheme 1-3):
Shema 1: izvedba reakcij in shranjevanje reagentov (buče in čaše)
Shema 2: prenos spojin v buče ali čaše (pipete, merilni valji, liji, kapalniki)
Shema 3: povezava sestavnih delov aparature (vezni elementi)
Shema 1
A B C Č D
A: buča; B: erlenmajerica; C: dvogrla buča; Č: trogrla buča; D: čaša
11
Shema 2
A B C Č D E
A: pipeta; B: merilni valj; C: lij; Č: lij ločnik; D, E: kapalnika
Shema 3. Primeri veznih elementov
A B C Č D
E F G
A, B: obrusi; C: dvopotni ventil; Č, D: tropotna ventila; E: destilacijski nastavek; F: Claisenov
destilacijski nastavek; G: nastavek za predložko (podaljšek za hladilnik)
12
1.1.2 Grelni elementi
Mnoge kemijske reakcije ne potekajo pri sobni temperaturi, zato je treba reakcijo
izvajati pri povišani temperaturi. Segrevanje lahko izvajamo direktno z uporabo Bunsenovega
gorilnika, grelne plošče ali pa z grelno blazino. Ker je segrevanje nad odprtim plamenom
lahko nevarno, uporabljamo za segrevanje čaš in erlenmajeric raje grelno ploščo, za
segrevanje buč pa grelno blazino. Pri enostavnem segrevanju vedno pride do določenega
lokalnega pregrevanja reakcijske zmesi. Takšno pregrevanje lahko v določenih primerih
povzroči nastanek neželjenih stranskih produktov, s tem povezane težave pri izolaciji
produkta, ter znižanje izkoristka reakcije. Da se temu izognemo, uporabljamo segrevanje z
nastavljivo temperaturo kopeli in s hkratnim mešanjem, ki nam poleg tega omogoča natančno
uravnavanje reakcijske temperature (Shema 4).
Shema 4. Grelni elementi
A B C
D E
A, B: segrevanje z Bunsenovim gorilnikom preko azbestne mrežice ali kopeli; C: segrevanje z grelno
blazino (kaloto) z regulacijo gretja; D, E: ogrevanje z magnetnim mešalom z ogrevalno ploščo in
regulacijo gretja (direktno in preko kopeli).
13
1.1.3 Hladilni elementi
Pri hladilnih elementih ločimo predvsem med hladilnimi kopelmi, hladilnimi pastmi in
hladilniki. Hladilne kopeli uporabljamo za hlajenje reakcijskih zmesi, hladilnike in hladilne
pasti pa za kondenzacijo par tekočin oziroma za ohlajanje (utekočinjanje) plinov. Hladilne
kopeli so enake ogrevalnim, le da so napolnjene s hladilnim medijem namesto z ogrevalnim.
Primeri hladilnih medijev so hladna voda, led, trdni CO2 (suhi led) in tekoči dušik. Pri
ohlajanju na temperature, nižje od –20°C, uporabljamo Dewarjeve posode, ki zaradi dobre
toplotne izolacije preprečujejo prehitro segrevanje kopeli. Pasti, hlajene s tekočim dušikom,
uporabljamo za preprečevanje prehoda par iz enega dela v drug del aparature. Uporaba take
pasti je obvezna pri vakuumski destilaciji z oljno črpalko, kjer moramo med aparaturo in
črpalko vedno namestiti vsaj eno hladilno past, sicer se zaradi raztapljanja rezidualnih par v
olju poslabša učinkovitost delovanja oljne črpalke (Shema 5).
Shema 5
A B
A: Dewarjeva posoda; B: past, hlajena s tekočim dušikom
Hladilnike uporabljamo za kondenzacijo par, zlasti pri segrevanju ob refluksu. Glede
na hlapnost tekočine lahko izbiramo med zračnim in vodnim hlajenjem. Kolikor imamo pri
destilaciji opravka z izredno hlapnimi strupenimi tekočinami ali plini, pa lahko uporabimo
poseben hladilnik, ki je hlajen (–78°C) z zmesjo suhi led-aceton (Shema 6).
14
Shema 6. Hladilniki
A B C Č D
E F
A: zračni hladilnik; B: Liebigov hladilnik; C: Dimrothov hladilnik; Č: kačni hladilnik; D: krogelni
hladilnik; E: hladilnik za intenzivno hlajenje; F: nizkotemperaturni hladilnik (hlajenje z zmesjo suhi
led/aceton, –78°C).
15
1.1.4 Mešala in stresalniki
Za zagotovitev čimboljše homogenizacije reakcijske zmesi je potrebno mešanje ali
stresanje. Ta operacija je nujna predvsem, kadar poteka reakcija v suspenziji, kadar hočemo
zagotoviti zares enakomerno dodajanje reagenta brez lokalnih koncentracijskih maksimov ali
pa, kadar želimo zagotoviti zares enakomerno temperaturo reakcijske zmesi brez lokalnega
pregrevanja ali podhlajanja. Kratkotrajna mešanja, zlasti pri pripravi raztopin, izvedemo ročno
s stekleno ali plastično palčko. Za dolgotrajnejša mešanja, in kadar moramo mešati, ne da bi
bila reakcijska zmes v stalnem stiku z zrakom, pa uporabljamo mehansko mešalo, ki ga
poganja elektromotor, ali magnetno mešalo, kjer rotirajoče magnetno polje povzroči vrtenje z
inertnim materialom oblečenega magneta v reakcijski zmesi. Če tudi z mešalom ne moremo
doseči učinkovite homogenizacije suspenzije, uporabimo stresalnik, ki premika (stresa)
reakcijsko posodo skupaj z njeno vsebino (Shema 7).
Shema 7. Mešala in stresalniki
A B
C
A: magnetno mešalo; B: mehansko mešalo, C: stresalnik z ekscentrično vrtečo se ploščo
16
1.2 Dodajanje reagentov
Nekatere kemijske reakcije izvedemo tako, da vse potrebne reagente enostavno
zatehtamo v bučko in nato izvedemo reakcijo. Pogosto pa vseh potrebnih reagentov ne
dodamo hkrati, ampak v določenem vrstnem redu, na določen način in z določeno hitrostjo. V
teh primerih uporabljamo ustrezne laboratorijske tehnike.
1.2.1 Dodajanje trdnih snovi
Trdne snovi lahko enostavno dodajamo s spatulo ali žlico v količinah (odmerkih), ki
jih preračunamo glede na količino reagenta in čas dodajanja. Pri tem seveda nobeden od
reagentov ne sme biti občutljiv na atmosfersko vlago ali kisik. Kolikor pa delamo z
občutljivimi spojinami, preprečimo stik z zrakom tako, da reakcijo izvajamo pod zaščitnim
plaščem inertnega plina (dušik, argon). Včasih so zahteve po izključitvi vlage ali kisika še
posebej ostre in takrat izvedemo reakcijo v inertni atmosferi z aparaturo, ki je opremljena z
dodajalnikom trdnih snovi (Shema 8).
Shema 8. Dodajanje trdnih snovi
A B
A: dodajanje trdnega reagenta pod zaščitnim plaščem inertnega plina; B: dodajalnik trdnih snovi
17
1.2.2 Dodajanje tekočin
Tekočine, ki niso občutljive na vlago in kisik, dodajamo s kapalko ali s kapalnikom, če
želimo natančneje regulirati hitrost dodajanja. Pri reakcijah, ki potekajo v inertni atmosferi,
uporabljamo praviloma kapalnik ali pa z injekcijo (siringo) skozi septum dodajamo reagent.
Zlasti pri manjših volumnih se pojavi tudi problem natančnosti hitrosti dokapavanja tekočine.
Na voljo imamo dve metodi (Shema 9):
– dodajanje s perfuzorjem; perfuzor je aparatura, ki z enakomerno hitrostjo stiska
siringo in s tem tekočino v reakcijsko zmes. Pretok preračunamo glede na volumen
siringe in hitrost premikanja bata.
– dodajanje z dozirnim aparatom; razlika med perfuzorjem in dozirnim aparatom je v
tem, da dozirni aparat zajema tekočino iz večjega rezervoarja (npr. 500 ml) ter da je
hitrost dodajanja (npr. ml/min) elektronsko nastavljiva.
Shema 9. Dodajanje tekočin
A B C
A: dodajanje s kapalko; B: dodajanje s kapalnikom s cevjo za izravnavo tlaka; C: dodajanje s
perfuzorjem
18
1.2.3 Uvajanje plinov
Pri uvajanju plinov gre večinoma za njihovo uvajanje v tekočine (raztopine,
suspenzije), izvedemo pa ga z uvajalno cevjo, ki sega v reakcijsko posodo in je lahko tudi
opremljena z ventilom, ki ga po potrebi odpiramo in zapiramo. Iz varnostnih razlogov, pa tudi
zaradi odstranjevanja morebitnih nečistot, plina nikoli ne uvajamo direktno, temveč prek
pasti, ki preprečujejo, da bi reakcijska zmes prišla v stik z jeklenko ali aparaturo za razvijanje
plina. Na Shemi 10 je prikazana standardna aparatura za uvajanje plinov. Plin iz jeklenke (1)
vodimo najprej prek pasti 2 do varnostnega ventila (A). Princip delovanja varnostnega ventila
(A) je enostaven. Če pride do zamašitve cevovoda v reakcijski posodi, začne plin izhajati
skozi tekočino v posodi A. Nato vodimo plin prek pasti 3 v čistilno posodo B ter nazadnje
skozi past 4 v reakcijsko posodo C (Shema 10).
Shema 10. Uvajanje plinov
1: jeklenka s plinom, 2-4: pasti; A: varnostni ventil; B: čistilna posoda; C: reakcijska posoda
19
1.3 Segrevanje in hlajenje
1.3.1 Delo pri povišanih temperaturah
Kadar izvajamo reakcijo pri povišani temperaturi, moramo poskrbeti, da nam hlapne
komponente ne uhajajo iz zmesi, ali pa, da izhajanje poteka kontrolirano. Za preprečevanje
uhajanja hlapnih komponent opremimo aparaturo s povratnim hladilnikom, kjer pare
kondenzirajo in se vračajo v reakcijsko zmes. Za zagotovitev enakomernega vrenja dodamo
zmesi vrelne kamenčke (Shema 11).
Shema 11. Buča s povratnim hladilnikom
Pri komponentah z nizkim vreliščem uporabimo hladilnik z intenzivnim vodnim
hlajenjem, če pa so tekočine zelo težko hlapne, zadostuje že hladilnik z zračnim hlajenjem.
Opisani način izvajanja reakcij pri povišanih temperaturah je zelo pogost v organski
preparativni kemiji, kajti reakcije praviloma izvajamo v topilu pri temperaturi vrelišča topila,
ki ga na ta način sproti vračamo v reakcijsko zmes. Kadar pri izvedbi reakcije uporabljamo
vnetljivo ali gorljivo topilo, moramo segrevanje vedno izvesti prek kopeli z nevnetljivim
medijem (voda, silikonsko olje), pri čemer kopel segrevamo z ustreznim električnim grelcem
in nikoli nad odprtim plamenom! Izjemoma, zlasti če delamo z manjšimi količinami topil,
lahko uporabljamo tudi grelno blazino s preciznim regulatorjem gretja (Shema 4).
20
1.3.2 Delo pri nizkih temperaturah
Reakcijo pri znižani temperaturi izvedemo tako, da reakcijsko posodo potopimo v
ustrezno hladilno kopel in s tem zagotovimo ohlajanje zmesi na želeno temperaturo.
Pomembna je predvsem izbira hladilnega medija (Tabela 1).
Tabela 1. Hladilne kopeli za izvajanje operacij pri znižanih temperaturah
Hladilni medij
Najnižja temperatura (°C)
led 0
led/NaCl –15
led/CaCl2 x 6H2O –40
suhi led/acetona –78
tekoči dušik/acetona, b –100
tekoči dušik –200
a poleg acetona lahko uporabimo tudi ostala organska topila s tališčem, nižjim od –80°C (npr. 2-
propanol, metanol).
b Pri zmeseh s tekočim dušikom je najnižja temperatura omejena s temperaturo tališča topila.
Pomembna je tudi izbira posode, v kateri imamo hladilno zmes. Pri ledu in zmesi
led/sol lahko uporabimo kakršno koli posodo, medtem ko je pri nižjih temperaturah
priporočljiva uporaba Dewarjeve posode, sicer se hladilna zmes prehitro ogreva. Za izvajanje
dolgotrajnejših reakcij pri kontrolirani nizki temperaturi pa je najprimerneje uporabiti
kriostat, ki je pretočna termostatska naprava za zagotavljanje pretoka hladilne tekočine s
konstantno temperaturo. Kriostat uporabljamo v kombinaciji s posodo z dvojnim dnom.
Prostor med obema plaščema obliva hladilna tekočina, ki zagotavlja konstantno temperaturo
reakcijske zmesi. V kriostatu se hladilna tekočina ohladi, nato ohlajena na izbrano
temperaturo oblije reakcijsko zmes in se ogreta vrača v kriostat, ki jo ponovno ohladi (Shema
12).
21
Shema 12. Delo pri nizkih temperaturah
A
B
A: običajna aparatura za delo pri znižani temperaturi; B: delo pri znižani temperaturi s pomočjo
kriostata v posodi z dvojnim plaščem.
22
1.4 Delo pri povišanem in znižanem tlaku
1.4.1 Delo pri povišanem tlaku
Za delo pri povišanem tlaku uporabljamo posebne posode (avtoklave), in sicer:
– steklene (do 15 barov),
– kovinske (do 1000 barov).
Prednost steklenih avtoklavov je v tem, da lahko potek reakcije tudi opazujemo.
Vendar pa smo omejeni z mehanskimi lastnostmi stekla, ki dopuščajo delo pri tlakih do 15
barov. Zato pogosteje uporabljamo kovinske avtoklave, ki prenesejo mnogo višje tlake.
Seveda pa je reakcijska posoda znotraj avtoklava lahko tudi steklena. Moderne izvedbe
avtoklavov omogočajo tudi hkratno kontrolirano mešanje in segrevanje, imajo pa tudi
vgrajeno lino iz debelega stekla za opazovanje poteka reakcije. Avtoklavi so praviloma
opremljeni z merilnikom tlaka (manometrom) in ventilom za izpust plinov (Shema 13).
Shema 13. Avtoklav
23
1.4.2 Delo pri znižanem tlaku
Izvedba reakcij pri znižanem tlaku je sorazmerno redka, vendar pa je uporaba
vakuumske tehnike pri postopkih izolacije tako rekoč neizogibna (vakuumska destilacija,
uparevanje, sušenje – poglavja 1.5, 2.3 in 2.4). Ker je največja možna teoretična razlika v
tlakih 1 bar (glede na atmosferski tlak), uporabljamo pri nizkotlačnih tehnikah steklene
elemente in aparature. Kljub temu moramo biti vedno pozorni na obrabljenost in razpoke v
steklu, ki lahko povzročijo implozijo. Pomembno je tudi, da so vsi stekleni deli čimbolj
zaobljeni, tako da se pritisk enakomerno porazdeli. Za dosego vakuuma uporabljamo različne
vrste črpalk (Tabela 2).
Tabela 2. Osnovne vrste vakuumskih črpalk
Črpalka
Tlak (mbar)
vodna 15
membranska 1
oljna 10–3
oljno-difuzijska 10–6
Pri delu z oljno in oljno-difuzijsko črpalko, zlasti pri vakuumski destilaciji, moramo
med sistem in črpalko namestiti dve zaporedni hladilni pasti, ki sta hlajeni s tekočim dušikom
in tako preprečujeta prehod hlapnih komponent v črpalko. V nasprotnem primeru se te
raztapljajo (akumulirajo) v olju črpalke, kar seveda kvarno vpliva na karakteristike črpalke,
kolikor pa so v parah prisotne še korozivne komponente, bi te brez zaščite s sistemom
hladilnih pasti hitro uničile črpalko (Shema 14).
24
Shema 14. Sistem hladilnih pasti za zaščito črpalke
25
1.5 Uparevanje in sušenje
1.5.1 Uparevanje
Ponavadi izvajamo reakcije v topilu, ki ga moramo na koncu odstraniti iz reakcijske
zmesi z uparevanjem. Uparevanje lahko izvedemo z destilacijo pri atmosferskem ali znižanem
tlaku, vendar pa ta metoda ni praktična. V laboratoriju uporabljamo za uparevanje rotacijski
vakuumski uparjevalnik (rotavapor), ki omogoča hitro, učinkovito in elegantno uparevanje.
Prednost rotavaporja pred vakuumsko destilacijo je v tem, da se zaradi vrtenja buče bistveno
poveča površina, s katere odpareva topilo, s tem pa tudi hitrost uparevanja. Moderni
rotavaporji so opremljeni z regulatorjem tlaka – vakustatom, ki zagotavlja željen podtlak v
sistemu (Shema 15).
Shema 15. Rotacijski vakuumski uparjevalnik (rotavapor)
26
Pri uparevanju na vakuumskem uparjevalniku se pogosto zgodi, da se raztopina, ki jo
uparevamo, nenadoma speni ("butne") in tako nam umaže hladilnik uparjevalnika, del
raztopine pa steče v predložko. Temeljito čiščenje rotavaporja je lahko zamudno opravilo,
zato pri uparevanju ponavadi uporabljamo posebna nastavka, ki preprečujeta prehod spenjene
raztopine v hladilni del rotavaporja (Shema 16).
Shema 16. Nastavka za uparevanje tekočin
A B
A: nastavek za uparevanje težje hlapnih topil; B: nastavek za uparevanje lahko hlapnih topil
1.5.2 Sušenje
Sušenje je postopek odstranjevanja hlapnih komponent iz vzorca. Večinoma želimo
odstraniti vodo, kar lahko dosežemo s sušilnim sredstvom (ki veže vodo ali pa z njo reagira), z
znižanim tlakom, s povišano temperaturo in seveda s kombinacijo posameznih metod.
Najpomembnejša sušilna sredstva so navedena v Tabeli 3.
Tabela 3. Sušilna sredstva
Nevtralna
Kisla Alkalna
Na2SO4 98% H2SO4 CaH2
Mg2SO4 (x H2O) P4O10 MgO, CaO
CaSO4 (gips) CaCl2 NaOH, KOH
Mg(ClO4)2 silikagel K2CO3
molekulska sita (velikost por: 3–4Å)
P4O10, uporablja se tudi nanesen na različne nosilce (Al2O3, silikagel)
27
1.5.2.1 Sušenje plinov in tekočin
Plin, ki ga uporabljamo pri izvedbi reakcije, praviloma ne sme vsebovati vode (vlage).
To je zlasti pomembno pri uporabi inertnih zaščitnih plinov, pa tudi pri reagenčnih plinih,
kadar izvajamo reakcijo pri brezvodnih pogojih. Plin sušimo tako, da ga vodimo skozi kolono
z inertnim sušilnim sredstvom (Shema 17). Podobno kot pline, sušimo tudi tekočine z
ustreznimi sušilnimi sredstvi, po sušenju pa jih dokončno očistimo še z destilacijo ali
filtracijo. Brezvodna topila lahko hranimo nad molekulskimi siti ali pa nad sušilnim
sredstvom, ki je do tekočine kemijsko inertno in v njej netopno (Shema 17).
Shema 17. Sušenje plinov in tekočin
A B
A: sušenje plinov; B: sušenje tekočin
28
1.5.2.2 Sušenje trdnih snovi
Sušenje trdnih snovi izvajamo termično, vakuumsko, ob prisotnosti sušilnih sredstev
ali pa s kombinacijo teh metod. Za termično sušenje uporabljamo predvsem sušilne pištole,
medtem ko so za sušenje pri sobni temperaturi zlasti primerni eksikatorji (Shema 18).
Shema 18. Eksikator in sušilna pištola
A B
A: eksikator; B: sušilna pištola
29
1.6 Delo v inertni atmosferi
Kadar je vsaj ena od komponent reakcijske zmesi občutljiva na zračni kisik ali vlago,
moramo eksperiment izvesti v atmosferi inertnega plina. Kot inertni plin najpogosteje
uporabljamo dušik ali argon. Aparatura mora biti opremljena s cevjo za uvajanje inertnega
plina in ustrezno zaporo, ki preprečuje dostop zraka vanjo. Kot zaporo lahko uporabimo cev,
napolnjeno s sušilnim sredstvom, past s silikonskim oljem ali pa regulacijski ventil za izpust
plina (Shema 19).
Shema 19. Zapore za delo v inertni atmosferi
A B
C
A: cev s sušilnim sredstvom (npr. s CaCl2); B: tekočinski zapori; C: mehanska zapora
Pred izvedbo reakcije aparaturo evakuiramo in s segrevanjem na 120°C odstranimo
vso na steklo adsorbirano vodo, nato pa jo prepihamo s suhim inertnim plinom. Reakcijo
izvedemo tako, da ob stalnem rahlem pretoku plina dodamo topilo in reagente. Pri delu z
majhnimi količinami lahko kot rezervoar z inertnim plinom uporabimo gumijast balon
(Shema 20).
30
Shema 20. Primera aparatur za delo v inertni atmosferi
A B
A: Reaktor za delo v inertni atmosferi, opremljen s kapalnikom za dodajanje reagenta, oljno zaporo,
mehanskim mešalom, termometrom in povratnim hladilnikom; B: Mini »reaktor« za delo v inertni
atmosferi, opremljen s septumom, siringo za dodajanje reagentov in ventilom.
Določen problem predstavljata tudi prenos in dodajanje tekočih reagentov v inertni
atmosferi. Kadar potrebujemo manjše količine reagenta (do 50 ml), ga lahko preprosto
odmerimo s siringo in ga nato skozi septum dodamo v reakcijsko zmes. Pri večjih volumnih
reagenta pa prenos v aparaturo izvedemo s pomočjo igelne tehnike. V reagenčno steklenico s
pomočjo igle, ki jo prebodemo skozi septum, uvedemo suh inertni plin. Nato steklenico s
pomočjo igelne kovinske cevi povežemo s kapalnikom (oziroma aparaturo) in odmerimo
potrebno količino reagenta (Shema 21).
31
Shema 21. Prenos tekočin v inertni atmosferi
A B
A: prenos s siringo; B: prenos večjih volumnov s pomočjo igelne tehnike.
Ker imamo ponavadi na voljo le en izvor inertnega plina in vakuuma, si delo v inertni
atmosferi bistveno poenostavimo s pomočjo razdelilnega elementa, ki je sestavljen iz dveh
cevi z več tropotnimi ventili. Ena od cevi je povezana z izvorom inertnega plina, druga pa z
izvorom vakuuma. Uporaba takega razdelilnega elementa omogoča hkratno neodvisno
prepihavanje (sušenje) aparatur in hkratno izvajanje več reakcij v inertni atmosferi (Shema
22).
Shema 22. Razdelilni element za simultano delo v inertni atmosferi
32
1.7 Katalitsko hidrogeniranje
Katalitsko hidrogeniranje je reakcija v vodikovi atmosferi, kjer je vodik sam eden od
reaktantov. Ker vodik tvori z zrakom eksplozivne zmesi, moramo biti pri izvedbi
hidrogeniranja zelo natančni in previdni, zlasti v začetni in končni fazi, ko lahko pride do
mešanja vodika z zrakom. Dodatno nevarnost predstavlja tudi pirofornost večine
katalizatorjev, na primer Pd-C, Pt-C in Raney-Ni. Za varno izvedbo katalitskega
hidrogeniranja se moramo strogo držati naslednjih pravil:
1 Vedno dodamo katalizator v raztopino in ne obratno. Pred dodatkom katalizatorja in
po njem moramo reakcijsko posodo prepihati z dušikom ali argonom!
2 Ko sestavimo aparaturo, najprej odstranimo zračni kisik tako, da jo prepihamo z
dušikom ali argonom!
3 Inertni plin izmenjamo z vodikom. Zmes vodika in inertnega plina med prepihavanjem
spuščamo v posebno odduho.
4 Po končani reakciji ponovno izmenjamo vodik z inertnim plinom!
5 Katalizator odstranimo s centrifugiranjem ali s filtracijo skozi steklen filter (frito). Pri
filtraciji moramo paziti, da se katalizator na filtru ne »posuši«, oziroma da ne pride suh
katalizator v stik z zrakom. Priporočljivo je, da filtracijo izvedemo v inertni atmosferi!
6 Katalizator uničimo s sežigom v varnostni komori!
Hidrogeniranje se pogosto uporablja v preparativni organski kemiji, saj zvečine poteka
kvantitativno in brez nastanka nečistot. Tako lahko ponavadi enostavno z uparevanjem
izoliramo analitsko čist produkt. Aparaturi za hidrogeniranje pri atmosferskem in povišanem
tlaku sta prikazani na Shemah 23 in 24.
33
Shema 23. Aparatura za hidrogeniranje pri atmosferskem tlaku
Shema 24. Paarova aparatura za hidrogeniranje pri povišanem tlaku (3 bari)
34
1.8 Zasledovanje poteka kemijskih reakcij
Za zasledovanje poteka organskih reakcij imamo na voljo več metod. Izbira
najprimernejše metode, ki jo uporabimo za zasledovanje poteka neke določene pretvorbe, je
odvisna od fizikalnih in kemijskih lastnosti eduktov ali produktov reakcije. Uporabljamo
predvsem naslednje metode:
– fizikalne: merjenje pH, lomnega količnika, zasuka polarizirane svetlobe, ipd.
– spektroskopske: UV-VIS spektroskopija, IR spektroskopija, NMR spektroskopija
– kromatografske: papirna, tenkoplastna, tekočinska in plinska kromatografija
– kemijske: dokazne reakcije na funkcionalne skupine za kvalitativno analizo ter
titracijske metode za kvantitativno analizo reakcijske zmesi.
Ponavadi reakcije spremljamo s pomočjo kromatografskih tehnik, z meritvami
vrednosti pH, ekstinkcije, lomnega količnika, zasuka polarizirane svetlobe ter z IR in NMR
spektroskopijo. NMR spektroskopija je vsekakor metoda, ki daje največje število informacij o
dogajanju v reakcijski zmesi, saj omogoča tudi ugotavljanje struktur produktov in
intermediatov.
Primer kemijske metode je spremljanje poteka nitroziranja aminov, kjer lahko konec
reakcije določimo z uporabo kalijev jodid/škrob papirja. Dokler nitroziranje poteka, se
oksidant sproti porablja, na koncu reakcije pa imamo prisoten prebiten oksidant, ki povzroči
obarvanje papirja.
Najenostavnejša in v organski sintezi najpogosteje uporabljana metoda, ki je primerna
tudi za zasledovanje poteka novih (neznanih) reakcij, pa je tenkoplastna kromatografija
(TLC). Način spremljanja poteka reakcij s TLC je opisan v poglavju 2.6.1. Za natančno,
kvantitativno analizo reakcijskih zmesi sta najprimernejši tekočinska in plinska
kromatografija (glej poglavji 2.6.2 in 2.6.3).
35
2 Izolacija, ločba in čiščenje spojin
Pri izvedbi kemijskih reakcij predstavlja izbira ustreznih pogojev, reagentov in načina
izvedbe reakcije le del priprave določene spojine. Po uspešno izvedeni reakciji moramo
spojino (produkt) čim enostavneje in čim bolj učinkovito izolirati iz reakcijske zmesi. V ta
namen uporabljamo različne separacijske tehnike in metode čiščenja spojin.
2.1 Filtracija in centrifugiranje
Filtracija je metoda, ki se uporablja pri suspenzijah za ločevanje trdnih snovi
(kristalov) od tekočin. Izmed različnih filtrirnih materialov se največkrat uporablja filtrirni
papir, lahko pa uporabimo tudi vato, stekleno volno in steklene filtre (frite). Hitrost in
učinkovitost filtracije povečamo z znižanjem tlaka v presesalni posodi. Pri spojinah, ki so
občutljive na vlago ali kisik, moramo izvesti filtracijo v inertni atmosferi (Shema 25).
Shema 25. Filtracija pri atmosferskem in znižanem tlaku
A B C
A: filtracija; B: filtracija pri znižanem tlaku s pomočjo Büchnerjevega lija; C: filtracija v inertni
atmosferi pri povišanem ali pri znižanem tlaku.
Kadar je trdna komponenta suspenzije amorfna oziroma v primeru, da je velikost
trdnih delcev zelo majhna, pa filtracija ni primerna za ločevanje, ker se pore filtrirnega
materiala zamašijo s trdnimi delci in filter postane nepropusten. Zato je v takem primeru za
ločitev trdne snovi od tekočine bolj smiselno uporabiti centrifugiranje, nato pa obe
36
komponenti ločiti z dekantiranjem. Zelo pomembno pri centrifugiranju je, da imata vzorčna
posoda 1 in protiutežna posoda 2 enaki masi. (Shema 26).
Shema 26. Centrifugiranje
37
2.2 Kristalizacija
Kristalizacija je osnovna metoda za čiščenje trdnih (kristaliničnih) spojin. Temelji na
odvisnosti topnosti spojine v določenem mediju (topilu) od temperature. Kristalizacijo
uporabljamo tudi za separacijo spojin, seveda če je razlika v topnostih dovolj velika. Primer:
Topnost substance A v vodi je 1 g/l pri 20°C in 50 g/l pri 100°C. Pri substanci B pa je topnost
20 g/l pri 20°C in 60 g/l pri 100°C. Če raztopimo 50 g zmesi, ki vsebuje 80% spojine A in
20% spojine B, v 1 L vrele vode, bo po ohladitvi na 20°C kristalizirala iz raztopine le spojina
A (39 g), medtem ko bo ostala spojina B še v celoti raztopljena.
2.2.1 Izbira topila
Uspeh izvedbe kristalizacije je odvisen predvsem od izbire primernega topilnega
sistema. Uporabljamo lahko tako čista topila kot tudi zmesi topil v različnih razmerjih. Izbira
topila je pri znanih spojinah relativno enostavna, saj je način kristalizacije podan že v
literaturi. Kolikor pa želimo prekristalizirati novo, še neznano spojino, moramo
najprimernejši topilni medij poiskati sami. V tem primeru je najbolj racionalno preizkusiti
topnostne lastnosti spojine v različnih topilih in nato eksperimentalno najti najprimernejši
topilni sistem. Delno nam pri iskanju pogojev kristalizacije pomaga empirična ugotovitev, da
se podobno topi v podobnem. Torej se bo polarna spojina najbolje topila v polarnih topilih in
obratno. Če je le mogoče, izvedemo kristalizacijo iz čistega (enokomponentnega) sistema, na
primer iz vode, etanola, etil acetata, 1,2-dikloroetana, toluena ali heksana. Če pa nikakor ne
najdemo ustreznega topila za kristalizacijo, moramo uporabiti zmes dveh ali celo več topil.
Pogosto, zlasti pri uporabi večkomponentnih topilnih sistemov, se zgodi, da pri ohlajanju ne
izpadejo kristali, temveč spojina v obliki olja. Zato je priporočljivo, da primernost pogojev
preizkusimo najprej z manjšo količino vzorca (10–20 mg) in šele nato izvedemo kristalizacijo
celotne količine spojine.
2.2.2 Izvedba kristalizacije
Spojino suspendiramo v primerni (ne preveliki) količini hladnega topila, segrejemo
med mešanjem do vrenja, in po potrebi dodamo toliko topila, da se vsa spojina raztopi. Nato
vročo raztopino filtriramo skozi lij z gubanim filtrom (Shema 25). Filtracija vroče raztopine je
pomembna za odstranitev morebitnih mehanskih ali pa netopnih primesi. Uporabimo lij s
kratko iztočno cevjo, sicer lahko pride že na iztočni cevi do ohlajanja in nastanka kristalov
38
spojine, ki nato zamašijo lij in onemogočijo potek filtracije. Pri ohlajanju se začnejo izločati
kristali čiste spojine. Po ohladitvi na sobno (ali nižjo) temperaturo kristale odfiltriramo pri
znižanem tlaku (odnučamo) skozi Büchnerjev lij (Shema 25). Kristalizacijske zmesi pogosto
ni smiselno preveč ohladiti, kajti prenizka temperatura lahko povzroči tudi izločanje nečistot
zlasti na površini kristalov in s tem ponovno onesnaženje spojine. Kolikor spojine ni mogoče
kristalizirati iz čistega topila, moramo uporabiti dvo- ali večkomponentni topilni sistem.
Primer: Za določeno spojino ugotovimo, da se odlično topi v topilu A že pri sobni
temperaturi, v topilu B pa izredno slabo tudi pri temperaturi vrelišča. Kristalizacijo lahko
izvedemo na dva načina:
– Spojino raztopimo v primernem volumnu topila A, segrejemo do vrenja in nato počasi
dodajamo topilo B do pojava prve motnosti.
– Spojino suspendiramo v topilu B, segrejemo do vrenja in nato počasi dodajamo topilo
A, dokler se vsa spojina ne raztopi.
Pogosto lahko nedvoumno določimo strukturo spojine le z rentgensko strukturno
analizo. V tem primeru potrebujemo primerno velike in oblikovane kristale spojine. Zato je
zelo pomembno, da je rast kristalov počasna. Pri pripravljanju večjih kristalov je priporočljivo
uporabiti topilni sistem, v katerem je topnost tudi v hladnem relativno dobra. Po filtraciji
posodo z raztopino postavimo na mesto, kjer je čim manj tresljajev in ostalih motenj. Posodo
tudi ustrezno zavarujemo tako, da jo obdamo z vato in postavimo v večjo posodo. Rast večjih
kristalov je dolgotrajnejša in lahko traja tudi do 1 mesec.
39
2.3 Destilacija
Destilacija je osnovna metoda za čiščenje in ločevanje tekočin. Fizikalni princip
destilacije temelji na različnih specifičnih parnih tlakih tekočin v zmesi ter s tem povezanimi
temperaturami vrelišča. Pare tekočine, ki izhajajo iz destilacijske posode, vodimo v hladilnik,
kjer se pare ohladijo, kondenzirajo nazaj v tekoče agregatno stanje, kondenzat pa se steka v
predložko. Lep primer komercialne uporabe destilacije je žganjekuha. Glede na lastnosti
posameznih tekočin v zmesi uporabljamo različne vrste destilacije, kot so navadna,
frakcionirna, vakuumska in azeotropna destilacija ter destilacija z vodno paro.
2.3.1 Destilacija pri atmosferskem tlaku in vakuumska destilacija
Za binarno zmes tekočin A in B velja Raoultov zakon:
PA = PA0 . xA in PB = PB
0. xB
PA, PB parcialni parni tlak v plinski fazi
PA0, PB
0 parni tlak čiste komponente A oziroma B
xA, xB molski delež komponente A oziroma B v tekoči fazi
xB = 1–xA, torej velja:
PA/PB = (PA0/PB
0)[xA/(1–xA)]
Parcialni parni tlak v plinski fazi (PA, PB) je povezan s celotnim parnim tlakom plinske faze P
in molskim deležem (yA, yB) komponente v plinski fazi:
PA = P . yA in PB = P . (1–yA)
Torej tudi velja:
yA/(1–yA) = (PA0/PB
0)[xA/(1–xA)]
yA/(1–yA) = α[xA/(1–xA)] α = PA0/PB
0 relativna hlapnost
40
Sestava plinske faze zmesi spojin A in B je torej različna od sestave tekočine le v
primeru, če je α ≠ 1. V tem primeru je tudi možna separacija komponent A in B z destilacijo,
saj je sestava plinske, v primerjavi s tekočo fazo obogatena z bolj hlapno komponento.
Navadno destilacijo uporabljamo za čiščenje in separacijo tekočin, kadar je razlika v
specifičnih parnih tlakih posameznih komponent dovolj velika. V praksi to pomeni, da mora
biti razlika v vreliščih dveh tekočin najmanj 80°C. Zato uporabljamo navadno destilacijo
najpogosteje kot metodo za čiščenje tekočin od primesi (nečistot) z bistveno višjimi ali
nižjimi vrelišči. Primer je destilacija topil tehnične čistote (ca. 90–95%), pri čemer kot destilat
dobimo topilo z analitsko čistoto (>99%). Destilacija topil pred uporabo v sintetske namene je
pri raziskovalnem delu izredno pomembna, saj na ta način preprečimo napake, ki lahko
nastanejo zaradi nečistot v surovem topilu. Destilacijo tekočin, ki imajo vrelišča nižja od
200°C in so hkrati termično obstojne, izvajamo pri normalnem tlaku. Pri višjih temperaturah
pogosto prihaja do termičnega razkroja organskih spojin, zato je destilacijo težko hlapnih
tekočin in olj smiselno izvesti z vakuumsko destilacijo pri znižanem tlaku in posledično pri
nižji temperaturi vrelišča, saj na ta način preprečimo razkrajanje spojine in zvišamo izkoristek
čiščenja. Ker zaradi znižanega tlaka ne moremo enostavno menjati predložk za destilate,
namestimo pri vakuumski destilaciji na konec hladilnika vime, nanj pa buče. Z vrtenjem
vimena lahko nato izvedemo menjavo predložke med samo destilacijo (Shema 27).
41
Shema 27. Aparatura za destilacijo pri atmosferskem (A) in znižanem tlaku(B)
A
B
42
2.3.2 Frakcionirna destilacija
Frakcionirno destilacijo uporabljamo za ločbo zmesi tekočin, kadar je razlika njihovih
vrelišč manjša od 80°C. Praktičen primer uporabe frakcionirne destilacije je destilacija surove
nafte, ki se v petrokemijski industriji uporablja za proizvodnjo cele vrste naftnih derivatov.
Princip frakcionirne destilacije je naslednji: Pri vrenju binarne zmesi je delež bolj
hlapne komponente v plinski fazi (y1) obogaten glede na delež v tekoči fazi (x1):
y1/(1-y1) = α[x1/(1-x1)]
Pri kondenzaciji teh par dobimo seveda tekočino s sestavo x2 = y1:
y1/(1-y1) →kondenzacija par→ x2/(1-x2) = α[x1/(1-x1)]
Pri temperaturi vrelišča te nove zmesi (x2) je ta v ravnotežju s paro s sestavo y2:
y2/(1-y2) = α[x2/(1-x2)] = α2[x1/(1-x1)]
Po n-kratni ponovitvi procesa uparevanja in kondenzacije dobimo:
yn/(1-yn) = αn[x1/(1-x1)]
Torej se na ta način učinkovitost destilacije bistveno izboljša. V laboratoriju
uporabljamo kolone s fizičnimi prekati (Vigreuxova kolona), lahko pa prekate nadomestimo s
polnilnimi telesi, kot so npr. steklene cevke, kovinske spirale, koščki karborunda ipd.
Učinkovitost frakcionirne kolone podajamo s številom teoretičnih prekatov kolone. Na
splošno velja, da potrebujemo za separacijo zmesi dveh tekočin v razmerju 1:1 in z razliko v
vreliščih 20–30°C frakcionirno kolono z vsaj 3 teoretičnimi prekati, če želimo, da destilira
bolj hlapna komponenta z najmanj 95% čistoto. Število teoretičnih prekatov pri večini
laboratorijskih kolon se giblje med 2 in 15. Tako ima na primer 25–30 cm dolga kolona,
polnjena s steklenimi cevkami, učinkovitost enako približno 8–10 teoretičnim prekatom in je
primerna za učinkovito separacijo tekočin z razliko v vreliščih 20°C. Učinkovitost
frakcionirne kolone pa ni odvisna le od števila teoretičnih prekatov, pač pa tudi od
prepustnosti in mrtvega volumna kolone. Prepustnost kolone nam pove, kakšna je največja
43
možna hitrost destilacije, pri kateri se v koloni še vedno ohranja potrebno ravnotežje med
parami in tekočino. Če na primer destilacijsko bučo premočno segrevamo, s tem sicer
bistveno pospešimo hitrost destilacije, vendar se ravnotežje v koloni poruši. Destilat ima zato
podobno sestavo, kot bi jo imel pri navadni (enoprekatni) destilaciji. Mrtvi volumen kolone
pa je volumen destilata, ki po končani destilaciji ostane v koloni. Pri koloni z veliko
specifično površino (in tudi dobro ločljivostjo!) nam lahko velik mrtvi volumen bistveno
zniža izkoristek sicer separacijsko uspešne destilacije.
Vrelni diagram za zgoraj opisano frakcionirno destilacijo, shematski prikaz delovanja
frakcionirne kolone s tremi prekati in primera frakcionirnih kolon je prikazan na Shemi 28.
Shema 28. Frakcionirna destilacija – vrelni diagram, shematski prikaz delovanja
frakcionirne kolone in primera laboratorijskih frakcionirnih kolon
A B C D
A: vrelni diagram; B: shematski prikaz delovanja frakcionirne kolone; C: frakcionirna kolona po
Vigreuxu; D: frakcionirna kolona s polnilnimi telesi
44
Aparatura za izvedbo frakcionirne destilacije je podobna kot pri navadni destilaciji, le
da je med destilacijsko posodo in nastavkom s hladilnikom nameščena frakcionirna kolona
(Shema 29).
Shema 29. Aparatura za frakcionirno destilacijo
45
2.3.3 Kratkopotna destilacija (Kugelrohr destilacija, short path distillation)
Pri vakuumski destilaciji manjših količin vzorca (50 mg – 2 g) ali pa pri destilaciji
težko hlapnih viskoznih olj se pogosto srečujemo z učinkovitostjo prenosa tekočine iz
hladilnika v predložko, saj nam manjša količina viskozne tekočine ne priteče v predložko,
temveč ostane v hladilniku. V takem primeru moramo vzorec sprati iz hladilnika s primernim
topilom, nato pa raztopino ponovno vakuumsko upareti. Proces spiranja in uparevanje je
dejansko nepotreben, poleg tega pa s topilom lahko vnesemo nečistote v sicer (po destilaciji)
analitsko čist destilat. V takih primerih uporabljamo kratkopotno (Kugelrohr) destilacijo.
Aparatura je sestavljena iz več zaporednih krogel (ovalnih, bučkam podobnih elementov, ki
jih med seboj povežemo); na en konec pritrdimo bučo z vzorcem, drug konec pa povežemo z
vakuumsko črpalko. Nato potisnemo vse skupaj v pečico tako, da le ena od krogel ni
ogrevana. Ko se ta krogla napolni z destilatom ali pa, če spremenimo pogoje destilacije
(temperatura, tlak), potegnemo iz pečice naslednjo kroglo, v kateri se zbira destilat (ali
frakcija). Število in velikost (volumen, obliko) krogel lahko prilagodimo tako količini kot tudi
lastnostim vzorca. Bistven element kratkopotnega destilacijskega aparata je rotacijski del, ki
omogoča vrtenje bučke in krogel, s tem pa se poveča hitrost odparevanja in prepreči
nekontrolirano penjenje ali vrenje v bučki. Princip kratkopotne destilacije ni popolnoma
identičen klasični destilaciji, saj vzorec med destilacijo praviloma ne vre. Kratkopotna
destilacija je po svojem principu sorodna vakuumskem uparevanju z rotacijskim vakuumskim
uparjevalnikom – rotavaporjem (poglavje 1.5.1, Shema 15). Razlika je v tem, da pri
kratkopotni destilaciji zbiramo destilat, pri rotacijskem uparevanju pa odstranjujemo topilo iz
raztopine in nas zanima le preostanek v buči (Shema 30).
Shema 30. Rotacijska destilacijska aparatura – Kugelrohr
46
2.3.4 Destilacija z vodno paro
Destilacija z vodno paro se uporablja za izolacijo in čiščenje težje hlapnih tekočin (Tv
> 100°C), ki se ne mešajo z vodo. Ker gre za neidealno zmes tekočin A in B, je celotni parni
tlak P enak seštevku parnega tlaka vode PA in parnega tlaka druge tekočine PB:
P = PA + PB
Torej je vrelišče take zmesi vedno nižje od vrelišča vode oziroma temperature vodne pare, ki
jo uvajamo. Zato najprej destilira zmes vode in spojine, ki jo čistimo, destilacija pa je
končana, ko destilira samo še voda. Primer uporabe parne destilacije v industriji je izolacija
eteričnih olj iz različnih rastlin (npr. janeževo olje, ki se uporablja v živilski industriji).
Aparatura za parno destilacijo je prikazana na Shemi 31.
Shema 31. Aparatura za parno destilacijo
47
2.3.5 Azeotropna destilacija
Nekatere zmesi tekočin niso idealne, ampak prihaja do odstopanj. Tako ima lahko
zmes z določeno sestavo bistveno višji ali pa nižji parni tlak, kot bi ga morala imeti glede na
Raoultov zakon o parnem tlaku zmesi tekočin. Take zmesi imenujemo neidealne zmesi
tekočin. Zmes, ki ima od vseh možnih zmesi najvišje ali najnižje vrelišče, imenujemo
azeotropna zmes. Poznamo azeotropne zmesi z minimumom in take z maksimumom vrelišča.
Vrelna diagrama za oba primera azeotropnih zmesi sta prikazana na Shemi 32.
Shema 32. Vrelna diagrama za neidealne zmesi tekočin
Tipičen primer azeotropne zmesi je 96% etanol, ki mu z običajno destilacijo ne
moremo odstraniti vse vode. Če pa 96% etanolu dodamo malo benzena in zmes frakcionirno
destiliramo, potem najprej destilira pri 64.5°C ternarna (trokomponentna) azeotropna zmes
benzen-etanol-voda v razmerju 74.1:18.5:7.4. Ko odstranimo vso vodo, začne pri 68.3°C
destilirati binarna (dvokomponentna) azeotropna zmes, zmes etanol-benzen v razmerju
67.6:32.4. Ko tako odstranimo še ves benzen, pa pri 78.3°C destilira čisti etanol. S
poznavanjem kombinacij in sestava azeotropnih zmesi si lahko pomagamo tudi pri čiščenju
tekočin in odstranjevanju rezidualnih topil iz surovih preostankov reakcijskih zmesi. Na
primer metanol, etanol ali ocetno kislino lahko odstranimo tako, da preostanku dodamo toluen
in zmes ponovno uparimo. Pogosto imamo opravka z ravnotežnimi reakcijami, pri katerih
poleg produkta nastaja voda (npr. tvorba derivatov aldehidov, ketonov in karboksilnih kislin).
Z uporabo primernega topila in odstranjevanjem vode iz reakcijske zmesi s pomočjo
azeotropne destilacije lahko premaknemo ravnotežje v levo in reakcija poteče do konca.
Najprimernejša topila za azeotropno odstranjevanje vode so navedena v Tabeli 4.
48
Tabela 4. Nekatere azeotropne zmesi tekočin
Zmes
Vrelišči
komponent
(°C)
Sestava
azeotropne
zmesi (%)
Vrelišče
zmesi
(°C)
voda – etanol 100 78.30 4 96 78.15
voda – etil acetat 100 78 9 91 70
voda – mravljična kislina 100 101 23 77 107
voda – 1,4-dioksan 100 101 20 80 87
voda – tetraklorometan 100 77 4 96 66
voda – benzen 100 81 9 91 69
voda – toluen 100 111 20 80 84
etanol – etil acetat 78.3 78 30 70 72
etanol – benzen 78.3 81 32 68 68
etanol – kloroform 78.3 61 7 93 59
etanol – tetraklorometan 78.3 77 16 84 65
etil acetat – tetraklorometan 78 77 43 57 75
metanol – tetraklorometan 65 77 21 79 56
metanol – benzen 65 81 39 61 48
ocetna kislina – toluen 119 111 28 72 105
V praksi izvajamo azeotropno odstranjevanje vode na kontinuiran način, tako da
destilat vodimo v poseben nastavek, kjer se fazi ločita. Voda ostaja v nastavku, medtem ko se
topilo vrača v destilacijsko bučo (Shema 33).
49
Shema 33. Aparatura in nastavki za kontinuirno azeotropno destilacijo
A: Dean-Starkova aparatura za azeotropno odstranjevanje vode. Nastavek je prirejen za topila z
gostoto, ki je manjša od gostote vode (d<1g/ml). B, C: nastavek, prirejen za topila z gostoto, ki je
večja od gostote vode (d>1g/ml).
50
2.4 Sublimacija
Sublimacija je direkten prehod iz trdnega v plinasto agregatno stanje. Uporabljamo jo
za čiščenje trdnih spojin, ki imajo relativno visok parni tlak že pred temperaturo tališča.
Spojina, ki ima pri temperaturi tališča nizek parni tlak, lahko sublimira le pri izredno nizkem
tlaku (< 10–6 bara). Kolikor poznamo fazni diagram spojine, lahko pogoje za sublimacijo
enostavno odčitamo. Za uspešno izvedbo sublimacije je pomembno, da se fazne lastnosti
čiščene spojine bistveno razlikujejo od faznih lastnosti primesi (Shema 34).
Shema 34. Fazni diagram in sublimacijske aparature
51
2.5 Ekstrakcija
Ekstrakcija je metoda za čiščenje in izolacijo spojin, ki temelji na porazdelitvi spojine
med dve fazi. Porazdelitev je odvisna od topnosti spojine v posamezni fazi. V laboratoriju
največ uporabljamo ekstrakcijo trdno-tekoče in tekoče-tekoče.
2.5.1 Ekstrakcija trdno-tekoče
Ekstrakcijo trdno-tekoče uporabljamo za ločbo in izolacijo spojin iz trdnih vzorcev.
Pogoj za uspešnost ekstrakcije trdno-tekoče je, da je spojina, ki jo želimo izolirati, dobro
topna v izbranem topilu, hkrati pa so nečistote netopne. Po končani ekstrakciji željeno spojino
izoliramo tako, da suspenzijo filtriramo in filtrat uparimo. Lahko pa je ravno obratno, primesi
nečistot v trdnem vzorcu odstranimo z raztapljanjem v topilu, ki dobro topi nečistote, medtem
ko spojina v njem ni topna in jo po končani ekstrakciji izoliramo s filtracijo pri znižanem
tlaku. Ekstrakcijo sámo izvedemo tako, da vzorec suspendiramo v primernem topilu, mešamo
in nato s filtracijo ločimo trden preostanek od raztopine.
2.5.2 Ekstrakcija tekoče-tekoče
Pri ekstrakciji tekoče-tekoče gre za porazdelitev topljenca med dve topili (A in B), ki
se med seboj ne mešata v vseh razmerjih. Porazdelitev topljenca med dve topili ponazorimo s
porazdelitvenim koeficientom K:
K = CA/CB
CA ravnotežna koncentracija topljenca v topilu A
CB ravnotežna koncentracija topljenca v topilu B.
Cilj ekstrakcije je prenos topljenca iz enega v drugo topilo. Ponavadi uporabljamo
kombinacijo vode in nepolarnega organskega topila, kot so estri, etri, ogljikovodiki in
klorirani ogljikovodiki. Učinkovitost ekstrakcije je odvisna od porazdelitvenega koeficienta in
števila ekstrakcij.
Topilo, ki ga izberemo za izvedbo ekstrakcije, ne sme reagirati s spojino, ki jo
ekstrahiramo, kot tudi ne s topilom, iz katerega ekstrahiramo. Pomembno je tudi, da imata obe
topili čim bolj različni gostoti, po stresanju pa se morata fazi čim prej ločiti. Pri izbiri topila
52
igra pomembno vlogo tudi njegovo vrelišče, saj se mora dati topilo po končani ekstrakciji čim
lažje odpareti. Za ekstrakcijo so torej najprimernejša topila z vreliščem v območju med 30 in
150°C. V laboratoriju izvajamo ekstrakcijo tekoče-tekoče z lijem ločnikom. Obe fazi zlijemo
v lij ločnik, stresamo, počakamo, da se fazi ločita in odlijemo fazo s spojino. Postopek večkrat
ponovimo, tako da ekstrahiramo čim večji delež topljenca. Izvedba ekstrakcije z lijem
ločnikom je prikazana na Shemi 35.
Shema 35. Izvedba ekstrakcije z lijem ločnikom
A B C
A: Raztopino in topilo zlijemo v lij ločnik in ga zamašimo.
B: Lij ločnik primemo z obema rokama, s prstom ene roke držimo zamašek in stresamo. Nato
prenehamo stresati in odpremo izpustni ventil, da izenačimo tlak. Postopek stresanja in
izenačevanja tlaka večkrat ponovimo.
C: Lij ločnik postavimo nazaj v stojalo, počakamo, da se fazi ločita, odstranimo zamašek in
ločimo fazi.
V organski preparativni kemiji zvečine uporabljamo kombinacijo vode in nepolarnih
aprotičnih topil. Na ta način dosežemo:
– selektiven prenos organske spojine iz vodne v organsko fazo, pri čemer ostanejo
polarne in ionske komponente raztopljene v vodi. Najpogosteje uporabljana topila za
ekstrakcijo iz vode so podana v Tabeli 5.
53
– odstranitev polarnih in ionskih spojin, kot tudi primesi kislin in baz, iz raztopin
organskih spojin v nepolarnih topilih. Odstranitev izvedemo z vodo in vodnimi
raztopinami kislin, baz in soli. Najznačilnejše standardne vodne raztopine, ki se
uporabljajo v ta namen, so podane v Tabeli 6.
Tabela 5. Nekatera primerna topila za ekstrakcijo iz vodnih raztopin
Topilo Občutljivost na
kisline
baze oksidante reducente
benzen - - - -
cikloheksan - - - -
dietil eter - - - -
diklorometan - +/- - +/-
etil acetat +/- + - +
heksan - - - -
kloroform - + - +
petroleter - - - -
tetraklorometan - + - +
toluen - - - -
višji alifatski alkoholi (n-butanol) - - + -
54
Tabela 6. Vodne raztopine za ekstrakcijo polarnih primesi iz organskih faz
Vodna raztopina
Odstranjevanje
NaCl (nasičena) polarne in ionske primesi
NaOH (0.1–1N) kisle primesi
Na2CO3 kisle primesi
NaHCO3 (nasičena) kisle primesi, če spojina vsebuje skupine, ki so
v močno bazičnem mediju labilne
NH3 (1–10%) kisle primesi
HCl (1–10%) bazične primesi
citronska kislina (1%) bazične primesi, če spojina vsebuje skupine, ki
so v močno kislem mediju labilne
CaCl2 alkoholi
CuSO4 amini
Na2S2O3 oksidanti, npr. prosti halogeni (J2, Br2)
Organska faza je po ekstrakciji nasičena z vodo, zato jo je potrebno najprej sušiti s
sušilnim sredstvom, ki ga nato odfiltriramo in filtrat uparimo. Najpogosteje uporabljana
sušilna sredstva so brezvodne inertne anorganske soli (natrijev sulfat, magnezijev sulfat), ki
tvorijo z vodo kompleksne hidrate. Sušilna sredstva so navedena v Tabeli 7.
Tabela 7. Sušilna sredstva
natrijev sulfat
magnezijev sulfat (monohidrat)
kalcijev sulfat
kalcijev klorid
bakrov sulfat
55
2.5.3 Kontinuirna ekstrakcija
Kadar je vrednost porazdelitvenega koeficienta majhna, bi za učinkovito izvedbo
morali ekstrakcijo (stresanje) velikokrat ponoviti. Zato v takih primerih uporabljamo
kontinuirno ekstrakcijo. Pri tipu trdno-tekoče uporabljamo Soxhletov aparat, medtem ko
poznamo pri tipu tekoče-tekoče dve vrsti aparatur, ki jih uprabljamo glede na to, ali je gostota
organskega topila večja ali manjša od gostote vode (Shema 36).
Shema 36. Aparature za kontinuirno ekstrakcijo
A B C
A: Soxhletov aparat za ekstrakcijo trdno-tekoče; B: kontinuirna ekstrakcija tekoče-tekoče s topili z
d>1g/ml; C: kontinuirna ekstrakcija s topili z d<1g/ml.
56
2.6 Preparativna kromatografija
Kromatografske metode so postopki za separacijo spojin na osnovi porazdelitve med
mirujočo stacionarno fazo in potujočo mobilno fazo. Zaradi njihove univerzalnosti in
fleksibilnosti jih uporabljamo tako za zasledovanje poteka kemijskih pretvorb kot tudi za
kvalitativno in kvantitativno določanje sestave vzorcev ter za izolacijo, separacijo in čiščenje
spojin. Delimo jih na tri osnovne razrede:
1 tenkoplastna kromatografija (TLC)
2 tekočinska kromatografija (LC)
3 plinska kromatografija (GC).
Stacionarna faza je lahko trdna (TLC, LC) ali tekoča (GC), medtem ko je mobilna faza
lahko tekočina (TLC, LC) ali plin (GC). Porazdelitev večinoma temelji na specifičnih
adsorpcijskih lastnostih spojine. Vrsto kromatografske metode izberemo glede na količino
vzorca kot tudi glede na preciznost separacije, ki je značilna za posamezno kromatografsko
metodo. Za manjše količine vzorca (do 500 mg) uporabljamo vse preparativne
kromatografske metode, medtem ko za večje količine vzorca (do 10 g) uporabljamo zlasti
tekočinsko kromatografijo. Princip kromatografske separacije spojin A in B je prikazan na
Shemi 37.
57
Shema 37. Kromatografska ločba spojin A in B
1 2 3 4
Porazdelitveno ravnotežje med stacionarno in mobilno fazo je pri spojini A premaknjeno v desno
(večji delež spojine v mobilni fazi), pri spojini B pa je ravno obratno. 1: začetek ločbe, 2: ločba v teku,
3: elucija spojine A, 4: elucija spojine B.
58
2.6.1 Preparativna tenkoplastna kromatografija (TLC)
Tenkoplastne kromatografije ne uporabljamo zgolj za izolacijo, ločbo in čiščenje
spojin, pač pa predvsem kot metodo za zasledovanje poteka reakcij. Zaradi enostavnosti in
nezahtevne opreme je verjetno najbolj razširjena kromatografska tehnika. Separacijo spojin A
in B izvedemo na naslednji način (Shema 38):
Shema 38. Izvedba tenkoplastne kromatografije
1 Na TLC ploščico nanesemo (približno 1 cm od roba) s pomočjo kapilare raztopino zmesi
spojin A in B ter odparimo topilo.
2 Ploščico z vzorcem postavimo v komoro z mobilno fazo, ter počakamo, da zaradi kapilarnega
tlaka mobilna faza pripotuje skoraj do vrha ploščice.
3 Ploščico vzamemo iz komore, označimo fronto mobilne faze in počakamo, da topilo odpari.
4 Z ustreznim detekcijskim reagentom ali s pomočjo UV svetlobe napravimo lise vidne in jih
označimo.
TLC ploščica je sestavljena iz nosilca z naneseno tanko plastjo stacionarne faze. Kot
stacionarno fazo uporabljamo predvsem silikagel in aluminijev oksid, kot nosilec pa
aluminijevo pločevino ali steklo. Običajna ploščica je dolga 10 cm. Največni problem
predstavlja izbira mobilne faze, ki pa jo lahko na podlagi eksperimentalnih izkušenj relativno
dobro predvidimo. Količnik med razdaljo, ki jo prepotuje spojina, in tisto, ki jo prepotuje
mobilna faza (fronta topila), imenujemo retencijski faktor – Rf :
59
Rf = dspojina / dmobilna faza
S tenkoplastno kromatografijo lahko tudi enostavno zasledujemo potek pretvorb. Način
zasledovanja reakcij s TLC je naslednji:
1 na ploščico nanesemo standarde (izhodne spojine ali reagente, pri znanih reakcijah
tudi produkte) in reakcijsko zmes
2 razvijemo kromatogram in detektiramo lise.
S primerjavo lis in kromatogramov, ki jih razvijemo v teku reakcije, nato sklepamo na
njen potek (Shema 39).
Shema 39. Spremljanje poteka reakcije A + B → C s pomočjo tenkoplastne kromatografije
0 kromatogram na začetku reakcije
1h kromatogram po 1 uri
2h kromatogram po 2 urah (konec reakcije)
Preparativno separacijo (do 500 mg spojine) s tenkoplastno kromatografijo izvajamo
na posebej pripravljenih ploščah z nosilcem na dva načina:
– Na ploščah za enkratno uporabo; po končani separaciji ploščo posušimo in postrgamo
ustrezne pasove nosilca, ki vsebujejo posamezne spojine. Nato z ekstrakcijo trdno-
tekoče odstranimo posamezne spojine z nosilca, filtriramo ter vakuumsko uparimo
posamezne filtrate (Shema 40).
– Na rotirajoči krožni plošči za večkratno uporabo, ki je del posebne aparature za
radialno tenkoplastno kromatografijo (kromatotron). Pretok topila prilagodimo
60
centrifugalni sili, ki potiska topilo z notranjega oboda navzven. Frakcije, vsebujoče
posamezne spojine, lovimo v posode ter jih vakuumsko uparimo. Ta metoda je
bistveno bolj praktična od klasične preparativne tenkoplastne kromatografije, saj
omogoča večkratno uporabo iste plošče in sprotno spremljanje poteka separacije
(Shema 40).
Shema 40. Preparativna tenkoplastna kromatografija
A
B
A: preparativna tenkoplastna kromatografija na plošči; B: radialna preparativna tenkoplastna
kromatografija (kromatotron).
61
2.6.2 Preparativna tekočinska kromatografija
Preparativna tekočinska kromatografija je med vsemi kromatografskimi
metodami najuporabnejša za preparativno čiščenje in separacijo organskih spojin. V klasični
obliki uporabljamo t. i. kolonsko kromatografijo, kjer razen ustrezne steklene kolone in
rezervoarja ne potrebujemo nikakršne dodatne laboratorijske opreme. Kot stacionarno fazo
uporabljamo silikagel (kisel) in Al2O3 (bazičen). Priporočljiva velikost delcev stacionarne
faze je 0.04–0.06 mm. Učinkovitost separacije je odvisna tudi od razmerja med maso vzorca
in stacionarne faze, kar pomeni, da moramo velikost (dolžino in premer) kolone prilagoditi
količini vzorca, ki ga želimo ločiti. V večini primerov je razmerje med maso stacionarne faze
in maso zmesi v območju 20:1 – 100:1. Najprej moramo poiskati primerne pogoje, ki
omogočajo učinkovito separacijo v preparativnem merilu. V ta namen uporabimo običajno
»analitsko« tenkoplastno kromatografijo. Na splošno velja, da mora biti količnik med Rf
vrednostmi obeh spojin vsaj 2. Idealen »povprečni« retencijski faktor zmesi ima vrednost 0.2
– 0.3. Primer: separacija spojin A(Rf = 0.2) in B (Rf = 0.4) bo uspešna, medtem ko ločba
spojin C (Rf = 0.6) in D (Rf = 0.8) verjetno ne bo.
Izvedba kolonske (tekočinske) kromatografije:
1 Zmes stacionarne in mobilne faze mešamo, dokler ne dobimo homogene suspenzije
(brez mehurčkov), ki jo zlijemo v kolono.
2 Odpremo ventil na izhodu iz kolone in počakamo, da se stacionarna faza usede
(kolona se stabilizira). Pred nanosom vzorca je priporočljivo nanesti še 1–2 cm debelo
plast peska. Ko mobilna faza doseže vrh stacionarne faze (peska), zapremo iztočni
ventil.
3 Na stabilizirano kolono nato nanesemo čim bolj koncentrirano raztopino vzorca v
mobilni fazi. Če je topnost majhna, lahko namesto mobilne faze uporabimo
diklorometan. Lahko pa dodamo vzorec, ki smo ga predtem nanesli na silikagel (suhi
nanos). V tem primeru pustimo nad fazno mejo vsaj 5–10 cm visok nivo mobilne faze.
4 Nato odpremo iztočni ventil, dodamo mobilno fazo in eluiramo posamezne
komponente vzorca iz kolone. Frakcije s približno enakim volumnom zbiramo v
označene erlenmajerice ali epruvete. Volumen frakcij je odvisen od mase vzorca, v
principu pa je priporočljiv čim manjši volumen (npr. 10–50 ml).
5 Po končani separaciji analiziramo vsebnost frakcij s pomočjo TLC (glej Shemo 37).
6 Frakcije, vsebujoče posamezne spojine, združimo in vakuumsko uparimo.
62
Pri organski sintezi so produkti reakcij zvečine kontaminirani z obarvanimi
nečistotami, ki po uparitvi reakcijske zmesi povzročijo zasmoljenost preostanka in
onemogočajo čiščenje produkta s kristalizacijo. Če so adsorpcijske lastnosti teh nečistot
bistveno različne od lastnosti spojine, potem lahko za čiščenje produkta uporabimo t. i. flash-
kromatografijo (filtracija skozi silikagel). Gre za poenostavljeno varianto kolonske
kromatografije, kjer nečistote ostajajo na vrhu kolone (startu), željeno spojino pa eluiramo z
mobilno fazo in vakuumsko uparimo eluat. Pogoje separacije lahko določimo s pomočjo
tenkoplastne kromatografije, pri čemer se idealen »povprečni« retencijski faktor giblje okrog
vrednosti 0.3 – 0.4 (npr. Rf (A) = 0.2, Rf (B) = 0.6; Shema 41).
Shema 41. Preparativna tekočinska kromatografija
A B
A: kolonska kromatografija; B: filtracija skozi silikagel (flash kromatografija)
63
Kadar je za separacijo potrebna večja ločljivost, uporabljamo preparativno tekočinsko
kromatografijo visoke ločljivosti-HPLC (high performance liquid chromatography). Razlika
med navadno tekočinsko kromatografijo in HPLC je predvsem v velikosti zrn stacionarne
faze, ki so pri HPLC bistveno drobnejša (0.005–0.040 mm), zato je tudi njena ločljivost
bistveno boljša. Temu primerno je večji tudi padec tlaka na koloni (do 100 barov). Problem,
ki se pojavi pri ločevanju večjih količin vzorcev, je logistične narave, saj je poraba topil
ogromna, kar iz ekonomskih in ekoloških razlogov zahteva dosledno regeneracijo topil
(Shema 42).
Shema 42. Preparativna tekočinska kromatografija visoke ločljivosti (HPLC)
2.6.3 Preparativna plinska kromatografija
Plinska kromatografija je izredno uporabna metoda za določevanje vsebnosti hlapnih
vzorcev in predstavlja zlasti v povezavi z masnim spektrometrom izredno močno analitsko
orodje. V preparativne namene se plinska kromatografija ne uporablja pogosto, saj je
frakcionirna destilacija v laboratoriju bistveno bolj uporabna. Tekočine z zelo podobnimi
vrelišči lahko ločimo le na kromatografski način. Pri kvantitativnem določevanju vsebnosti
spojin v hlapnih vzorcih in s tem tudi za spremljanje poteka reakcij je plinska kromatografija
ena od najbolj natančnih metod.
64
3. Določanje struktur organskih spojin in njihove čistote
3.1 Tališče
Temperatura tališča (tališče) spojine je temperatura, pri kateri je trdna spojina v
ravnotežju s svojo talino. Tališče spada med osnovne fizikalne lastnosti spojin, na podlagi
katere lahko potrdimo tako čistoto kot tudi identičnost določene spojine. Čiste spojine imajo
zelo ostra tališča z ozkim intervalom taljenja (< 1°C), majhne količine nečistot razširijo talilni
interval (1–5°C), zmesi spojin pa imajo na splošno široke talilne intervale (> 10°C). Tališče
zmesi je vedno nižje od tališča posameznih spojin v zmesi. Pri določeni sestavi imajo tudi
zmesi ozke talilne intervale (< 1°C). Take zmesi imenujemo evtektične zmesi. Odvisnost
talilnega intervala zmesi od njene sestave podamo s talilnim diagramom (Shema 43).
Shema 43. Talilni diagram zmesi spojin X in Y
Poleg določevanja čistosti vzorca lahko z merjenjem tališča zelo enostavno potrdimo
tudi identičnost spojine. Če na primer predvidevamo, da je naš vzorec X identičen s spojino
Y, katere tališče že poznamo, lahko to potrdimo na naslednji način: zatehtamo približno enaka
masna dela spojin X in Y, jih zmešamo in temeljito stremo, nato pa izmerimo tališče zmesi.
Nato postopek ponovimo še z zmesmi z različnimi masnimi razmerji spojin X in Y. Če se t. i.
zmesna tališča ujemajo s tališčem spojine Y, potem smo s tem potrdili identičnost spojin X in
Y.
65
Pogosto opazimo, da taljenje spojine spremlja tudi njen razkroj. Tedaj sicer navedemo
temperaturo in interval tališča, vendar z opombo: z razkrojem. Nekatere organske spojine pa
so bodisi termično nestabilne ali pa strukturno tako stabilne (na primer določene amino
kisline), da se začnejo razkrajati že pri temperaturi, ki je nižja od temperature njihovega
tališča. V teh primerih ne podajamo temperature tališča, temveč temperaturo, nad katero se
začne razkroj spojine (npr. nad 250°C).
Najenostavnejša metoda za določanje tališča je v kapilari s Thielejevim aparatom.
Danes so v uporabi zlasti moderne izvedbe Thielejeve aparature z nastavljivo hitrostjo
segrevanja. Druga razširjena metoda za določanje tališča pa je s pomočjo Koflerjevega
mikroskopa z ogrevalno mizico in nastavljivo hitrostjo segrevanja. Prednost te metode je v
tem, da za določitev tališča vzorca zadostuje že izredno majhna (s prostim očesom komaj
vidna) količina vzorca (Shema 44).
Shema 44. Določanje tališča
A B
A: Določanje tališča (po Thieleju) ali vrelišča (po Sivolobovu) v kapilari; B: določanje tališča s
Koflerjevim mikroskopom z ogrevalno mizico
66
3.2 Vrelišče
Temperatura vrelišča (vrelišče) spojine je temperatura, pri kateri je parni tlak tekoče
spojine enak zunanjemu parnemu tlaku. Za razliko od tališča je vrelišče spojine zelo odvisno
od zunanjega tlaka. Zato moramo pri vrelišču upoštevati tudi tlak, pri katerem ga določamo.
Vrelišča običajnih tekočin, kot so npr. organska topila, so izmerjena in podana pri normalnih
pogojih, to je pri atmosferskem tlaku. Kadar pa imamo opravka s težko hlapnimi olji, moramo
določiti vrelišče pri znižanem tlaku, saj bi se sicer pod normalnimi pogoji spojina lahko
razkrojila. Kljub vsemu je pogosto nepraktično izvajati določanje vrelišča pri nekem točno
določenem tlaku, zato si v takih primerih pomagamo z nomogrami, ki jih najdemo v
laboratorijskih priročnikih.
Na enostaven način lahko določimo vrelišča spojine med destilacijo, kjer s
termometrom v destilacijskem nastavku merimo temperaturo par, ki izhajajo iz destilacijske
buče. Ker z destilacijo najpogosteje tudi čistimo tekoče spojine, je ta način vsekakor najbolj
praktičen, saj hkrati s čiščenjem izmerimo tudi temperaturo vrelišča pri določenem tlaku.
Poleg tega uporabljamo tudi metodo po Sivolobovu. Gre za izpeljanko Thielejeve
kapilarne metode določanja tališča, ki je prilagojena za tekočine. V majhno in ozko epruvetko
dodamo vzorec, nato pa vanjo z odprtim koncem potopimo kapilaro, vse skupaj povežemo s
termometrom in segrevamo v Thielejevem aparatu. Ko dosežemo in presežemo temperaturo
vrelišča, izhajajo mehurčki neprekinjeno. Nato segrevanje prekinemo, pri čemer se tok
mehurčkov upočasnjuje. Ko se utrne zadnji mehurček, je parni tlak tekočine enak zunanjemu.
Odčitamo temperaturo vrelišča (Shema 44).
67
3.3 Polarimetrija
Veliko število organskih spojin je optično aktivnih, kar pomeni, da povzročijo pri
prehodu linearno polarizirane svetlobe skoznje ali skozi njihove raztopine določen zasuk (α)
ravnine polarizirane svetlobe. Zasuk polarizirane svetlobe merimo s polarimetrom (Shema
45).
Shema 45. Polarimeter
Velikost zasuka je odvisna ne le od narave optično aktivne spojine, pač pa tudi od
topila, temperature, koncentracije in dolžine optične poti. Praviloma podajamo specifičen
zasuk [α]λT:
[α]λT = 100 α/l c
λ valovna dolžina svetlobe (nm)
T temperatura (°C)
α odčitek na polarimetru (°)
l dolžina kivete (dm)
c koncentracija (g/100ml)
Meritev izvedemo tako, da najprej pripravimo raztopino spojine z natančno določeno
koncentracijo, nato napolnimo kiveto, jo vstavimo v polarimeter, termostatiramo in odčitamo
zasuk α. Vrednost specifičnega zasuka podamo v kotnih stopinjah s predznakom (+ ali –), v
oklepaju pa navedemo koncentracijo in topilo (če smo uporabili raztopino). Večina meritev je
narejena pri natrijevi D črti (589 nm) in temperaturi 20°C. Primera navajanja sučnosti: [α]D20
= –20.3° (c = 1.23, etil acetat); [α]25623 = –31.8° (c = 1.87, metanol).
68
3.4 Spektroskopske metode
Spektroskopske metode zavzemajo najpomembnejše mesto pri določevanju struktur
organskih spojin. Prednost spektroskopskih metod v primerjavi s kemijskimi (klasičnimi) je
vsekakor v tem, da lahko ustrezne postopke izvedemo že z zelo majhnimi količinami vzorca
(< 10 mg) in da spojine pri večini spektroskopskih metod ne izgubimo. Vse te metode (z
izjemo masne spektrometrije) temeljijo na interakciji elektromagnetnega valovanja (energije)
s karakterističnimi strukturnimi elementi spojine. Najpomembnejše spektroskopske metode,
ki jih uporabljamo pri preparativnem delu za določevanje struktur produktov ali
intermediatov, so UV-VIS spektroskopija, IR-spektroskopija, NMR-spektroskopija in masna
spektrometrija. Namen tega učbenika ni razlaga in opis navedenih metod, saj se študenti z
njimi podrobno seznanijo pri predmetu Organska analiza, opisane pa so v drugem
učbeniku[4]. V nadaljevanju so navedene tabele z vrednostmi, ki so pri posameznih metodah
značilne za tipične funkcionalne skupine ali strukturne elemente, služijo pa naj kot pomoč pri
interpretaciji spektroskopskih podatkov, podanih v eksperimentalnem delu.
3.4.1 UV-VIS spektroskopija
Pri UV-VIS spektroskopiji določamo odvisnost absorpcije energije (UV in vidne
svetlobe) v odvisnosti od valovne dolžine. V večini primerov izvajamo meritve v področju
med 180 nm in 750 nm, ki se deli na UV (180–360 nm) in vidno področje (VIS, 360–750
nm). Splošno gledano absorbirajo v področju nad 180 nm vse spojine, ki vsebujejo multiple
vezi (π-elektrone) ali pa proste elektronske pare. Pri obsevanju prehajajo ti elektroni iz veznih
v razvezne molekulske orbitale, molekule same pa iz osnovnega v vzbujeno stanje. Ker se pri
tem porablja energija svetlobe, s katero obsevamo, se glede na specifične strukturne elemente
(funkcionalne skupine) v UV-VIS spektru pojavljajo ustrezni absorpcijski maksimi. Iz
valovnih dolžin, pri katerih se pojavijo maksimi, pa lahko sklepamo na prisotnost
funkcionalne skupine oziroma strukturih elementov v spojini. Tipične valovne dolžine
absorpcijskih maksimov značilnih zvrsti organskih spojin so navedene v Tabeli 8. Absorpcija
UV-VIS svetlobe v področju nad 200–250 nm je značilna za vse vrste organskih spojin, zato
to področje ne daje pravih podatkov o strukturi molekule. Nekateri tipi spojin pa v tem
območju ne absorbirajo svetlobe. Tak primer so ogljikovodiki in alifatski alkoholi, ki jih
zaradi tega lahko uporabljamo kot topila za snemanje spektrov trdnih organskih spojin. S
krajšanjem valovne dolžine (in večanjem energije) svetlobe vedno pridemo v področja, kjer
69
topilo začne absorbirati svetlobo. Valovno dolžino, pri kateri se prične področje absorpcije,
imenujemo mejna valovna dolžina. Mejne valovne dolžine za nekatera topila pa so podane v
Tabeli 9.
Tabela 8. Značilni absorpcijski maksimi funkcionalnih skupin
Funkcionalna skupina
λmax (nm) log ε Prehod
(C=C)n, (n = 1–6) 174–380 4.4–5.2 π→π*
C=O 280 1.3 n→π*
C=S 500 1.0 n→π*
C=N 240 2.2 n→π*
N=N 350 1.1 n→π*
N=O 660 1.3 n→π*
NO2 (nitro) 270 1.3 n→π*
Tabela 9. Valovne dolžine mejnih absorpcij (λ∞) nekaterih organskih topil
Topilo
λ∞ (nm) Topilo
λ∞ (nm)
voda 100 diklorometan 233
heksan 190 kloroform 237
acetonitril 190 etil acetat 256
cikloheksan 200 tetraklorometan 257
metanol 203 dimetilsulfoksid 268
2-propanol 205 N,N-dimetilformamid 268
etanol 210 benzen 280
tetrahidrofuran 212 toluen 285
1,4-dioksan 215 piridin 305
dietileter 215 aceton 330
Poleg valovne dolžine absorpcijskega maksima je pomemben podatek tudi
ekstinkcijski koeficient pri valovni dolžini maksima. Tako na primer velja za benzen: log ε =
2.31 (254 nm), medtem ko je vrednost pri piridinu: log ε = 3.48 (257 nm).
70
3.4.2 IR spektroskopija
Pri infrardeči (IR) spektroskopiji obsevamo vzorec z infrardečo svetlobo (λ > 750
nm), vendar pa tu za razliko od UV-VIS spektroskopije namesto z valovno dolžino opišemo
energijo z valovnim številom ν (cm–1):
ν = 107/λ(nm) [cm–1]
Prehod infrardeče svetlobe skozi vzorec povzroči nihanja vezi, ki jih delimo na valenčna in
deformacijska nihanja. Alkalijski halogenidi (npr. NaCl, KBr) so transparentni za IR svetlobo,
zato snemanje spektrov izvajamo na tri načine:
1 Pri trdnih spojinah stisnemo tableto iz dobro zmlete homogene zmesi spojine in
kalijevega bromida.
2 Pri tekočih vzorcih nanesemo par kapljic spojine v obliki filma med dve ploščici iz
natrijevega klorida.
3 Pri raztopinah posnamemo IR spekter v NaCl kiveti. Vzorčno kiveto napolnimo z
raztopino vzorca, referenčno kiveto pa s čistim topilom.
IR spektroskopija se uporablja predvsem za določevanje prisotnosti značilnih
funkcionalnih skupin v vzorcu, pa tudi za ugotavljanje identičnosti vzorca s spojino z znano
sestavo in strukturo. Tipična nihanja značilnih funkcionalnih skupin in primer IR spektra so
podani v Tabeli 10.
Zaradi hitre in enostavne izvedbe snemanja IR spektrov uporabljamo to
spektroskopsko metodo za preliminarno potrditev pričakovanega poteka pretvorb. Primer je
redukcija karbonilnih spojin do alkoholov (in obratno – oksidacija alkoholov do karbonilnih
spojin). Značilna nihanja C=O skupine se nahajajo v področju okrog 1700 cm–1, medtem ko
se nihanja OH skupin pri alkoholih nahajajo v območju okrog 3500 cm–1. Torej lahko že na
podlagi IR spektra produkta ugotovimo, ali je pretvorba potekla. Poleg tega lahko hkrati tudi
potrdimo identičnost produkta z znano spojino. Kolikor sta IR spektra obeh spojin, produkta
in znane spojine (standarda), popolnoma identična, sta tudi spojini identični. V primeru
stereoizomernih spojin so razlike v spektrih majhne, zato moramo biti pri analizi identičnosti
stereoizomerov s pomočjo IR spektrov zelo previdni.
71
Tabela 10. Tipična področja IR-nihanj funkcionalnih skupin in primer IR spektra
Strukturni element
Področje (cm–1) Strukturni element Področje (cm–1)
C-H (alkani, alkeni) 2800–3100 (C=O) anhidridi 1710–1870
C-H (alkini) 3280–3320 (C=O) kislinski kloridi 1720–1790
O-H 2700–3650 (C=O) peroksi kisline 1740–1820
N-H 3000–3500 (C=O) nasičeni estri 1730–1750 +N-H 2300–2700 (C=O) α,β-nenasičeni estri 1710–1730
S-H 2550–2600 (C=O) enol estri 1740–1800
P-H 2350–2450 (C=O) laktoni 1730–1820
C≡C 2100–2250 (C=O) nasičeni aldehidi 1710–1740
C≡N 2200–2250 (C=O) nenasičeni aldehidi 1650–1720
N2+ 2220–2280 (C=O) nasičeni ketoni 1690–1730
S-C≡N 2140–2190 (C=O) nenasičeni ketoni 1650–1730
CO2 2370 (C=O) 1,2-diketoni 1700–1770
–N=C=O 2220–2260 (C=O) α-halo ketoni 1720–1770
–N3 2130–2170 (C=O) karboksilne kisline 1680–1730
N=C=N 2130–2170 (C=O) amidi 16540–1700
C=C=O 2140–2180 (C=O) β-laktami 1740–1770
N=C=S 1990–2140 (C=O) γ-laktami 1690–1710
C=N+=N– 2080–2120 (C=O) imidi 1690–1770
C=C=N 1975–2025 (C=O) uretani 1690–1740
C=C=C 1930–1970 (C=O) tioestri 1680–1730
72
3.4.3 NMR spektroskopija
Jedrska resonančna spektroskopija (NMR spektroskopija) je ena najbolj uporabnih
metod za določanje struktur organskih spojin, kajti število podatkov o strukturi spojine je pri
tej največje izmed vseh spektroskopskih metod. NMR spekter dobimo, če jedra z lastnim
magnetnim momentom, ki se nahajajo v statičnem magnetnem polju, obsevamo z
visokofrekvenčnim elektromagnetnim valovanjem (50–1000 MHz, valovna dolžina radijskih
valov). Sodobni komercialno dostopni NMR spektrometri dosegajo frekvence do 500 MHz.
Pri interpretaciji NMR spektrov so pomembne naslednje značilne vrednosti signalov:
– Kemijski premik signala δ (ki je sam po sebi sicer vrednost brez enot). Kemijski
premiki se nahajajo v območju od 10–5 do 10–7, zato jih označujemo z enotami 10–6,
oziroma ppm (parts per million). Kot standard najpogosteje uporabljamo
tetrametilsilan (TMS), čigar vrednost kemijskega premika označimo kot δ = 0,
medtem ko so vrednosti za signale, ki se pojavijo v nižjem polju, δ > 0.
– Multipliciteta signala, oziroma spin-spin sklopitev, ki je posledica medsebojnega
delovanja sosednjih magnetiziranih jeder. Tako na primer vidimo za proton, ki je v
bližini drugega protona, signal v obliki dubleta zaradi delovanja spina tega drugega
protona. Za sklopitve med protoni velja: M = n+1 (M = multipliciteta, n = število
magnetno ekvivalentnih sosednjih protonov). Multipliciteta signala za proton, ki je
sklopljen z enim sosednjim protonom (CH–CH), je 2 (dublet,), če pa je ta proton
sklopljen z dvema magnetno ekvivalentnima sosednjima protonoma (CH–CH2), je
multipliciteta signala 3 (triplet), če pa je sklopljen s tremi magnetno ekvivalentnimi
protoni (CH–CH3), je multipliciteta signala 4 (kvartet).
– Sklopitvena konstanta J, ki npr. ustreza razdalji med ustreznima vrhovoma
multipliciranega signala, npr. med dvema vrhovoma dubleta. Njeno vrednost
podajamo v hertzih (Hz).
– Relativna intenziteta signalov (integracija signalov), s pomočjo katere lahko določimo
relativno število protonov, ki pripadajo ustreznim signalom.
3.4.3.1 1H-NMR spektroskopija 1H-NMR spektroskopija se uporablja za določevanje struktur organskih spojin na
osnovi ugotavljanja zvrsti protonov v preiskovani molekuli in njihove razporeditve. Kemijski
premiki δ nekaterih tipičnih strukturnih elementov so podani v Tabeli 12.
73
Tabela 12. 1H-Kemijski premiki δ tipičnih strukturnih elementov
Strukturni element
δ (ppm) Strukturni element δ (ppm)
(CH3)4Si (TMS) 0 -CH-C=O 2.4–3.9
CH3-C-C- 0.8–1.3 -CH-Ar 2.9–3.9
CH3-C≡C- 1.8–2.1 -CH-N 2.8–4.5
CH3-C=C- 1.6–2.1 -CH-O 3.5–5.2
CH3-C=O 1.9–2.7 -CH-X (X = halogen) 4.1–4.6
CH3-S 2.0–2.6 H2C=C 3.8–6.7
CH3-Ar 2.1–2.7 CH=C (olefini) 4.4–8.8
CH3-N 2.1–3.1 CH=C (aromati) 6.0–8.8
CH3-O 2.3–4.0 CH=C (heteroaromati) 5.8–10.0
CH3-O-C=O 3.6–3.8 CH≡C 1.8–3.1
CH3-X (X = I, Br, Cl, F) 2.2, 2.7, 3.1, 4.3 CH=O (aldehidi) 7.8–10.9
-CH2- (ciklopropan) 0.2 CH=N (aldimini) 6.1–8.5
-CH2- (alkani) 0.9–1.6 CH=N2 (diazo spojine) 3.2–5.2
-CH2-C= 1.1–2.4 alkil-OH 1.0–4.4
-CH2-S 2.4–3.0 (hetero)aril-OH 4.2–13.4
-CH2-N 2.3–3.6 COOH 9.2–13.2
-CH2-Ar 2.6–3.3 alkil-SH 1.0–2.7
-CH2-O 3.3–4.5 aril-SH 3.0–4.5
-CH2-Cl 3.3–3.7 COSH 4.0–6.0
Ar-CH2-O 4.3–5.3 alkil-NH- 1.0–3.2
-CH- (alkani) 1.3–2.1 aril-NH- 2.9–5.6
-CH-C= 2.2–2.7 CONH- 5.5–9.6
74
Osnovne vrste multiplicitet pri protonskih spektrih so:
singlet (s) H
dublet (d) H-H (1:1)
triplet (t) H-2H (1:2:1)
kvartet (q) H-3H (1:3:3:1)
Velikost sklopitvene konstante je odvisna od razdalje med protonoma, zato lahko na
osnovi sklopitvene konstante določimo geometrijsko strukturo spojine. Tipične vrednosti
sklopitvenih konstant so podane v Tabeli 13.
Tabela 13. Tipične vrednosti sklopitvenih konstant
Strukturni element
J (Hz) Strukturni element J (Hz)
-CH2- (geminalna sklopitev) 10–20 H2C=C 0–3.5
H-C-C-H (alkani) 6–8 H-C=C-H (cis) 6–14
H-C-C-H (cikloalkani) 2–10 H-C=C-H (trans) 11–18
ciklopropan 3–5 H-C=C-C-H 0.5–2
ciklobutan 6–10 C=CH-C-H 4–10
ciklopentan 4–5 H-C-C≡C-H 2–3
cikloheksan
a-a
a-e
e-e
8–10
2–3
2–3
aromati
o
m
p
7–10
2–3
1
3.4.3.2 13C-NMR-spektroskopija
Poleg 1H-NMR spektroskopije spada 13C-NMR spektroskopija med najpogosteje, če
ne že rutinsko uporabljane metode za določitev struktur organskih spojin. Ker je magnetno
aktivnega izotopa 13C v naravi le približno 1%, in ker je poleg tega tudi magnetni moment 13C nižji od 1H, je občutljivost 13C NMR spektroskopije 1.8 104 krat nižja od tiste pri 1H-
NMR. Z razvojem tehnike in uvedbo pulznih spektrometrov lahko danes to težavo
premagamo in uporabljamo 13C-NMR kot standardno metodo za določevanje struktur spojin.
Kljub temu pa zahteva snemanje teh spektrov bistveno več časa kot snemanje protonskih. Čas
meritve lahko skrajšamo z uporabo večje količine vzorca (> 5mg). 13C-NMR spektri so zaradi
75
bližnjih in daljnih C-H sklopitev zelo kompleksni, zato v praksi rutinsko snemamo tako
imenovane razklopljene spektre, kjer za posamični ogljikov atom vidimo singlet. Število
signalov se ujema s številom magnetno neekvivalentnih ogljikovih atomov v spojini.
Kemijski premiki za posamezne zvrsti ogljikovih atomov so zelo specifični (bistveno bolj kot
pri vodiku!) in predstavljajo pomembno strukturno informacijo o spojini (Shema 51). Tipične
vrednosti kemijskih premikov za 13C so podane v Tabeli 14.
Tabela 14. Tipične vrednosti kemijskih premikov v 13C NMR spektroskopiji
Strukturni element
δ (ppm) Strukturni element δ (ppm)
(CH3)4Si (TMS) 0 -CH-O 50–90
CH3-C 0–35 -CH-X (X = halogen) 35–100
CH3-S 10–45 C=C (olefini) 90–155
CH3-N 25–55 C=C (aromati) 95–165
CH3-O 40–55 C=C (heteroaromati) 100–175
CH3-X (X = I, Br, Cl, F) –21, 10, 25, 75 C≡C 70–110
-CH2- (alkani) 15–45 C≡N 105–130
-CH2-S 20–60 C=N 145–170
-CH2-N 35–70 C=O (kisline, estri) 165–185
-CH2-O 45–85 C=O (amidi) 165–185
-CH2-X (X = halogen) 0–85 C=O (kislinski kloridi) 165–180
-CH- (alkani) 20–70 C=O (aldehidi) 180–205
-CH-N 45–80 C=O (ketoni) 185–225
76
3.4.4 Masna spektrometrija
Masna spektrometrija je analitska metoda za določevanje molske mase spojine, njene
elementne sestave in strukture. Je zelo občutljiva in zahteva zelo majhne količine vzorca (< 1
mg). Zlasti uporabna je v kombinaciji s kromatografskimi analitskimi metodami, saj na ta
način lahko vsak posamezen eluat ustrezno analiziramo glede na elementno sestavo in
strukturo. Pri masni spektrometriji merimo tako maso molekulskega iona M+·, ki nastane pri
ionizaciji molekule pri obstreljevanju z elektroni (M + e· → M+· + 2e-), kot tudi maso ionskih
fragmentov, ki nastanejo kot posledica razpada molekulskega iona (M+·→ A+ + B·ali M+·→
A+· + C). Masni spekter je torej sestavljen iz molskega signala (M+·) in signalov, ki so
posledica fragmentacije molskega iona (M–n)+·. Intenzitete signalov so različne, podajamo pa
jih relativno glede na najintenzivnejši (100%) signal v spektru. Intenziteta je odvisna od
stabilnosti kationskega fragmenta in je pomemben podatek pri ugotavljanju prisotnosti
določenih strukturnih elementov preiskovane molekule. Ponavadi velja, da je intenziteta
molskega signala relativno šibka. S pomočjo masne spektrometrije lahko določimo ne samo
molsko maso spojine, pač pa tudi njeno elementno sestavo. Ioni z različno elementno sestavo
in enakim masnim številom imajo dejansko tudi različne mase. Zato lahko na podlagi
natančne meritve mase iona (na šest decimalnih mest natančno) tudi ugotovimo njihovo
elementno sestavo. V ta namen uporabljamo masno spektrometrijo visoke ločljivosti (high
resolution mass spectrometry, HRMS). Največ informacij o strukturi preiskovane molekule
dobimo na podlagi fragmentacij molekule in intenzitete posameznih fragmentov. Tipični ioni,
ki nastanejo pri fragmentaciji, in njihove mase so navedeni v Tabeli 15.
77
Tabela 15. Tipični fragmenti in njihove mase
Masno število
Fragment Izvor fragmenta
16 NH2+ aromatski karboksamidi
17 OH+ aromatske karboksilne kisline
18 OH2+ alkoholi, karboksilne kisline
26 HC=CH+ kondenzirani aromati
27 HCN+ dušikovi heterocikli, aromatski amini
28 C=O+ kinoni, fenoli, karbonilne spojine
N2+ azo- in N-N-spojine
30 N=O+ nitroalkani
CH2=NH2+ amini
31 CH2=OH+ alkoholi, etri
CH3O+ metoksi spojine
34 H2S+ tioli
35, 36, 37, 38 35Cl+, H35Cl+, 37Cl+,
H37Cl+
kloro spojine
39 C3H3+ aromati, heterocikli
44 CH3-CH=NH2+ amini
CH2=CH=OH+ alifatski aldehidi
CO2+ karboksilne kisline
CO + NH2 aromatski karboksamidi
45 CH3-CH=OH+ alkoholi
CH3-O=CH2+ etri
C2H5O+ etoksi spojine
46 NO2+ nitroalkani
51 C4H3+ aromati
56 2CO kinoni
58 CH2=C(OH)-CH3+ alifatski ketoni
59 CH2=C(OH)-NH2+ alifatski karboksamidi
60 CH2=C(OH2)+ alifatske karboksilne kisline
78
64 SO2+ sulfonamidi
65 C5H5+ aromati
75 C6H3+ disubstituirani benzeni z najmanj enim
močno elektron privlačnim substituentom
76 C6H4+ aromati
77 C6H5+ monosubstituirani benzeni
79, 80, 81, 82 79Br+, H79Br+, 81Br+,
H81Br+
bromo spojine
89 C7H5+ kisik in dušik vsebujoči heterocikli
90 C7H6+ kisik in dušik vsebujoči heterocikli
91 C7H7+ alkilaromati
105 C6H5C=O+ benzoilirane spojine
127, 128 I+, HI+ jodo spojine
79
3.4.4.1 Določanje števila atomov elementa v molekuli na podlagi izotopskih signalov
Pri stehiometričnem preračunavanju uporabljamo t.i. povprečne atomske (molske)
mase, ki so posledica različne izotopske zastopanosti posameznih elementov v naravi. Tako
na primer pri ogljiku uporabljamo atomsko maso 12.011, čeprav je masa izotopa 12C
natančno 12.000. Večja atomska masa je posledica prisotnosti 1.10% izotopa 13C v naravi.
Masni spektrometer torej zazna dva signala z intenziteto 98.90% in 1.10%. Pri elementih, kjer
sta v naravi zastopana vsaj dva izotopa v relativno visokem deležu (npr. Si, S, Cl, Br), pa
lahko na podlagi števila in intenzitete izotopskih signalov določimo tudi število atomov teh
elementov v preiskovani spojini (Tabela 16).
Tabela 16. Relativne intenzitete izotopskih signalov za nekatere elemente
Element At.št.
M
I (%)
M+1
I (%)
M+2
I (%)
M+3
I (%)
M+4
I (%)
B 10 24.4 100
Si 28 100 5.1 3.4
Si2 56 100 10.2 7.0 0.3 0.1
S 32 100 0.8 4.4 0.01
S2 64 100 1.6 8.9 0.1 0.2
Cl 35 100 32.4
Cl2 70 100 64.8 10.5
Br 79 100 98.1
Br2 158 51.1 100 48.9
Pri določevanju strukture je pogosto zelo uporabno dušikovo pravilo: Spojine s sodo
molsko maso imajo sodo število dušikovih atomov ali pa ne vsebujejo dušika. Spojine z liho
molsko maso pa vsebujejo liho število dušika. S pomočjo izmerjene molske mase in
dušikovega pravila lahko pogosto izključimo marsikatere teoretično možne strukture.
80
4 Organske reakcije in njihovi mehanizmi
4.1 Osnovni elementi reakcijskih mehanizmov
Poznavanje kemizma (reaktivnosti) posameznih zvrsti organskih spojin in s tem
povezanih reakcijskih mehanizmov ima velik pomen tako v organski sintezi kot tudi v analizi.
Tako lahko s pomočjo poznavanja reaktivnosti in mehanizmov predvidevamo ali (in na
kakšen način) bo določena reakcija potekla, in si tako olajšamo izbiro reagentov in reakcijskih
pogojev. Vse organske reakcije potekajo po treh osnovnih mehanističnih elementih: adicije,
eliminacije in substitucije ali pa prek njihovih kombinacij. Pri bimolekularnih organskih
reakcijah ponavadi označimo posamezna reaktanta, ki vstopata v reakcijo kot nukleofil in
elektrofil, glede na njuno elektronsko naravo v določeni reakciji. Reaktant, ki pri reakciji
kakorkoli donira elektrone, imenujemo nukleofil, komplementarni reaktant, ki deluje kot
akceptor elektronov, pa elektrofil. Pri določenih reakcijah, npr. pri cikloadicijah, pa zaradi
sinhronosti njihove narave reaktantov ne moremo klasificirati na prej omenjeni način, zato
uporabljamo izraze dipol-dipolarofil (1,3-dipolarne cikloadicije) in dien-dienofil (Diels-
Alderjeva 4+2-cikloadicija). Pri radikalskih reakcijah reaktantov praviloma ne klasificiramo.
4.1.1 Adicije
Stehiometrično lahko adicijo napišemo kot A + B → AB, pri čemer je produkt AB
spojina, ki je sestavljena iz strukturnih elementov izhodnih spojin A in B. Adicija poteče, če
vsaj eden od reaktantov reagira kot sistem z multiplimi vezmi. Primeri adicijskih reakcij so
podani v Tabeli 17 in na Shemi 46.
Tabela 17. Pomembne adicijske reakcije
polarna adicija na olefine in acetilene
konjugativna adicija nukleofilov na konjugirane olefine in acetilene
adicije nukleofilov na C=X vezi (X = O, N, S)
1,3-dipolarne cikloadicije
periciklične cikloadicije in elektrociklizacije
81
Shema 46. Primeri adicijskih reakcij
polarna adicija na C=C vez
konjugativna (Michaelova) adicija adicija na C=X vez
1,3-dipolarna cikloadicija Diels-Alderjeva [4+2] cikloadicija
4.1.2 Eliminacije
Eliminacija je obratni proces od adicije in ga lahko zapišemo kot AB → A + B.
Praviloma nastanejo pri eliminacijah sistemi z multiplimi vezmi, lahko pa tudi karbeni, nitreni
ali 1,3-dipolarne spojine. Eliminirajo se manjše stabilne molekule (npr. HCl, H2O, N2, H2S,
itd.). Primeri eliminacijskih reakcij so podani v Tabeli 18 in na Shemi 47.
Tabela 18. Pomembne eliminacijske reakcije
eliminacija HX (X = halogen, OR, SR, SO3R, NR2)
eliminacija dušika iz sistemov z N-N strukturnim elementom
α,α-eliminacije
Br
Br
Br2
Br
Br
COMe COMeNHPhPhNH2
O
H HCN H
HO CN
COOMeMeOOC COOMeCOOMe
H2C N NNN
MeOOC COOMe
82
Shema 47. Primeri eliminacijskih reakcij
eliminacija HX eliminacija dušika
α,α-eliminacija
4.1.3 Substitucije
Substitucije so reakcije izmenjave in jih zapišemo kot AB + C → AC + B. Potekajo
tako na sp3 hibridiziranem ogljiku kot na sistemih z multiplimi vezmi. Mehanizem substitucij
na nasičenih sistemih je substitucijski, pri multiplih vezeh pa zvečine adicijsko-eliminacijski
(celoten efekt je seveda substitucija). Primeri substitucijskih reakcij so podani v Tabeli 19 in
na Shemi 48.
Tabela 19. Pomembne substitucijske reakcije
substitucije na sp3 hibridiziranem ogljiku
substitucije na sp2 hibridiziranem ogljiku
Shema 48. Primeri substitucijskih reakcij
substitucija na sp3 atomu substitucija na sp2 atomu
-HX
HX
NN
R R'
-N2
R R'
HCl
ClCl
-HCl
Cl
Clkarben
Br
RO
OR
Br+
O
Cl NH3 NH2
O
+ HCl
83
4.2 Oksidacije in redukcije
4.2.1 Oksidacije
O oksidacijah organskih spojin govorimo, kadar pride do zamenjave vodika ali ogljika
v vezi C-C in C-H z elektronegativnejšim heteroatomom (halogen, O, N, S). Čeprav lahko v
principu med oksidacije uvrstimo tudi adicije halogenskih, kisikovih, dušikovih in žveplovih
elektrofilov na multiple vezi, pa praviloma pod tem pojmom razumemo predvsem oksidacije
posameznih funkcionalnih spojin (npr. olefinov, alkoholov, aminov, tiolov). Najpomembnejše
oksidacije in reagenti (oksidanti) so navedeni v Tabeli 20.
Tabela 20. Oksidacija organskih spojin
Substrat Oksidant
Produkt
olefin OsO4 (kat.)/N-metilmorfolin-N-oksid, KMnO4 (pH > 12)
H2O2 (RCOOOH)
cis-1,2-diol
epoksid
alkohol Cr6+ = CrO3, H2Cr2O7, CrO3/piridin, piridinijev dikromat
(PDC), piridinijev klorokromat (PCC)
DMSO/SO3/piridin, 1. TosCl/piridin 2. DMSO
aldehid, keton
1,2-diol NaIO4, HIO4 (samo za cis-diole), Pb(OAc)4 aldehid (2x)
aldehid Ag2O, HgO, H2Cr2O7 kislina
84
4.2.2 Redukcije
Redukcije organskih spojin so komplementarne oksidacijam, zato o njih govorimo,
kadar pride do zamenjave elektronegativnejšega heteroatoma C-X vezi (halogen, O, N, S) z
vodikom ali ogljikom, pri čemer nastane C-H ali C-C vez. Najpomembnejše redukcije so
navedene v Tabeli 21.
Tabela 21. Redukcija organskih spojin
Substrat Reducent
Produkt
olefin H2/ katalizator, katalizator: Pd, Pt, Raney-Ni alkan
alkil halogenid H2/ katalizator, katalizator: Pd, Pt, NaBH3CN,
NaBH4, LiAlH4
alkan
tiol Raney-Ni alkan
alkohol 1. TosCl/Py, 2. NaBH3CN ali NaBH4 ali LiAlH4 alkan
aldehid, keton NaBH3CN (pH < 4), NaBH4, LiAlH4, RMgX alkohol
imin H2/ katalizator, katalizator: Pd, Pt
NaBH3CN (pH < 8), NaBH4, LiAlH4, RMgX
amin
enamin H2/ katalizator, katalizator: Pd, Pt
NaBH3CN (pH < 3), NaBH4, LiAlH4, RMgX
amin
karboksilna
kislina
a) LiAlH4, RMgX
b) R-Li
a) alkohol
b) keton
kislinski klorid
a) H2/ Pd-BaSO4
b) NaBH4, LiAlH4
a) aldehid
a) alkohol
anhidrid NaBH4, LiAlH4 alkohol
ester a) LiAlH4, RMgX
b) (i-Bu)2AlH (DIBAH)
a) alkohol
b) aldehid
amid a) LiAlH4
b) (i-Bu)2AlH (DIBAH)
a) amin
b) aldehid
nitril a) LiAlH4
b) RMgX
a) imin, amin
b) imin
85
4.3 Premestitve
Premestitve so intramolekularne reakcije, pri katerih poteče premestitev določenega
strukturnega elementa ali funkcionalne skupine v molekuli izhodne spojine. V večini
primerov so nastali produkti izomerni izhodnim spojinam, včasih pa premestitev povzročimo
z adicijo ali eliminacijo. Najpomembnejše premestitve so navedene v Tabeli 22.
Elektrofilnost/nukleofilnost premestitve se nanaša na skupino, ki migrira.
Tabela 22. Najpomembnejše premestitve organskih molekul
Premestitev Tip premestitve
po Stevensu
NR
R'
R'R' N
R
R'
R'
R'
po Wittigu
OR
R'OLi
R
R'Li
elektrofilna
[1,2]; C→C
elektrofilna
[1,2]; C→C
Pinakolna
HO
R3R1
R4R2
R3R1
R4
HOR2
R3R1
R4
O R2
po Wagnerju in Meerweinu
nukleofilna
[1,2]; C→C
nukleofilna
[1,2]; C→C
R3
HR1
R4R2
R3R1
R4
R2H R2
R1 R3
R4
-H
86
po Wolffu
R
O
R'
NN
R
O
R'-N2
CR
R'O
nukleofilna
[1,2]; C→C
po Hofmannu
po Lossenu
po Curtiusu
po Schmidtu
po Beckmannu
nukleofilna
[1,2]; C→N
nukleofilna
[1,2]; C→N
nukleofilna
[1,2]; C→N
nukleofilna
[1,2]; C→N
nukleofilna
[1,2]; C→N
po Baeyerju in Villigerju
OR'
R OH
OR'R
OR''
O
OH
ORR'
O
ORR'
R''COOO-
nukleofilna
[1,2]; C→O
po Copeu
R
R
R
R
sinhrona
[3,3]; C→C
RO
NH2
RO
NHOH
RO
N3
RO
NR N C O
NR'
RN N
NR'
ROH
NR'
RC NR R'
H2O
RO
NHR'
-H
87
po Claisenu (oksa-Copeova premestitev)
O HO
aza-Copeova premestitev (Fischerjeva sinteza indolov)
HNNH
HNNH
H
NNH2H
NH
sinhrona
[3,3]; C→C
sinhrona
[3,3]; N→C
88
5 Organska stereokemija
Organska stereokemija zajema področje geometrijske in prostorske izomerije molekul.
Mnoge izomerne organske molekule z enakimi strukturnimi in funkcionalnimi elementi se
med seboj namreč ločijo le po prostorski razporeditvi posameznih, sicer identičnih strukturnih
elementov. Pri stereoizomeriji ločimo med dvema glavnima vrstama izomerij: konfiguracijska
izomerija in konformacijska izomerija (Shema 49).
Shema 49. Primeri izomerij
R
H HR
HHR
H
H
R
HH
ae
a
e
a
a
e
e
a
e
a
e
H
R HR
HHH
R
H
R
HH
antiperiplanaren sinklinalen antiklinalen sinperiplanaren
rotacijski konformeri
konformeri cikloheksana
a e
a
e
a
a
e
e
a
e
a
e
stol (oblika A) zvita kad kad stol (oblika B)zvita kad
cistrans
stilben
COOH
NH2MeH
alaninS-
COOH
NH2HMe
R-
konfiguracijska izomerija
5.1 Osnovni simetrijski elementi
Geometrijsko gledano lahko struktura organske molekule vsebuje določene elemente
simetrije. Te opišemo s simetrijskimi operatorji, ki generirajo ponavljajoč se vzorec simetrije.
Osnovni simetrijski operatorji so n-števna os simetrije (Cn), ravnina simetrije (σ), center
simetrije (i) in alternirajoča os simetrije (Sn). Primeri molekul z osnovnimi simetrijskimi
elementi so podani na Shemi 50.
89
Shema 50. Primeri molekul z osnovnimi simetrijskimi elementi
5.2 Diastereoizomeri in enantiomeri
Konfiguracijske izomere delimo v dve skupini: Enantiomeri se med seboj razlikujejo
po prostorski razporeditvi sicer identičnih strukturnih elementov in nimajo elementa simetrije
(razen v določenih izjemnih primerih). Nastopajo v parih, pri čemer je vsak enantiomer
zrcalna slika drugega enantiomera. Spojine, ki lahko nastopajo v enantiomernih parih,
imenujemo kiralne, ustrezne strukturne elemente asimetrije pa centre kiralnosti. V večini
primerov je center kiralnosti sp3 hibridiziran ogljikov atom. Pri prehodu polarizirane svetlobe
R
R
R
R
R
R
R
R
90°
alternirajoča os simetrije (Sn )
(zrcalna slika)
NN
R
RO
O
HH
NN
R
RO
O
HH
180°
(zrcalna slika)
S4
S2
HR
RH
HR
RH
ravnina simetrije
C2
R
H
H
R
H
R
H
R
center simetrije
H R
R H
iH R
R H
R H
H R
(zrcalna slika)
Primer (trans-alken): i + S2
S2
180°
σ
i
os simetrije
i
90
skozi enantiomerno čiste spojine in njihove raztopine pride do zasuka ravnine polarizirane
svetlobe.
Diastereoizomeri so izomeri molekul, ki se med seboj prav tako razlikujejo po
prostorski razporeditvi sicer identičnih strukturnih elementov, vendar pa lahko vsebujejo tudi
elemente simetrije. Za razliko od enantiomerov pa ne nastopajo vedno le v parih, ampak je
možno tudi večje število različnih diastereoizomerov. Diastereoizomeri so lahko akiralni ali
kiralni. Kiralni diastereoizomeri vsebujejo vsaj dva ali več centrov kiralnosti. Primeri
enantiomerov in diastereoizomerov so prikazani v Shemi 51.
Shema 51. Primeri diastereoizomerov in enantiomerov
Diastereoizomeri imajo različne fizikalne (tališče, vrelišče, topnost, itd.),
spektroskopske in kemijske (reaktivnost) lastnosti, zato jih lahko med seboj preparativno
ločimo s klasičnimi separacijskimi metodami in med njimi razlikujemo z običajnimi
spektroskopskimi metodami (glej poglavji 2 in 3). Enantiomeri pa imajo identične fizikalne,
spektroskopske in kemijske lastnosti in se med seboj ločijo le po predznaku zasuka
polarizirane svetlobe. Zato jih za njihovo razlikovanje in separacijo pretvarjamo v
diastereoizomerne derivate. Enantiomeri so torej optično aktivni in kiralni, medtem ko
obratno ne velja vedno: kiralne spojine so lahko tudi optično neaktivne, npr. če vsebujejo
zmes obeh enantiomerov v razmerju 1:1. Take zmesi imenujemo racemne zmesi, v trdnem
stanju pa nastopajo kot:
2-butanol
(R)-enantiomer
OH
H EtMe
(S)-enantiomer
CH3
OH
OH
1,2-dihidroksi-1-fenilpropan
CH3
OH
OH
CH3
OH
OHCH3
OH
OH
1R,2R 1S,2S
1S,2R 1R,2S
enantiomera
enantiomera
diastereoizomeradiastereoizomerastilben
HH H
H
Z-diastereoizomer E-diastereoizomer
OH
Me EtH
91
– racemati, če osnovna kristalna celica vključuje tako levo- kot desno desnosučen
enantiomer
– konglomerati, če gre za mehansko zmes kristalov posameznih enantiomerov v
statističnem razmerju 1:1
– psevdoracemati (trdne raztopine), če so odbojne sile med enantiomeroma enake
privlačnim.
Zvrst racemne zmesi določimo tako, da optično neaktivni zmesi dodamo čist
enantiomer in izmerimo zmesno tališče. Pri konglomeratu se tališče zviša, pri racematu zniža,
pri psevdoracematu pa ostane nespremenjeno (Shema 52).
Shema 52. Primeri talilnih diagramov za racemat, konglomerat in psevdoracemat
A: konglomerat; B: racemat; C: idealen psevdoracemat
5.3 Relativna in absolutna konfiguracija
Z označbo konfiguracije opišemo prostorsko strukturo spojine. Za označevanje
konfiguracije uporabljamo deskriptorje cis, trans (Z, E), R in S. Primeri uporabe deskriptorjev
so prikazani na Shemi 53.
92
Shema 53. Označevanje konformacij in konfiguracij spojin
Pri akiralnih spojinah in optično neaktivnih spojinah z več centri kiralnosti lahko
govorimo le o relativni konfiguraciji, medtem ko je struktura optično aktivnih spojin podana z
absolutno konfiguracijo. Za določevanje absolutne konfiguracije kiralnih spojin uporabljamo
več metod, od katerih je najadekvatnejša rentgenska strukturna analiza. Vendar pa moramo za
uspešno določitev kristalne strukture pripraviti kristale primernih dimenzij, kar je pogosto
zelo težavno in zamudno. Absolutno konfiguracijo na centru kiralnosti lahko določimo tudi z
metodo korelacije. Spojino z neznano konfiguracijo pretvorimo v drugo spojino z znano
absolutno konfiguracijo. Seveda moramo pri tem uporabljati pretvorbe, ki ne potekajo na
centru kiralnosti, ali pa mora biti njihov stereokemijski potek znan (definiran). Iz optičnega
zasuka tako dobljene znane spojine lahko potem potrdimo absolutno konfiguracijo prvotne
spojine. Dokler niso poznali spektroskopskih metod, so metodo korelacije veliko uporabljali.
Danes za določevanje relativne konfiguracije uporabljamo predvsem NMR-spektroskopijo.
NMR metode so uporabne za določanje cis-trans konfiguracije, pa tudi za določitev absolutne
konfiguracije na centru kiralnosti, če spojina vsebuje vsaj še en drug center kiralnosti z znano
absolutno konfiguracijo. Kolikor pa ne poznamo absolutne konfiguracije nobenega od centrov
kiralnosti, lahko z NMR določimo le relativno konfiguracijo glede na poljubno izbrani center
kiralnosti. Relativno konfiguracijo dveh centrov kiralnosti označimo z deskriptorji sin in anti
(eritro in treo; cis in trans), lahko pa tudi s predpono rel-, ki jo postavimo pred navedbo
fiktivne absolutne konfiguracije z deskriptorji R in S (Shema 54).
Me H
Et H
(Z)-2-pentencis-2-penten
Me H
H Et
(E)-2-pententrans-2-penten
OH
EtMeH
OH
MeEt
H
(R)-2-butanol (S)-2-butanol
COOH
NH2OH
(2S,4R)-4-hidroksinorvalin
HN
Me
Me O
(4S,5R)-4,5-dimetil-3-[(E)-etiliden]-2-pirolidinon
Me
93
Shema 54. Absolutna in relativna konfiguracija izomerov 2,3-dimetiloksirana
O
Me Me
O
Me Me
C2
O
Me Me
O
Me Me
(2S,3R)- = (2R,3S)-
cis-2,3-dimetiloksiraneritro-2,3-dimetiloksiranmezo-2,3-dimetiloksiran
(2S,3S)-2,3-dimetiloksiranL-treo-2,3-dimetiloksiran
(2R,3R)-2,3-dimetiloksiranD-treo-2,3-dimetiloksiran
1
23
O
Me Me
racematrel-(2S,3S)-2,3-dimetiloksiran
trans-2,3-dimetiloksirantreo-2,3-dimetiloksiran
(+ enantiomer, 1:1)
absolutna konfiguracija
relativna konfiguracijaσ
C2
akiralen
94
5.4 Stereoselektivna sinteza
Stereoselektivna sinteza je zvrst organske sinteze, kjer prednostno tvorimo enega od
več možnih izomerov produkta. Na splošno ločimo med dvema pristopoma, in sicer
diastereoselektivna sinteza ter enantioselektivna sinteza. Diastereoselektivne sinteze delimo
na tri podzvrsti:
1 Diastereoselektivna sinteza alkenov. Prednostno nastane le en izomer olefina (Z ali E).
2 Diastereoselektivna sinteza "racematov". Izhajamo iz akiralnih reaktantov, ki zaradi
steričnih ali elektronskih vplivov prednostno tvorijo en sam optično neaktiven kiralen
diastereoizomer (enantomerni par), pri čemer nastaneta vsaj dva nova centra kiralnosti.
3 Diastereoselektivna sinteza z uvedbo novega centra kiralnosti. Izhajamo iz kiralnega
(optično čistega) reaktanta, v katerem tvorimo nov center kiralnosti. Zaradi
stereoinduktivnega ali stereoelektronskega efekta že prisotnega centra kiralnosti v
izhodni spojini poteče reakcija stereoselektivno in nastane prednostno le en
enantiomer.
4 Enantioselektivna sinteza. Izhajamo iz sicer akiralnih reaktantov, vendar pa reakcijo
kataliziramo z optično čistim kiralnim katalizatorjem, pri čemer prednostno nastane en
enantiomer.
Zvrsti 2 in 3 zajemata enake pretvorbe in se razlikujeta le po optični aktivnosti
reaktantov. Stopnjo diastereoselektivnosti reakcije lahko opišemo na dva načina, in sicer kot
razmerje diastereoizomerov (d.r., diastereoisomer ratio), ali pa navedemo diastereoizomerni
prebitek (d.e., diastereoisomeric excess).
Primer: pri pretvorbi nastaneta dva diastereoizomera v razmerju 4:1. Torej velja:
d.r. = 4: 1
d.e. = [ω(glavni)–ω(stranski)] / [ω(glavni)+ω(stranski)] = (4–1) / 5 = 0.6 = 60%
Značilni primeri diastereoselektivnih pretvorb so prikazani v Shemi 55.
95
Shema 55. Tipični primeri diastereoselektivnih pretvorb
Diastereoselektivna sinteza alkenov
Z/E
cis/trans
redukcija alkinov:
a) H2-kat., R2BH
R RRR
b) Na, Li, LiAlH4
R
RR R
Z
E
Adicija aril sulfon karbanionov na karbonilne spojine:
RO
+R'
SO2Ar
Ac2O AcO R'
HHR
R'
R
-AcO
E
Wittigova reakcija:
RO
+ Ph3P CHR'
RLi
R
R
RR
E
Z
Sinteza 2-substituiranih-3-dimetilaminopropenoatov:
t-BuONMe2
NMe2
R'
COOR+
R'
COOR
Me2N
Z
96
Diastereoselektivna sinteza racematov in diastereoselektivne sinteze z
nastankom novega centra kiralnosti
Reakcije kiralnih nukleofilov: (L > M > S)
elektrofil (npr. R-O-OH)
LS
M LSM
OR
R
Reakcije kiralnih elektrofilov: (L > M > S)
L
HO
S
M
nukleofil (npr. MeMgBr)
HL
OHMS Me
Pri enantioselektivni sintezi izhajamo iz akiralnih reaktantov, center kiralnosti pa
tvorimo s pomočjo kiralnega (optično čistega) katalizatorja. Dejansko gre za podzvrst
diastereoselektivne sinteze, le da se v tem primeru vzpostavi diastereoizomerno prehodno
stanje (kompleks s kiralnim katalizatorjem). Za razliko od diastereoselektivnosti izražamo
enantioselektivnost praviloma v obliki enantiomernega prebitka (e.e., enantiomeric excess),
ki ga izračunamo na enak način kot d.e.. Enantiomerni prebitek določamo s tekočinsko
kromatografijo (HPLC, prek predhodne "diastereoizomerizacije" vzorca ali pa direktno na
kiralnih nosilcih) in NMR (predhodna "diastereoizomerizacija" ali direktno z uporabo kiralnih
shift-reagentov). Tipični primeri enantioselektivnih reakcij so prikazani v Shemi 56.
97
Shema 56. Tipični primeri enantioselektivnih reakcij.
Pretvorba
Sharplessovo epoksidiranje in bishidroksiliranje:
OH
t-BuOOH, Ti(OPr- i)4, (S,S)-DET
OHO
Katalitsko hidrogeniranje s kiralnimi katalizatorji:
Redukcije s kiralnimi hidridi in organokovinskimi reagenti:
Reakcije, katalizirane s kiralnimi bazami in kislinami:
NHAc
COOH
Ar NHAc
COOH
ArH2, [Rh (R,R)-DIPAMP]
C OH
H
O
Cl3C H+kinidin
OCl3CH
O
CHO+
HOOCCOOH
OAc
OH
BH3, THF
10 mol%
CHO
COOEtR
NH
N
CN
OTBDMSTBDMSO
1.2 mol%
NaBH4, CoCl2 (1%)COOEtR
98
6. Literatura Spremljanje znanstvene in strokovne literature je bistven element vsakega znanstveno
raziskovalnega dela. S pomočjo podatkov, ki so na voljo v literaturi, lahko preverimo
identičnost produkta, kot tudi izvedljivost določene ideje v zvezi z našim delom. Z dobrim
poznavanjem literature, zlasti na svojem raziskovalnem področju, si lahko marsikdaj
prihranimo dolgotrajno iskanje pravega reagenta ali ustreznih reakcijskih pogojev za
pretvorbo, ko jo želimo izvesti. Glavni problem, ki se pojavlja v zvezi z znanstveno
strokovnimi publikacijami, je njihova obsežnost, saj je iskanje ustreznih literaturnih
informacij pogosto dolgotrajno opravilo. Kljub temu pa se premišljen in sistematski pristop k
študiju literature vedno izplača, zlasti zaradi prihranka časa na račun manjšega števila
neuspelih eksperimentov. Poleg tega sodi k znanstvenemu pristopu pri objavljanju rezultatov
tudi navajanje ustreznih referenc oziroma predhodnih sorodnih rezultatov drugih avtorjev.
Literaturo lahko v grobem razdelimo na tri razrede:
1 Originalna literatura
2 Pregledna literatura
3 Referirajoča literatura
6.1 Originalna literatura
6.1.1 Znanstvene in strokovne publikacije
Gre za tako imenovano periodično literaturo, ki izhaja v posameznih znanstvenih ali
strokovnih revijah, kjer so objavljena originalna, praviloma kratka dela. Najpomembnejše
revije, ki pokrivajo področje kemije, so:
Acta Chemica Scandinavica
Acta Chimica Slovenica
Angewandte Chemie
Australian Journal of Chemistry
Bulletin des Sociétés Chimique de Belges
Bulletin de la Société Chimique de France
Bulletin of the Chemical Society of Japan
Canadian Journal of Chemistry
Carbohydrate Research
Chemische Berichte
99
Chemistry Letters
Collection of Czechoslovak Chemical Communications
Comptes Rendus des Seances de l'Academie des Sciences, Série 2
Chemistry of Heterocyclic Compounds
European Journal of Organic Chemistry
Helvetica Chimica Acta
Heterocycles
Journal of American Chemical Society
Journal of Chemical Society, Chemical Communications
Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 1
Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 2
Journal of Heterocyclic Chemistry
Journal of Indian Chemical Society
Journal of Medicinal Chemistry
Journal of Molecular Structure
Journal of Organic Chemistry
Journal of Organometallic Chemistry
Journal of Photochemistry
Journal für Praktische Chemie
Liebigs Annalen der Chemie
Monatshefte für Chemie
Naturwissenschaften
Nouveau Journal de Chemie
Organometallics
Organic Magnetic Resonance
Organic Preparations and Procedures International
Pure and Applied Chemistry
Recueil: Journal of the Royal Netherlands Chemical Society
Synthetic Communications
Synlett
Synthesis
Tetrahedron
Tetrahedron Asymmetry
Tetrahedron Letters
Zhurnal Obshchei Khimii
Zhurnal Organicheskoi Khimii
100
Zeitschrift für Naturforschung, Teil B
6.1.2 Patenti
Patenti pokrivajo zlasti področje industrijskih raziskav zaradi zaščite intelektualne
lastine. Čeprav v patentih pogosto lahko najdemo koristne informacije, pa je njihova glavna
slabost ta, da so eksperimenti pogosto preveč splošno ali pa pomanjkljivo opisani. Razlogi za
to seveda niso kemijske (strokovne), pač pa pravne narave. Interes lastnika patentnih pravic
je, da svoje odkritje čim bolj široko zaščiti in s tem prepreči zlorabo patenta. Avtorji namreč
poleg specifičnih spojin in postopkov zaščitijo tudi celo vrsto analogov in derivatov, ki jih je
moč pripraviti po opisanem postopku. Kljub temu pa je pri sistematičnem pregledu literature
treba pregledati tudi patente.
101
6.2 Pregledna literatura
Sem spadajo predvsem pregledni članki v specializirani periodiki in monografske
izdaje (knjige) z določenih področij organske kemije. Zajemajo daljša časovna obdobja in so
zelo uporabni pri iskanju splošnih informacij in pridobivanju splošnega znanja o obravnavani
tematiki. Z ustreznimi referencami pa bralca napotijo k ustreznim virom originalne literature.
Najpomembnejše izdaje pregledne literature za področje organske kemije so:
Accounts of Chemical Research
Advances in Alicyclic Chemistry
Advances in Catalysis
Advances in Fluorine Chemistry
Advances in Free-Radical Chemistry
Advances in Heterocyclic Chemistry
Advances in Organometallic Chemistry
Advances in Organic Chemistry
Advances in Photochemistry
Advances in Physical Organic Chemistry
Advances in Protein Chemistry
Angewandte Chemie
Essays in Chemistry
Fluorine Chemistry Reviews
Fortschritte der Chemie Organischer Naturstoffe
Chemical Reviews
Chemical Society Reviews
Heterocycles
Houben-Weyl (Methods in Organic Chemistry)
Methods in Free-Radical Chemistry
Natural Product Reports
Organic Photochemistry
Organic Procedures and Preparations International
Organic Syntheses
Organic Reactions
Organometallic Reactions
Progress in Bioorganic Chemistry
Progress in Heterocyclic Chemistry
Progress in Macrocyclic Chemistry
102
Progress in Organic Chemistry
Progress in Physical Organic Chemistry
Progress in Stereochemistry
Synthesis
Tetrahedron
Topics in Stereochemistry
Uspekhi Khimii
103
6.3 Referirajoča literatura
V raziskovalnem delu najpogosteje potrebujemo informacije o določeni spojini ali pa
o nekem točno določenem tipu spojin. Lahko pa poznamo samo ime avtorja, ki se ukvarja z
nam zanimivo tematiko. Zaradi velikega števila revij kot tudi njihovih izdaj je tako rekoč
nemogoče dobiti potrebne ozke informacije direktno z iskanjem po originalni, pogosto pa tudi
po pregledni literaturi. Zato se lotimo iskanja osnovnih informacij preko specializirane
referirajoče literature, kjer so zbrani podatki o določeni tematiki glede na ime spojine,
formulo spojine ali pa glede na ime avtorja. Gre za periodično izhajajoče zbirke, ki v zgoščeni
obliki pokrivajo vse literaturne informacije o spojinah in avtorjih. Najbolj sta v uporabi dve:
Chemical Abstracts (CA) in Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein, Beil.).
6.3.1 Chemical Abstracts
Chemical Abstracts (CA) so zasnovani na tekočih izvlečkih originalnih objav in
pokrivajo literaturo od leta 1907 pa do danes. Izdaja jih American Chemical Society, od leta
1967 pa izhajajo enkrat tedensko. Vse objave v originalni znanstveni literaturi, vključno s
patenti so v Chemical Abstracts opisani v obliki kratkih izvlečkov (abstraktov). Urejeni so po
volumnih, pri čemer je nekdaj en volumen pomenil eno leto, od leta 1962 pa v enem letu
izideta vsaj dva volumna. Poleg tega izhajajo za nazaj tudi kolektivni volumni, ki pokrivajo
desetletna obdobja do leta 1956, od leta 1957 pa petletna obdobja. Kljub zgoščenosti
informacij v izvlečkih, bi bilo iskanje informacij praktično nemogoče, zato so CA sestavljeni
iz dveh delov: CA-indeks (Formula Index, Substance Index, General Index, Patent Index,
Ring Index, Index Guide), kjer poiščemo željeno temo, spojino ali avtorja. V indeksu
najdemo številko željenega izvlečka in ta nas napoti v drugi (glavni) del Chemical Abstracts,
kjer so objavljeni izvlečki. V vsakem abstraktu je navedena originalna literatura (naslov
članka, njegovi avtorji in revija) ter v nekaj stavkih povzeta vsebina originalnega članka.
Dobra stran CA je enostaven način iskanja, slaba stran pa neselektivnost informacij, saj pri
iskanju ponavadi naletimo na veliko število objav, pri čemer le manjši del ustreza ozkemu
področju, ki ga želimo raziskati. CA so dostopni tudi v elektronski obliki (CD-ROM) ali on-
line (SciFinder). Primer iskanja informacij s pomočjo Chemical Abstracts:
Problem: Za obdobje okrog leta 1990 nas zanima priprava 2-metilindola iz indola (alkiliranje na položaju 2).
HN ?
HN
Me
104
Rešitev: Iskanje lahko začnemo v kolektivnem indeksu CA za volumne (obdobje 1987-1991)
na dva načina:
Pot A: prek bruto formule (C9H9N) s pomočjo Formula Indexa. Izomerne spojine s to
bruto formulo so razvrščene po abecednem vrstnem redu. Poiščemo željeno spojino: 1H-
indole, 2-methyl. Ob spojini so običajno napisane številke abstraktov, v katerih se ta spojina
pojavlja. Te potem poiščemo v CA, pregledamo posamezne izvlečke ter izberemo tiste, ki
vsebujejo iskane informacije. V našem primeru (ker je spojina enostavna, ima širok spekter
uporabe, s tem pa veliko število referenc) nas Formula Index napoti v Chemical Substance
Index (Pot B). Iskanje prek Formula Indexa je zlasti priporočljivo na začetku posameznega
iskanja, saj na ta način enostavno pridemo do sistematskega imena spojine, ki se sicer
uporablja v CA (ime večine organskih spojin je mogoče nomenklaturno pravilno napisati na
več načinov!). Če poznamo sistematsko ime spojine, ki se uporablja v CA, potem hitro
pridemo do klasificiranih informacij v Chemical Substance Indexu.
Pot B: prek sistematskega imena (1H-indole, 2-methyl) s pomočjo Chemical
Substance Indexa. Spojine so razvrščene po abecednem vrstnem redu. Ko jo najdemo, imamo
na voljo večjo selektivnost informacij kot pri Formula Indexu. Takoj na začetku je navedenih
nekaj številk abstraktov, nato pa po abecednem vrstnem redu sledijo podsekcije, npr.:
acylation of, alkylation of, preparation of, reduction of, itd. Ker pod "preparation of" nismo
našli željenega načina priprave, izpišemo neklasificirane številke abstraktov na začetku. Med
njimi najdemo tudi 112: 235128t. S tem smo iskanje po indeksih zaključili.
Nato poiščemo abstrakt št. 235128t v Chemical Abstracts, Vol. 112:
112: 235128t An alternative route to 2-substituted indoles via N-aminal-directed lithiation.
Katritzky, Alan R.; Lue, Ping; Chen, Ya Xiong (Dep. Chem., Univ. Florida, Gainesville, FL 32611,
USA). J. Org. Chem. 1990, 55(11), 3688-91.
Isogramine was prepd. by the Mannich reaction of indole with Me2NH and then lithiated
rebioselectively and alkylated or thiolated with Ph2CO, PhCHO, 4-MeC6H4CHO, Ph2S2, MeI, or 4-
MeOC6H4CHO to give the corresponding 1-[(dimethylamino)methyl]-α-alkyl-1H-indole-2-methanol
NH
R
105
derivs. These were deprotected with NaBH4 to give indolemethanol derivs. I (R = CPh2OH,
CHPhOH, CH(OH)C6H4Me-4, SPh, Me, CH(OH)C6H4OMe-4).
V reviji Journal of Organic Chemistry, volumen 55, letnik 1990, na strani 3688
najdemo članek, ki opisuje elektrofilno substitucijo na položaju 2 v indolu.
6.3.2 Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie
Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein, Beil.) je zasnovan drugače
kot CA, saj obravnava posamezne znane organske spojine. Pokriva celotno obdobje raziskav
od začetka 19. stoletja do danes. Deli se na šest izdaj, osnovno in 5 dopolnilnih. Te ustrezajo
daljšim, približno desetletnim obdobjem. Osnovna in prve štiri dopolnilne izdaje so napisane
v nemščini, 5. dopolnilna izdaja pa v angleščini. Določenim tipom spojin pripadajo ustrezne
sistemske številke, ki so enake v vseh izdajah. Prav tako se spojina vedno nahaja v istem
volumnu določene izdaje. 2-Metilindol na primer najdemo v volumnu 20 osnovne izdaje
(Syst. Nr. 3070), ter ravno tako tudi v dopolnjenih izdajah v istem volumnu 20 in pod
sistemsko številko 3070. Spojine so razdeljene v tri osnovne razrede:
1 aciklične spojine volumni 1–4 sist. št. 1–449
2 karbociklične spojine volumni 5–16 sist. št. 450–2359
3 heterociklične spojine volumni 17–27 sist. št. 2360–4720
Vsi trije razredi se nato delijo na več sistemov. Iskanje si bistveno olajšamo z uporabo
indeksa formul (Formelregister) in indeksa spojin (Sachregister), ki pa sta v celoti narejena le
do 2. dopolnjene izdaje (do leta 1929), sicer pa je vsak posamezen zvezek na koncu opremljen
tudi z obema kazaloma. Pri novejših spojinah si lahko pomagamo tudi tako, da v starejših
izdajah poiščemo sorodno, dlje znano spojino, nato pa s pomočjo tako dobljene številke
volumna in sistemske številke iščemo v novejših izdajah. Dobra stran Beilsteina je
selektivnost informacij, saj so pri vsaki spojini s pripadajočimi referencami navedene njene
fizikalne lastnosti (tališče, vrelišče, optična sučnost), način priprave (včasih tudi tipične
pretvorbe), način čiščenja in lastnosti nekaterih derivatov. Poleg tega so podatki o spojinah in
pretvorbah iz prejšnjega stoletja sistematsko zbrani le v Beilsteinu. Slaba stran pa je relativno
kompliciran način klasifikacije spojin, ki otežuje hitro iskanje. Za hitro in učinkovito iskanje
po Beilsteinu je potrebno določeno znanje in izkušnje, vendar pa se v učenje vložen trud
kmalu povrne. Podobno kot CA je tudi Beilstein dostopen v elektronski obliki (Crossfire), za
razliko od CA pa je iskanje s pomočjo programa Crossfire bolj usmerjeno v pripravo in
106
pretvorbe ter fizikalne, kemijske in spektroskopske karakteristike spojin. Primer iskanja
podatkov v Beilsteinu:
Problem: Zanimajo nas načini priprave 2-metilindola, čiščenje in njegove fizikalne in
kemijske lastnosti:
Rešitev: Ker je spojina enostavna, Fischerjeva sinteza indolov pa prav tako izvira iz konca
19. stoletja, obstaja velika verjetnost, da spojino najdemo v splošnem indeksu formul
(General-Formelregister) ali v splošnem seznamu spojin (General-Sachregister) 2.
dopolnjene izdaje, ki pokriva vso literaturo do leta 1929. V splošnem seznamu spojin
informacije niso tako selektivne: Methylindol, 20, 308, 311, 315, 317, I 124, 125, 127, II 200,
201, 203, 204, 205. Zato pa v splošnem indeksu formul najdemo pod C9H9N: 2-Methyl-indol
20, 311, I 125, II 201. To pomeni, da se 2-metilidnol vedno nahaja v volumnu 20 posamezne
izdaje, in sicer na strani 311 v osnovni izdaji, na strani 125 v 1. dopolnjeni izdaji in na strani
201 v 2. dopolnjeni izdaji. V osnovni izdaji na str. 311 torej najdemo (Syst. No. 3070):
2-Methyl-indol, α-Methyl-indol, Methylketol, C9H9N = strukturna formula.
B. Man trägt Phenylaceton allmählich in mit Eis gekühlte, rauchende Salpetersäure ein, reduziert das
Nitrietungs produkt mit Zinkstaub und Ammoniak und destilliert das entstandene 2-Methyl-indol mit
Wasserdampf über (Baeyer, Jackson, B. 13, 187; J., B. 14, 879).
Nato sledijo še ostali tedaj znani postopki priprave. V našem primeru je opisana tudi priprava:
Darst. Man erwärmt ein Gemisch von 30 g Phenylhydrazin mit ca. 18 g Aceton, destilliert das
Überschüssige Aceton ab, verrührt den Rückstand mit 200 g trockenem Zinkchlorid zu einer
homogenen Masse und erhitzt im Ölbad auf 180°, bis die Masse sich dunkel zu färben
beginnt…itd.……(E. Fischer, Anleitung zur Darstellung organischer Präparate, 10. Aufl.
[Braunschweig 1922], S. 68).
Nadeln (aus heißem Wasser), Blättchen (aus verd. Alkohol). Riecht indolartig (Baeyer, Jackson, B. 13,
188; J., B. 14, 880). F: 59°(B., J.; J.), 60°(Fischer, A. 236, 127). Kp750: 272°(korr.) (F:).
Nato sledijo še ostale fizikalne lastnosti ter pretvorbe 2-metilindola; vse je seveda opremljeno z
ustreznimi referencami. Okrajšave za imena revij se sicer razlikujejo od običajnih, vendar so vse
okrajšave navedene na začetku vsakega zvezka.
NH
CH3
107
Podatke o pripravi in lastnostih 2-metil indola torej lahko najdemo v:
Avtor(ji): Baeyer, Jackson,
Revija: Chemische Berichte, volumen 14, stran 880.
ali
Avtor(ji): Fischer,
Revija: Liebigs Annalen der Chemie, volumen 236, stran 127.
Kolikor nas zanimajo informacije o 2-metilindolu za obdobje po letu 1929, preprosto
poiščemo volumen 20 in zvezek, ki zajema sistemsko številko 3070. Nato na koncu zvezka v
seznamu s pomočjo bruto formule ali imena poiščemo stran, na kateri je opisan 2-metilindol.
108
7. Varnost pri delu v laboratoriju
7.1 Osnovni pogoji za varno delo v laboratoriju
Za varno delo v laboratoriju moramo upoštevati varnostne predpise, saj so različne
spojine (kemikalije) lahko vnetljive, eksplozivne ali strupene. Zato moramo pred začetkom
dela dobro preučiti, s čim in kako bomo delali ter kakšne potencialne nevarnosti so s tem
povezane. Najosnovnejša pravila za varno delo v laboratoriju so:
-vedno nosimo ustrezno zaščitno obleko in očala, pri delu z jedkimi in strupenimi spojinami
pa še zaščitne rokavice
– vse operacije z vnetljivimi in strupenimi snovmi izvajamo v digestoriju
– izogibamo se stiku s kemikalijami, nikoli ne pipetiramo z usti
– izogibamo se delu s strupenimi in rakotvornimi kemikalijami
– z eksplozivnimi spojinami delamo v čim manjših količinah in za zaščitno steno
– prebitne ali odpadne reagente po delu takoj ustrezno uničimo, če pa to ni mogoče, jih
zberemo v ustrezno posodo in oddamo službi za uničenje odpadkov
– odpadna topila (halogenirana topila, vnetljiva topila) ter vodne lužnice (npr. raztopine
soli težkih kovin) zbiramo v ustreznih posodah in jih dajemo ustreznim službam v
reciklažo ali uničenje
– skrbimo za red in čistočo v laboratoriju
– redno preverjamo ustreznost električne napeljave in aparatur, ki delujejo na elektriko
– ne uporabljamo odprtega plamena, če to ni res nujno potrebno
– redno testiramo gasilne aparate, ki morajo biti postavljeni na lahko dostopna, vidna in
posebej označena mesta
– redno preverjamo tesnenje vodovodne napeljave
– nevarne snovi hranimo na za to določenih mestih
– večje količine topil hranimo v protipožarno zaščitenem prostoru
– v laboratoriju ne kadimo, ne jemo, ne pijemo in ne vznemirjamo sodelavcev.
7.2 Spojine, ki lahko ogrozijo življenje ali zdravje ljudi ali pa škodljivo vplivajo na
okolje
Pravilo št. 1: Pri laboratorijskem delu moramo z vsemi spojinami ravnati enako kot
s tistimi, za katere vemo, da so nevarne!
109
Na ta način že v temelju bistveno zmanjšamo možnost za kakršnokoli nesrečo. Seveda
pa stopnja pazljivosti pri delu posameznika ne more biti enaka za vse spojine, saj je na primer
stopnja ogroženosti pri delu z etanolom ali pa cianovodikom bistveno različna. Po drugi strani
lahko užitna spojina, voda, povzroči eksplozijo ali požar, če pride v stik z alkalijskimi
kovinami. Ta dva sicer ekstremna primera navajam kot ilustracijo in dokaz za to, da je delo
kemika v laboratoriju, zlasti sinteznem, izredno kompleksno. Bistvo osnovnih sinteznih
raziskav je priprava novih (neznanih) spojin in novih (neznanih) pretvorb. Zato tveganj pri
načrtovanem sinteznem delu ni mogoče predvideti zgolj na osnovi pravilnika ali drugega
pravnega akta, temveč se je ob siceršnjem strogem upoštevanju veljavnih predpisov in
poznavanju škodljivosti spojin potrebno zavedati predvsem lastne odgovornosti do sebe, do
drugih in do okolja. Pri preprečevanju in zmanjševanju nevarnosti sta zato najpomembnejša
znanje in izkušnje kemika samega.
Pri nekaterih spojinah, zlasti pri rakotvornih (kancerogenih), se učinki lahko pokažejo
šele po nekaj letih. Zato moramo vedeti, katere spojine spadajo med kancerogene (Tabela 23)
ali verjetno kancerogene (Tabela 24).
Tabela 23. Kancerogene spojine[a]
Spojina
CAS reg. št.
alfatoksin 1402-68-2
4-aminobifenil 92-67-1
arzen in arzenove spojine 7440-38-2
azbest 1332-21-4
azatioprin 446-86-6
banzen 71-43-2
benzidin in soli 92-87-5
berilij in njegove spojine 7440-41-7
N,N-bis(2-kloroetil)-2-naftilamin (klornafazin) 494-03-1
bis(klorometil) eter 542-88-1
1,4-butandiol dimetansulfonat (busulfan, mileran) 55-98-1
ciklosporin 79217-60-0
ciklofosfamid 50-18-0 in
6055-19-2
110
dietilstilboestrol 56-53-1
erionit 66733-21-9
etilen oksid 75-21-8
kadmij in kadmijeve spojine 7440-43-9
klorambucil 305-03-3
1-(2-kloroetil)-3-(4-metoksicikloheksil)-1-nitrozosečnina
(metil-CCNU, semustin)
13909-09-6
kromove (VI) spojine vse
melfalan 148-82-3
8-metoksipsoralen (metoksalen) v kombinaciji z UV sevanjem 298-81-7
2-naftilamin 91-59-8
nikljeve spojine vse
radon in razpadni produkti 10043-92-2
silicijevi oksidi (vdihavanje prahu) 14808-60-7
2,3,7,8-tetrakloro-dibenzo-para-dioksin 1746-01-6
tiotepa 52-24-4
treosulfan 299-75-2
vinil klorid 75-01-4
[a] Vir: World Health Organisation – International Agency for Research on Cancer, »List of
Evaluations« v »IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans«;
IARC, Lyon, Marec 1998.
Tabela 24. Verjetno kancerogene spojine[a]
Spojina
CAS reg. št.
akrilamid 79-06-1
adriamicin 23214-92-8
2-amino-3-metilimidazo[4,5-f]kinolin (IQ) 76180-96-6
azacitidin 320-67-2
benz[a]antracen 56-55-3
benzidinska barvila -
benzo[a]piren 50-32-8
bis(kloroetil) nitrozosečnina (BCNU) 154-93-8
111
1,3-butadien 106-99-0
cisplatin 15663-27-1
dibenz[a, h]antracen 53-70-3
dietil sulfat 64-67-5
dimetilkarbamoil klorid 79-44-7
1,2-dimetilhidrazin 540-73-8
dimetil sulfat 77-78-1
epiklorohidrin 106-89-8
etilen dibromid 106-93-4
N-etil-N-nitrozosečnina 759-73-9
formaldehid 50-00-0
kaptafol 2425-06-1
kloramfenikol 56-75-7
α-klorirani tolueni (npr. benzil klorid) -
1-(2-kloroetil)-3-cikloheksil-1-nitrozosečnina (CCNU) 13010-47-4
p-kloro-o-toluidin in njegove soli 95-69-2
klorozotocin 54749-90-5
5-metoksipsoralen 484-20-8
4,4'-metilen bis(2-kloroanilin) (MOCA) 101-14-4
metil metansulfonat 66-27-3
N-metil-N'-nitro-N-nitrozogvanidin (MNNG) 70-25-7
N-nitrozodietilamin 55-18-5
N-nitrozodimetilamin 62-75-9
fenacetin 62-44-2
prokarbazin hidroklorid 336-70-1
stiren-7,8-oksid 96-09-3
tetrakloroetilen 127-18-4
trikloroetilen 79-01-6
1,2,3-trikloropropan 96-18-4
tris(2,3-dibromopropil)fosfat 126-72-7
vinil bromid 593-60-2
vinil fluorid 75-02-5
[a] Vir: World Health Organisation – International Agency for Research on Cancer, »List of
Evaluations« v »IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans«;
IARC, Lyon, Marec 1998.
112
Pravilo št. 2
Pred izvedbo eksperimenta si nadrobno ogledamo vsa morebitna opozorila in
opombe, ki so navedene na embalaži komercialno dostopnih kemikalij ter jih pri delu z
njimi upoštevamo!
Zaradi enostavnosti so morebitna opozorila na embalaži podana v obliki grafičnih
znakov s pripadajočimi črkovnimi znaki in napisi za nevarnost. Poleg so dodani standardni
opozorilni R (= risk) in S (= safety) stavki za označevanje nevarnih snovi (Shema 64).
Kolikor embalaža ne vsebuje nikakršnih opozorilnih znakov, lahko morebitno nevarnost
substance preverimo v seznamu razvrščenih nevarnih snovi[b].
[b] »Pravilnik o razvrščanju, pakiranju, opremljanju in označevanju nevarnih snovi, ki
lahko ogrozijo življenje ali zdravje ljudi ali lahko škodljivo delujejo na življenjsko
okolje, Priloga 1 – Seznam že razvrščenih nevarnih snovi in njihova dogovorjena
označitev«; založ. in izd.: Ministrstvo za Zdravstvo Republike Slovenije, Ljubljana,
december 1996.
113
Shema 57. Grafični simboli, pripadajoči črkovni znaki, napisi za nevarnost ter opozorilni R
in S stavki
E
eksplozivno
O
oksidativno
F+
zelo lahko vnetljivo
F
lahko vnetljivo
T+
zelo strupeno
T
strupeno
C
jedko
Xn
zdravju škodljivo
Xi
dražilno
N
okolju nevarno
114
Shema 57 – nadaljevanje.Grafični simboli, pripadajoči črkovni znaki, napisi za nevarnost
ter opozorilni R in S stavki
STANDARDNI OPOZORILNI STAVKI 'R' ZA OZNAČEVANJE NEVARNIH SNOVI IN PRIPRAVKOV (R= risk)
STANDARDNI OBVESTILNI STAVKI 'S' ZA OZNAčEVANJE NEVARNIH SNOVI IN PRIPRAVKOV (S = safety)
R 1 Eksplozivno v suhem stanju S 1 Hraniti zaklenjeno. R 2 Nevarnost eksplozije ob udarcu, trenju,
požaru ali drugih virih vžiga. S 2 Hraniti izven dosega otrok.
R 3 Velika nevarnost eksplozije ob udarcu, trenju, požaru ali drugih virih vžiga
S 3 Hraniti na hladnem.
R 4 Tvori zelo občutljive eksplozivne kovinske spojine.
S 4 Hraniti izven bivališč.
R 5 Segrevanje lahko povzroči eksplozijo. S 5 Hraniti pod .....(ustrezno tekočino, v kateri je treba snov ali pripravek hraniti, določi proizvajalec).
R 6 Eksplozivno na zraku ali brez zraka. S 6 Hraniti v .....(ustrezen inertni plin, v katerem je treba snov ali pripravek hraniti, določi proizvajalec).
R 7 Lahko povzroči požar. S 7 Hraniti v tesno zaprti posodi. R 8 V stiku z vnetljivim materialom lahko
povzroči požar. S 8 Posodo hraniti na suhem.
R 9 Eksplozivno pri mešanju z vnetljivim materialom.
S 9 Posodo hraniti na dobro prezračevanem mestu.
R 10 Vnetljivo. R 11 Lahko vnetljivo. R 12 Zelo lahko vnetljivo. S 12 Posoda ne sme biti tesno zaprta. S 13 Hraniti ločeno od hrane, pijače in
krmil. R 14 Burno reagira z vodo. S 14 Hraniti ločeno od .....( nezdružljive
snovi določi proizvajalec). R 15 V stiku z vodo se sproščajo zelo lahko
vnetljivi plini. S 15 Varovati pred toploto.
R 16 Eksplozivno pri mešanju z oksidativnimi snovmi.
S 16 Hraniti ločeno od virov vžiga - ne kaditi.
R 17 Samovnetljivo na zraku. S 17 Hraniti ločeno od gorljivih snovi. R 18 Pri uporabi lahko tvori vnetljivo/
eksplozivno zmes hlapi-zrak. S 18 Previdno ravnati s posodo in jo
previdno odpirati. R 19 Lahko tvori eksplozivne perokside. R 20 Zdravju škodljivo pri vdihavanju. S 20 Med uporabo ne jesti in ne piti. R 21 Zdravju škodljivo v stiku s kožo. S 21 Med uporabo ne kaditi. R 22 Zdravju škodljivo pri zaužitju. S 22 Ne vdihavati prahu. R 23 Strupeno pri vdihavanju. S 23 Ne vdihavati
plina/dima/hlapov/meglice (ustrezno besedilo določi proizvajalec).
R 24 Strupeno v stiku s kožo. S 24 Preprečiti stik s kožo. R 25 Strupeno pri zaužitju. S 25 Preprečiti stik z očmi. R 26 Zelo strupeno pri vdihavanju. S 26 če pride v oči, takoj izpirati z obilo
vode in poiskati zdravniško pomoč. R 27 Zelo strupeno v stiku s kožo. S 27 Takoj sleči vso onesnaženo obleko. R 28 Zelo strupeno pri zaužitju. S 28 Ob stiku s kožo takoj izprati z obilo
.....(sredstvo določi proizvajalec). R 29 V stiku z vodo se sprošča strupen plin. S 29 Ne izprazniti v kanalizacijo. R 30 Med uporabo utegne postati 'lahko
vnetljivo'.
S 30 Nikoli dolivati vode.
115
R 31 V stiku s kislinami se sprošča strupen plin.
R 32 V stiku s kislinami se sprošča zelo strupen plin.
R 33 Nevarnost za zdravje zaradi kopičenja v organizmu.
S 33 Preprečiti statično naelektrenje.
R 34 Povzroča opekline. R 35 Povzroča hude opekline. S 35 Vsebina in embalaža morata biti varno
odstranjeni. R 36 Draži oči. S 36 Nositi primerno zaščitno obleko. R 37 Draži dihala. S 37 Nositi primerne zaščitne rokavice. R 38 Draži kožo. S 38 Ob nezadostnem prezračevanju nositi
primerno dihalno opremo. R 39 Nevarnost zelo hudih trajnih okvar
zdravja. S 39 Nositi zaščitno masko za obraz/oči.
R 40 Močna nevarnost trajnih okvar zdravja. S 40 Tla in predmete, onesnažene s to snovjo, očistiti s/z.....(čistilo določi proizvajalec).
R 41 Nevarnost hudih poškodb oči. S 41 Ne vdihavati plinov, ki nastanejo ob požaru in/ali eksploziji.
R 42 Vdihavanje lahko povzroči preobčutljivost.
S 42 Med zaplinjanjem/razprševanjem nositi primerno dihalno opremo (natančnejše pogoje določi proizvajalec).
R 43 Stik s kožo lahko povzroči preobčutljivost.
S 43 Za gašenje uporabiti.....(natančno navesti vrsto gasila in opreme za gašenje; če voda povečuje nevarnost, dodati: 'Ne uporabljati vode!').
R 44 Nevarnost eskplozije ob segrevanju v zaprtem prostoru.
R 45 Lahko povzroči raka. S 45 Ob nezgodi ali slabem počutju, takoj poiskati zdravniško pomoč. Po možnosti pokazati etiketo in embalažo.
R 46 Lahko povzroči dedne genetske okvare. S 46 če pride do zaužitja, takoj poiskati zdravniško pomoč in pokazati embalažo in etiketo.
S 47 Ne hraniti pri temperaturi, ki presega ...oC (temperaturo določi proizvajalec).
R 48 Nevarnost hudih okvar zdravja pri dolgotrajnejši izpostavljenosti.
S 48 Hraniti prepojeno z/s ... (primerno omočilo določi proizvajalec).
R 49 Pri vdihavanju lahko povzroči raka. S 49 Hraniti samo v izvirni posodi. R 50 Zelo strupeno za vodne organizme. S 50 Ne mešati z/s ... (določi proizvajalec). R 51 Strupeno za vodne organizme. S 51 Uporabljati le v dobro prezračevanih
prostorih. R 52 Škodljivo za vodne organizme. S 52 Ne uporabljati na velikih notranjih
površinah. R 53 Lahko povzroči dolgotrajne škodljive
učinke na vodno okolje. S 53 Izogibati se izpostavljanju - pred
uporabo pridobiti posebna navodila. R 54 Strupeno za rastline. R 55 Strupeno za živali. R 56 Strupeno za organizme v zemlji. S 56 Snov in embalažo predati
odstranjevalcu nevarnih ali posebnih odpadkov.
R 57 Strupeno za čebele. S 57 S primerno posodo preprečiti onesnaženje okolja.
R 58 Lahko povzroči dolgotrajne škodljive učinke na okolje.
R 59 Nevarno za ozonski plašč. S 59 Posvetovati se s proizvajalcem/dobaviteljem o ponovni uporabi/predelavi.
116
R 60 Lahko škoduje plodnosti. S 60 Snov in embalažo odstraniti kot nevarni odpadek.
R 61 Lahko škoduje nerojenemu otroku S 61 Ne izpuščati/odlagati v okolje. Upoštevati posebna navodila/varnostni list.
R 62 Domnevna nevarnost oslabitve plodnosti.
S 62 Po zaužitju ne izzivati bruhanja: takoj poiskati zdravniško pomoč in pokazati embalažo ali etiketo.
R 63 Domnevna nevarnost škodovanja nerojenemu otroku.
R 64 Lahko škoduje zdravju dojenčka preko materinega mleka.
R 65 Zdravlju škodljivo: ob zaužitju lahko povzroči poškodbe pljuč.
STANDARDNI SESTAVLJENI STAVKI 'R' R 14/15 Burno reagira z vodo, pri čemer se sprošča zelo lahko vnetljiv plin. R 15/29 V stiku z vodo se sprošča strupen, zelo lahko vnetljiv plin. R 20/21 Zdravju škodljivo pri vdihavanju in v stiku s kožo. R 20/22 Zdravju škodljivo pri vdihavanju in pri zaužitju. R 20/21/22 Zdravju škodljivo pri vdihavanju, v stiku s kožo in pri zaužitju. R 21/22 Zdravju škodljivo v stiku s kožo in pri zaužitju. R 23/24 Strupeno pri vdihavanju in v stiku s kožo. R 23/25 Strupeno pri vdihavanju in pri zaužitju. R 23/24/25 Strupeno pri vdihavanju, v stiku s kožo in pri zaužitju. R 24/25 Strupeno v stiku s kožo in pri zaužitju. R 26/27 Zelo strupeno pri vdihavanju in v stiku s kožo. R 26/28 Zelo strupeno pri vdihavanju in pri zaužitju. R 26/27/28 Zelo strupeno pri vdihavanju, v stiku s kožo in pri zaužitju. R 27/28 Zelo strupeno v stiku s kožo in pri zaužitju. R 36/37 Draži oči in dihala. R 36/38 Draži oči in kožo. R 36/37/38 Draži oči, dihala in kožo. R 37/38 Draži dihala in kožo. R 39/23 Strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja pri vdihavanju. R 39/24 Strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja v stiku s kožo. R 39/25 Strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja pri zaužitju. R 39/23/24 Strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja pri vdihavanju in v stiku s kožo. R 39/23/25 Strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja pri vdihavanju in pri zaužitju. R 39/24/25 Strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja v stiku s kožo in pri zaužitju. R 39/23/24/25 Strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja pri vdihavanju, v stiku s kožo in pri
zaužitju. R 39/26 Zelo strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja pri vdihavanju. R 39/27 Zelo strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja v stiku s kožo. R 39/28 Zelo strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja pri zaužitju. R 39/26/27 Zelo strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja pri vdihavanju in v stiku s
kožo. R 39/26/28 Zelo strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja pri vdihavanju in pri zaužitju. R 39/27/28 Zelo strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja v stiku s kožo in pri zaužitju. R 39/26/27/28 Zelo strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja pri vdihavanju, v stiku s kožo
in pri zaužitju. R 40/20 Zdravju škodljivo: močna nevarnost trajnih okvar zdravja pri vdihavanju. R 40/21 Zdravju škodljivo: močna nevarnost trajnih okvar zdravja v stiku s kožo. R 40/22 Zdravju škodljivo: močna nevarnost trajnih okvar zdravja pri zaužitju. R 40/20/21 Zdravju škodljivo: močna nevarnost trajnih okvar zdravja pri vdihavanju in v stiku s
kožo. R 40/20/22 Zdravju škodljivo: močna nevarnost trajnih okvar zdravja pri vdihavanju in pri zaužitju. R 40/21/22 Zdravju škodljivo: močna nevarnost trajnih okvar zdravja v stiku s kožo in pri zaužitju.
117
R 40/20/21/22 Zdravju škodljivo: močna nevarnost trajnih okvar zdravja pri vdihavanju, v stiku s kožo in pri zaužitju.
R 42/43 Lahko povzroči preobčutljivost pri vdihavanju in v stiku s kožo. R 48/20 Zdravju škodljivo: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega vdihavanja. R 48/21 Zdravju škodljivo: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega stika s kožo. R 48/22 Zdravju škodljivo: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega zauživanja. R 48/20/21 Zdravju škodljivo: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega vdihavanja in
stika s kožo. R 48/20/22 Zdravju škodljivo: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega vdihavanja in
zauživanja. R 48/21/22 Zdravju škodljivo: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega stika s kožo in
zauživanja. R 48/20/21/22 Zdravju škodljivo: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega vdihavanja,
stika s kožo in zauživanja. R 48/23 Strupeno: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega vdihavanja. R 48/24 Strupeno: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega stika s kožo. R 48/25 Strupeno: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega zauživanja. R 48/23/24 Strupeno: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega vdihavanja in stika s
kožo. R 48/23/25 Strupeno: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega vdihavanja in
zauživanja. R 48/24/25 Strupeno: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega stika s kožo in
zauživanja. R 48/23/24/25 Strupeno: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega vdihavanja, stika s kožo
in zauživanja. R 50/53 Zelo strupeno za vodne organizme: lahko povzroči dolgotrajne škodljive učinke na
vodno okolje. R 51/53 Strupeno za vodne organizme: lahko povzroči dolgotrajne škodljive učinke na vodno
okolje. R 52/53 Škodljivo za vodne organizme: lahko povzroči dolgotrajne škodljive učinke na vodno
okolje. STANDARDNI SESTAVLJENI STAVKI 'S' S 1/2 Hraniti zaklenjeno in izven dosega otrok. S 3/7 Hraniti v tesno zaprti posodi na hladnem. S 3/14 Hraniti na hladnem, ločeno od ... (nezdružljive snovi določi proizvajalec). S 3/9/14 Hraniti na hladnem, dobro prezračevanem mestu, ločeno od ... (nezdružljive snovi določi
proizvajalec). S 3/9/49 Hraniti samo v izvirni posodi na hladnem in dobro prezračevanem mestu. S 3/9/14/49 Hraniti samo v izvirni posodi, na hladnem, dobro prezračevanem mestu, ločeno od ...
(nezdružljive snovi določi proizvajalec). S 7/8 Hraniti v tesno zaprti posodi na suhem. S 7/9 Hraniti v tesno zaprti posodi ne dobro prezračevanem mestu. S 7/47 Hraniti v tesno zaprti posodi pri temperaturi, ki ne presega ... oC (temperaturo določi
proizvajalec). S 20/21 Med uporabo ne jesti, ne piti in ne kaditi. S 24/25 Preprečiti stik s kožo in očmi. S 29/56 Ne izprazniti v kanalizacijo - snov in embalažo predati odstranjevalcu nevarnih ali
posebnih odpadkov. S 36/37 Nositi primerno zaščitno obleko in zaščitne rokavice. S 36/39 Nositi primerno zaščitno obleko in zaščitno masko za obraz/oči. S 37/39 Nositi primerne zaščitne rokavice in zaščitno masko za obraz/oči. S 36/37/39 Nositi primerno zaščitno obleko, zaščitne rokavice in zaščitno masko za obraz/oči. S 47/49 Hraniti samo v izvirni posodi pri temperaturi, ki ne presega...oC (temperaturo določi
proizvajalec).
118
7.3 Prva pomoč
V primeru nesreče takoj poklicati ustrezno strokovno medicinsko pomoč in se nato
(medtem) držati njihovih navodil! Do prihoda strokovne pomoči ne improviziramo, ker
lahko poškodbo samo še poslabšamo. Ker pa v tem času že lahko pride do nepopravljivih
poškodb, lahko naredimo naslednje:
– Pri poškodbah s kemikalijami najprej odstranimo s kemikalijami prepojeno obleko,
nato pa poškodovano mesto spiramo z vodo.
– Pri poškodbah oči dvignemo veke in spiramo z vodo vsaj 5 minut. Spiranje izvedemo
s prho za oči ali pa z izpiralko, ki jo napolnimo s svežo vodo. Najprej preverimo, ali
poškodovanec nosi kontaktne leče, ki jih moramo pred izpiranjem odstraniti.
– Pri opeklinah spiramo 5–10 minut s hladno vodo, če pa je opečena večja površina
kože, lahko hladimo z mokrimi čistimi krpami.
– Pri zaužitju strupenih snovi izzovemo bruhanje s toplo raztopino kuhinjske soli (3–4
kavne žličke na kozarec vode), pri tem pa s prstom dražimo zadnjo steno ustne votline.
Če je zastrupljenec nezavesten ali pa je zaužil topilo, kislino ali bazo, bruhanja ne
smemo povzročiti!
– Pri urezninah oziroma krvavenju najprej pustimo, da kri spere nečistoče in delce,
nato pa rano sterilno povežemo. Kolikor pa je krvavenje hudo, ga poskušamo ustaviti
ali vsaj zmanjšati hitrost krvavenja tako, da stisnemo arterijo nad poškodovanim
mestom in povijemo rano s kompresijskim povojem.
7.4 Ravnanje z odpadnimi kemikalijami
V laboratoriju imamo opravka s celo vrsto različnih kupivnih kemikalij, ki s časom
razpadejo do te mere, da niso več uporabne v preparativne namene. Vse te kemikalije moramo
seveda ustrezno nevtralizirati ali uničiti, ne da bi pri tem povzročili škodo. Na srečo so v
raziskovalnih laboratorijih kemikalije prisotne v manjših količinah. Največji problem
predstavlja ravnanje z odpadnimi topili in s spojinami, ki so zelo vnetljive ali pa eksplozivno
reagirajo z vodo ali zračnim kisikom. Odpadna topila zbiramo v najmanj treh ločenih
varnostnih posodah: v posodi za vnetljiva in gorljiva topila, v posodi za halogenirana topila in
v posodi za odpadne vodne faze. Za odvoz in deponiranje odpadnih topil so pristojne posebej
za to pooblaščene službe. Kolikor nam pri delu ostajajo strupene snovi ali njihove raztopine,
jih moramo posebej uskladiščiti in poskrbeti za njihovo uničenje. Zelo pogost problem v
organskem laboratoriju predstavlja ravnanje z odpadnimi alkalijskimi kovinami, ki jih
119
uporabljamo za sušenje topil. Paziti moramo, da odpadne alkalijske kovine ne pridejo v stik z
vodo, njihovo nevtralizacijo pa izvedemo z absolutnim metanolom ali etanolom).
120
8 Preparativni del
8.1 Izbira reagentov in topil ter izbira opreme
Prva stvar, ki jo moramo preveriti pred izvedbo reakcije, je, ali imamo na razpolago
vse zahtevane reagente in topila (kemikalije). Ko imamo vse potrebno na razpolago, pa
moramo preveriti čistoto kemikalij, saj sta od tega odvisna tako uspešna izvedba pretvorbe kot
tudi njen izkoristek. Poleg tega moramo tudi temeljito preučiti specifične zahteve reakcije, kot
so na primer brezvodni pogoji, preprečevanje pregrevanja reakcijske zmesi, varno
odstranjevanje in nevtralizacija strupenih komponent ter protipožarna varnost (glej poglavje
7). Če je le mogoče, uporabljamo kemikalije čistote p.a. (pro analysi), vendar moramo tudi v
tem primeru vsaj na etiketi preveriti prisotnost in delež neželjenih primesi. Primer: Kloroform
čistote p.a. je standardno stabiliziran z dodatkom etanola (< 0.7%). Če želimo izvesti npr.
aciliranje substrata z reaktivnim kislinskim derivatom v kloroformu kot topilu, moramo
upoštevati tudi delež etanola, ki znaša do 0.7%. Torej vsebuje 100 ml kloroforma 0.7 ml
etanola (12 mmol), ki lahko konkurenčno reagira s kislinskim derivatom. Ker v praksi
uporabljamo topilo in substrat najmanj v razmerju 2 ml/mmol, to pomeni, da lahko od 50
mmol substrata ne reagira tudi do 12 mmol oziroma 24%! Torej moramo kloroform pred
uporabo destilirati, da odstranimo etanol.
8.2 Čiščenje reagentov
Večina reagentov, ki jih uporabljamo v organski preparativni kemiji, je komercialno
dostopnih v čisti obliki. Sveže kupljene reagente lahko uporabljamo direktno, če pa so bili že
dlje časa skladiščeni, moramo pred uporabo preveriti njihovo čistoto. To najenostavneje
storimo s pomočjo meritve tališča, s kromatografskimi metodami ali pa z NMR
spektroskopijo. Trdne reagente ponavadi očistimo s kristalizacijo ali sublimacijo, tekoče pa z
(vakuumsko) destilacijo.
8.3 Čiščenje in sušenje organskih topil
Vsa organska topila čistimo z destilacijo. Ker ponavadi želimo hkrati pripraviti tudi
brezvodno topilo, ga pred destilacijo sušimo z ustreznim sušilnim sredstvom. Načini čiščenja
in sušenja organskih topil so podani v Tabeli 25.
121
Tabela 25. Čiščenje in sušenje organskih topil
Topilo Tv (°C) Sušenjea
aceton 56.2 mol. sita 3Å, P4O10 (1h), CaCl2, K2CO3 (refluks 1h)
acetonitril 81.5 mol. sita 3Å
benzen 80 mol. sita 3Å, Na
dietilenglikol dimetileter (diglim) 161 CaH2 (12h, refluks)
dietileter 34.6 (Na + benzofenon) b
diklorometan 40 K2CO3, P4O10, mol. sita 4Å
N,N-dimetilformamid (DMF) 153.0 CaH2 (4h, refluks)
dimetilsulfoksid (DMSO) mol. sita 4Å, CaH2 (2h, refluks)c
1,4-dioksan 101 (Na + benzofenon) b
etanol 78.3 Mg (dodatek I2, refluks 3h), mol. sita 3Å, CaO
etil acetat 77.1 P4O10, CaCl2, K2CO3 (refluks), mol. sita 4Å
heksan 68.7 P4O10, CaCl2, KOH, Na, mol. sita 4Å
ksilen 136-144 Na
kloroform 61.2 CaCl2, mol. sita 4Å
metanol 64.7 Mg (dodatek I2, refluks 3h), mol. sita 3Å, CaO
piridin 115.6 KOH
tetraklorometan 76.8 P4O10, CaCl2, mol. sita 4Å
tetrahidrofuran (THF) 65.4 (Na + benzofenon) b
toluen 110.8 Na
a Če ni drugače navedeno v oklepajih, izvajamo sušenje vsaj 24 ur pri sobni temperaturi. Po
sušenju topilo oddestiliramo.
b Etri tvorijo z zrakom eksplozivne perokside. Pred sušenjem stresamo etre z raztopino
železovega (II) sulfata, in predhodno sušimo s trdnim KOH. Benzofenon se uporablja kot
indikator. V brezvodnih pogojih se z natrijem tvori ketil radikal, ki je intenzivno modro
obarvan.
c Topilo oddestiliramo pri znižanem tlaku.
122
Za enostavno čiščenje topil z destilacijo lahko uporabimo kar običajno destilacijsko aparaturo
(Shema 27). Pri pripravi brezvodnih topil, ki so občutljiva na atmosfersko vlago in kisik, pa
moramo postopek čiščenja izvesti v inertni atmosferi. V ta namen uporabljamo posebej za to
prirejeni izvedbi destilacijskih aparatur (Shema 58).
Shema 58. Destilacijski aparaturi za čiščenje topil v inertni atmosferi
123
8.4 Preparati
8.4.1. Adicije in eliminacije
Eksperiment 1: ekso-cis-2,3-Dihidroksi-biciklo[2.2.1]heptan
Reagenti: biciklo[2.2.1]hepten (norbornen, M = 94.2), kalijev permanganat (M =
158.0), natrijev hidroksid, etanol, 5% vodna raztopina natrijevega hidrogensulfita,
diklorometan, natrijev klorid, brezvodni natrijev sulfat, petroleter.
Izvedba: V 500 ml bučo, opremljeno z magnetnim mešalom, vlijemo raztopino
biciklo[2.2.1]heptena (2.826 g, 30 mmol) v etanolu (50 ml) in ohladimo na –15°C (zmes
led/sol). Nato med mešanjem dodamo ledenomrzlo (0°C) raztopino kalijevega permanganata
(4.108 g, 26 mmol) in natrijevega hidroksida (1.0 g, 25 mmol) v 100 ml vode, mešamo še 5
minut, odnučamo oborino in jo speremo s 5% vodno raztopino natrijevega hidrogensulfita (50
ml). Filtrat vakuumsko uparimo na 40 ml, nasitimo z natrijevim kloridom, prelijemo v lij
ločnik in ekstrahiramo produkt z diklorometanom (5 x 15 ml). Organske faze združimo,
sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo.
Preostanku dodamo petroleter (10 ml), drgnemo s palčko, dokler produkt ne kristalizira in
odnučamo oborino. Surov produkt prekristaliziramo iz n-heptana. Izkoristek: 40%. Tališče:
139–140°C.
Problemi:
1 Zakaj pri oksidaciji s permanganatom nastane cis-diol?
2 Od česa je odvisen potek oksidacije s permanganatom?
3 Na kakšen način lahko še pripravimo cis-diole iz olefinov?
4 Primerjajte realni NMR spekter produkta s simuliranim spektrom.
Literatura:
1 S. Winstein, M. Shatavsky, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 592.
KMnO4, NaOH, EtOH OH
OH
124
13C NMR spekter ekso-cis-2,3-dihidroksinorbornana (100 MHz, simulacija)
52.000 48.000 44.000 40.000 36.000 32.000
125
Eksperiment 2: 5α,6α-Epoksi-3β-hidroksiholestan
Reagenti: holesterol (M = 386.7), magnezijev monoperoksiftalat (90%, M = 386.6),
diklorometan, 5% raztopina natrijevega hidroksida, 10% raztopina natrijevega sulfita,
nasičena raztopina natrijevega hidrogenkarbonata, nasičena raztopina natrijevega klorida.
Izvedba: Holesterol (1.93 g, 5.0 mmol) stresemo v dvogrlo bučko, opremljeno s
povratnim hladilnikom, kapalnikom in magnetnim mešalom, dodamo 20 ml diklorometana ter
napolnimo kapalnik z raztopino magnezijevega peroksiftalata (90%, 3.00 g, 5.5 mmol) v 15
ml vode. Nato med intenzivnim mešanjem dodamo po kapljicah (v približno 10 minutah)
raztopino peroksiftalata, pri čemer začne reakcijska zmes vreti. Po končanem dodajanju
reakcijsko zmes mešamo pri temperaturi vrelišča še 90 minut, pri čemer pazimo, da se pH
zmesi giblje v območju 4.5–5.0. Vrednost pH po potrebi uravnavamo z dodatkom 5%
raztopine natrijevega hidroksida (po kapljicah in skozi povratni hladilnik!). Nato reakcijsko
zmes ohladimo in uničimo prebitek peroksi kisline z nekaj kapljicami 10% raztopine
natrijevega sulfita. Uničenje peroksidov lahko potrdimo s KI–škrob indikatorskim papirjem.
Reakcijsko zmes prelijemo v lij ločnik in stresamo organsko fazo najprej z nasičeno raztopino
natrijevega hidrogenkarbonata (2 x 10ml), nato z vodo (2 x 5 ml) in nazadnje z nasičeno
raztopino natrijevega klorida (5 ml). Organsko fazo sušimo z brezvodnim magnezijevim
sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Trden preostanek prekristaliziramo iz
zmesi aceton/voda (9:1). Izkoristek: 88%. Tališče: 141–142°C.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem epoksidacije alkenov s peroksi kislinami?
2 Zakaj nastane pri epoksidaciji α-izomer kot glavni produkt?
3 Na kakšen način lahko še sintetiziramo epokside?
Literatura:
1 P. Brougham, M. S. Cooper, D. A. Cummerson, H. Heaney, N. Thompson, Synthesis, 1987,
1015.
HOHH
COOOH
COO Mg
CH2Cl2, H2O HOHH
O
H H2
126
Eksperiment 3: Sharplessovo asimetrično epoksidiranje geraniola: sinteza (2S,3S)-
epoksigeraniola
Reagenti: uprašena aktivirana molekularna sita (3Å), L–(+)-dietil tartrat, titanov (IV)
izopropoksid, terc-butilhidroperoksid (TBHP, 6 M raztopina v CH2Cl2), geraniol,
diklorometan, 30% raztopina natrijevega hidroksida, Celite®.
Izvedba: V trogrlo bučo, opremljeno s termometrom, magnetnim mešalom, cevjo za
uvajanje dušika, dodamo molekularna sita (280 mg) in diklorometan (15 ml), prepihamo z
dušikom ter tretji vrat zamašimo s septumom. Zmes med mešanjem v dušikovi atmosferi
ohladimo na –10°C, nato pa s siringo skozi septum dodamo L–(+)-dietil tartrat (0.128 ml, 154
mg, 0.75 mmol), titanov (IV) izopropoksid (0.146 ml, 140 mg, 0.49 mmol) in raztopino
TBHP (2.5 ml, 15 mmol). Zmes mešamo 10 minut pri –10°C, jo ohladimo na –20°C in počasi
po kapljicah dodamo raztopino geraniola (1.73 ml, 1.54 g, 10 mmol) v 1 ml diklorometana.
Nato mešamo 45 minut pri –20 do –15°C, pustimo, da se zmes v 5 minutah segreje na 0°C,
dodamo 3 ml vode in pustimo, da se v 10 minutah segreje na sobno temperaturo. Nato
dodamo 30% raztopino natrijevega hidroksida, nasičeno z natrijevim kloridom (0.7 ml, za
hidrolizo prebitnega tartrata) in intenzivno mešamo še 10 minut. Zmes zlijemo v lij ločnik,
fazi ločimo in vodno fazo stresamo z diklorometanom (2 x 5 ml). Organske faze združimo,
sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo skozi Celite® in filtrat vakuumsko
uparimo. Preostanek čistimo s kratkopotno vakuumsko destilacijo (Kugelrohr) pri 89°C/0.05
mm Hg. Izkoristek: 77%.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem asimetričnega epoksidiranja s TBHP?
2 Kako bi določili optično čistoto produkta?
2 Zakaj poteče epoksidacija le na dvojni vezi na položaju 2?
Literatura:
1 T. Katsuki, K. B. Sharpless, Chem. Ber., 1980, 102, 5974.
2 R. M. Hanson, K. B. Sharpless, J. Org. Chem., 1986, 51, 1922.
OH
t-BuOOH, Ti(OPr-i)4, L-(+)-DET
OH
O
(2S,3S)-epoksigeraniol L-(+)-DET: dietil (R,R)-tartrat
127
Eksperiment 4: Katalitsko hidrogeniranje holesterola s Pd-C
Reagenti: holesterol (M = 386.7), tetrahidrofuran, 5% paladij na aktivnem oglju (5%
Pd-C), ocetna kislina.
Izvedba: Vodik je vnetljiv plin, ki tvori z zrakom eksplozivne zmesi. Pred
hidrogeniranjem moramo bučo (aparaturo) prepihati z dušikom, po končanem
hidrogeniranju pa vodik izmenjamo z dušikom in ne z zrakom! Pri filtraciji moramo paziti,
da se katalizator na filtru ne posuši, sicer lahko pride do vžiga! V 100 ml buči z ravnim
dnom, opremljeni z magnetnim mešalom, raztopimo holesterol (3.87 g, 10 mmol) v
tetrahidrofuranu (30 ml) in dodamo nekaj kapljic ocetne kisline. Bučo nato prepihamo z
argonom, zatehtamo vanjo katalizator (5% Pd-C, ca. 200mg), ponovno prepihamo z argonom
in priključimo na aparaturo za hidrogeniranje pri atmosferskem tlaku. Bučo nato trikrat
prepihamo z vodikom, zapremo in hidrogeniramo med mešanjem pri sobni temperaturi,
dokler poraba vodika ne preneha (224 ml, 10 mmol). Nato hidrogeniranje prekinemo,
prepihamo bučo z argonom in odstranimo katalizator s filtracijo skozi steklen filter (frito). Pri
odstranjevanju katalizatorja moramo paziti, da se katalizator na filtru ne posuši! Filtrat
vakuumsko uparimo. Izkoristek: 88%. Tališče: 141–142°C.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem katalitskega hidrogeniranja?
2 Kakšen je stereokemijski potek katalitskega hidrogeniranja?
3 Kakšne katalizatorje še uporabljamo za adicijo vodika na multiple vezi?
4 Katere druge metode imamo še na voljo za redukcijo izoliranih C=C vezi?
Literatura:
1 W. F. Bruce, J. O. Ralls, Org. Synth., Coll. Vol. 2, 1943, 191
2 E. B. Hershberg, E. Oliveto, M. Rubin, H. Stedule, L. Kuhlen, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73,
1144.
3 H. R. Nace, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 2379.
HO
H
HHO
H
H
H2 (1 bar), PtO2, THF, 20°C
128
Eksperiment 5: Katalitsko hidrogeniranje α-benzilidenacetofenona s PtO2
Reagenti: α-benzilidenacetofenon (M = 208.3), platinov (IV) oksid (M = 227.1), etil
acetat, etanol.
Izvedba: Vodik je vnetljiv plin, ki tvori z zrakom eksplozivne zmesi. Pred
hidrogeniranjem moramo bučo (aparaturo) prepihati z dušikom, po končanem
hidrogeniranju pa vodik izmenjamo z dušikom in ne z zrakom! Pri filtraciji moramo paziti,
da se katalizator na filtru ne posuši, sicer lahko pride do vžiga! V 100 ml bučo, opremljeno
z magnetnim mešalom, dodamo raztopino α-benzilidenacetofenona (2.08 g, 10 mmol) v etil
acetatu (15 ml) in platinov (IV) oksid (20 mg). Bučo prepihamo z dušikom in jo priključimo
na aparaturo za hidrogeniranje pri atmosferskem tlaku. Nato izmenjamo dušik z vodikom ter
hidrogeniramo, dokler se ne porabi en ekvivalent vodika (224 ml, 10 mmol). Nato vodik
ponovno izmenjamo z dušikom, katalizator odfiltriramo skozi steklen filter (frito) in speremo
z malo etil acetata. Filtrat uparimo, dodamo preostanku nekaj kapljic etil acetata in drgnemo s
palčko, dokler produkt ne kristalizira. Surov α-benzilacetofenon očistimo s kristalizacijo iz
etanola. Izkoristek: 90%. Tališče: 72–73°C.
Problemi:
1 Kaj so prednosti in slabosti katalitskega hidrogeniranja v primerjavi z drugimi metodami
redukcije organskih spojin?
2 Ali lahko s hidrogeniranjem reduciramo tudi C=X vezi (X = heteroatom)?
3 Simulirajte 1H NMR spekter α-benzilacetofenona.
Literatura:
1 R. Adams, J. W. Kern, R. L. Shriner, Org. Synth. Coll. Vol. 1, 1932, 101.
O
Raney-Ni, H2 (1 bar), 60-70°C
O
129
1H NMR spekter α-benzilidenacetofenona (300 MHz, CDCl3)
2.00
00
1.00
72
9.34
92
0.29
17
Inte
gral
(ppm)7.207.257.307.357.407.457.507.557.607.657.707.757.807.857.907.958.008.058.10
130
Eksperiment 6: Konjugativna adicija acetofenona na akrilonitril
Reagenti: acetofenon (M = 120.2), akrilonitril (M = 53.1), terc-butanol, 30%
metanolna raztopina kalijevega hidroksida, petroleter.
Izvedba: V 100 ml trogrlo bučo, opremljeno s termometrom, kapalnikom in
mehanskim mešalom, zatehtamo acetofenon (6.010 g, 50 mmol), nato pa med intenzivnim
mešanjem na vodni kopeli (20°C) dodamo najprej 30% metanolno raztopino kalijevega
hidroksida (0.5 ml), nato pa še raztopino akrilonitrila (7.965 g, 150 mmol) v terc-butanolu (15
ml). Temperatura reakcijske zmesi ne sme preseči 30–40°C. Nato mešamo še 1 uro pri sobni
temperaturi, dodamo petroleter (10 ml), odnučamo oborino in jo speremo s petroletrom.
Surov produkt prekristaliziramo iz etanola. Izkoristek: 57%. Tališče: 128–129°C.
Problemi:
1 Katere konkurenčne reakcije bi lahko še potekle pri adiciji acetofenona na akrilonitril?
2 Kakšnim strukturnim zahtevam mora zadostiti spojina, da nanjo lahko poteče konjugativna
adicija?
3 Navedite nekaj tipičnih Michaelovih akceptorjev.
4 Kaj dirigira adicijo nukleofila na položaj β glede na elektron privlačno skupino?
5 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.
Literatura:
1 E. D. Bergmann, Org. React., 1959, 10, 179.
2 H. R. Bruson, T. W. Reiner., J. Am. Chem. Soc., 1942, 64, 2850.
CH3
O
KOH, MeOH,CN
OCN
CN
CN
131
1H NMR spekter nitrila γ-benzoil-γ-(2-cianoetil)pimelinske kisline (100 MHz, simulacija)
13C NMR spekter nitrila γ-benzoil-γ-(2-cianoetil)pimelinske kisline (100 MHz, simulacija)
9.000 8.000 7.000 6.000 5.000 4.000 3.000 2.000 1.000
240.000 200.000 160.000 120.000 80.000 40.000 0.000
132
Eksperiment 7: Konjugativna adicija butilmagnezijevega bromida na 2-butil
krotonat
Reagenti: magnezijevi opilki (M = 24.3), 1-bromobutan (M = 137.0), 2-butil but-2-
enoat (M = 142.2), brezvodni dietil eter, koncentrirana solna kislina, etanol, nasičena
raztopina natrijevega hidrogenkarbonata, nasičena raztopina natrijevega klorida, kalijev
hidroksid (M = 56.1).
Izvedba: Pred uporabo moramo aparaturo temeljito posušiti (T>120°C) in prepihati
z dušikom! V 250 ml trogrlo bučo, opremljeno s povratnim hladilnikom z oljno zaporo,
mehanskim mešalom in kapalnikom, stresemo magnezijeve opilke (1.88 g, 77 mmol) in
dodamo skozi kapalnik 2 ml raztopine 1-bromobutana (10.5 ml, 98 mmol) v brezvodnem
dietil etru (25 ml). Zmes segrevamo pri temperaturi vrelišča na vodni kopeli 5 minut in
začnemo mešati, pri čemer začne nastajati Grignardov reagent. Nato dodamo preostanek
raztopine 1-bromobutana tako hitro, da vzdržujemo rahel refluks reakcijske zmesi. Ko
dodamo vso raztopino, segrevamo pri temperaturi vrelišča deset minut, nato pa hladimo na
ledu 10 minut. Nato raztopino 2-butil but-2-enoata (4.27 g, 30 mmol) v brezvodnem etru (30
ml) zlijemo v kapalnik, od tam pa med mešanjem na ledu po kapljicah v reakcijsko zmes. Po
dodatku vsega but-2-enoata mešamo pri 0°C še 10 minut in pri sobni temperaturi 30 minut.
Reakcijsko zmes med močnim mešanjem prelijemo v 250 ml čašo, v kateri je zmes
koncentrirane solne kisline (8 ml), etra (10 ml) in zdrobljenega ledu (50 g). Po potrebi
dodamo več zdrobljenega ledu, da vzdržujemo temperaturo pri 0°C. Nato zmes prelijemo v lij
ločnik, fazi ločimo in stresamo vodno fazo s 3 x 10 ml etra. Etrne faze združimo, stresamo z
nasičeno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata (10 ml) in z vodo (10 ml). Organsko fazo
sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surov
produkt čistimo s kratkopotno vakuumsko destilacijo (Kugelrohr) pri 92–93°C/9 mm Hg.
Izkoristek: 73%.
Problemi:
1 Zakaj poteče konjugativna adicija in ne redukcija estrske skupine?
2 Zakaj prebitni butilmagnezijev bromid ne reagira z estrsko skupino produkta?
3 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom edukta in produkta.
O
O
O
OMgBr
133
Literatura:
1 J. Munch-Petersen, Org. Synth., Coll. Vol 5, 1973, 762.
1H NMR spekter 2-butil krotonata (100 MHz, simulacija)
1H NMR spekter 2-butil 3-metilheptanoata (100 MHz, simulacija)
7.000 6.000 5.000 4.000 3.000 2.000 1.000 0.000
7.000 6.500 6.000 5.500 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000 2.500 2.000 1.500 1.000 0.500
134
Eksperiment 8: Aminometiliranje indola: sinteza gramina
Reagenti: indol (M = 117.2), 40% vodna raztopina dimetilamina (M = 45.1), 35%
vodna raztopina formaldehida (M = 30.0), ocetna kislina, 2 N vodna raztopina natrijevega
hidroksida, kalijev hidroksid.
Izvedba: Zmes ocetne kisline (7 g) in vodne raztopine formaldehida (35%, d = 1.08,
4.371 g = 4.05 ml, 51 mmol HCHO) v 100 ml bučki ohladimo na ledu in dodamo najprej
vodno raztopino dimetilamina (40%, d = 0.88, 5.750 g = 6.53 ml, 51 mmol Me2NH), nato pa
še indol (5.860 g, 50 mmol). Bučko zapremo in pustimo stati pri sobni temperaturi 12 ur. Nato
reakcijsko zmes naalkalimo z 2 N raztopino natrijevega hidroksida do pH 10, odnučamo
oborino, speremo z vodo in sušimo v vakuumu pri sobni temperaturi nad kalijevim
hidroksidom 12 ur. Surov produkt prekristaliziramo iz toluena. Izkoristek: 99%. Tališče:
134°C.
Problemi: 1 Zakaj indol reagira na položaju 3? 2 Kaj je razlog za nukleofilnost indola? 3 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta. Literatura: 1 H. Kühn, O. Stein, Chem. Ber., 1937, 70, 567.
NH
OH
HNMe2
H
HAcO NMe2
H
HAcO
Me2NH, AcOH
-H2O
NH
NMe2
NMe2H
H
135
Eksperiment 9: Holesterol
Reagenti: holesterol (M = 386.7), brom (M = 159.8), cinkov prah, brezvodni dietil
eter, brezvodni natrijev acetat, ocetna kislina, kalijev hidroksid, 1 N solna kislina, 2 N
raztopina natrijevega hidroksida, nasičena raztopina natrijevega klorida, brezvodni natrijev
sulfat, metanol.
Izvedba: Adukt 5α,6β-dibromo-3β-hidroksiholestan–ocetna kislina (2): V 250 ml
bučo, opremljeno z magnetnim mešalom in kapalnikom, zatehtamo holesterol (7.734 g, 20
mmol) in ga raztopimo v brezvodnem dietil etru (75 ml). Nato dodamo brezvodni natrijev
acetat (250 mg) in med intenzivnim mešanjem še raztopino broma (3.196 g, 20 mmol) v
ocetni kislini (30 ml). Oborino odnučamo, jo spiramo po porcijah z majhnimi volumni ocetne
kisline, dokler ta ne priteče skozi oborino brezbarvna. Nato speremo še z etanolom (10 ml),
ter oborino sušimo v vakuumu nad kalijevim hidroksidom. Surov adukt 2 lahko
prekristaliziramo iz zmesi etil acetat/metanol. Izkoristek: 84%.
Pretvorba 5α,6β-dibromo-3β-hidroksiholestana (2) v holesterol (1): V 250 ml
erlenmajerici, opremljeni z magnetnim mešalom, suspendiramo adukt 5α,6β-dibromo-3β-
hidroksiholestan-ocetna kislina 1 (5.465 g, 10 mmol) v zmesi ocetne kisline (7.5 ml) in dietil
etra (60 ml), ohladimo na ledu, med mešanjem po porcijah dodamo cinkov prah (4.5 g,
dodajanje naj traja približno 15 minut), nato pa mešamo pri sobni temperaturi še 15 minut.
Reakcijsko zmes prelijemo v lij ločnik, speremo z vodo (25 ml) in fazi ločimo. Etrno fazo
stresamo najprej s solno kislino (1 N, 50 ml), z nasičeno raztopino soli (25 ml), z raztopino
natrijevega hidroksida (2 N, 5 ml) in nazadnje ponovno z nasičeno raztopino soli (2 x 25 ml).
Po zadnjem stresanju mora biti vodna faza nevtralna (pH = 7). Etrno fazo sušimo z
brezvodnim natrijevim sulfatom, filtriramo, filtrat uparimo na 10 ml, dodamo metanol (20
ml), pokrijemo bučko in pustimo raztopino stati 12 ur v temi pri sobni temperaturi. Oborino
odnučamo in speremo s hladnim metanolom (5 ml). Izkoristek: 89%. Tališče: 147–149°C.
Problemi:
1 Zakaj pri adiciji broma na C=C vez nastane trans-dibromoalkan?
HO
H
HHHO
H
HH
BrBr
Br2, AcOH, Et2O
1 2Zn, AcOH, Et2O
x AcOH
136
2 Kakšen je stereokemijski potek adicije broma na holesterol?
3 Olefine pogosto sintetiziramo s pomočjo različnih eliminacij iz substituiranih alkanov. Zakaj
so 1,2-dihaloalkani primernejše izhodne spojine kot pa haloalkani?
Literatura:
1 L. F. Fieser, Org. Synth., Coll. Vol. 4, 1963, 195.
1H NMR spekter holesterola (300 MHz, CDCl3)
1.00
00
1.03
74
2.09
77
2.18
08
3.32
59
36.3
52
3.12
05
Inte
gral
(ppm)0.40.81.21.62.02.42.83.23.64.04.44.85.25.6
137
Eksperiment 10: Fenilacetilen
Reagenti: stiren (M = 104.2), brom (M = 159.8), kalijev terc-butoksid (M = 112.2),
18-krona-6, cikloheksan, diklorometan, 10% vodna raztopina natrijevega tiosulfata, silikagel
(za TLC).
Izvedba: (1,2-Dibromoetil)benzen (1): Raztopini stirena (5.21 g = 5.75 ml, 50 mmol)
v diklorometanu (50 ml) v dvogrli 250 ml bučki, opremljeni s kapalnikom, magnetnim
mešalom in termometrom, dodamo med mešanjem pri 0°C (ledena kopel) po kapljicah
raztopino broma (8.80 g = 2.85 ml, 55 mmol) v diklorometanu (25 ml). Dokapavamo tako
hitro, da temperatura reakcijske zmesi ne preseže 25°C. Po končanem dokapavanju uničimo
prebitek broma z dodatkom 10% vodne raztopine natrijevega tiosulfata (50 ml), nadaljujemo
z mešanjem, dokler se ves brom ne razbarva in fazi ločimo. Organsko fazo sušimo z
brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo na rotavaporju.
Za nadaljnjo pretvorbo uporabimo surov (1,2-dibromoetil)benzen (1).
Fenilacetilen (2): Pred uporabo moramo aparaturo temeljito posušiti (T>120°C) in
prepihati z dušikom! Zmes surovega (1,2-dibromoetil)benzena (1) iz prejšnjega
eksperimenta, kalijevega terc-butoksida (12.50 g, 110 mmol), 18-krona-6 (400 mg) in
cikloheksana (75 ml) segrevamo 1 uro v inertni atmosferi pri temperaturi vrelišča v 250 ml
buči, opremljeni s povratnim hladilnikom in oljno zaporo. Nato rjavo reakcijsko zmes
ohladimo, odstranimo netopne komponente s filtracijo skozi silikagel (za TLC, l = 5 cm) in
speremo še s 25 ml cikloheksana. Filtrat frakcionirno destiliramo pri atmosferskem tlaku in
zberemo frakcijo z vreliščem 142–144°C. Izkoristek: 95%.
Problemi:
1 Ali je molekula 1,2-dibromo-1-feniletana kiralna?
2 Kakšno vlogo igra kronski eter (18-krona-6) pri eliminaciji HBr?
3 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom fenilacetilena.
Literatura:
1 H. Fiesselmann, K. Sasse, Chem. Ber., 1956, 89, 1775.
2 K. N. Campbell, B. K. Campbell, Org. Synth., Coll. Vol. 4, 1963, 763.
BrBr
Br2, CH2Cl2 t-BuOK, 18-krona-6
1 2
138
3 E. V. Dehmlow, M. Lissel, Liebigs Ann. Chem., 1980, 1.
1H NMR spekter fenilacetilena (100 MHz, simulacija)
13C NMR spekter fenilacetilena (100 MHz, simulacija)
8.000 7.000 6.000 5.000 4.000 3.000 2.000 1.000
140.000 130.000 120.000 110.000 100.000 90.000 80.000 70.000
139
Eksperiment 11: Sinteza etil fenilpropiolata iz etilnega estra cimetove kisline
Reagenti: etilni ester cimetove kisline (M = 176.2), brom (M = 159.8), kalijev terc-
butoksid (M = 112.2), 18-krona-6, dietil eter, petroleter, brezvodni natrijev sulfat.
Izvedba: Etil α,β-dibromo-β-fenilpropanoat (1): V 50 ml bučo, opremljeno z
magnetnim mešalom in kapalnikom, zatehtamo etilni ester cimetove kisline (3.524 g, 20
mmol) in ga raztopimo v brezvodnem diklorometanu (5 ml). Nato med mešanjem dodamo
skozi kapalnik po kapljicah raztopino broma (1.00 ml, 3.047 g, 19.2 mmol) v diklorometanu
(5 ml) ter mešamo še 1 uro pri sobni temperaturi. Hlapne komponente vakuumsko uparimo
pri 30°C/12 mm Hg in trden preostanek prekristaliziramo iz petroletra. Izkoristek: 84%.
Tališče: 65–71°C.
Etil fenilpropiolat (2): V 50 ml bučo, opremljeno z magnetnim mešalom in povratnim
hladilnikom, zatehtamo etil 2,3-dibromo-3-fenilpropanoat 1 (1.680 g, 5 mmol), dodamo
petroleter (5 ml), kalijev terc-butoksid (1.12 g, 10 mmol) in 18-krona-6 (3 mg, 0.012 mmol)
ter mešamo 30 minut pri 25°C. Nato zlijemo reakcijsko zmes v 150 ml lij ločnik s 50 ml vode,
in stresamo z dietil etrom (3 x 10 ml). Organske faze združimo, sušimo z brezvodnim
natrijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo (30°C/30 mm Hg). Surov
produkt čistimo z vakuumsko destilacijo pri 148°C/15 mm Hg. Izkoristek: 79%.
Problemi:
1 Kakšna je relativna konfiguracija etil 2,3-dibromo-3-fenilpropanoata, če izhajamo iz etilnega
estra cimetove kisline z: a) cis-konfiguracijo; b) trans-konfiguracijo?
2 Kakšna je vloga 18-krona-6?
3 Kaj nastane pri reakciji etil 2,3-dibromo-3-fenilpropanoata z etanolno raztopino KOH? Primer
poiščite tudi v literaturi.
4 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.
Literatura:
1 T. W. Abbott, D. Althousen, Org. Synth., Coll. Vol. 2, 1943, 270.
2 E. V. Dehmlow, M. Lissel, Liebigs Ann. Chem., 1980, 1.
COOEt COOEtBr
Brt-BuOK, 18-krona-6
COOEtBr2
12
140
1H NMR spekter etil fenilpropiolata (100 MHz, simulacija)
13C NMR spekter etil fenilpropiolata (100 MHz, simulacija)
200.000 160.000 120.000 80.000 40.000 0.000
8.500 7.500 6.500 5.500 4.500 3.500 2.500 1.500
141
Eksperiment 12: 1,2,3-Trifenilciklopropenijev bromid
Reagenti: difenilacetilen (M = 178.2), kalijev terc-butoksid (M = 112.2), α,α-
diklorotoluen (M = 161.0), brezvodni benzen, dietil eter.
Izvedba: Pred uporabo moramo vse aparature temeljito posušiti (T>120°C) in
prepihati z argonom! Trogrlo bučo (500 ml), opremljeno z magnetnim mešalom, uvajalno
cevjo za argon, povratnim hladilnikom z oljno zaporo in septumom, prepihamo z argonom,
dodamo kalijev terc-butoksid (9.97 g, 89 mmol), difenilacetilen (3.92 g, 22 mmol) in
brezvodni benzen (100 ml). Nato začnemo z mešanjem, s siringo dodamo v 5 minutah α,α-
diklorotoluen (7.2 g, 45 mmol) ter po končanem dodajanju mešamo pri temperaturi vrelišča 3
ure. Reakcijsko zmes ohladimo, prelijemo v lij ločnik in stresamo z vodo (100 ml). Fazi
ločimo in vodno fazo stresamo še z dietil etrom (2 x 50 ml). Organske faze združimo, sušimo
z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat nasitimo z brezvodnim
bromovodikom. Rumeno oborino odnučamo. Izkoristek: 60%. Tališče: 253–255°C (z
razkrojem).
Problemi:
1 Kako lahko razložimo stabilnost 1,2,3-trifenilciklopropenijevega bromida?
2 Kakšen je reakcijski mehanizem njegovega nastanka?
Literatura:
1 R. Xu, R. Breslow, Org. Synth., 1996, 74, 72.
PhPhPhCHCl2, t-BuOK HBr
Ph Ph
Ph OBu-t
Ph Ph
PhBr
142
Eksperiment 13: Priprava diazometana
Reagenti: N-metil-N-nitrozo-4-metilbenzensulfonamid (Diazald®, M = 214.2),
etanol, dietil eter, 50% raztopina kalijevega hidroksida, dietilenglikol monometil eter.
Izvedba: Diazometan je strupen in eksploziven! Pripravo diazometana izvajamo v
digestoriju ob upoštevanju vseh varnostnih predpisov! Priporočljiva je uporaba posebej za
to prirejene aparature s poliranimi obrusi na stičnih površinah!
Metoda A (priprava etrne raztopine diazometana, ki vsebuje manjše količine etanola):
V destilacijsko bučko zlijemo 50% raztopino kalijevega hidroksida (15 ml), etanol (10 ml) in
dietil eter (10 ml). Nato sestavimo destilacijsko aparaturo, jo opremimo s kapalnikom in med
mešanjem na vodni kopeli pri 70–80°C dodajamo skozi kapalnik raztopino N-metil-N-nitrozo-
p-toluensulfonamida (Diazald®, 21.5 g, 100 mmol) v dietil etru (150 ml). Hitrost
dokapavanja naj bo enaka hitrosti destilacije etrne raztopine diazometana, ki je rumene barve.
Po dodatku celotne raztopine Diazalda®, dodamo skozi kapalnik še toliko dietil etra (ca. 50
ml), da postane destilat skoraj brezbarven. Tako pripravljena raztopina diazometana vsebuje
približno 80–100 mmol diazometana (izkoristek variira med 80–100%), poleg tega pa še
manjšo količino etanola. Tako pripravljena raztopina ni primerna za reakcije s spojinami, ki
so občutljive na protična topila.
Metoda B (priprava brezetanolne etrne raztopine diazometana): Diazometan
pripravimo na popolnoma enak način kot pri Metodi A, vendar pa namesto etanola (10 ml)
uporabimo dietilenglikol monometil eter (35 ml) ali pa (manj primerno) 2-etoksietanol (20
ml). Tako pripravljena raztopina diazometana ne vsebuje protičnih komponent in je primerna
tudi za reakcije s spojinami, ki so občutljive na protična topila (npr. Arndt-Eisterova
pretvorba kislinskih kloridov ali anhidridov v diazoketone). Izkoristek: 80–100%.
Problemi:
1 Napišite možne resonančne strukture diazometana.
2 Kje je vzrok za toksičnost in eksplozivnost diazometana?
Literatura:
1 T. J. de Boer, H. J. Backer, Org. Syntheses, Coll. Vol. 4, 1963, 250.
Me
S OON
N MeO
KOH, ROH, Et2OH2C N N (etrna raztopina)
143
8.4.2 Substitucije
Eksperiment 14: 1-Jodobutan
Reagenti: 1-bromobutan (M = 137.0), natrijev jodid (M = 149.9), aceton, dietil eter,
nasičena raztopina natrijevega hidrogensulfita.
Izvedba: V 250 ml bučko, opremljeno z magnetnim mešalom in povratnim
hladilnikom, zatehtamo natrijev jodid (15.0 g, 100 mmol), dodamo aceton (80 ml) in 1-
bromobutan (5.4 ml, 6.85 g, 50 mmol), mešamo pri temperaturi vrelišča 20 minut ter nato
ohladimo na sobno temperaturo. Nato sestavimo destilacijsko aparaturo, oddestiliramo 60 ml
acetona, ohladimo na ledu, dodamo 50 ml vode in ekstrahiramo produkt z dietil etrom (25
ml). Organsko fazo speremo z nasičeno raztopino natrijevega hidrogensulfita (10 ml), sušimo
z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat destiliramo. Zberemo frakcijo z
vreliščem 125–135°C. Izkoristek: 82%. Vrelišče: 130–131°C.
Problemi:
1 Po katerem mehanizmu poteče substitucija halogena?
2 Zakaj je ravnotežje reakcije pomaknjeno v desno?
3 Kako bi pripravili 1-bromobutan in 1-jodobutan iz 1-butanola?
4 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.
Literatura:
1 H. Finkelstein, Chem. Ber., 1910, 43, 1528.
2 K. Fukui, Y. Yoshimura, H. Kitano, J. Chem. Soc. Japan, Ind. Chem. Section., 1955, 58, 600;
CA: 1956, 50, 11241. 1H NMR spekter 1-jodobutana (100 MHz, simulacija)
3.500 3.000 2.500 2.000 1.500 1.000 0.500 0.000
BrNaI, aceton
I + NaBr
144
Eksperiment 15: Etil N-ftaloilglicinat
Reagenti: etil 2-kloroacetat (M = 122.5), kalijev ftalimid (M = 159.8), brezvodni
etanol, heksadeciltributilfosfonijev bromid (M = 507.7), toluen.
Izvedba: Metoda A: Zmes etil 2-kloroacetata (1.225 g, 10 mmol), kalijevega ftalimida
(1.60 g, 10 mmol) in brezvodnega etanola (10 ml) segrevamo 2 uri pri temperaturi vrelišča v
100 ml buči, opremljeni s povratnim hladilnikom. Nato reakcijsko zmes ohladimo na ledu,
dodamo vodo (40 ml) in odnučamo oborino. Surov produkt prekristaliziramo iz vode, etanola
ali n-heptana.
Metoda B: Zmes etil 2-kloroacetata (1.225 g, 10 mmol), kalijevega ftalimida (1.920 g,
12 mmol), heksadeciltributilfosfonijevega bromida (508 mg, 1 mmol) in toluena (5 ml)
mešamo 30 minut v 50 ml bučki, opremljeni z magnetnim mešalom. Nato reakcijsko zmes
filtriramo, oborino speremo z dietil etrom (5 ml) in filtrat čistimo s flash kromatografijo na
silikagelu (10 g; premer kolone: 3 cm; mobilna faza: etil acetat/petroleter 1:1). Frakcije,
vsebujoče produkt, združimo in hlapne komponente vakuumsko odparimo (40°C/12 mm Hg).
Surov produkt prekristaliziramo iz vode, etanola ali n-heptana. Izkoristek: 91%. Tališče: 105–
106°C.
Problemi:
1 Kaj je vzrok za razliko v reakcijskih časih med metodama A in B?
2 Kakšno vlogo igra heksadeciltributilfosfonijev bromid?
3 Kako deluje katalizator faznega prenosa?
Literatura:
1 D. Landini, F. Rolla, Synthesis, 1976, 389.
Cl
COOEtN
O
O
K + N
O
OCOOEt
145
1H NMR spekter etil N-ftaloilglicinata (300 MHz, CDCl3)
1.87
151.
9817
2.00
00
1.93
09
3.02
54
(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0
146
Eksperiment 16: 4-bromometilbenzojska kislina
Reagenti: 4-metilbenzojska kislina (M = 136.2), N-bromosukcinimid (M = 178.0),
dibenzoil peroksid (M = 242.2), tetraklorometan, petroleter.
Izvedba: Dibenzoil peroksid je oksidant, ki lahko pri močnem segrevanju ali trenju
eksplodira! V bučko ga dodamo skozi lij tako, da se ne oprime obrusa ali sten bučke! V 100
ml bučko, opremljeno s povratnim hladilnikom, zatehtamo 4-metilbenzojsko kislino (2.72 g,
20 mmol), N-bromosukcinimid (3.60 g, 20 mmol) in dibenzoil peroksid (200 mg). Nato s
pipeto dodamo tetraklorometan (25 ml) tako, da s sten bučke speremo morebitne koščke
dibenzoil peroksida. Reakcijsko zmes previdno segrevamo na oljni kopeli pri temperaturi
vrelišča 1 uro, ohladimo na ledu, odnučamo oborino in jo speremo s petroletrom (3 x 10 ml).
Oborino prenesemo v čašo z magnetnim mešalom, dodamo vodo (50 ml, 60–80°C), mešamo
5 minut, ponovno odnučamo oborino in jo speremo najprej z vodo (2 x 10 ml) nato pa še s
petroletrom (2 x 10 ml). Produkt prekristaliziramo iz etil acetata. Izkoristek: 51%. Tališče:
219–220°C.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem bromiranja 4-metilbenzojske kisline?
2 Zakaj poteče bromiranje prednostno na metilni skupini in ne na obroču?
3 Kakšna je vloga dibenzoil peroksida?
4 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.
Literatura:
1 C. S. Marvel, E. A. Kraiman, J. Org. Chem., 1953, 18, 707.
1H NMR spekter 4-bromometilbenzojske kisline (100 MHz, simulacija)
8.200 7.800 7.400 7.000 6.600 6.200 5.800 5.400 5.000
COOH
CH3
COOH
CH2Br
NBS, (PhCOO)2, CCl4
147
Eksperiment 17: Nitroacetaldehid dietil acetal
Reagenti: nitrometan (M = 61.0), trietil ortoformat (M = 148.2), brezvodni cinkov
klorid (M = 136.3).
Izvedba: Reakcije z nitrometanom izvajamo v digestoriju za varnostnim ščitom in ob
upoštevanju vseh varnostnih predpisov! V 500 ml bučo, opremljeno z magnetnim mešalom,
dodamo trietil ortoformat (89.3 g, 0.602 mol), nitrometan (180 g, 2.95 mol) in brezvodni
cinkov klorid (5.0 g, 37 mmol). Nato sestavimo aparaturo za frakcionirno vakuumsko
destilacijo z Vigreuxovo frakcionirno kolono (l = 20 cm) in segrevamo reakcijsko zmes 16 ur
pri 90°C (oljna kopel). V tem času se v predložki nabere približno 30 ml etanola. Preostanek v
destilacijski buči ohladimo, filtriramo skozi frito in filtrat frakcionirno destiliramo pri
znižanem tlaku v 100 ml bučki in z enako destilacijsko aparaturo. Najprej odstranimo prebitek
nitrometana (Tv = 30°C/35 mm Hg), nato pa zberemo frakcijo pri 58–60°C/1 mm Hg.
Izkoristek: 40–42%.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem reakcije?
2 Kakšna je funkcija cinkovega klorida v tej pretvorbi?
3 V katero skupino reakcij lahko uvrstimo opisano pretvorbo?
4 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.
Literatura:
1 V. Jäger, P. Pogendorf, Org. Synth., 1996, 74, 130.
1H NMR spekter nitroacetaldehid dietil acetala (100 MHz, simulacija)
7.000 6.500 6.000 5.500 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000 2.500 2.000 1.500 1.000 0.500
O2N CH3 OEtEtO
EtOH+
ZnCl2, 90°CO2N
OEt
OEt
148
Eksperiment 18: Metil (S)-5-okso-tetrahidrofuran-2-karboksilat
Reagenti: L–glutaminska kislina (M = 147.1.1), natrijev nitrit (M = 69.0), 36% solna
kislina, etil acetat, brezvodni natrijev sulfat, tionil klorid (M = 119.0), etrna raztopina
diazometana, diklorometan.
Izvedba: (S)-5-okso-tetrahidrofuran-2-karboksilna kislina (1): V 250 ml bučo,
opremljeno z magnetnim mešalom, zatehtamo L–glutaminsko kislino (14.70 g, 0.1 mol),
dodamo vodo (40 ml) in solno kislino (36%, 21 ml) ter ohladimo na zmesi led/sol (–10°C).
Nato počasi dodamo (60 minut) med mešanjem na ledu in po kapljicah vodno raztopino
natrijevega nitrita (8.28 g, 0.12 mol NaNO2 v 22 ml vode). Dodajanje raztopine natrijevega
nitrita naj traja vsaj eno uro. Ko dodamo ves natrijev nitrit, pustimo raztopino stati 12 ur pri
sobni temperaturi, vodo vakuumsko odparimo pri 40–50°C/12 mm Hg, dodamo preostanku
50 ml vode in ponovno vakuumsko uparimo. Preostanku dodamo etil acetat (100 ml),
mešamo pol ure, oborino odnučamo in speremo z etil acetatom (2 x 25 ml). Filtrat sušimo z
brezvodnim natrijevim sulfatom (10 g), filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo pri 40–50°C.
Surov (S)-5-karboksi-tetrahidrofuran-2-on (1) čistimo s kratkopotno vakuumsko (Kugelrohr)
destilacijo (146–154°C/0.03 mm Hg). Destilat kristalizira pri sobni temperaturi. Izkoristek:
70%. Tališče: 66–68°C.
Metil (S)-5-okso-tetrahidrofuran-2-karboksilat (2):
Postopek A: V 250 ml bučki, opremljeni z magnetnim mešalom in kapalnikom,
raztopimo (S)-2-okso-tetrahidrofuran-5-karboksilno kislino 1 (6.50 g, 50 mmol) v
brezvodnem metanolu (50 ml), dodamo med mešanjem pri –5 do 0°C po kapljicah tionilklorid
(10 ml), mešamo na ledu dve uri in pustimo raztopino stati čez noč pri sobni temperaturi.
Topilo vakuumsko odparimo, surov (S)-5-metoksikarbonil-tetrahidrofuran-2-on (2) pa čistimo
s kratkopotno vakuumsko (Kugelrohr) destilacijo pri 140°C/0.1mm Hg. Izkoristek: 76%.
Postopek B: V 500 ml erlenmajerici (brez obrusa!) raztopimo (S)-2-okso-
tetrahidrofuran-5-karboksilno kislino 1 (6.50 g, 50 mmol) v diklorometanu (200 ml) in počasi
dodajamo etrno raztopino diazometana (Eksperiment 13), dokler ne preneha izhajanje dušika.
HOOC COO-
NH3+
HNO2OHOOC O
MeOH, H+
OMeOOC O
1 2CH2N2, Et2O
B
A
149
Hlapne komponente vakuumsko odparimo pri 40°C/12 mm Hg. Tako pripravljen (S)-5-
metoksikarbonil-tetrahidrofuran-2-on (2) je zvečine analitsko čist, po potrebi pa ga lahko
dodatno čistimo s kratkopotno vakuumsko (Kugelrohr) destilacijo pri 107–114°C/0.1 mm Hg.
Izkoristek: 95%.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem nitroziranja glutaminske kisline?
2 Zakaj se absolutna konfiguracija na centru kiralnosti ohrani?
3 Kakšen je mehanizem estrenja karboksilnih kislin: a) z alkoholi v kislem, b) z diazoalkani?
4 Kakšne prednosti in slabosti ima estrenje kislin z diazometanom v primerjavi s kislinsko
kataliziranim estrenjem z alkoholi?
5 Katere metode estrenja karboksilnih kislin še poznate?
Literatura:
1 O. Červinka, L. Hub, Coll. Czech. Chem. Commun., 1968, 33, 2927.
2 M. Taniguchi, K. Koga, S. Yamada, Tetrahedron, 1974, 30, 3547.
3 O. H. Gringore, F. P. Rouessac, Org. Synth., Coll. Vol. 7, 1990, 99.
1H NMR spekter (S)-5-okso-tetrahidrofuran-2-karboksilne kisline 1 (300 MHz, DMSO)
0.64
50
0.77
01
3.00
00
0.85
81
Inte
gral
(ppm)2.03.04.05.06.07.08.09.010.011.012.013.0
150
Eksperiment 19: (R,R)-Diacetoksi-tetrahidrofuran-2,5-dion
Reagenti: L–vinska kislina (M = 150.1), acetanhidrid (M = 102.1), 98% žveplova (VI)
kislina (M = 98.1), brezvodni toluen, brezvodni dietil eter.
Izvedba: V 250 ml bučo, opremljeno z magnetnim mešalom in povratnim
hladilnikom, zatehtamo L–vinsko kislino (20.0 g, 0.135 mol), dodamo raztopino 98%
žveplove (VI) kisline (0.6 ml) v acetanhidridu (63 ml, 0.67 mol) ter začnemo mešati. Reakcija
je močno eksotermna, vinska kislina se raztopi. Nato reakcijsko zmes mešamo pri temperaturi
vrelišča 10 minut, zlijemo v 250 ml čašo in hladimo 1 uro na ledu. Oborino odnučamo,
speremo z brezvodnim toluenom (2 x 10 ml), nato oborino pretresemo v drugo 250 ml čašo,
opremljeno z magnetnim mešalom, dodamo brezvodni dietil eter (90 ml), mešamo 10 minut
na ledu in ponovno odnučamo oborino. Produkt sušimo v vakuumu nad fosforjevim
pentoksidom in parafinskimi ostružki. Izkoristek: 74%. Tališče: 133–134°C.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem reakcije?
2 Poimenujte (R,R)-diacetoksi-tetrahidrofuran-2,5-dion na drug način.
3 Kaj nastane pri reakciji (R,R)-diacetoksi-tetrahidrofuran-2,5-diona z alkoholi?
4 Razvrstite kislinske derivate po padajoči reaktivnosti.
Literatura:
1 R. L. Shriner, C. L. Furrow, Jr., Org. Synth., Coll. Vol. 4, 1963, 242.
HOOCCOOH
OH
O OOH O
OAcAcO
Ac2O, H+
151
1H NMR spekter metil (R,R)-3,4-diacetoksi-tetrahidrofuran-2,5-diona (300 MHz, CDCl3)
1.00
00
3.43
58
Inte
gral
(ppm)1.82.02.22.42.62.83.03.23.43.63.84.04.24.44.64.85.05.25.45.65.86.06.2
152
Eksperiment 20: 1,2-O-izopropiliden-D-ksilo-furanoza
Reagenti: D-ksiloza (M = 150.1), brezvodni aceton, brezvodni bakrov sulfat (M =
159.6), 96% žveplova (VI) kislina, 15 N vodna raztopina amoniaka, koncentrirana solna
kislina, nasičena vodna raztopina natrijevega karbonata.
Izvedba: 1,2:3,5-Di-O-izopropiliden-D-ksilo-furanoza (1): Zmesi brezvodnega
acetona (200 ml), 96% žveplove (VI) kisline (1¸ml) in brezvodnega bakrovega sulfata (20 g)
v 500 ml buči, opremljeni z magnetnim mešalom in zamaškom, dodamo D-ksilozo (10.0 g, 67
mmol), mešamo pri sobni temperaturi 25 ur, suspenzijo filtriramo in oborino speremo z
acetonom (2 x 25 ml). Filtrat naalkalimo z vodno raztopino amoniaka (15 N, ca. 3.5 ml),
ponovno filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surov produkt čistimo s kratkopotno
vakuumsko (Kugelrohr) destilacijo pri 90–92°C/0.2 mm Hg. Izkoristek: 84%. Tališče: 39–
41°C.
1,2-O-Izopropiliden-D-ksilo-furanoza (2): Suspenziji 1,2:3,5-di-O-izopropiliden-D-
ksilo-furanoze 1 (6.50 g, 28 mmol) v vodi (50 ml) dodamo med intenzivnim mešanjem
koncentrirano solno kislino (0.13 ml), mešamo 3.5 ure in nevtraliziramo z dodatkom nasičene
vodne raztopine natrijevega karbonata. Hlapne komponente odparimo pri 50°C/12 mm Hg,
dodamo preostanku aceton, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Preostanek čistimo s
frakcionirno vakuumsko destilacijo pri 0.4 mm Hg. Zbiramo frakcije, ki destilirajo pri 140–
141°C. Sirupasti destilat v hladilniku počasi kristalizira. Spojina je higroskopna. Izkoristek:
95–100%. Tališče: 69–71°C.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem reakcije 1,2-diolov s ketoni?
2 Pri katerih pogojih je O-izopropilidenska skupina obstojna?
3 Kako izvedemo odstranitev ketalne (acetalne) zaščitne skupine?
4 Zakaj pri izbranih pogojih poteče selektivna hidroliza 3,5-O-izopropilidenske skupine?
5 Simulirajte 1H in 13C NMR spekter 1,2:3,5-di-O-izopropiliden-D-ksilo-furanoze (1).
Literatura:
1 B. R. Baker, R. E. Schaub, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 5900.
2 B. Helferich, M. Burgdorf, Tetrahedron, 1958, 3, 274.
O OH
OHHO
HO
aceton, CuSO4, H+
1 2
O
O
OO
O
O
O
O
HO
HO
0.1% HCl
153
Eksperiment 21: 2,3,4,6-Tetraacetil-α-D-gluko-piranozil bromid
Reagenti: D-glukoza (M = 180.2), acetanhidrid (M = 102.1), brezvodni natrijev acetat
(M = 82.0), 33% raztopina bromovodika v ocetni kislini (M = 80.9), dietil eter, petroleter.
Izvedba: Pentaacetil-β-D-gluko-piranoza (1): Zmes brezvodne D-glukoze (18.2 g, 0.1
mol), brezvodnega natrijevega acetata (9.0 g, 0.11 mol) in acetanhidrida (90 ml) v 250 ml
buči, opremljeni z magnetnim mešalom in povratnim hladilnikom, mešamo 2.5 ure pri 100°C.
Nato reakcijsko zmes zlijemo na zmes led/voda (360 ml), mešamo s palčko, dokler produkt ne
kristalizira in odnučamo oborino. Surovo pentaacetil-β-D-gluko-piranozo (1)
prekristaliziramo iz etanola. Izkoristek: 74%. Tališče: 130–132°C.
2,3,4,6-Tetraacetil-α-D-gluko-piranozil bromid (2): Zmes uprašene pentaacetil-β-D-
gluko-piranoze 1 (15.0 g, 38 mmol) in raztopine bromovodika v ocetni kislini (33%, 30 g) v
100 ml bučki, opremljeni z magnetnim mešalom in zamaškom, mešamo pri sobni temperaturi
2 uri. Nato dodamo diklorometan (60 ml), med mešanjem zlijemo reakcijsko zmes v vodo
(200 ml), fazi ločimo in vodno fazo stresamo še enkrat z diklorometanom (15 ml). Organski
fazi združimo, stresamo z vodo (100 ml), nato pa organsko fazo sušimo z brezvodnim
kalcijevim kloridom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Preostanku dodamo petroleter
(20 ml), drgnemo s palčko, dokler produkt ne kristalizira in odnučamo oborino. Izkoristek:
76%. Tališče: 89–90°C.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem nastanka pentaacetil-β-D-gluko-piranoze?
2 Kakšen je mehanizem pretvorbe pentaacetil-β-D-gluko-piranoze v 2,3,4,6-tetraacetil-α-D-
gluko-piranozil bromid?
3 Narišite D-glukozo v obliki Fischerjeve in Haworthove projekcijske formule.
4 Katere izomerne oblike D-glukoze so v ravnotežju v njeni vodni raztopini?
OHO
OHOH
HO
OH Ac2O, AcONa OAcO
OAcOAc
AcO
OAc
1O
AcO
OAcOAc
AcO
OAc
1
HBr, AcOH OAcO
OAcOAc
AcO
Br
2
OHHO
OHOH
HO
O
154
5 Kakšen je sintetski pomen furanozil- in piranozil halidov?
Literatura:
1 E. Fischer, Chem. Ber., 1916, 49, 584.
1H NMR spekter pentaacetil-β-D-gluko-piranoze 1 (300 MHz, CDCl3)
0.41
32
1.00
00
1.02
831.
9369
1.03
30
1.01
47
1.01
18
6.03
218.
7502
(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0
1.00
00
1.00
76
1.90
36
1.01
89
1.00
43
0.99
62
Inte
gral
1720
.75
1712
.46
1586
.63
1577
.21
1568
.16
1550
.08
1548
.57
1541
.79
1538
.78
1532
.37
1529
.36
1296
.52
1292
.00
1284
.09
1279
.57
1242
.27
1240
.01
1229
.83
1227
.57
1160
.89
1158
.63
1156
.37
1154
.10
1150
.71
1148
.45
1146
.19
1143
.93
(ppm)3.73.83.94.04.14.24.34.44.54.64.74.84.95.05.15.25.35.45.55.65.75.85.9
155
Eksperiment 22: (S)-N-Trifluoroacetilasparaginska kislina-4-klorid-1-metil ester
Reagenti: L–asparaginska kislina (M = 133.1), trifluoroacetanhidrid (TFAA, M =
210.0), trifluoroocetna kislina (TFA, M =114.0), brezvodni metanol, brezvodni toluen, tionil
klorid (M = 119.0).
Izvedba: Anhidrid (S)-N-trifluoroacetilasparaginske kisline (1): V 250 ml bučo,
opremljeno z magnetnim mešalom in kapalnikom, stresemo L–asparaginsko kislino (26.6 g,
0.2 mol) ter dodamo med intenzivnim mešanjem in hlajenjem na –15°C (zmes led/sol) najprej
triflourocetno kislino (20 ml), nato pa počasi po kapljicah še trifluoroacetanhidrid (d = 1.487,
80 ml = 119 g, 0.566 mol). Po končanem dodajanju mešamo na ledu (0°C) še eno uro, nato pa
reakcijsko zmes segrejemo na sobno temperaturo, pri čemer se asparaginska kislina raztopi
(pogosto ne popolnoma!), takoj nato pa izkristalizira anhidrid (S)-N-
trifluoroacetilasparaginske kisline (1). Iz dobljene trdne gmote odstranimo hlapne
komponente (TFA in TFAA) z uparevanjem pri 40°C/12 mm Hg. Anhidrid 1 sušimo (v
bučki) 12 ur v vakuumu nad kalijevim hidroksidom.
(S)-N-trifluoroacetilasparaginska kislina 1-metil ester (2): Surovemu anhidridu 1 (v
isti bučki) dodamo brezvodni metanol (150 ml), segrevamo 1 uro pri temperaturi vrelišča in
hlapne komponente vakuumsko odparimo. Trdni preostanek je zmes izomernih estrov 2 in 3 v
približnem razmerju 2:3 = 4:1.
(S)-N-trifluoroacetilasparaginska kislina-4-klorid-1-metil ester (4): Surovemu
monoestru 2 (v isti bučki) dodamo brezvodni toluen (100 ml) in tionilklorid (30 ml),
opremimo bučko z magnetnim mešalom in zračnim hladilnikom ter segrevamo pri 60–70oC
eno uro oziroma dokler ne preneha izhajati zmes HCl/SO2. Nato reakcijsko zmes ohladimo na
sobno temperaturo, oborino odnučamo in speremo s hladnim toluenom (30 ml). Surov klorid
HOOCCOO
NH3
TFA, TFAA, -15°C-s.t. O OO
NHCOCF3
MeOH
HOOCCOOMe
NHCOCF3
1. SOCl2, toluenClOC
COOMe
NHCOCF3
1
2 4
MeOOCCOOH
NHCOCF3
3
+
4 : 1
2. kristalizacija
156
4 sušimo 12 ur v vakuumu nad kalijevim hidroksidom, nato pa ga prekristaliziramo iz
brezvodnega toluena. Izkoristek: 76%. Tališče: 114–115°C.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem pretvorbe asparaginske kisline v anhidrid 1?
2 Zakaj poteče reakcija anhidrida 1 z metanolom prednostno na položaju α glede na
trifluoroacetilaminsko skupino?
3 Katere reagente uporabljamo za pretvorbo karboksilnih kislin v njihove kloride?
4 Razložite pojem "one pot synthesis".
Literatura:
1 F. Weygand, P. Klinke, I. Eigen, Chem. Ber., 1957, 90, 1896.
2 D. Gani, D. W. Young, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1983, 2393
3 J. Svete, B. Stanovnik, M. Tišler, J. Heterocyclic Chem., 1994, 31, 1259.
1H NMR spekter (S)-N-trifluoroacetilasparaginske kisline-4-klorida-1-metil estra 4 (300 MHz,
CDCl3)
0.96
16
1.03
98
3.00
00
1.02
15
1.02
00
Inte
gral
(ppm)2.83.23.64.04.44.85.25.66.06.46.87.27.6
157
Eksperiment 23: Priprava enolnih derivatov 2-metilcikloheksanona
Reagenti: 2-metilcikloheksanon 1 (M = 112.2), klorotrimetilsilan (M = 108.6),
pirolidin (M = 71.1), p-toluensulfonska kislina, acetanhidrid (M = 102.1), tetraklorometan,
pentan, 70% perklorova kislina, toluen, trietilamin (M = 101.2), dimetilformamid (DMF),
pentan, nasičena raztopina natrijevega hidrogenkarbonata, natrijev hidrogenkarbonat.
Izvedba: 2-Metilcikloheksanon enol acetat (2): Zmesi 2-metilcikloheksanona 1 (2.5
ml, 2.3 g, 20 mmol), acetanhidrida (10 ml, 110 mmol) in tetraklorometana (25 ml) dodamo v
50 ml erlenmajerici 1 kapljico perklorove kisline (70%), bučo zamašimo, premešamo, da se
zmes homogenizira, in jo pustimo stati pri sobni temperaturi. Po 3 urah reakcijsko zmes
zlijemo med mešanjem v 250 ml erlenmajerico, ki vsebuje na ohlajeno zmes 15 ml nasičene
raztopine natrijevega hidrogenkarbonata in 15 ml pentana (–5 do 0°C). Med mešanjem
dodamo še trden natrijev hidrogenkarbonat (do pH = 8), celotno zmes prelijemo v lij ločnik,
fazi ločimo in stresamo vodno fazo še s 3 x 10 ml pentana. Organske faze združimo, sušimo z
O
Ac2O, CCl4, HClO4
OAc
OSiMe3 OSiMe3
in/aliMe3SiCl, Et3N, DMF, ∆
NH
, H+
N N
in/ali
OAc
in/ali
enol acetat
pirolidin enamin
trimetilsilil enol eter
3
2
4
1
158
brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surov produkt
čistimo z vakuumsko destilacijo pri 20 mm Hg.
2-Metilcikloheksanon trimetilsilil enol eter (3): Zmesi dimetilformamida (10 ml),
trietilamina (6.7 ml, 4.9 g, 48 mmol) in klorotrimetilsilana (3.0 ml, 2.6 g, 24 mmol) v 50 ml
buči dodamo 2-metilcikloheksanon 1 (2.5 ml, 2.3 g, 20 mmol), opremimo bučo s povratnim
hladilnikom in magnetnim mešalom ter mešamo 48 ur pri temperaturi vrelišča. Nato
reakcijsko zmes ohladimo, razredčimo z 20 ml pentana, prelijemo v lij ločnik in stresamo z
nasičeno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata (3 x 25 ml). Organsko fazo sušimo z
brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surov produkt
čistimo z vakuumsko destilacijo pri 20 mm Hg.
2-Metilcikloheksanon pirolidin enamin (3): Zmes 2-metilcikloheksanona 1 (2.5 ml, 2.3
g, 20 mmol), pirolidina (1.7 ml, 1.45 g, 20 mmol), p-toluensulfonske kisline (0.1 g) in toluena
(20 ml) segrevamo 1 uro pri temperaturi vrelišča v 50 ml buči, opremljeni z Dean-Starkovo
aparaturo za odstranjevanje vode. Nato reakcijsko zmes ohladimo, razstavimo aparaturo in
hlapne komponente vakuumsko uparimo (40°C/12 mm Hg). Surov produkt čistimo z
vakuumsko destilacijo pri 15 mm Hg.
Problemi:
1 Kakšni so mehanizmi pretvorb 2-metilcikloheksanona: a) v enol acetat, b) silil enol eter, c)
pirolidin enamin?
2 S pomočjo 1H in 13C NMR spektroskopije ugotovite strukture posameznih produktov in
razmerje izomerov.
3 Razložite prednostni nastanek enega od dveh možnih izomerov enolnih derivatov 2-4.
4 Kako bi razložili nastanek enega samega izomera enol acetata 2?
5 Določite izkoristke in vrelišča produktov 1–3.
Literatura:
1 W. D. Gurowitz, M. A. Joseph, J. Org. Chem., 1967, 32, 3289.
2 H. O. House, L. J. Czuba, M. Gall, H. D. Olmstead, J. Org. Chem., 1969, 34, 2324.
3 S. Hünig, E. Lücke, W. Brenninger, Org. Synth. Coll. Vol. 5, 1973, 808.
4 R. B. Woodward, I. J. Pachter, Org. Synth., Coll. Vol. 6, 1988, 1014.
5 L. M. Harwood, C. J. Moody, “Experimental Organic Chemistry. Principles and Practice”,
Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989, pp. 573–577.
159
Eksperiment 24: Priprava litijevih enolatov in njihovo sililiranje
Reagenti: 2-metilcikloheksanon (M = 112.2), propiofenon (M = 134.2), 2-
metilpentan-3-on (M = 100.2), klorotrimetilsilan (TMSCl, M = 108.6), n-butil litij (M = 64.1),
brezvodni diizopropil amin (M = 101.2), brezvodni tetrahidrofuran (THF), nasičena raztopina
natrijevega hidrogenkarbonata.
Izvedba: Priprava litijevega diizopropilamida: Dobro osušeno bučko prepihamo z
dušikom in opremimo z magnetnim mešalom ter zapremo s septumom. Bučo prek igle
povežemo z dušikom, nato pa s primernimi siringami dodamo najprej brezvodni
tetrahidrofuran (20 ml), nato brezvodni diizopropilamin (0.77 ml, 5.5 mmol), zmes ohladimo
na 0°C in na koncu med mešanjem dodamo še n-butillitij (1.6 M raztopina v heksanu, 3.45
ml, 5.5 mmol).
Deprotoniranje in reakcija s trimetilsilil kloridom (TMSCl): Raztopino litijevega
diizopropilamida ohladimo na –78°C (kopel suhi led/aceton), dodamo s siringo po kapljicah
5.0 mmol ketona (glej spisek reagentov) ter mešamo pri tej temperaturi še 20 minut. Nato
dodamo s siringo klorotrimetilsilan (0.7 ml, 5.5 mmol) in pustimo, da se zmes segreje na
sobno temperaturo. Pri tej temperaturi mešamo še 30–45 minut, dodamo nasičeno raztopino
natrijevega hidrogenkarbonata, zlijemo zmes v lij ločnik in ekstrahiramo z 20 ml pentana.
Organsko fazo sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko
uparimo. Surov produkt po potrebi čistimo z vakuumsko destilacijo.
O i. LDA, THF, -78°Cii. Me3SiCl
OSiMe3
Ph
O i, iiPh
OSiMe3
Ph
OSiMe3
Oi, ii
OSiMe3 OSiMe3 OSiMe3
in/ali
in/ali
in/ali
160
Problemi:
1 Zakaj je pri pripravi enolatnih anionov zaželeno, da je baza čim močnejša in čim manj
nukleofilna?
2 Kakšna je regiokemija deprotoniranja posameznih ketonov?
3 Kako bi določili sestavo zmesi izomernih silil enol etrov?
4 Kako bi razlikovali med posameznimi izomeri?
5 Kakšen je sintezni pomen silil enol etrov?
6 Določite izkoristke in vrelišča produktov.
Literatura:
1 H. O. House, L. J. Czuba, M. Gall, H. D. Olmstead, J. Org. Chem., 1969, 34, 2324.
2 C. H. Heathcock, C. T. Buse, W. A. Klecshick, M. C. Pirrung, J. E. Sohn, J. Lampe, J. Org.
Chem., 1980, 45, 1066.
3 L. M. Harwood, C. J. Moody, “Experimental Organic Chemistry. Principles and Practice”,
Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989, pp. 579–582.
161
Eksperiment 25: Acetiliranje cikloheksanona prek njegovega pirolidin enamina in
hidroliza do 7-oksooktanojske kisline
Reagenti: cikloheksanon (M = 98.2), pirolidin (M = 71.1), p-toluensulfonska kislina,
acetanhidrid (M = 102.1), toluen, 3 M solna kislina, dietil eter, kloroform, 60% vodna
raztopina kalijevega hidroksida, koncentrirana solna kislina.
Izvedba: 2-Acetilcikloheksanon (1): Zmes cikloheksanona (5.0 ml, 4.7 g, 48 mmol),
pirolidina (4.0 ml, 3.4 g, 48 mmol), p-toluensulfonske kisline (0.1 g) in toluena (40 ml)
segrevamo 1 uro pri temperaturi vrelišča v 100 ml buči, opremljeni z Dean-Starkovo
aparaturo za odstranjevanje vode. Nato reakcijsko zmes ohladimo, odstranimo Dean-Starkov
nastavek in sestavimo destilacijsko aparaturo. Destiliramo, dokler temperatura par ne doseže
108–110°C, reakcijsko zmes (raztopino enamina v toluenu) ohladimo, dodamo raztopino
acetanhidrida (4.5 ml, 48 mmol) v 10 ml toluena in pustimo stati vsaj 24 ur pri sobni
temperaturi. Nato dodamo 5 ml vode, segrevamo pri temperaturi vrelišča 30 minut, ohladimo
in prelijemo zmes v lij ločnik, dodamo 10 ml vode in stresamo. Fazi ločimo in organsko fazo
stresamo najprej s 3 M solno kislino (3 x 10 ml), nato pa še z vodo (10 ml). Organsko fazo
sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in vakuumsko uparimo. Surov
produkt čistimo z vakuumsko destilacijo pri 92–93°C/5 mmHg. Izkoristek: 93%.
7-Oksooktanojska kislina (2): Zmes 2-acetilcikloheksanona 1 (1.40 g, 10 mmol) in
vodne raztopine kalijevega hidroksida (60%, 3 ml) segrevamo 15 minut pri 100°C, ohladimo,
dodamo 30 ml vode in nakisamo s koncentrirano solno kislino do pH 7–8. Nato zmes
prelijemo v lij ločnik, stresamo z 2 x 5 ml etra, etrno fazo zavržemo, vodno fazo pa nakisamo
s koncentrirano solno kislino do pH = 1. Produkt ekstrahiramo s kloroformom (3 x 10 ml),
1
2
OHN
, H+
ON O1. Ac2O2. H2O, H+ 1. KOH, H2O
2. H+
HOOCO
162
kloroformske faze združimo, sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in
filtrat vakuumsko uparimo. Surov produkt čistimo z vakuumsko destilacijo pri 160–162°C/4
mm Hg. Izkoristek: 50%.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem aciliranja in alkiliranja enaminov?
2 Zakaj je C-aciliranje karbonilnih spojin prek enaminov primernejše od aciliranja prek
enolatnih anionov?
3 Kakšen je mehanizem nastanka 7-oksooktanojske kisline?
4 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom 7-oksooktanojske kisline (2).
Literatura:
1 C. R. Hauser, F. W. Swamer, B. I. Ringler, J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 4023.
2 M. E. Kuehne, J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 5400.
3 P. W. Hickmott, Tetrahedron, 1982, 38, 1975.
4 R. B. Woodward, I. J. Pachter, Org. Synth., Coll. Vol. 6, 1988, 1014.
1H NMR spekter 7-oksooktanojske kisline (100 MHz, simulacija)
6.500 6.000 5.500 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000 2.500 2.000 1.500 1.000 0.500
163
Eksperiment 26: Sinteza metil benzoilacetata iz metil fenilpropiolata
Reagenti: metil fenilpropiolat (M = 160.2), piperidin (M = 85.1), benzen, oksalna
kislina (M = 90.0), dietil eter, 95% etanol.
Izvedba: Reakcijo izvajamo v digestoriju! Benzen je kancerogen! Metil 3-fenil-3-
(piperidinil-1)-akrilat (1): V 100 ml bučo, opremljeno z magnetnim mešalom in kapalnikom,
zatehtamo piperidin (1.702 g, 20 mmol) in ga raztopimo v brezvodnem benzenu (20 ml). Nato
med mešanjem dodamo skozi kapalnik po kapljicah raztopino metil fenilpropiolata (3.346 g,
21 mmol) v brezvodnem benzenu (10 ml), odstranimo kapalnik, opremimo bučo s povratnim
hladilnikom ter mešamo 12 ur pri temperaturi vrelišča. Reakcijsko zmes vakuumsko uparimo
pri 40°C/12 mm Hg, preostanek pa čistimo s kratkopotno vakuumsko destilacijo (Kugelrohr)
pri 135°C/0.2 mm Hg. Izkoristek: 95%. Vrelišče: 135°C/0.2 mm Hg.
Metil benzoilacetat (2): V 100 ml bučki, opremljeni z magnetnim mešalom in
kapalnikom, raztopimo metil 3-fenil-3-(piperidinil-1)-akrilat 1 (2.453 g, 10 mmol) v dietil
etru (10 ml). Nato med intenzivnim mešanjem dodamo skozi kapalnik raztopino oksalne
kisline (1.170 g, 13 mmol) v zmesi dietil etra (40 ml) in 95% etanola (4 ml) in mešamo 12 ur
pri sobni temperaturi. Nato reakcijsko zmes filtriramo pri znižanem tlaku in filtrat stresamo z
vodo (2 x 10 ml). Organsko fazo sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in
filtrat vakuumsko uparimo pri 30°C/12 mm Hg. Surov produkt 2 čistimo s kratkopotno
vakuumsko destilacijo pri 109°C/1 mm Hg. Izkoristek: 81%.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem pretvorbe?
2 Na kakšen način običajno pripravljamo enamine?
3 Na kakšen način bi še lahko sintetizirali metil benzoilacetat?
4 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom metil benzoilacetata.
Literatura:
1 G. Märkl, Chem. Ber., 1961, 91, 3005.
2 H. J. Bestmann, C. Geismann, Liebigs Ann. Chem., 1977, 282.
COOMe
2
NH
COOMeNH+, H2O
COOMeO
1
164
1H NMR spekter metil benzoilacetata (100 MHz, simulacija)
13C NMR spekter metil benzoilacetata (100 MHz, simulacija)
8.500 8.000 7.500 7.000 6.500 6.000 5.500 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000
220.000 200.000 180.000 160.000 140.000 120.000 100.000 80.000 60.000 40.000
165
Eksperiment 27: Bromiranje acetanilida in priprava bromoanilina
Reagenti: acetanilid (M = 135.2), brom (M = 159.8), ocetna kislina, natrijev
hidrogensulfit, 5 M solna kislina, 25% vodna raztopina natrijevega hidroksida.
Izvedba: Bromoacetanilid (1): V 50 ml buči, opremljeni z magnetnim mešalom, raztopimo
acetanilid (2.704 g, 20 mmol) v ocetni kislini (20 ml) in bučo opremimo s kapalnikom. Nato
med mešanjem pri 20°C (vodna kopel) dodamo skozi kapalnik po kapljicah raztopino broma
(3.356 g = 1.08 ml, 21 mmol) v ocetni kislini (10 ml). Dodajanje raztopine broma naj traja
približno 5 minut. Ko dodamo ves brom, mešamo pri sobni temperaturi še 15 minut, zlijemo
zmes v 100 ml ledene vode ter uničimo prebitni brom z dodatkom natrijevega hidrogensulfita
(1–2 g). Oborino odnučamo in speremo z vodo. Za nadaljnjo pretvorbo uporabimo surov
produkt, sicer pa ga lahko prekristaliziramo iz zmesi etanol-voda.
Bromoanilin (2): Zmes surovega bromoacetanilida (1) iz prejšnjega eksperimenta in 5
M solne kisline (30 ml) segrevamo pri temperaturi vrelišča v 100 ml buči, opremljeni s
povratnim hladilnikom, dokler se ves bromoacetanilid (1) ne raztopi, nato pa še 10 minut.
Raztopino ohladimo na ledu in jo (previdno!) naalkalimo do pH = 12 s 25% vodno raztopino
natrijevega hidroksida. Pri tem se izloči olje, ki kristalizira pri hlajenju in drgnjenju s stekleno
palčko. Oborino odnučamo in prekristaliziramo iz zmesi etanol-voda.
Problemi:
1 Zakaj pri bromiranju acetanilida poteče le monobromiranje?
2 S pomočjo NMR spektra bromoanilina ugotovite, na katerem položaju je poteklo bromiranje.
3 Simulirajte protonska NMR spektra ostalih dveh možnih izomerov.
4 Določite tališče bromoacetanilida in bromoanilina. Izračunajte izkoristek posamičnih pretvorb
in celotni izkoristek pretvorbe acetanilida v bromoanilin.
Literatura:
1 L. Remmers, Chem. Ber., 1874, 7, 346.
2 O. Gürcke, Chem. Ber., 1875, 8, 1114.
3 S. Hünig, G. Märkl, J. Sauer, “Integriertes Organisches Praktikum”, H. F. Ebel, Ed., Verlag
Chemie, Weinheim, New York, 1979, pp. 620–623.
HN HN
O
Br2, AcOH
Br
O
H+, H2ONH2
Br1 2
166
4 L. M. Harwood, C. J. Moody, “Experimental Organic Chemistry. Principles and Practice”,
Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989, pp. 451-453.
1H NMR spekter bromoanilina (300 MHz, CDCl3)
0.15
97
2.00
00
2.02
25
2.03
57
Inte
gral
(ppm)3.23.43.63.84.04.24.44.64.85.05.25.45.65.86.06.26.46.66.87.07.27.4
167
Eksperiment 28: Acetiliranje tiofena po Friedel-Craftsu
Reagenti: tiofen (M = 84.1, d = 1.06), acetil klorid (sveže destiliran!, M = 78.1, d =
1.11), brezvodni benzen, kositrov tetraklorid (sveže destiliran!, M = 260.5, d = 2.23),
koncentrirana solna kislina.
Izvedba: Reakcijo izvajamo v digestoriju! Benzen je kancerogen! V 100 ml trogrlo
bučo, opremljeno z mehanskim mešalom, termometrom in povratnim hladilnikom z oljno
zaporo, dodamo brezvodni tiofen (3.17 ml, 40 mmol), acetil klorid (1.86 ml, 16 mmol) in
brezvodni benzen (40 ml) ter zmes ohladimo na 0°C. Nato dodamo med mešanjem pri 0°C v
teku 40 minut kositrov tetraklorid (4.67 ml, 40 mmol), odstranimo hladilno kopel in mešamo
pri sobni temperaturi še 1 uro. Nato dodamo počasi (v 30 minutah) zmes 36% HCl (2 ml) in
vode (18 ml), prelijemo zmes v lij ločnik, fazi ločimo in stresamo organsko fazo s 25 ml vode.
Organsko fazo sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko
uparimo. Surov produkt čistimo z vakuumsko (Kugelrohr) destilacijo. Pri atmosferskem tlaku
destilirajo izhodne spojine, medtem ko produkt destilira pri 89–91°C/9 mm Hg. Izkoristek:
81%.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem Friedel-Craftsove reakcije?
2 Zakaj moramo pri aciliranju uporabiti vsaj ekvimolarno količino Lewisove kisline, medtem ko
za alkiliranje z alkil halidi praviloma zadoščajo že katalitske količine?
3 Kaj nastopa kot nukleofil pri elektrofilnih aromatskih substitucijah?
4 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.
Literatura:
1 J. R. Johnson, G. E. May, Org. Synth. Coll. Vol. 2, 1943, 8.
S CH3COCl, SnCl4S
O
168
1H NMR spekter 2-acetiltiofena (100 MHz, simulacija)
8.500 8.000 7.500 7.000 6.500 6.000 5.500 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000 2.500 2.000
169
Eksperiment 29: Sinteza etil fenilpropiolata s karboksiliranjem fenilacetilena
Reagenti: fenilacetilen (M = 102.1), etil kloroformat (M = 108.5), natrij (M = 23),
brezvodni dietil eter, 10% solna kislina, nasičena raztopina natrijevega hidrogenkarbonata.
Izvedba: Pred uporabo moramo aparaturo temeljito posušiti (T>120°C) in prepihati
z dušikom! V 250 ml dvogrlo bučo, opremljeno z magnetnim mešalom, kapalnikom in
povratnim hladilnikom z oljno zaporo, dodamo brezvodni eter (50 ml) in koščke natrija (2.3
g, 0.1 mol). Nato med mešanjem počasi dodamo raztopino fenilacetilena (11.0 ml, 10.2 g, 0.1
mol) v brezvodnem etru (20 ml) in mešamo, dokler se ves natrij ne raztopi (nastane fina
suspenzija natrijevega fenilacetilida). Če se po enournem mešanju ves natrij še vedno ne
raztopi, potem zmes mešamo še na oljni kopeli pri temperaturi vrelišča. Ko se ves natrij
raztopi, dodamo raztopino etil kloroformata (9.5 ml, 10.8 g, 0.1 mol) v brezvodnem etru in
mešamo 12 ur pri sobni temperaturi. Nato previdno dodamo malo ledu in po nekaj minutah
mešanja še razredčeno solno kislino (25 ml) ter prenesemo zmes v lij ločnik. Fazi ločimo in
etrno fazo speremo z nasičeno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata (25 ml) in z vodo (25
ml). Organsko fazo sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat
vakuumsko uparimo. Surov produkt čistimo z vakuumsko destilacijo pri 150–160°C/20 mm
Hg.
Problemi:
1 Kakšna je razlika med pretvorbami alkinov in alkenov?
2 Kako bi še lahko pripravili etil fenilpropiolat?
3 Kako lahko reagira etil fenilpropiolat z nukleofili?
Literatura:
1 J. U. Nef, Liebigs Ann. Chem., 1899, 308, 280; Beil., 9, 634.
2 H. Krauch, W. Kunz,”Reaktionen der Organischen Chemie”, Dr. Alfred Hüthig Verlag,
Heidelberg, 1976, 503.
3 L. M. Harwood, C. J. Moody, “Experimental Organic Chemistry. Principles and Practice”,
Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989, pp. 547–549.
H NaNa, Et2O ClCOOEt
COOEt
170
8.4.3 Adicije s sledečo eliminacijo (kondenzacije)
Eksperiment 30: (E)-2-(fenilmetiliden)-6-metilcikloheksanon
Reagenti: 2-metilcikloheksanon (M = 112.2), benzaldehid (M = 106.1), natrijev
hidroksid (M = 40), 95% etanol, metanol, 100% ocetna kislina.
Izvedba: Zmes 2-metilcikloheksanona (5.0 ml, 4.6 g, 41 mmol), benzaldehida (6.0 ml,
6.25 g, 59 mmol), etanola (15 ml) in vodne raztopine natrijevega hidroksida (2.5 g v 25 ml
vode) mešamo v 100 ml buči, opremljeni z magnetnom mešalom in povratnim hladilnikom,
90 minut pri temperaturi vrelišča. Nato vročo reakcijsko zmes zlijemo v lij ločnik in fazi
ločimo. Lij ločnik speremo z 20 ml metanola, dodamo metanolno raztopino k organski fazi in
ohladimo na ledu. Kristalizacijo produkta sprožimo z drgnjenjem s stekleno palčko,
počakamo 15 minut, oborino odnučamo in speremo s 5 ml metanola, ki vsebuje eno kapljico
ocetne kisline. Nekaj kristalov produkta (1–5 mg) damo na stran, glavnino pa raztopimo v
vročem metanolu (ca. 20 ml + 3 kapljice ocetne kisline), dodamo vodo (ca. 5 ml), ohladimo
na ledu in sprožimo rast kristalov s cepljenjem z vzorcem, ki smo ga dali prej na stran.
Produkt odnučamo, speremo s 5 ml hladnega metanola in sušimo v vakuumu in v temnem
prostoru. Izkoristek: 67%. Tališče: 62°C.
Problemi:
1 Kakšen je reakcijski mehanizem?
2 Kako bi izvedli izomerizacijo okrog eksociklične dvojne vezi?
3 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.
Literatura:
1 W. S. Johnson, J. Am. Chem. Soc., 1943, 65, 1317.
OMe
OMe
Ph
OH OMe
PhPhCHO, NaOH, EtOH -H2O
171
1H NMR spekter (E)-2-benziliden-6-metilcikloheksanona (100 MHz, simulacija)
8.000 7.000 6.000 5.000 4.000 3.000 2.000 1.000
172
Eksperiment 31: 5,5-Dimetilcikloheksan-1,3-dion (dimedon)
Reagenti: dietil malonat (M = 160.2), 4-metilpent-3-en-2-on (M = 98.2), natrij,
brezvodni etanol, petroleter, dietil eter, aceton, kalijev hidroksid, koncentrirana solna kislina.
Izvedba: Pred uporabo moramo aparaturo temeljito posušiti (T>120°C) in prepihati
z dušikom! V 100 ml bučo, opremljeno z magnetnim mešalom, Cleisenovim nastavkom,
kapalnikom in povratnim hladilnikom s klorkalcijevo cevjo, dodamo brezvodni etanol (30
ml), nato pa skozi povratni hladilnik med mešanjem in po koščkih še natrij (1.15 g, 50 mmol).
Natrij dodajamo tako hitro, da vzdržujemo rahel refluks. Po vsakem dodatku natrija
zamenjamo klorkalcijevo cev, pazimo pa, da nista v buči hkrati nikoli več kot dva koščka
natrija ter da se natrij pri dodajanju ne prilepi na steno hladilnika. Če se to zgodi, ga
potisnemo v etanol s stekleno palčko. Ko je ves natrij raztopljen, dodamo v času 5 minut s
kapalnikom dietil malonat (8.5 ml, 8.0 g, 50 mmol), nato pa še brezvodni etanol (5 ml). Na
enak način dodamo še 4-metilpent-3-en-2-on (6.0 ml, 4.9 g, 50 mmol) in brezvodni etanol (5
ml) ter mešamo pri temperaturi vrelišča 45 minut. Reakcijsko zmes ohladimo, dodamo skozi
povratni hladilnik vodno raztopino kalijevega hidroksida (6.3 g v 25 ml vode), segrevamo pri
temperaturi vrelišča 45 minut in ponovno ohladimo. Nato odstranimo povratni hladilnik in
kapalnik, sestavimo destilacijsko aparaturo in oddestiliramo ca. 35 ml zmesi etanol/voda.
Reakcijsko zmes ekstrahiramo z etrom (2 x 25 ml), fazi ločimo, vodno (spodnjo) fazo vrnemo
v bučo, nakisamo s koncentrirano solno kislino do pH = 1, opremimo bučo s povratnim
hladilnikom in segrevamo 15 minut pri temperaturi vrelišča. Po ohladitvi na ledu kristalizira
produkt, ki ga odnučamo in speremo najprej s 25 ml vode, nato pa še s 25 ml petroletra. Surov
dimedon čistimo s kristalizacijo iz zmesi aceton/voda. Izkoristek: 76%. Tališče: 145–147°C.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem opisane sinteze dimedona?
O
COOEt, EtONa
COOEt
OCOOEt
COOEt
O O
COOEt
O O
1. KOH, H2O2. H+
173
2 Pri katerih karboksilnih kislinah poteče termična dekarboksilacija že pod blagimi pogoji?
3 Kaj je vzrok za dekarboksilacijo?
4 Naštejte ostale tipe karboksilnih kislin, ki se dekarboksilirajo pod milimi pogoji.
Literatura:
1 R. L. Shriner, H. R. Todd, Org. Synth. Coll. Vol. 2, 1943, 200.
1H NMR spekter dimedona (300 MHz, CDCl3)
1.00
00
2.01
74
3.06
89
Inte
gral
(ppm)1.01.21.41.61.82.02.22.42.62.83.03.23.43.6
174
Eksperiment 32: 3-Metilcikloheks-2-enon
Reagenti: etil acetoacetat (M = 130.1), paraformaldehid (M = (30)n), piperidin (M =
85.2), ledocetna kislina, dietil eter, koncentrirana žveplova (VI) kislina, natrijev hidroksid.
Izvedba: Zmes drobno zmletega paraformaldehida (1.5 g, 50 mmol), etil acetoacetata
(12.7 ml, 13.0 g, 100 mmol) in piperidina (0.5 g) mešamo v 250 ml buči, opremljeni s
povratnim hladilnikom. Po nekaj minutah reakcija steče in reakcijska zmes se hitro segreje,
pri čemer se paraformaldehid raztopi (po potrebi lahko reakcijsko zmes tudi hladimo), nato pa
mešamo 1 uro pri 100°C.
Zmesi 30 ml ledocetne kisline in 20 ml vode previdno dodamo 3 ml koncentrirane
žveplove (VI) kisline. To raztopino dodamo prvotni reakcijski zmesi, segrevamo pri
temperaturi vrelišča 5 ur, ohladimo in previdno dodamo vodno raztopino natrijevega
hidroksida (2.6 g v 70 ml vode). Zmes prelijemo v lij ločnik in ekstrahiramo s 3 x 20 ml etra.
Organske faze združimo, sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat
vakuumsko uparimo. Surov produkt čistimo z destilacijo pri atmosferskem tlaku, lovimo pa
frakcije z vreliščem okoli 200°C. Izkoristek: 41%. Vrelišče: 199–200°C.
Problemi:
1 Kakšen je reakcijski mehanizem?
2 Kakšna je funkcija piperidina?
3 V čem sinteza 3-metilcikloheks-2-enona analogna sintezi dimedona (Eksperiment 31)?
Literatura:
1 S. Natelson, S. P. Gottfried, J. Am. Chem. Soc., 1939, 61, 1001.
COOEtO
HCHO,
HN O
Me
COOEt
COOEt
H+, H2O
O
Me
175
Eksperiment 33: 4-Benziliden-2-fenil-5(4H)-oksazolon
Reagenti: N-benzoilglicin (M = 179.2), benzaldehid (M = 106.1), acetanhidrid (M =
102.1), brezvodni natrijev acetat (M = 82.0), metanol, etanol.
Izvedba: Zmes N-benzoilglicina (3.58 g, 20 mmol), brezvodnega natrijevega acetata
(1.64 g, 20 mmol), sveže destiliranega benzaldehida (2.4 ml, 24 mmol) in acetanhidrida (10
ml) mešamo 1 uro pri 80–90°C v 100 ml buči, opremljeni z magnetnim mešalom in
zamaškom. Nato reakcijsko zmes ohladimo, opremimo bučo s povratnim hladilnikom,
dodamo skozenj metanol (20 ml), ponovno ohladimo na ledu in odnučamo oborino. Surov
produkt suspendiramo v etanolu (40 ml), segrejemo do vrenja in nato ohladimo na ledu.
Produkt odnučamo in speremo z metanolom. Izkoristek: 75%. Tališče: 165–166°C.
Problemi:
1 Kaj je vzrok za nukleofilnost 2-fenil-5(4H)-oksazolona?
2 Azlaktoni so intermediati pri sintezi α-amino kislin. Kako bi 4-benziliden-2-fenil-5(4H)-
oksazolon pretvorili v β-fenilalanin?
Literatura:
1 H. B. Gillespie, H. R. Snyder, Org. Syntheses, Coll. Vol. 2, 1943, 489.
1H NMR spekter 4-benziliden-2-fenil-5(4H)-oksazolona (300 MHz, CDCl3)
4.00
00
6.20
15
1.61
20
Inte
gral
(ppm)7.107.207.307.407.507.607.707.807.908.008.108.208.308.40
N
OO Ph
NHCOPh
COOH Ac2O PhCHO, AcONa
N
OO Ph
PhCH
176
Eksperiment 34: Metil (Z)-2-benzoilamino-3-dimetilaminopropenoat
Reagenti: N-benzoilglicin (M = 179.2), N,N-dimetilformamid (DMF, M = 73.1),
fosforjev oksiklorid (POCl3, M = 153.3), 85% kalijev hidroksid (M = 82.0), metanol, N,N-
dimetilformamid dimetil acetal (DMFDMA, M = 119.2), brezvodni toluen.
Izvedba: 4-Dimetilaminometilen-2-fenil-5(4H)-oksazolon (1): V 500 ml bučo,
opremljeno z magnetnim mešalom in kapalnikom, zatehtamo hipurno kislino (34.0 g, 0.190
mol), dodamo POCl3 (46 ml, 75.7 g, 0.494 mol), nato pa med mešanjem na vodni kopeli in po
kapljicah dodamo še N,N-dimetilformamid (40 ml, 37.8 g, 0.517 mol), pri čemer temperatura
zmesi ne sme preseči 45–50°C. Po končanem dokapavanju zmes ohladimo na sobno
temperaturo in jo nato zlijemo na 600 g zdrobljenega ledu. Produkt odnučamo, speremo z
vodo (3 x 100 ml) in posušimo na zraku. Za nadaljnje pretvorbe lahko uporabimo surov
oksazolon 1. Izkoristek: 95%.
Metil (Z)-2-benzoilamino-3-dimetilaminopropenoat (2):
Metoda A: V 500 ml buči, opremljeni z magnetnim mešalom, pripravimo raztopino
85% KOH (1 g) v brezvodnem metanolu (300 ml). Nato med mešanjem dodamo suh 4-
dimetilaminometiliden-2-fenil-5(4H)-oksazolon 1. Najprej se ves oksazolon 1 raztopi, nato pa
začnejo izpadati kristali propenoata 2. Oborino odnučamo, speremo z metanolom (2 x 20 ml)
in prekristaliziramo iz metanola ali toluena. Izkoristek: 94%. Tališče: 171°C.
Metoda B: Zmes hipurne kisline (1.79 g, 10 mmol), brezvodnega toluena (7 ml) in
N,N-dimetilformamid dimetil acetala (6 ml, 40 mmol) segrevamo pri temperaturi vrelišča 4
ure, ohladimo in odnučamo oborino. Izkoristek: 72%.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem nastanka oksazolona 1 in propenoata 2?
NHCOPh
COOH
N
OO Ph
NMe2
NHCOPh
COOMe
Me2N
POCL3, DMF ROH, RO-
12
Metoda A
Me2NOMe
OMe, toluen
Metoda B
177
2 Kaj nastane pri reakciji DMF s POCl3? Za uvedbo katere funkcionalne skupine se sicer ta
reagent uporablja?
3 Primerjajte metodi A in B ter analizirajte prednosti in pomanjkljivosti.
4 Kako bi pripravili N,N-dimetilformamid dimetil acetal?
5 Metil (Z)-2-benzoilamino-3-dimetilaminopropenoat se uporablja kot reagent za sintezo
heterocikličnih sistemov. V literaturi poiščite primere uporabe tega in sorodnih reagentov.
Literatura:
1 B. Stanovnik, J. Svete, M. Tišler, L. Žorž, A. Hvala, I. Simonič, Heterocycles, 1988, 27, 903.
2 B. Stanovnik, ‘Methyl 2-Benzoylamino-3-dimethylaminopropenoate in the Synthesis of
Heterocyclic Systems’ in ‘Progress in Heterocyclic Chemistry,’ Vol 5, H. Suschitzky, E. F. V.
Scriven, Eds, Pergamon Press, Oxford, 1993, pp. 34–53.
3 B. Stanovnik, B. Molecules, 1996, 1, 123.
1H NMR spekter metil (Z)-2-benzoilamino-3-dimetilaminopropenoata (300 MHz, CDCl3)
1.93
73
3.95
45
0.95
92
3.00
00
6.01
19
Inte
gral
(ppm)2.83.23.64.04.44.85.25.66.06.46.87.27.68.0
178
Eksperiment 35: Wittigova reakcija: priprava (E)-stilbena
Reagenti: sveže destiliran benzaldehid (M = 106.1), benziltrifenilfosfonijev klorid (M
= 388.9), diklorometan, petroleter, metanol, etanol, etil acetat, natrijev hidroksid, 10%
raztopina kalijevega karbonata, 5% raztopina natrijevega hidrogensulfita.
Izvedba: Suspenziji benziltrifenilfosfonijevega bromida (7.78 g, 20 mmol) v
diklorometanu (15 ml) dodamo med intenzivnim mešanjem v 100 ml erlenmajerici najprej
benzaldehid (2 ml, sveže destiliran!) nato pa še hladno raztopino natrijevega hidroksida (50 g,
v 50 ml vode) ter mešamo 30 minut. Reakcijsko zmes prelijemo v lij ločnik, speremo
erlenmajerico z diklorometanom (2 x 20 ml) in vodo (15 ml) in fazi ločimo. Organsko fazo
sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo.
Produkt ekstrahiramo iz preostanka z vročim petroletrom (5 x 25 ml), ekstrakte združimo,
odvzamemo majhen del (1 ml) za kasnejšo TLC analizo, ostanek pa vakuumsko uparimo na
25 ml. Bučo opremimo s povratnim hladilnikom, dodamo kristalček joda, segrevamo 30
minut pri temperaturi vrelišča in ohladimo. Raztopino prelijemo v lij ločnik, stresamo s 5%
raztopino natrijevega hidrogensulfita (10 ml), fazi ločimo in dodamo petroletrski fazi 25ml
metanola. Če se ne pojavita dve fazi, potem dodamo po kapljicah toliko vode, da se to zgodi.
Fazi ločimo, petroletrsko fazo sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in
filtrat vakuumsko uparimo. Surov produkt prekristaliziramo iz etanola. Izkoristek: 79%.
Tališče: 122–124°C.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem Wittigove reakcije?
2 Ali ima benziltrifenilfosfonijev klorid pri sintezi stilberna zgolj vlogo reaktanta?
3 Zakaj je hidroksidni ion v organski fazi bistveno močnejša baza kot v vodni fazi?
4 Ali nastane izomerno čist (E)-stilben? Zakaj dodamo katalitske količine joda?
5 Kako bi razlikovali med Z- in E stilbenom?
Literatura:
1 A. C. Maerker, Org. React., 1965, 14, 270. 2 E. V. Dehmlow, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1977, 16, 493.
PPh3Cl 1. NaOH, CHCl3, H2O2. PhCHO3. I2
179
Eksperiment 36: Sinteza olefinov iz stabilnih fosforanov: α-metiliden- in α-etiliden-
γ- butirolakton
Reagenti: α-bromobutirolakton (M = 165.0), trifenilfosfin (M = 262.3),
paraformaldehid (M = (30)n), acetaldehid (M = 44), 1,2-dimetoksietan, diklorometan,
dimetilformamid (DMF), petroleter, metanol, dietil eter, etil acetat, natrijev hidroksid, 5%
raztopina natrijevega karbonata, silikagel (za TLC).
Izvedba: α-Butirolaktoniltrifenilfosfonijev bromid (1): Zmes α-bromobutirolaktona
(16.5 g, 100 mmol), trifenilfosfina (26.2 g, 100 mmol) in 1,2-dimetoksietana (DME, 40 ml)
segrevamo pri temperaturi vrelišča 2 uri, ohladimo na ledu in oborino odnučamo. Fosfonijevo
sol 1 nato raztopimo v toplem metanolu (ca. 50 ml), oborimo z dodatkom etil acetata in
ponovno odnučamo.
α-Butirolaktonilidentrifenilfosforan (2): Raztopini trifenilfosfonijeve soli (9.0 g, 21
mmol)) v 30% vodnem metanolu (150 ml) v 250 ml erlenmajerici dodamo 60 ml 5%
raztopine natrijevega karbonata, pustimo stati pri sobni temperaturi 10 minut, oborino
odnučamo in prekristaliziramo iz dimetilformamida.
α-Metiliden-γ-butirolakton (3): Suspenzijo fosforana 2 (3.46 g, 10 mmol) in
paraformaldehida (1.2 g, 40 mmol) v 1,2-dimetoksietanu (100 ml) segrevamo pri temperaturi
vrelišča in pod argonovo atmosfero 90 minut, ohladimo in vakuumsko uparimo (30–40°C/12
mm Hg) na polovični volumen (50 ml). Nato dodamo petroleter (50 ml), filtriramo zmes pri
znižanem tlaku skozi frito (d = 4.5 cm), napolnjeno z 2–3 cm debelo plastjo TLC-silikagela,
ter speremo z zmesjo dietil eter/petroleter (1:4, 50 ml). Filtrat vakuumsko uparimo, surov
O O
Br
PPh3, DME, ∆ O O
PPh3Br
Na2CO3, H2O, MeOH O O
PPh3
O O
CHR
RCHO, CH2Cl2
12
3: R = H4: R = Me
O O
PPh3
2
180
produkt pa po potrebi čistimo z vakuumsko destilacijo (120°C/16 mm Hg). Izkoristek: 98%.
Vrelišče: 86–88°C/12 mmHg.
α-Etiliden-γ-butirolakton (4): Fosforan 2 (346 mg, 1 mmol) raztopimo v
diklorometanu (10 ml), bučko zapremo in ohladimo na ledu. Dodamo 10 kapljic acetaldehida,
pustimo stati na ledu 90 minut ter topilo vakuumsko odparimo. Produkt ekstrahiramo iz
preostanka s petroletrom (6 x 5 ml), frakcije združimo, vakuumsko uparimo in preostanek
raztopimo v 5 ml zmesi eter/petroleter (1:1). Raztopino filtriramo pri znižanem tlaku skozi
frito (d = 3.5 cm), napolnjeno z 2 cm debelo plastjo TLC-silikagela, ter speremo z zmesjo
eter/petroleter (1:1, 30 ml). Filtrat vakuumsko uparimo, surov produkt pa po potrebi čistimo z
vakuumsko destilacijo (100°C/2 mm Hg). Izkoristek: 80%.
Problemi:
1 Kaj je vzrok za stabilnost α-butirolaktonilidentrifenilfosforana (2)?
2 Kaj nastane pri reakciji α-metilidenbutirolaktona: a) s tiofenolom v prisotnosti piperidina; b)
ciklopentadienom; c) natrijevim metoksidom v metanolu?
3 Posnemite 1H NMR spektre intermediatov in produktov. Primerjajte realni NMR spekter s
simuliranimim spektrom α-metilidenbutirolaktona (3).
Literatura:
1 P. A. Grieco, Synthesis, 1975, 67.
2 J. C. Sarma, R. P. Sharma, Heterocycles, 1986, 24, 441.
13C NMR spekter α-metilidenbutirolaktona (100 MHz, simulacija)
180.000 160.000 140.000 120.000 100.000 80.000 60.000 40.000 20.000
181
Eksperiment 37: Wittigova reakcija: 1,1-difenileten
Reagenti: natrijev hidrid – 60% suspenzija v mineralnem olju (M = 24), brezvodni
dimetilsulfoksid (DMSO, M = 78.1), metiltrifenilfosfonijev bromid (M = 357.2), benzofenon
(M = 182.2), brezvodni petroleter, 2-propanol, dietil eter, aluminijev oksid (za
kromatografijo).
Izvedba: Pred uporabo moramo aparaturo temeljito posušiti (T>120°C) in prepihati
z dušikom! V trogrlo 100 ml bučo, opremljeno z magnetnim mešalom, septumom, uvajalno
cevjo za dušik in povratnim hladilnikom z oljno zaporo zatehtamo natrijev hidrid (60%
suspenzija v mineralnem olju, 600 mg, 15 mmol), in začnemo aparaturo prepihavati z rahlim
tokom dušika. Nato dodamo s siringo sveže sušen petroleter (20 ml), mešamo pol minute,
ustavimo mešanje, počakamo, da se natrijev hidrid posede na dno in s siringo previdno
odstranimo petroleter. Petroleter, v katerem je seveda suspendirano tudi malo natrijevega
hidrida, nato izbrizgamo v 250 ml čašo z 2-propanolom (50 ml). Pazimo, da igla ne pride v
stik s propanolom. Postopek spiranja natrijevega hidrida ponovimo še enkrat s 25 ml
petroletra ter preostanek rahlo segrejemo, da odpari ves petroleter. Nato dodamo s siringo
dimetilsulfoksid (DMSO, 10 ml), mešamo 30 minut pri 80°C (oljna kopel), ohladimo na ledu,
dodamo s siringo raztopino metiltrifenilfosfonijevega bromida (5.36 g, 15 mmol) v 10 ml
DMSO in mešamo pri sobni temperaturi 10 minut. Nato dodamo še raztopino benzofenona
(1.80 g, 10 mmol) v DMSO (10 ml), segrevamo pri 80°C eno uro, ohladimo na ledu in
zlijemo reakcijsko zmes v 250 ml erlenmajerico s 100 ml hladne vode. Produkt ekstrahiramo
s petroletrom (4 x 50 ml), organske faze združimo, speremo z vodo (50 ml), sušimo z
brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Preostanek
čistimo s kolonsko (flash) kromatografijo na aluminijevem oksidu (20 g). Kot mobilno fazo
uporabimo zmes eter/petroleter (1:10), zbiramo pa frakcije po 10 ml. Frakcije nato
analiziramo s TLC (Ph2C=CH2: Rf = 0.8), frakcije, vsebujoče produkt, združimo in
vakuumsko odparimo topilo. Izkoristek: 90%. Vrelišče: 270–271°C.
Problemi:
1 Kako bi pripravili 1,1,difenileten iz: a) benzofenona; b) bromobenzena; c) difenilmetana?
Literatura:
1 R. Greenwald, M. Chaykovski, E. J. Corey, J. Org. Chem., 1963, 28, 1128.
Ph3P CH3BrS O
H3C
H2CDMSO NaH
Ph3P CH2
O
Ph PhCH2
Ph Ph
182
Eksperiment 38: Sinteza metil fenilpropiolata iz (metoksikarbonilmetiliden)-
trifenilfosforana
Reagenti: (metoksikarbonilmetiliden)-trifenilfosforan (M = 334.4), benzoil klorid (M
= 140.6), brezvodni toluen, etil acetat.
Izvedba: [(Metoksikarbonil)benzoilmetiliden]-trifenilfosforan (1): V 100 ml bučo,
opremljeno z magnetnim mešalom in kapalnikom, zatehtamo (metoksikarbonilmetiliden)-
trifenilfosforan (6.688 g, 20 mmol) in ga raztopimo v brezvodnem toluenu (50 ml). Nato med
mešanjem dodamo skozi kapalnik po kapljicah raztopino benzoil klorida (1.406 g, 10 mmol)
v brezvodnem toluenu (10 ml) ter mešamo še 12 ur pri sobni temperaturi. Izpadlo fosfonijevo
sol odnučamo in speremo s toluenom. Filtrat vakuumsko uparimo (40°C/1 mm Hg), oljnat
preostanek raztopimo v etil acetatu (5 ml) in pustimo raztopino stati, dokler fosforan 1 ne
kristalizira. Oborino odnučamo in prekristaliziramo iz etil acetata. Izkoristek: 90%, Tališče:
133–135°C.
Metil fenilpropiolat (2): [(Metoksikarbonil)benzoilmetiliden]-trifenilfosforan 1 (2.190
g, 5 mmol) segrejemo pri rahlo znižanem tlaku v kratkopotni (Kugelrohr) destilacijski
aparaturi na 220–250°C, nato počasi nižamo tlak, dokler ne začne destilirati prudukt.
Predložko hladimo z ledom. Surov produkt vsebuje manjše količine trifenilfosfin oksida.
Čistimo ga z vakuumsko destilacijo pri 132–133°C/16 mm Hg. Izkoristek: 83%.
Problemi:
1 Kakšen je reakcijski mehanizem?
2 Zakaj so za eliminacijo trifenilfosfin oksida iz fosforana 1 potrebni pirolitski pogoji?
Literatura:
1 H. J. Bestmann, C. Geismann, Liebigs Ann. Chem., 1977, 282.
Ph3PCOOMe PhCOCl, 1 ekv.
Ph3PCOOMe
COPh
Ph COOMePh3PCOOMe
COPh
220-250°C
-Ph3P
183
8.4.4 Oksidacije
Eksperiment 39: Oksidacija 2-metilcikloheksanola s kromovo (VI) kislino
Reagenti: 2-metilcikloheksanol (M = 114.2), natrijev dikromat dihidrat (M = 298.0),
98% žveplova (VI) kislina, dietil eter, 5% raztopina natrijevega hidrogenkarbonata.
Izvedba: Priprava raztopine kromove (VI) kisline: V 100 ml čaši med mešanjem s
stekleno palčko raztopimo natrijev dikromat dihidrat (10 g, 33 mmol) v 30 ml vode, dodamo
počasi 98% žveplovo (VI) kislino in razredčimo z vodo na 50 ml. Nato raztopino hladimo 30
minut na ledu, medtem pa pripravimo aparaturo.
2-Metilcikloheksanon: V 250 ml buči z ravnim dnom raztopimo 2-metilcikloheksanol
(5.7 g, 50 mmol) v 30 ml dietil etra, opremimo bučo z magnetnim mešalom in kapalnikom in
mešamo na ledu 15 minut. Nato dodamo med mešanjem na ledu po kapljicah raztopino
kromove (VI) kisline in mešamo še 20 minut. Reakcijsko zmes prenesemo v lij ločnik, ločimo
fazi in vodno fazo stresamo z 2 x 15 ml dietil etra. Etrne faze združimo in speremo najprej s
5% raztopino natrijevega hidrogenkarbonata (20 ml), nato pa še z vodo (4 x 20 ml). Organsko
fazo sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo.
Surov produkt čistimo z destilacijo pri atmosferskem tlaku, pri čemer zberemo frakcije, ki
destilirajo v območju 160–165°C. Izkoristek: 87%. Vrelišče: 162–163°C.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem oksidacije sekundarnih alkoholov s Cr6+?
2 S katero spektroskopsko metodo lahko enostavno potrdimo uspešnost oksidacije alkohola?
3 Kako poteče oksidacija s kromovo (VI) kislino pri primarnih alkoholih?
4 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom edukta in produkta.
Literatura:
1 H. C. Brown, C. P. Garg, K.-T. Liu, J. Org. Chem., 1971, 36, 387.
OHMe
OMeH2Cr2O7
184
1H NMR spekter 2-metilcikloheksanola (100 MHz, simulacija)
1H NMR spekter 2-metilcikloheksanona (100 MHz, simulacija)
3.800 3.400 3.000 2.600 2.200 1.800 1.400 1.000 0.600
6.500 6.000 5.500 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000 2.500 2.000 1.500 1.000 0.500 0.000
185
Eksperiment 40: Oksidacija (–)-mentola s kromovo (VI) kislino
Reagenti: (–)-(1R,2S,5R)-mentol (M = 156.3), natrijev dikromat dihidrat (M = 298.0),
98% žveplova (VI) kislina, dietil eter, 5% raztopina natrijevega hidrogenkarbonata.
Izvedba: Priprava raztopine kromove (VI) kisline: V 50ml čaši med mešanjem s
stekleno palčko raztopimo natrijev dikromat dihidrat (1.2 g, 4 mmol) v 98% žveplovi (VI)
kislini (1.5 ml) in razredčimo z 12 ml vode.
Oksidacija (–)-mentola: V 50 ml trogrli buči raztopimo (–)-mentol (1.56 g, 10 mmol)
v 15 ml dietil etra, bučo opremimo s termometrom, kapalnikom in mehanskim mešalom ter
raztopino med mešanjem ohladimo na –15°C. Med mešanjem dodamo po kapljicah raztopino
kromove (VI) kisline tako hitro, da notranja temperatura ne preseže –3 do 0°C. Dodajanje naj
traja približno 15–20 minut. Nato mešamo 2 uri pri 0°C, pustimo reakcijsko zmes stati čez
noč pri sobni temperaturi, jo prenesemo v lij ločnik, ločimo fazi in vodno fazo stresamo z 2 x
5 ml dietil etra. Etrne faze združimo, speremo s 5% raztopino natrijevega hidrogenkarbonata
(2 x 5 ml), sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko
uparimo. Surov produkt čistimo z vakuumsko destilacijo pri 98–100°C/18 mm Hg. Izkoristek:
84%. Vrelišče: 207–210°C.
Problemi:
1 Katera topila so primerna za izvedbo oksidacije s kromovo (VI) kislino?
2 Zakaj moramo pri dodajanju kromove kisline vzdrževati nizko temperaturo?
3 Kakšen je mehanizem izomerizacije mentona v izomenton in kaj katalizira to izomerizacijo?
Literatura:
1 L. T. Sandborn, Org. Synth. Coll. Vol. 1, 1932, 340.
2 H. C. Brown, C. P. Garg, K.-T. Liu, J. Org. Chem., 1971, 36, 387.
OH O
H2Cr2O7
186
1H NMR spekter (–)-mentola (300 MHz, CDCl3)
1.00
00
1.01
55
1.03
70
2.31
61
1.06
63
0.99
59
1.05
71
12.5
32
Inte
gral
(ppm)0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.42.62.83.03.23.43.6
187
Eksperiment 41: Oksidacija 1-heptanola s piridinijevim klorokromatom
Reagenti: 1-heptanol (M = 116.2), piridinijev klorokromat (PCC, M = 215.6),
brezvodni diklorometan, brezvodni dietil eter, silikagel.
Izvedba: Priprava piridinijevega klorokromata: V 100 ml erlenmajerico, opremljeno
z magnetnim mešalom, zlijemo 6 M solno kislino (18.4 ml, 0.11 mol), dodamo CrO3 (10.0 g,
0.1 mol), mešamo pri sobni temperaturi 5 minut, ohladimo na 0°C in dodamo previdno (po
kapljicah) piridin (7.7 ml, 0.1 mol). Dodajanje piridina naj traja približno 10 minut. Nato
zmes ponovno ohladimo na 0°C, odnučamo oborino in jo sušimo vsaj 1 uro v vakuumu nad
P4O10.
Oksidacija 1-heptanola: V 250 ml buči, opremljeni z magnetnim mešalom in
povratnim hladilnikom, pripravimo suspenzijo PCC (16.2 g, 75 mmol) v diklorometanu (100
ml). Med mešanjem zlijemo v bučo skozi povratni hladilnik raztopino 1-heptanola (5.81 g, 50
mmol) v brezvodnem diklorometanu (10 ml) in mešamo pri sobni temperaturi 90 minut. Nato
dodamo brezvodni dietil eter (100 ml), ustavimo mešanje, oddekantiramo raztopino, črn
smolnat preostanek pa speremo z vrelim dietil etrom (3 x 25 ml). Organsko fazo filtriramo
skozi kratko kolono, napolnjeno s silikagelom (3 x 5 cm), in eluat vakuumsko uparimo. Surov
produkt čistimo z destilacijo pri atmosferskem tlaku. Zberemo frakcije z vreliščem okrog
153°C. Izkoristek: 78%.
Problemi:
1 Katere selektivne oksidante še uporabljamo za oksidacijo primarnih alkoholov do aldehidov?
2 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.
Literatura:
1 E. J. Corey, J. W. Suggs, Tetrahedron Lett., 1975, 2647.
2 A. Scettri, M. D’Auria, Synthesis, 1982, 245.
OHPCC, CH2Cl2
O
188
1H NMR spekter heptanala (100 MHz, simulacija)
10.000 8.000 6.000 4.000 2.000 0.000
189
Eksperiment 42: Oksidacija (furil-2)metanola in heksan-1,6-diola s srebrovim (I)
karbonatom na Celitu®
Reagenti: (furil-2)metanol (M = 98.1), heksan-1,6-diol (M = 118.2), Celite®, srebrov
nitrat, natrijev karbonat dekahidrat, brezvodni toluen, diklorometan.
Izvedba: Priprava Fetizonovega reagenta: Celite® (25 g) stresemo v lij s frito in ga
dobro speremo najprej z zmesjo metanola (50 ml) in koncentrirane solne kisline (5 ml) nato
pa še z destilirano vodo dokler filtrat ni nevtralen. Očiščen Celite® sušimo v pečici pri 120°C.
Srebrov nitrat (17.0 g, 0.1 mol) raztopimo v 100 ml destilirane vode. Nato med mešanjem z
mehanskim mešalom dodamo očiščen Celite® (15 g) in po kapljicah še raztopino natrijevega
karbonata dekahidrata (15.0 g, 53 mmol) v 150 ml destilirane vode, mešamo še 10 minut in
odnučamo oborino. Oborino nato prenesemo v bučo in jo sušimo na rotavaporju 2 uri.
Reagent vsebuje približno 2 mmol srebrovega karbonata na gram reagenta. Kolikor je to
potrebno, lahko sledove vode odstranimo z azeotropno destilacijo s toluenom.
Oksidacija (furil-2)metanola v furfural (1): V 50 ml buči, opremljeni s povratnim
hladilnikom, pripravimo suspenzijo Fetizonovega reagenta (3.5 g, ca. 7 mmol) v brezvodnem
toluenu (25 ml), dodamo s siringo (furil-2)metanol (0.087 ml, 1 mmol) in segrevamo 6 ur pri
temperaturi vrelišča. Reakcijsko zmes filtriramo, speremo oborino z diklorometanom (3 x 5
ml) in filtrat vakuumsko uparimo. Surov furfural čistimo z vakuumsko destilacijo. Izkoristek:
80%. Vrelišče: 162°C.
Oksidacija heksan-1,6-diola v kaprolakton (2): V 100 ml buči, opremljeni s povratnim
hladilnikom, pripravimo suspenzijo Fetizonovega reagenta (13.1 g, ca. 23 mmol) v
brezvodnem toluenu (50 ml), dodamo heksan-1,6-diol (118 mg, 1 mmol) in segrevamo 2.5
ure pri temperaturi vrelišča. Reakcijsko zmes filtriramo, speremo oborino z diklorometanom
O Ag2CO3, Celite , toluen, ∆ OH
OOH R
OHHO
O OAg2CO3, Celite , toluen, ∆R
1
2
190
(3 x 5 ml) in filtrat vakuumsko uparimo. Surov kaprolakton čistimo z vakuumsko destilacijo.
Izkoristek: 96%. Vrelišče: 96–98°C/10 mm Hg.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem oksidacije s srebrovim (I) karbonatom?
2 Oksidacija primarnih alkoholov z Ag2CO3 se ustavi na stopnji aldehida. Kako razložimo
nastanek kaprolaktona (2), ki je kislinski derivat?
3 Primerjajte realna NMR spektra s simuliranima spektroma produktov.
Literatura:
1 F. J. Kakis, M. Fetizon, N. Douchkine, M. Golfier, P. Mourgues, T. Prange, J. Org. Chem.,
1974, 39, 523.
2 M. Fetizon, M. Golfier, J.-M. Louis, Tetrahedron, 1975, 31, 171.
3 M. Fetizon, F. Gomez-Parra, J.-M. Louis, J. Heterocyclic. Chem., 1976, 13, 525.
1H NMR spekter furfurala (100 MHz, simulacija)
1H NMR spekter kaprolaktona (100 MHz, simulacija)
9.500 9.000 8.500 8.000 7.500 7.000 6.500 6.000
5.000 4.500 4.000 3.500 3.000 2.500 2.000 1.500 1.000
191
Eksperiment 43: Swernova oksidacija: 2,3:5,6-di-O-izopropiliden-D-manono-1,4-
lakton
Reagenti: D-manoza (M = 180.2), brezvodni aceton (M = 58.1), žveplova (VI) kislina
(98%, M = 98.1), brezvodni dimetilsulfoksid, acetanhidrid, dietil eter, diklorometan, nasičena
vodna raztopina natrijevega hidrogenkarbonata, brezvodni magnezijev sulfat.
Izvedba: 2,3:5,6-Di-O-izopropiliden-D-mano-furanoza (1): V 100 ml bučo,
opremljeno z magnetnim mešalom, zatehtamo D-manozo (1.802 g, 10 mmol), dodamo
raztopino 98% žveplove kisline (1.6 ml, 30 mmol) v brezvodnem acetonu (40 ml) in mešamo
2 uri pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes nato med mešanjem počasi zlijemo v 250 ml
čašo s 100 ml nasičene raztopine natrijevega hidrogenkarbonata, prelijemo zmes v lij ločnik
in ekstrahiramo produkt z diklorometanom (3 x 50 ml). Organske faze združimo, sušimo z
brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Trden
preostanek prekristaliziramo iz n-heptana. Izkoristek: 90%. Tališče: 121–122°C.
2,3:5,6-Di-O-izopropiliden-D-manono-1,4-lakton (2): Zmesi 2,3:5,6-di-O-
izopropiliden-D-mano-furanoze 1 (1.40 g, 5.38 mmol) in brezvodnega dimetil sulfoksida
(DMSO, 19 ml) v 100 ml bučki, opremljeni z magnetnim mešalom, dodamo acetanhidrid
(12.7 ml, 0.134 mol), mešamo pri sobni temperaturi 2 uri in zlijemo na zmes led/voda (100
ml). Produkt ekstrahiramo z dietil etrom (4 x 30 ml), etrne faze združimo, speremo z vodo (50
ml), sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surov
produkt prekristaliziramo iz n-heptana. Izkoristek: 79%. Tališče: 125–126°C.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem Swernove oksidacije?
2 Iz katerih zvrsti spojin lahko pripravimo aldehide in ketone s pomočjo različic Swernove
oksidacije?
Literatura:
1 J. B. Lee, T. J. Nolan, Tetrahedron, 1967, 23, 2789.
2 S. Manna, B. H. McAnalley, H. L. Ammon, Carbohydr. Res., 1993, 243, 11.
CHOHOHO
OHOHOH
O OH
O O
OOaceton, H+ DMSO, Ac2O O O
O O
O
O
1 2
192
1H NMR spekter 2,3:5,6-di-O-izopropiliden-D-mano-furanoze (300 MHz, CDCl3)
1.00
00
1.02
62
1.01
15
1.01
54
1.02
79
2.10
57
1.01
29
6.25
37
6.33
87
Inte
gral
(ppm)1.01.21.41.61.82.02.22.42.62.83.03.23.43.63.84.04.24.44.64.85.05.25.45.6
193
Eksperiment 44: Oksidacija naftalena s CrO3 v ocetni kislini
Reagenti: naftalen (M = 129.1, mp 81°C), kromov tioksid (M = 100.0), 80% ocetna
kislina, 100% ocetna kislina, etanol.
Izvedba: 100 ml trogrlo bučo opremimo s termometrom, mehanskim mešalom in
kapalnikom, dodamo raztopino CrO3 (6.0 g, 60 mmol) v 80% ocetni kislini (7.5 ml) in
ohladimo na 0°C. Nato med intenzivnim mešanjem dodamo po kapljicah raztopino naftalena
(3.2 g, 25 mmol) v 100% ocetni kislini (6 ml). Dodajanje raztopine naftalena naj traja 2–3 ure,
pri čemer vzdržujemo temperaturo reakcijske zmesi pri 10–15°C. Nato mešamo čez noč pri
sobni temperaturi ter pustimo stati (občasno premešamo) 3 dni pri sobni temperaturi.
Reakcijsko zmes zatem zlijemo na 200–300 ml zmesi led/voda, rumeno oborino odnučamo in
speremo s 100 ml vode. Surov produkt sušimo v eksikatorju nad natrijevim hidroksidom ter
prekristaliziramo iz etanola. Izkoristek: 20%. Tališče: 121–122°C.
Problemi:
1 Ali lahko na enak način oksidiramo tudi benzen?
Literatura:
1 E. A. Braude, J. S. Fawcett, Org. Synth., Coll. Vol. 4, 1963, 698.
CrO3, AcOH
O
O
194
1H NMR spekter 1,4-naftokinona (300 MHz, CDCl3)
2.04
07
2.12
40
2.00
00
Inte
gral
(ppm)6.907.007.107.207.307.407.507.607.707.807.908.008.108.20
195
Eksperiment 45: Oksidacija o-ksilena s koncentrirano dušikovo (V) kislino
Reagenti: o-ksilen (M = 106.2), koncentrirana dušikova (V) kislina (M = 63.0), 2 N
raztopina natrijevega hidroksida, dietil eter, aktivno oglje, 36% solna kislina.
Izvedba: Reakcijo izvajamo v digestoriju! Izhajajoče dušikove okside (nitrozne
pline) vodimo preko pasti z raztopino natrijevega hidroksida v odduho! V 100 ml bučo
zlijemo 22 ml vode, koncentrirano dušikovo (V) kislino (65%, d = 1.40, 15.5 ml, 160 mmol)
in o-ksilen (d = 0.88, 4.83 ml, 40 mmol) ter bučo opremimo s povratnim hladilnikom. Nato
zmes segrevamo 55 ur pri temperaturi vrelišča in še vročo zlijemo v 250 ml čašo z ledom (ca.
20 g). Oborino odnučamo, suspendiramo v 20 ml hladne vode in ponovno odnučamo.
Oborino raztopimo v 2 N raztopini natrijevega hidroksida (16 ml) in ekstrahiramo nečistote z
dietil etrom (4 ml). Vodni fazi dodamo aktivno oglje (300–400 mg), segrejemo na 100°C
(vodna kopel) in filtriramo. Brezbarvni filtrat med intenzivnim mešanjem s stekleno palčko
nakisamo s 36% solno kislino (3 ml). Oborino odnučamo in speremo s hladno vodo. Surov
produkt prekristaliziramo iz zmesi etanol/voda (1:1). Izkoristek: 54%. Tališče: 103–105°C.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem oksidacije s HNO3?
2 Kaj nastane pri reakciji o-ksilena s CrO2Cl2?
3 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.
Literatura:
1 H. E. Zaugg, R. T. Rapala, Org. Synth., Coll. Vol. 3, 1955, 820.
CH3
CH3 HNO3, ∆
CH3
COOH
196
1H NMR spekter 2-metilbenzojske kisline (100 MHz, simulacija)
8.500 8.000 7.500 7.000 6.500 6.000 5.500 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000 2.500
197
Eksperiment 46: D-Eritronolakton
Reagenti: D-izoaskorbinska kislina (M = 176.1), 30% raztopina vodikovega peroksida
(M = 34.0), natrijev karbonat (M = 106.0), aktivno oglje, 6 N solna kislina, aceton, 2,2-
dimetoksipropan (M = 104.1), Celite®, koncentrirana solna kislina, kalijev karbonat (M =
138.2), dietil eter, heksan
Izvedba: D-eritronolakton (1): V 1 L trogrlo bučo, opremljeno z magnetnim mešalom,
termometrom in kapalnikom, zlijemo raztopino D-izoaskorbinske kisline (35.2 g, 0.2 mol) v
500 ml destilirane vode in med mešanjem na ledu (največ 6°C!) dodamo počasi po odmerkih
uprašen brezvodni natrijev karbonat (42.4 g, 0.4 mol), nato pa v 10 minutah še 30% vodikov
peroksid (44 ml, 0.45 mol). Na ledu mešamo 5 minut, nato pa 30 minut pri 42°C (vodna
kopel). V 10 minutah dodamo po odmerkih aktivno oglje (8 g) in mešamo 30 minut pri 80°C
(notranja temperatura naj doseže 75–78°C). Vročo reakcijsko zmes filtriramo pri znižanem
tlaku skozi Celite® in speremo z destilirano vodo (5 x 20 ml). Filtrat zlijemo v 1 L bučo,
previdno nakisamo s 6 N solno kislino (150 ml, 0.9 mol) do pH = 1 in hlapne komponente
vakuumsko odparimo (50°C/12 mm Hg, nato 50°C/0.2 mm Hg). Preostanku dodamo etil
acetat (325 ml), zmes segrevamo pri temperaturi vrelišča 5 minut in oddekantiramo raztopino.
Postopek ponovimo še enkrat s 130 ml etil acetata. Ekstrakta združimo, ohladimo na 5°C,
filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Preostanek pri sušenju na zraku kristalizira.
Izkoristek: 77%. Tališče: 98–100°C.
2,3-O-Izopropiliden-D-eritronolakton (2): Zmesi D-eritronolaktona (5.91 g, 50 mmol),
brezvodnega acetona (100 ml), 2,2-dimetoksipropana (6.25 g, 60 mmol) in koncentrirane
solne kisline (36%, 0.2 ml) v 250 ml buči, opremljeni z magnetnim mešalom in zamaškom,
mešamo pri sobni temperaturi 1 uro, dodamo trdni kalijev karbonat (13.8 g, 0.1 mol) in
mešamo še 20 minut. Nato netopne anorganske soli odnučamo skozi Celite®, speremo z
acetonom (2 x 20 ml) in filtrat vakuumsko uparimo. Trden preostanek raztopimo v vrelem
dietil etru (40 ml), dodamo heksan (55 ml), ohladimo in odnučamo oborino. Izkoristek: 75%.
Tališče: 66°C.
O O
OHHO
O O
OHHO
HO
HOO O
O O
H2O2, Na2CO3
MeO OMeH+
12
198
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem pretvorbe izoaskorbinske kisline v D-eritronolakton?
2 Katere druge metode imamo še na voljo za oksidativno cepitev C-C vezi?
3 Kakšna bi bila konfiguracija laktona, če bi izhajali iz L-askorbinske kisline?
4 V literaturi poiščite primere uporabe D-eritronolaktona v organski sintezi.
5 Simulirajte 1H in 13C NMR spekter produkta.
Literatura:
1 N. Cohen, B. L. Banner, A. J. Laurenzano, L. Carozza, Org. Synth., Coll. Vol. 7, 1990, 297.
13C NMR spekter D-eritronolaktona (100 MHz, simulacija)
200.000 160.000 120.000 80.000 40.000 0.000
199
8.4.5 Redukcije
Eksperiment 47: Redukcija benzofenona v difenilmetanol
Reagenti: benzofenon (M = 182.2), natrijev borohidrid (M = 38), etanol, petroleter,
36% solna kislina.
Izvedba: V 25ml erlenmajerici, opremljeni z magnetnim mešalom, raztopimo
benzofenon (364 mg, 2.0 mmol) v etanolu (5 ml). Med mešanjem dodamo po kapljicah vodno
raztopino natrijevega borohidrida (84 mg, 2.2 mmol, v 1.5 ml hladne vode) in mešamo še 40
minut. Nato reakcijsko zmes počasi zlijemo v 50 ml čašo z zmesjo led-voda (10 ml) in 36%
solne kisline (1 ml). Oborino odnučamo, sušimo na nuči 10 minut, nato pa surov produkt
prekristaliziramo iz petroletra. Izkoristek: 81%. Tališče: 65–67°C.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem redukcije aldehidov in ketonov z natrijevim borohidridom?
2 Na kakšen način bi še lahko pripravili difenilmetanol?
3 Kako bi pripravili devteriran difenilmetanol (Ph2CDOH)? Po katerih lastnostih (kemijskih ali
fizikalnih) bi se ta razlikoval od običajnega difenilmetanola?
Literatura:
1 F. Y. Wiselogle, H. Sonneborn, III, Org. Synth. Coll. Vol. 1, 1932, 90.
2 S. W. Chaikin, W. G. Brown, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 122.
3 B. F. Nystrom, S. W. Chaikin, W. G. Brown, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 3245.
4 H. C. Brown, B. C. Subba Rao, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2582.
O OH
NaBH4, EtOH
200
Eksperiment 48: Redukcija 4-terc-butilcikloheksanona z natrijevim borohidridom
Reagenti: 4-terc-butilcikloheksanon (M = 154.3), natrijev borohidrid (M = 38),
etanol, petroleter, dietil eter, 1 M solna kislina.
Izvedba: V 50 ml erlenmajerici, opremljeni z magnetnim mešalom, raztopimo 4-terc-
butilcikloheksanon (3.08 g, 20 mmol) v etanolu (20 ml). Med mešanjem dodamo počasi po
odmerkih (v teku 15 minut) natrijev borohidrid (380 mg, 10 mmol) in mešamo še 30 minut.
Nato reakcijsko zmes zlijemo v 250 ml čašo z zmesjo led-voda (50ml) in počasi dodamo 1 M
solno kislino (10 ml). Zmes prenesemo v 250 ml lij ločnik in ekstrahiramo produkt z dietil
etrom (2 x 50 ml). Organske faze združimo, sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom in
filtrat vakuumsko uparimo. Trden preostanek prekristaliziramo iz petroletra. Izkoristek: 91%.
Problemi:
1 Kakšen je stereokemijski potek redukcije 4-terc-butilcikloheksanona?
2 Koliko izomerov nastane?
3 Kako bi določili izomerno čistost pridukta?
4 Določite tališče produkta in posnemite njegov 1H NMR spekter.
Literatura:
1 W. G. Dauben, G. J. Fonken, D. S. Noyce, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2579.
2 E. L. Eliel, R. J. L. Martin, D. Nasipuri, Org. Synth. Coll. Vol.5, 1973, 175.
Me MeMe
O
NaBH4, EtOH
Me MeMe
OH
Me MeMe
OH
+
cis trans
201
Eksperiment 49: Redukcija krotonaldehida in cimetaldehida z natrijevim
borohidridom
Reagenti: krotonaldehid (R = Me, M = 70.1), cimetaldehid (R = Ph, M = 132.2, bp
125-128°C), natrijev borohidrid (M = 37.8), metanol, vodna raztopina natrijevega hidroksida
(0.25 N in 2 N), dietil eter, natrijev disulfit, natrijev klorid, kalijev karbonat.
Izvedba: 3-metilalil alkohol (1): V 100 ml erlenmajerici, opremljeni z magnetnim
mešalom in termometrom, suspendiramo natrijev borohidrid (1.90 g, 50 mmol) v 10 ml 0.25
N vodne raztopine natrijevega hidroksida in ohladimo na ledu, da temperatura suspenzije
doseže 0°C. Nato med intenzivnim mešanjem skozi kapalnik dodamo raztopino
krotonaldehida (3.51 g, 50 mmol) v zmesi vode (10 ml) in metanola (3 ml) tako hitro, da
temperatura reakcijske zmesi ne preseže 20°C. Mešamo 30 minut na ledu in še eno uro pri
30°C. Reakcijsko zmes pazljivo nakisamo s koncentrirano solno kislino do pH = 7–8, dodamo
natrijev disulfit (0.75 g), nasitimo z natrijevim kloridom in ekstrahiramo z dietil etrom (8 x 15
ml). Etrne faze združimo, sušimo s kalijevim karbonatom, filtriramo in filtrat frakcionirno
destiliramo. Produkt destilira v območju 100–130°C. Izkoristek: 85%. Vrelišče: 121–122°C.
3-fenilalil alkohol (2): V 100 ml erlenmajerici, opremljeni z magnetnim mešalom in
termometrom, raztopimo cimetaldehid (2.64 g, 20 mmol) v metanolu (6 ml), dodamo nekaj
kapljic 2 N raztopine natrijevega hidroksida in ohladimo na 0°C. Nato med mešanjem
dodamo v majhnih porcijah natrijev borohidrid (473 mg, 12.5 mmol) ter mešamo še 15 minut.
Reakcijsko zmes zlijemo v lij ločnik, speremo s 25 ml vode in ekstrahiramo z dietil etrom (3 x
10 ml). Etrne faze združimo, sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom, filtriramo in filtrat
vakuumsko uparimo. Produkt čistimo z vakuumsko (Kugelrohr) destilacijo pri 100°C/0.01
mm Hg. Izkoristek: 97%. Vrelišče: 250°C.
Problemi:
1 Ali pri redukciji krotonaldehida z NaBH4 lahko poteče tudi redukcija C=C dvojne vezi?
2 Kakšno je sistematsko ime krotonaldehida in cimetaldehida?
3 Posnemite 1H NMR spektre eduktov in produktov.
Literatura:
1 R. F. Nystrom, W. G. Brown, J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 1197.
2 S. W. Chaikin, W. G. Brown, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 122.
HO
R
NaBH4, NaOH, H2O, MeOH OH
R
1 (R = Me)2 (R = Ph)
202
Eksperiment 50: Redukcija D-(+)-kafre z litijevim aluminijevim hidridom
Reagenti: D-(+)-kafra (M = 152.2), litijev aluminijev hidrid (LAH, M = 38.0), 50%
žveplova (VI) kislina, brezvodni dietil eter, kalijev karbonat.
Izvedba: 100 ml trogrlo bučo temeljito posušimo in prepihamo z dušikom. Nato vanjo
zatehtamo litijev aluminijev hidrid (760 mg, 20 mmol) in dodamo brezvodni dietil eter (25
ml). Bučo opremimo z mehanskim mešalom, kapalnikom in povratnim hladilnikom z oljno
zaporo. Suspenzijo med mešanjem na oljni kopeli segrejemo do vrenja in dodamo po
kapljicah raztopino D-(+)-kafre (2.54 g, 16.7 mmol) v brezvodnem etru (10 ml). Dodajanje
kafre naj traja 30–40 minut. Zatem mešamo pri temperaturi vrelišča še 5 ur, ohladimo na 0°C
in uničimo prebitek LAH tako, da dodamo najprej etil acetat (2 ml), nato po 10 minutah vodo
(2 ml, previdno!) in na koncu še 50% H2SO4 (8 ml, previdno!). Reakcijsko zmes zlijemo v lij
ločnik, fazi ločimo in vodno fazo stresamo z dietil etrom (2 x 10 ml). Etrne faze združimo,
sušimo z brezvodnim kalijevim karbonatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Produkt
čistimo s sublimacijo pri 100°C/12 mm Hg. Izkoristek: 94%.
Problemi:
1 Katere reducente bi še lahko uporabili za dosego enake pretvorbe?
2 Kateri od izomernih produktov nastane prednostno: a) izoborneol (2), b) borneol (3)?
3 Kakšna je razvrstitev kompleksnih hidridov glede na reaktivnost in selektivnost?
Literatura:
1 D. S. Noyce, D. B. Denney, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 5743.
O
OH
H
H
OH
+LiAlH4, Et2O
1 2 3
203
1H NMR spekter kafre 1 (300 MHz, CDCl3)
1H NMR spekter borneola 3 (300 MHz, CDCl3)
1.00
00
0.97
80
1.07
77
0.98
86
1.25
89
2.16
30
6.05
48
3.06
12
Inte
gral
(ppm)0.80.91.01.11.21.31.41.51.61.71.81.92.02.12.22.32.42.5
0.89
09
0.93
84
0.96
29
2.47
56
0.92
81
1.97
00
1.19
13
9.00
00
Inte
gral
(ppm)0.60.81.01.21.41.61.82.02.22.42.62.83.03.23.43.63.84.04.2
204
Eksperiment 51: Enantioselektivna encimatska redukcija etil acetoacetata v (S)-etil
3-hidroksibutirat
Reagenti: etil acetoacetat (M = 130.1), saharoza (M = 342.3), kvas, dietil eter,
magnezijev sulfat, Celite®.
Izvedba: V trogrlo 1 L bučo, opremljeno z mehanskim mešalom, oljno zaporo in
zamaškom, vlijemo vodno raztopino saharoze (75 g saharoze v 400 ml vode iz vodovoda),
dodamo kvas (50 g) in mešamo 1 uro pri 30°C. Nato dodamo sveže destiliran etil acetoacetat
(5 g, 38.5 mmol) in mešamo 24 ur pri sobni temperaturi. Zatem dodamo toplo (ca. 40°C)
vodno raztopino saharoze (50 g saharoze v 250 ml vode) ter po eni uri še nov odmerek sveže
destiliranega etil acetoacetata (5 g, 38.5 mmol) in nadaljujemo z mešanjem pri sobni
temperaturi 50–60 ur. Ko je reakcija končana, dodamo Celite® (80 g), reakcijsko zmes
filtriramo skozi frito (poroznost 4, premer 4–5 cm) in oborino speremo z vodo (50 ml). Filtrat
zlijemo v lij ločnik (1000 ml), stresamo z etrom (5 x 125 ml), etrne faze združimo, sušimo z
brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo pri 35°C na 50–
80 ml. Preostanek čistimo s frakcionirno vakuumsko destilacijo (12 mm Hg, Vigreuxova
frakcionirna kolona dolžine 10 cm). Zberemo frakcije z vreliščem 71–73°C/12 mm Hg.
Izkoristek: 68%.
Problemi:
1 Kako bi določili enantiomerni prebitek (S)-izomera?
2 Katere metode imamo na voljo za izvedbo enantioselektivnih redukcij C=C in C=X vezi?
3 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.
Literatura:
1 D. Seebach, M. A. Sutter, R. H. Weber, M. F. Züger, Org. Synth, Coll. Vol. 7, 215.
COOEtO
COOEtOH
COOEtOHkvas, H2O, saharoza, 25-30°C
(S)-93% (R)-7%
+
205
1H NMR spekter etil 3-hidroksibutirata (100 MHz, simulacija)
6.500 6.000 5.500 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000 2.500 2.000 1.500 1.000
206
Eksperiment 52: Rosenmundova redukcija: (S)-N-trifluoroacetil-3-formilalanin
metil ester
Reagenti: vodik, (S)-N-trifluoroacetilasparaginske kisline-4-klorid-1-metil ester (M =
261.6), brezvodni toluen, paladij na aktivnem oglju (10% Pd-C).
Izvedba: Vodik je izredno vnetljiv in tvori z zrakom eksplozivne zmesi! Reakcijo
izvajamo v dobro prezračevanem digestoriju, izhodne pline pa vodimo v prezračevalni
jašek! Vodik uvajamo preko pasti s koncentrirano H2SO4! Paladij na aktivnem oglju je
piroforen! Filtracijo katalizatorja po končani reakciji izvedemo v inertni atmosferi! V
dvogrlo 250 ml bučo zlijemo brezvodni toluen (100 ml), prepihamo z dušikom, dodamo
katalizator (10% Pd-C, 300 mg) in (S)-N-trifluoroacetilasparaginske kisline-4-klorid-1-metil
ester (5.230 g, 20 mmol)). Bučo opremimo z magnetnim mešalom, povratnim hladilnikom in
uvajalno cevjo za vodik, na vrh povratnega hladilnika pa pritrdimo odvodno cev za izhajajoče
pline, ki jo speljemo v odduho. Reakcijsko zmes nato med mešanjem pri temperaturi vrelišča
(oljna kopel) prepihavamo z rahlim tokom vodika (1 mehurček na sekundo), dokler ne
preneha izhajati HCl (ca. 3 ure, detekcijo HCl izvedemo z vlažnim indikatorskim papirjem ali
z vodno raztopino amoniaka). Po končani reakciji vročo reakcijsko zmes filtriramo skozi
stekleno frito in filtrat vakuumsko uparimo. Za nadaljnje pretvorbe lahko uporabimo surov
produkt, po potrebi pa ga lahko prekristaliziramo iz n-heptana. Izkoristek: 96%. Tališče: 77–
78°C.
Problemi:
1 Kako pripravljamo aldehide iz kislinskih derivatov?
Literatura:
1 F. Weygand, H. Fritz, Chem. Ber., 1965, 98, 72.
2 J. Svete, B. Stanovnik, M. Tišler, J. Heterocyclic Chem., 1994, 31, 1259.
COOMe
NHCOCF3
COOMe
NHCOCF3
Cl
O
H
O
H2, Pd-C, toluen, 110°C
207
1H NMR spekter (S)-N-trifluoroacetil-3-formilalanin metil estra (300 MHz, CDCl3)
10.500 9.500 8.500 7.500 6.500 5.500 4.500 3.500 2.500 1.500
1
1
12
3
208
Eksperiment 53: Redukcija γ-butirolaktona z diizobutilaluminijevim hidridom
Reagenti: γ-butirolakton (M = 86.1), raztopina diizobutilaluminijevega hidrida
(DIBAH, M = 142.2) v toluenu (25%, 1.5 M), brezvodni toluen, metanol, dietil eter.
Izvedba: Celotno aparaturo moramo pred izvedbo temeljito posušiti (> 120°C) in
prepihati s suhim dušikom! V 100 ml trogrlo bučo, opremljeno z nizkotemperaturnim
termometrom (–100 do +30°C), magnetnim mešalom, cevjo za uvajanje dušika in septumom,
vbrizgamo s siringo raztopino γ-butirolaktona (2.15 g, 25 mmol) v brezvodnem toluenu (30
ml). Raztopino nato ohladimo s pomočjo suhi led/izopropanol kopeli na –20°C in med
mešanjem dodamo s siringo po kapljicah raztopino DIBAH v toluenu (18.4 ml, 27.5 mmol)
tako hitro, da temperatura reakcijske zmesi ne preseže –15°C. Reakcijsko zmes mešamo 90
minut pri –20°C, nato pa prebitek hidrida razgradimo z dodatkom metanola (10 ml, prek
siringe!) in pustimo da se zmes segreje na sobno temperaturo. Dodamo vodo (2 ml) in
želatinasto zmes prenesemo v 1000 ml bučo ter speremo trogrlo (prvotno) bučo še s 3 x 5 ml
metanola. Hlapne komponente vakuumsko uparimo (T < 40°C!) ter ekstrahiramo produkt iz
preostanka z vrelim dietil etrom (5 x 50 ml), pri čemer nežno segrevamo bučo na vodni kopeli
(T < 60°). Organske faze združimo, sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo
in filtrat vakuumsko oparimo. Surov produkt (oranžno olje) čistimo z vakuumsko destilacijo
pri 59–60°C/8 mm Hg. Izkoristek: 80%.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem redukcije estrov z DIBAH-om?
2 Zakaj se redukcija z DIBAH-om ustavi na stopnji aldehida?
3 Kako bi še lahko pripravili 4-hidroksi butanal?
4 Posnemite NMR spekter produkta in ga primerjajte s spektrom γ-butirolaktona.
Literatura:
1 E. Winterfeld, Synthesis, 1975, 617.
O OAl H
i-Bu
i-Bu, toluen
O OH
209
1H NMR spekter γ-butirolaktona (300 MHz, CDCl3)
2.00
00
2.02
40
1.97
61
Inte
gral
(ppm)2.02.22.42.62.83.03.23.43.63.84.04.24.44.6
210
Eksperiment 54: Redukcija cikloheksan karboksilne kisline z metillitijem v
cikloheksil metil keton
Reagenti: cikloheksan karboksilna kislina (M = 128.2), metil litij (1.4 M v dietil etru),
brezvodni dietil eter, petroleter (bp 40-60°C), nasičena raztopina natrijevega klorida, silikagel.
Izvedba: Pred uporabo moramo aparaturo temeljito posušiti (T>120°C) in prepihati
z dušikom! V 100 ml trogrlo bučo, opremljeno z magnetnim mešalom, zatehtamo cikloheksan
karboksilno kislino (2.56 g, 20 mmol), opremimo bučo s septumom, uvajalno cevjo za argon
in termometrom ter začnemo prepihovati z argonom. S siringo dodamo brezvodni eter (30
ml), mešamo, dokler se cikloheksan karboksilna kislina ne raztopi in raztopino med mešanjem
ohladimo na 0°C (led/sol-kopel). Nato med intenzivnim mešanjem dodamo s siringo počasi in
po kapljicah v približno 20 minutah etrno raztopino metillitija (1.4 M, 29 ml, ca. 40 mmol),
pri čemer pazimo, da temperatura reakcijske zmesi ne preseže 5°C. Med dodajanjem prvega
ekvivalenta MeLi se lahko obori litijeva sol cikloheksan karboksilne kisline, ki se po dodatku
drugega ekvivalenta spet raztopi. Po končanem dodajanju mešamo še eno uro pri sobni
temperaturi ter med intenzivnim mešanjem zlijemo reakcijsko zmes v 500 ml čašo z vodo
(100 ml) in speremo bučo še z 10 ml etra. Nato dodamo nasičeno raztopino natrijevega
klorida (50 ml), fazi ločimo in vodno fazo stresamo z etrom (2 x 20 ml). Etrne faze združimo
in stresamo še s 50 ml nasičene raztopine natrijevega klorida. Nato organsko fazo sušimo z
brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo pri 20°C.
Preostanek čistimo s kolonsko (flash) kromatografijo na silikagelu, kot mobilno fazo pa
uporabimo zmes eter/petroleter (1:9). Frakcije združimo in topilo vakuumsko odparimo pri
20°C. Produkt očistimo z vakuumsko destilacijo pri 57–60°C/8 mm Hg. Izkoristek: 92%.
Problemi:
1 Na kakšen način še lahko pretvorimo karboksilno kislino v keton?
2 Kakšna je razlika med alkillitijevimi in Grignardovimi reagenti?
Literatura:
1 V. Theus, H. Schinz, Helv. Chim. Acta, 1956, 39, 1290.
2 T. M. Bare, H. O. House, Org. Synth. Coll. Vol. 5, 1973, 775.
O OH O CH3MeLi, Et2O
211
Eksperiment 55: Arndt-Eistertova reakcija: (S)-N-trifluoroacetil-5-diazo-4-
oksonorvalin metil ester
Reagenti: etrna raztopina diazometana (80–100 mmol, Opomba 1), (S)-N-
trifluoroacetilasparaginska kislina-4-klorid-1-metil ester (M = 261.6), brezvodni etil acetat,
brezvodni dietil eter, 33% raztopina HBr v ocetni kislini, nasičena vodna raztopina
natrijevega hidrogenkarbonata, brezvodni magnezijev sulfat.
Izvedba: Diazometan je strupen in eksploziven! Pripravo diazometana izvajamo v
digestoriju ob upoštevanju vseh varnostnih predpisov! Priporočljiva je uporaba posebej za
to prirejene aparature s poliranimi obrusi!
(S)-N-trifluoroacetil-5-diazo-4-oksonorvalin metil ester (1): Etrni raztopini
diazometana (Opomba 1, 80–100 mmol v 150–200 ml etra) v 500 ml buči brez obrusa,
opremljeni z magnetnim mešalom in kapalnikom, dodamo počasi med mešanjem pri 0°C
raztopino (S)-N-trifluoroacetilasparaginske kisline-4-klorida-1-metil estra (7.848 g, 30 mmol)
v brezvodnem etil acetatu (60 ml). Raztopino mešamo na ledu še eno uro, nato pa prebitni
diazometan in topilo pustimo odpareti v digestoriju pri sobni temperaturi. Za nadaljnje
pretvorbe lahko uporabimo surov diazo keton 1, po potrebi pa ga lahko prekristaliziramo iz
benzena ali toluena. Izkoristek: 100%. Tališče: 105–107°C.
(S)-N-trifluoroacetil-5-bromo-4-oksonorvalin metil ester (2): V 250 ml bučo,
opremljeno z magnetnim mešalom in kapalnikom, zatehtamo (S)-N-trifluoroacetil-5-diazo-4-
oksonorvalin metil ester (8.01 g, 30 mmol), dodamo dietil eter (50 ml) in suspenzijo med
mešanjem ohladimo na ledu. Med intenzivnim mešanjem dodamo počasi 33% raztopino HBr
v ocetni kislini (7 ml = 8.83 g, 33–35 mmol HBr), mešamo na ledu še 15 minut in pustimo, da
se reakcijska zmes segreje na sobno temperaturo. Dodamo etil acetat (100 ml), prelijemo
zmes v lij ločnik (1 L) in stresamo najprej z vodo (100 ml), nato pa še z nasičeno vodno
raztopino natrijevega hidrogenkarbonata (3 x 100 ml). Pri stresanju s hidrogenkarbonatom
moramo biti na začetku previdni, saj se pri nevtralizaciji sprošča precejšnja količina CO2 -
COOMe
NHCOCF3
COOMe
NHCOCF3
Cl
O ON
NN N , Et2O, 0°C
1
COOMe
NHCOCF3ON
N
1
COOMe
NHCOCF3OBr
2
HBr, AcOH
212
pazimo na sprotno izenačevanje pritiska! Nato fazi ločimo, organsko fazo sušimo z
brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surov bromo
keton 2 prekristaliziramo iz n-heptana, cikloheksana ali vode. Izkoristek: 80. Tališče: 109–
110°C.
Opomba: Brezetanolno raztopino diazometana pripravimo po standardni proceduri, ki je opisana v Eksperimentu 13.
Problemi: 1 Kako pripravljamo ketone iz kislinskih derivatov? 2 Zakaj etrna raztopina diazometana ne sme vsebovati etanola? 3 Zakaj dodajamo kislinski klorid k prebitku raztopine diazometana in ne obratno? 4 S katero metodo najenostavneje potrdimo prisotnost diazo skupine v molekuli? 5 Kako pripravljamo α-halogenirane aldehide in ketone? Navedite prednosti in slabosti uporabe
diazoketonov? Literatura: 1 F. Weygand, P. Klinke, I. Eigen, Chem. Ber., 1957, 90, 1896. 2 K. Burger, M. Gold, H. Neuhauser, M. Rudolph, E. Höß, Synthesis, 1992, 1145. 3 J. Svete, B. Stanovnik, M. Tišler, J. Heterocyclic Chem., 1994, 31, 1259.
1H NMR spekter (S)-N-trifluoroacetil-5-bromo-4-oksonorvalin metil estra 2 (300 MHz, CDCl3)
1.27
49
1.00
00
1.86
24
3.01
62
1.07
32
1.04
13
Inte
gral
(ppm)3.03.23.43.63.84.04.24.44.64.85.05.25.45.65.86.06.26.46.66.87.07.27.47.6
213
Eksperiment 56: Wolff-Kishnerjeva redukcija propiofenona
Reagenti: propiofenon (M = 134.2), hidrazin hidrat (M = 32.1), trietilen glikol, kalijev
hidroksid (M = 56.1), 6 M solna kislina, dietil eter.
Izvedba: Zmesi propiofenona (6.7 g, 50 mmol), trietilen glikola (50 ml) in kalijevega
hidroksida (6.7 g) v 100 ml buči dodamo hidrazin hidrat (100%, 4.25 ml), bučo opremimo s
povratnim hladilnikom in segrevamo 45 minut pri temperaturi vrelišča. Nato odstranimo
povratni hladilnik, sestavimo destilacijsko aparaturo in oddestiliramo lažje hlapne tekočine (v
glavnem voda). Ko se temperatura par povzpne na 180°C, razstavimo destilacijsko aparaturo,
ponovno namestimo povratni hladilnik in segrevamo 1 uro pri temperaturi vrelišča. Destilat in
preostanek v buči nato združimo v liju ločniku in stresamo z dietil etrom (2 x 20 ml). Etrne
faze združimo in stresamo s 6 M solno kislino (2 x 10 ml). Organsko fazo nato sušimo z
brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surov produkt
čistimo z destilacijo pri atmosferskem tlaku. Izkoristek: 82%. Vrelišče: 160–163°C.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem Wolff-Kishnerjeve redukcije?
2 Kakšni stranski produkti lahko nastanejo in kdaj?
4 Katere druge metode imamo še na voljo za redukcijo C=O v CH2?
5 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.
Literatura:
1 Huang-Minlon, J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2487.
2 Huang-Minlon, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 3301.
O
N2H4, KOH, ∆
214
1H spekter propilbenzena (100 MHz, simulacija)
8.000 7.000 6.000 5.000 4.000 3.000 2.000 1.000 0.000
215
Eksperiment 57: Birchova redukcija o-ksilena
Reagenti: o-ksilen (M = 106.2), brezvodni etanol (M = 46.1), tekoči amoniak, natrij,
brezvodni dietil eter.
Izvedba: Trogrlo 100 ml bučo opremimo z magnetnim mešalom, kapalnikom, cevjo
za uvajanje plinov in nizkotemperaturnim hladilnikom. Bučo ohladimo na –78°C (kopel suhi
led/aceton) in z uvajanjem plinastega amoniaka zberemo 10 ml tekočega amoniaka. Uvajalno
cev zamenjamo z zamaškom in dodamo s kapalnikom (v naslednjem vrstnem redu!)
brezvodni eter (2 ml), absolutni etanol (1.95 ml, 33 mmol) in o-ksilen (1.18 ml, 10 mmol).
Nato počasi dodamo koščke natrija (0.69 g, 30 mmol), pri čemer naj dodajanje traja 30–60
minut. Hladilno kopel odstranimo in pustimo amoniak čez noč počasi odpareti. Nato previdno
dodamo 5 ml vode in mešamo, dokler se ves anorganski material ne raztopi. Zmes prenesemo
v lij ločnik, dodamo 5 ml etra in fazi ločimo. Organsko fazo stresamo s 3 x 5 ml vode, sušimo
z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surov produkt
čistimo z vakuumsko destilacijo pri 70–72°C/50 mm Hg. Izkoristek: 85%.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem Birchove redukcije?
2 Zakaj nastane le 1,4-cikloheksadien?
3 Kaj nastane pri Birchovi redukciji anizola, naftalena in 1,2,3,4-tetrahidronaftalena?
4 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.
Literatura:
1 L. A. Paquette, J. H. Barrett, Org. Synth. Coll. Vol. 5, 1973, 467.
Me
Me
Me
Me
Na, NH3, EtOH, Et2O
216
1H NMR spekter 2,3-dimetil-1,4-dihidrobenzena (100 MHz, simulacija)
6.000 5.500 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000 2.500 2.000
217
8.4.6 Periciklične reakcije
Eksperiment 58: Diels-Alderjeva reakcija: [4+2]-cikloadicija furana na benzin
Reagenti: furan (M = 68.1), izoamil nitrit (M = 117.2), antranilna kislina (M = 137.1),
1,2-dimetoksietan (DME), petroleter, natrijev hidroksid, dietil eter, koncentrirana solna
kislina.
Izvedba: 1,4-Dihidronaftalen-1,4-endoksid (1): V 100 ml buči, opremljeni s
povratnim hladilnikom, segrevamo zmes furana (10 ml, 9.4 g, 140 mmol) in 1,2-
dimetoksietana (DME, 10 ml) pri temperaturi vrelišča. V 8–10 minutnih intervalih nato hkrati
(simultano) dodajamo skozi povratni hladilnik po 2 ml raztopine izoamil nitrita (4 ml, 30
mmol, v 10 ml DME) in antranilne kisline (2.74 g, 20 mmol, v 10 ml DME). Za dodajanje
uporabimo dve Pasteurjevi pipeti. Po končanem dodajanju segrevamo pri temperaturi vrelišča
še 30 minut, ohladimo in dodamo raztopino natrijevega hidroksida (500 mg) v 25 ml vode.
Zmes prelijemo v lij ločnik, ekstrahiramo produkt s petroletrom (3 x 15 ml) in petroletrne faze
združimo. Organsko fazo speremo z vodo (6 x 15 ml), sušimo z brezvodnim magnezijevim
sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Trden preostanek lahko po potrebi
prekristaliziramo iz zelo majhne količine petroletra. Izkoristek: 55%. Tališče: 55–56°C.
Premestitev endoksida (1) v kislem: Zmes endoksida 1 (432 mg, 3 mmol), etanola (10
ml) in koncentrirane solne kisline (5 ml) mešamo pri sobni temperaturi eno uro, zlijemo v lij
ločnik in dodamo 20 ml etra in 15 ml vode. Stresamo, fazi ločimo in vodno fazo stresamo še s
15 ml etra. Organske faze združimo, sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo
in filtrat vakuumsko uparimo. Preostanek čistimo s kristalizacijo iz petroletra ali pa s
sublimacijo pri znižanem tlaku. Izkoristek: 81%. Tališče: 95–96°C.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem tvorbe benzina iz antranilne kisline?
2 Kaj je razlog za neobstojnost (reaktivnost) benzina?
3 S pomočjo NMR spektra ugotovite strukturo produkta izomerizacije endoksida 1 v kislem.
4 Predlagajte mehanizem izomerizacije endoksida 1.
Literatura:
1 G. Wittig, L. Pohmer, Angew. Chem., 1955, 67, 348.
NH2
COOH
O
O-N2, -CO2
H+
?izoamil nitrit
218
2 M. Stiles, R. G. Miller, J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 3802.
3 G. Wittig, R. W. Hoffmann, Chem. Ber., 1962, 95, 2718.
4 M. Stiles, R. G. Miller, U. Buckhardt, J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 1792.
5 L. F. Fieser, M. J. Haddadin, Can. J. Chem., 1965, 43, 1599.
1H NMR spekter produkta premestitve endoksida 1 v kislem (300 MHz, CDCl3)
1.00
38
1.06
55
3.04
99
1.24
47
1.00
00
1.04
01
Inte
gral
(ppm)4.85.05.25.45.65.86.06.26.46.66.87.07.27.47.67.88.08.2
219
Eksperiment 59: Fotokemična reakcija cikloadukta ciklopentadiena z
benzokinonom
Reagenti: diciklopentadien (M = 132.2), 1,4-benzokinon (M = 108.1), etanol,
petroleter, etil acetat.
Izvedba: Čiščenje 1,4-benzokinona: Čist 1,4-benzokinon je rumene barve. Čiščenje
benzokinona izvedemo s sublimacijo.
Priprava ciklopentadiena iz diciklopentadiena: Ciklopentadien pripravljamo sproti
pred vsako reakcijo s termičnim razpadom dicikopentadiena (dimera ciklopentadiena).
Termični razklop izvedemo z aparaturo za frakcionirno destilacijo pri 170°C. Ciklopentadien
(Tv = 40°C) zbiramo v hlajeni predložki.
4a,8a-Dihidro-5,8-metano-1,4-naftokinon (1): Zmesi čistega 1,4-benzokinona (4.0 g)
in etanola (75 ml) v 250 ml buči, opremljeni z magnetnim mešalom, dodamo med mešanjem
na ledu 3 ml sveže destiliranega diciklopentadiena. Dodajanje naj traja približno 30 sekund.
Nato bučo zapremo, mešamo 30 minut in zmes vakuumsko uparimo. Preostanek
kristaliziramo iz 100–150 ml petroletra. Izkoristek: 93%. Tališče: 76–78°C.
Fotokemična reakcija: v 100 ml erlenmajerici raztopimo cikloadukt 1 (1.0 g) v 50 ml
etil acetata, prelijemo raztopino v Pyrex® fotolitski aparat in obsevamo s svetlobo vidnega in
bližnjega UV spektra (370 nm). Reakcija traja 2–3 ure in jo lahko spremljamo s TLC. Ko je
vsa izhodna spojina zreagirala, prekinemo obsevanje, prelijemo raztopino v 100 ml bučo in
vakuumsko uparimo. Preostanek prekristaliziramo iz petroletra. Izkoristek: 86%. Tališče:
243–245°C.
Problemi:
1 Kakšen je stereokemijski potek cikloadicije ciklopentadiena na benzokinon?
2 Ali lahko fotocikloadukt nastane tudi termično?
3 Ali fotocikloadicijski produkt lahko nastane tudi iz ekso-adukta ciklopentadiena na
benzokinon?
4 Kako imenujemo proces termične pretvorbe diciklopentadiena v ciklopentadien?
5 Primerjajte realne NMR spektre s simuliranimi spektri spojin 1 in 2.
O
O
+hν
OO
OO1 2
220
Literatura:
1 A. P. Marchand, R. W. Allen, J. Org. Chem., 1974, 34, 1596.
13C NMR spekter 4a,8a-dihidro-5,8-metano-1,4-naftokinona 1 (100 MHz, simulacija)
13C NMR spekter fotociloadukta 2 (100 MHz, simulacija)
220.000 180.000 140.000 100.000 60.000 20.000
240.000 200.000 160.000 120.000 80.000 40.000
221
Eksperiment 60: [2+2]-Cikloadicija ciklopentadiena na dikloroketen
Reagenti: diciklopentadien (M = 132.2), dikloroacetil klorid (M = 147.4), trietilamin
(M = 101.2), petroleter, cinkov prah, ledocetna kislina, dietil eter, nasičena raztopina
natrijevega karbonata.
Izvedba: 7,7-Diklorobiciklo[3.2.0]hept-2-en-6-on (1): Zmesi sveže destiliranega
ciklopentadiena (2.64 g, 40 mmol, Eksperiment 56), dikloroacetil klorida (2.95 g, 20 mmol)
in brezvodnega heksana (20 ml) v trogrli 100 ml buči, opremljeni z magnetnim mešalom,
uvajalno cevjo za dušik in kapalnikom, dodamo po kapljicah med mešanjem v inertni
atmosferi raztopino trietilamina (2.8 ml, 20 mmol) v brezvodnem heksanu (20 ml). Dodajanje
naj traja približno 90 minut. Z mešanjem pri sobni temperaturi nato nadaljujemo 15 ur,
reakcijsko zmes filtriramo pri znižanem tlaku in speremo oborino s 3 x 10 ml heksana. Filtrat
vakuumsko uparimo, preostanek pa čistimo z vakuumsko destilacijo pri 49–50°C/0.3 mm Hg.
Izkoristek: 85%.
Biciklo[3.2.0]hept-2-en-6-on (2): Cinkov prah (3.95 g, 61 mmol) suspendiramo v
ledocetni kislini (5 ml) v 25 ml bučki, opremljeni z magnetnim mešalom. Nato med mešanjem
in po kapljicah dodamo raztopino cikloadukta 1 (1.77 g, 10 mmol) v 3 ml ledocetne kisline.
Po končanem dodajanju reakcijsko zmes segrevamo 40 minut pri 70°C, ohladimo in prelijemo
v lij ločnik. Dodamo še 20 ml etra, stresamo, fazi ločimo, etrno plast speremo s 3 x 5 ml
nasičene raztopine natrijevega karbonata, sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom,
filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Preostanek čistimo z vakuumsko destilacijo pri
60°C/15 mm Hg. Izkoristek: 95%.
Problemi:
1 Zakaj pri reakciji ciklopentadiena z dikloroketenom ne nastane Diels-Alderjev [4+2]-
cikloadukt?
2 Na kakšen način še lahko izvedemo redukcijo alkil halidov do alkanov?
Literatura:
1 P. A. Grieco, J. Org. Chem., 1972, 37, 2363.
2 J. Davies, S. M. Roberts, D. P. Reynolds, R. F. Newton, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1981,
1317.
Cl
Cl
Cl
O
Cl
ClOC
O
ClCl
OZn, AcOHEt3N
1 2
222
Eksperiment 61: 1,3-Dipolarna cikloadicija benzonitril oksida na stiren
Reagenti: benzaldehid (M = 106.1), hidroksilamin hidroklorid (M = 69.5), stiren (M =
104.2), trietilamin (M = 101.2), diklorometan, natrijev hidroksid, dietil eter, petroleter,
ledocetna kislina, raztopina natrijevega hipoklorita (ca. 10% aktivnega klora).
Izvedba: sin-Benzaldehid oksim (1): Raztopini natrijevega hidroksida (3.5 g, 87
mmol, v 30 ml vode) v 100 ml erlenmajerici, opremljeni z magnetnim mešalom, dodamo med
mešanjem pri sobni temperaturi po odmerkih benzaldehid (5.1 ml, 5.2 g, 50 mmol) in
hidroksilamin hidroklorid (4.2 g, 60 mmol). V 5-minutnih intervalih dodajamo odmerke po
0.5 g, po končanem dodajanju pa zmes nevtraliziramo z ledocetno kislino (3.5 g, 87 mmol),
ohladimo in prelijemo v lij ločnik. Produkt ekstrahiramo z etrom (2 x 30 ml), etrne faze
združimo, sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko
uparimo. Za nadaljnje pretvorbe uporabimo surov produkt.
3,5-Difenilizoksazolin (2): Zmesi stirena (2.9 ml, 2.6 g, 25 mmol), diklorometana (15
ml) in raztopine natrijevega hipoklorita (25 ml) v 100 ml erlenmajerici, opremljeni z
magnetnim mešalom, dodamo med mešanjem na ledu po kapljicah sin-benzaldehid oksim (1,
2.5 g). Po končanem dodajanju, ki naj traja 15 minut, mešamo na ledu še 45 minut, prelijemo
zmes v lij ločnik, fazi ločimo in vodno fazo stresamo s 15 ml diklorometana. Organske faze
združimo, sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko
uparimo. Surov produkt čistimo s kristalizacijo iz etanola. Izkoristek: 93%. Tališče: 73–75°C.
Problemi:
1 Kako poteče pretvorba aldoksima v nitril oksid?
2 Kakšen je mehanizem 1,3-dipolarnih cikloadicij?
3 Kateri so najznačilnejši 1,3-dipoli in dipolarofili?
4 Kakšna je regio- in stereokemija 1,3-dipolarnih cikloadicij?
5 Primerjajte realni NMR spekter s simulacijo spektra 3,5-difenilizoksazolina.
Literatura:
1 G. A. Lee, Synthesis, 1982, 508.
CHO
NH2OH
1
NaOCl, Ph
CNO
ON
Ph2
NOH
223
1H NMR spekter 3,5-difenilizoksazolina (100 MHz, simulacija)
13C NMR spekter 3,5-difenilizoksazolina (100 MHz, simulacija)
8.500 8.000 7.500 7.000 6.500 6.000 5.500 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000
170.000 150.000 130.000 110.000 90.000 70.000 50.000 30.000
224
Eksperiment 62: rel-(2R,3R,5S)-2-Benzoilamino-6,7-bis(metoksikarbonil)-3,5-difenil-
2,3-dihidro-1-okso-1H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol
Reagenti: 4-benziliden-2-fenil-5(4H)-oksazolon (M = 249.3), 80% hidrazin hidrat (M
= 50.0), benzaldehid (M = 106.1), trifluoroocetna kislina (M = 114.0), dimetil
acetilendikarboksilat (M = 142.1), anizol, etanol, metanol, dietil eter.
Izvedba: rel-(4R,5R)-4-Benzoilamino-5-fenil-3-pirazolidinon (1): Zmes 4-benziliden-
2-fenil-5(4H)oksazolona 1 (24.9 g, 0.1 mol), hidrazinhidrata (80%, 15 ml, 0.24 mol)
segrevamo 1 uro pri temperaturi vrelišča v 250 ml buči, opremljeni s povratnim hladilnikom.
Reakcijsko zmes ohladimo, dodamo vodo (200 ml), odnučamo oborino in jo prekristaliziramo
iz etanola. Izkoristek: 53%. Tališče: 229–231°C.
(1Z)-rel-(4R,5R)-4-Benzoilamino-5-fenil-3-pirazolidinon-1-benzaldehid azometin imin
(2): Zmes rel-(4R,5R)-4-benzoilamino-5-fenil-3-pirazolidinona 1 (2.810 g, 10 mmol),
absolutnega etanola (30 ml) in benzaldehida (1.272 g, 12 mmol) segrevamo v 100 ml buči,
opremljeni s povratnim hladinikom, pri temperaturi vrelišča 5 minut, dodamo skozi povratni
hladilnik trifluorocetno kislino (10 kapljic, ca. 0.05 ml) in segrevamo še 1 uro pri temperaturi
vrelišča. Nato reakcijsko zmes ohladimo, produkt odnučamo in speremo z etrom. Izkoristek:
89%. Tališče: 240–241°C.
rel-(2R,3R,5S)-2-benzoilamino-6,7-bis(metoksikarbonil)-3,5-difenil-2,3-dihidro-1-
okso-1H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol (3): Zmes azometin imina 2 (1.845 g, 5 mmol), dimetil
acetilendikarboksilata (0.7 g, 5 mmol) in brezvodnega anizola (30 ml) segrevamo v 100 ml
N
OO
PhCH
Ph HN
HN O
NHCOPhPh
N2H4 x H2O NN O
NHCOPhPh
PhPhCHO, H+
DMAD: MeOOC COOMe
rel-(4R,5R)1 2
(1Z)-rel-(4R,5R)
NN O
NHCOPhPh
Ph
NN O
NHCOPhPh
COOMeMeOOC
PhDMAD
rel-(2R,3R,5S)
23
225
buči, opremljeni s povratnim hladilnikom, pri temperaturi vrelišča, dokler se ves azometin
imin ne razopi (ca. 0.5–1 h). Hlapne komponente vakuumsko odparimo pri 60°C/1mm Hg,
dodamo metanol (3 ml), zmes ohladimo v zmrzovalniku in odnučamo oborino. Surov produkt
3 prekristaliziramo iz metanola. Izkoristek: 86%. Tališče: 205–206°C.
Problemi:
1 Predlagajte mehanizem pretvorbe 4-benziliden-2-fenil-5(4H)-oksazolona v pirazolidinon 1.
2 Kakšen je mehanizem nastanka azometin imina 2?
3 Zakaj je pri sintezi azometin imina 2 potrebno dodati katalitske količine kisline?
4 Kakšen je mehanizem in stereokemijski potek cikloadicije azometin imina 2 na dimetil
acetilendikarboksilat?
5 Razložite selektiven nastanek rel-(2R,3R,5S)-diastereoizomera.
Literatura:
1 J. Svete, A. Prešeren, B. Stanovnik, L. Golič, S. Golič-Grdadolnik, J. Heterocyclic Chem.,
1997, 34, 1323.
1H NMR spekter rel-(4R,5R)-4-Benzoilamino-5-fenil-3-pirazolidinona 1 (300 MHz, DMSO)
1.01
48
1.00
55
2.12
20
8.55
17
0.98
54
1.00
00
1.01
15
Inte
gral
2646
.34
2637
.29
1650
.18
1638
.88
1508
.52
1499
.48
1497
.59
1488
.55
1389
.46
1378
.54
1367
.24
(ppm)4.44.85.25.66.06.46.87.27.68.08.48.89.29.6
226
1H NMR spekter rel-(4R,5R)-4-Benzoilamino-5-fenil-3-pirazolidinona (1), posnet po dodatku D2O
1H NMR spekter rel-(2R,3R,5S)-2-Benzoilamino-6,7-bis(metoksikarbonil)-3,5-fenil-2,3-dihidro-1-
okso-1H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazola 3 (300 MHz, CDCl3)
2.06
50
8.39
04
1.00
00
1.05
26
Inte
gral
1526
.72
1515
.79
1405
.03
1393
.72
(ppm)4.44.85.25.66.06.46.87.27.68.08.48.89.29.6
16.0
00
0.85
29
0.84
49
0.85
28
2.56
14
2.61
90
Inte
gral
(ppm)3.63.84.04.24.44.64.85.05.25.45.65.86.06.26.46.66.87.07.27.47.67.8
227
8.4.7 Premestitve
Eksperiment 63: Beckmannova premestitev 4-bromofenil metil keton oksima
Reagenti: 4-bromofenil metil keton (M = 199.1), hidroksilamin hidroklorid (M =
69.5), etanol, natrijev acetat trihidrat (M = 136.1), polifosforna kislina, koncentrirana solna
kislina, koncentrirana vodna raztopina amoniaka.
Izvedba: Priprava 4-bromofenil metil keton oksima (1): V 50 ml buči, opremljeni s
povratnim hladilnikom, pripravimo raztopino 4-bromofenil metil ketona (8.0 g, 40 mmol) v
etanolu (20 ml), dodamo hidroksilamin hidroklorid (4.9 g, 70 mmol) in raztopino natrijevega
acetata trihidrata (5.5 g, 40 mmol) v 15 ml tople vode ter segrevamo 20 minut pri temperaturi
vrelišča. Vročo reakcijsko zmes filtriramo skozi guban filter, ohladimo, odnučamo oborino in
jo speremo z nekaj mililitri 50% etanola. Izkoristek: 84%. Tališče: 129°C.
Beckmannova premestitev: V 100 ml erlenmajerico zatehtamo približno 50 g
polifosforne kisline, dodamo oksim (5 g) in med mešanjem s stekleno palčko segrevamo zmes
na vodni kopeli (100°C) 10 minut. Nato previdno zlijemo vročo zmes v čašo z ledom (ca. 100
g), mešamo s palčko, dokler viskozna masa ne kristalizira, in odnučamo oborino. Surov amid
2 prekristaliziramo iz etanola.
Hidroliza amida: Zmes amida (2.15 g, 10 mmol) in koncentrirane solne kisline (12
ml) v 50 ml buči, opremljeni s povratnim hladilnikom, segrevamo 30 minut pri temperaturi
vrelišča. Nato dodamo 20 ml vode, zmes počasi zlijemo v 20 ml koncentrirane vodne
raztopine amoniaka, ohladimo na 0°C in drgnemo s palčko, dokler izločeno olje ne
kristalizira. Oborino odnučamo in speremo z nekaj mililitri hladne vode. Surov produkt
prekristaliziramo iz zmesi etanol/voda.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem Beckmannove premestitve?
Br Br
O NOH
NH2OH PPAR
N R'H
O
H+, H2OR NH2 + R' COOH
1 23 4
228
2 S pomočjo NMR spektroskopskih podatkov ugotovite regiokemijski potek premestitve 4-
bromobenzaldehid oksima. Primerjajte realne NMR spektre s simuliranimi spektri spojin 2 in
3.
3 Kakšna je struktura amida (RNHCOR') in končnih produktov (R-NH2, R'-COOH)?
4 Ali bi lahko na strukturo produktov sklepali že zgolj na podlagi postopka izolacije produkta
hidrolize amida? Kako bi nedvoumno potrdili strukturo produktov 2 in 3?
Literatura:
1 P. Oxley, W. F. Short, J. Chem. Soc., 1948, 1514.
2 G. Donaruma, W. Z. Heldt, Org. React., 1960, 11, 1.
1H NMR spekter amida (spojina 2, 100 MHz, simulacija)
13C NMR spekter amida (spojina 2, 100 MHz, simulacija)
8.000 7.500 7.000 6.500 6.000 5.500 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000 2.500 2.000 1.500
200.000 160.000 120.000 80.000 40.000 0.000
229
1H NMR spekter produkta hidrolize amida 2 (100 MHz, simulacija)
13C NMR spekter produkta hidrolize amida 2 (100 MHz, simulacija)
7.600 7.200 6.800 6.400 6.000 5.600 5.200 4.800 4.400
150.000 145.000 140.000 135.000 130.000 125.000 120.000 115.000 110.000
230
Eksperiment 64: Claisenova premestitev 2-propeniloksibenzena (alil fenil etra)
Reagenti: fenol (M = 94.1), alil bromid (M = 121.0), kalijev karbonat (M = 138.2),
aceton, dietil eter, petroleter, ledocetna kislina, raztopina (vodna in metanolna) natrijevega
hidroksida, koncentrirana solna kislina, koncentrirana bromovodikova kislina.
Izvedba: Alil fenil eter (1): Zmes fenola (4.70 g, 50 mmol), alil bromida (4.3 ml, 50
mmol) in kalijevega karbonata (6.91 g, 50 mmol) segrevamo 2–3 ure pri temperaturi vrelišča
v 50 ml bučki, opremljeni s povratnim hladilnikom. Nato reakcijsko zmes ohladimo in
prelijemo v lij ločnik, dodamo 50 ml vode in ekstrahiramo produkt z etrom (3 x 5 ml). Etrne
faze združimo, spiramo z 2 M raztopino natrijevega hidroksida (3 x 5 ml), sušimo z
brezvodnim kalijevim karbonatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surov produkt
čistimo z vakuumsko destilacijo pri 20 mm Hg. Izkoristek: 86%. Vrelišče: 191–192°C.
2-Alilfenol (2): Alil fenil eter 1 (5.37 g, 40 mmol) segrevamo 3 ure pri temperaturi
vrelišča v 10 ml bučki, opremljeni z zračnim povratnim hladilnikom. Potek reakcije lahko
spremljamo z merjenjem lomnega količnika reakcijske zmesi. Reakcija je končana, ko se
lomni količnik poveča od 1.520 na 1.544. Nato reakcijsko zmes ohladimo, raztopimo v 10 ml
5 M raztopine natrijevega hidroksida in stresamo raztopino s petroletrom (2 x 5 ml). Vodno
fazo nakisamo s 6 M solno kislino, ekstrahiramo produkt s 3 x 5 ml etra, etrne faze združimo,
sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo.
Produkt čistimo z destilacijo pri atmosferskem tlaku. Izkoristek: 85%. Vrelišče: 220°C.
Pretvorba 2-alilfenola (2) s kalijevim hidroksidom: V 10 ml bučko zatehtamo 2-
alilfenol 2 (1.34 g, 10 mmol), dodamo nasičeno metanolno raztopino kalijevega hidroksida (5
ml) in sestavimo destilacijsko aparaturo. Nato zmes destiliramo, dokler temperatura par ne
doseže 110°C. Nato razstavimo destilacijsko aparaturo, na bučko pritrdimo povratni hladilnik,
in segrevamo 90 minut pri temperaturi vrelišča. Reakcijsko zmes ohladimo, nakisamo s 6 M
solno kislino in ekstrahiramo produkt z etrom (3 x 5 ml). Etrne faze združimo, sušimo z
brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Preostanek
destiliramo pri atmosferskem tlaku, pri čemer destilat kristalizira v predložki. Produkt lahko
še dodatno čistimo s kristalizacijo iz petroletra.
OH O
Br , K2CO3 ∆
HO
1 2 4
3KOH, MeOH
HBr, AcOH
231
Pretvorba 2-alilfenola (2) s HBr: Zmes 2-alilfenola 2 (1.34 g, 10 mmol), ledocetne
kisline (6 ml) in 3 ml koncentrirane bromovodikove kisline segrevamo 20 minut pri
temperaturi vrelišča v 10 ml bučki, opremljeni s povratnim hladilnikom. Reakcijsko zmes
ohladimo, prelijemo v lij ločnik, dodamo 25 ml vode in ekstrahiramo produkt z etrom (3 x 5
ml). Etrne faze združimo, speremo z 2 M raztopino natrijevega hidroksida, sušimo z
brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Preostanek
čistimo z destilacijo pri atmosferskem tlaku.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem premestitve alil fenil etra?
2 S katero spektroskopsko metodo bi najenostavneje razlikovali med eduktom in produktom?
3 S pomočjo simulacij 1H in 13C NMR spektrov ugotovite strukturi spojin 3 in 4. Primerjajte
realne NMR spektre s simuliranimi spektri produktov.
4 Predlagajte mehanizem izomerizacije 2-alilfenola v spojini 3 in 4.
5 Poimenujte spojini 3 in 4.
Literatura:
1 L. Claisen, Liebigs Ann. Chem., 1919, 418, 79.
2 W. N. White, D. Gwynn, R. Schlitt, C. Girard, W. Fife, J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 3271.
3 S. J. Rhoads, N. R. Raulins, Org. React., 1975, 22, 1.
1H NMR spekter produkta reakcije 2-alilfenola s KOH (spojina 3, 100 MHz, simulacija)
8.000 7.500 7.000 6.500 6.000 5.500 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000 2.500 2.000 1.500
232
13C NMR spekter produkta reakcije 2-alilfenola s KOH (spojina 3, 100 MHz, simulacija)
1H NMR spekter produkta reakcije 2-alilfenola s HBr (spojina 4, 100 MHz, simulacija)
13C NMR spekter produkta reakcije 2-alilfenola s HBr (spojina 4, 100 MHz, simulacija)
8.000 7.500 7.000 6.500 6.000 5.500 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000 2.500 2.000 1.500
160.000 140.000 120.000 100.000 80.000 60.000 40.000 20.000 0.000
160.000 140.000 120.000 100.000 80.000 60.000 40.000 20.000
233
Eksperiment 65: Hofmannova premestitev: sinteza β-alanina
Reagenti: sukcinimid (M = 99.1), kalijev hidroksid (M = 56.1), brom (M = 159.8),
koncentrirana solna kislina, 95% etanol, brezvodni etanol, dietil eter, srebrov oksid (M =
231.7), žveplovodik (plin), aktivno oglje.
Izvedba: V 500 ml bučo, opremljeno z magnetnim mešalom, zlijemo hladno (0–5°C)
raztopino kalijevega hidroksida (30.2 g, 0.538 mol) v vodi (272 ml), med mešanjem dodamo
brom (3.08 ml, 60 mmol), ohladimo na 0°C in dodamo še sukcinimid (5.94 g, 60 mmol).
Reakcijsko zmes mešamo pri 55–60°C 2 uri, pustimo stati 12 ur pri sobni temperaturi,
nakisamo s koncentrirano solno kislino do pH 2–3 (ca. 38 ml) in vakuumsko odparimo hlapne
komponente (80°C/12mm Hg). Preostanku dodamo vroč 95% etanol (100 ml), neraztopljen
kalijev bromid odfiltriramo, speremo z etanolom (20 ml) in filtrat vakuumsko uparimo
(80°C/12 mm Hg). Preostanek raztopimo v vodi (20 ml), stresamo z dietil etrom (2 x 10 ml),
nato pa segrevamo 1 uro pri temperaturi vrelišča v 100 ml bučki, opremljeni s povratnim
hladilnikom. Reakcijsko zmes ponovno vakuumsko uparimo, raztopimo preostanek v vodi (20
ml) in razredčimo z vodo na natančno 100 ml. Raztopini dodamo srebrov oksid (ca. 23.2 g,
0.1 mol) do pH = 7, mešamo 12 ur pri sobni temperaturi, filtriramo, speremo z vodo in filtrat
vakuumsko uparimo do približno 40 ml. Raztopino nasitimo s H2S in filtriramo skozi tanko
plast aktivnega oglja. Brezbarvni filtrat vakuumsko uparimo na 10 ml (80°C/12 mm Hg),
ohladimo in odnučamo oborino. β-Alanin po potrebi prekristaliziramo iz vode. Izkoristek:
43%. Tališče: 205°C (z razkrojem).
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem Hofmannove premestitve?
2 Katere sorodne premestitve še potekajo preko istovrstnega intermediata?
Literatura:
1 H. T. Clarke, L. Davies Behr, Org. Synth., Coll. Vol. 2, 1943, 19.
N OO
HKOBr, KOH
H2NCOOH
234
8.4.8 Sintezne strategije
Eksperiment 66: Inverzija polarnosti: sinteza etil fenilpiruvata prek 1,3-ditian-2-
karboksilata
Reagenti: etil 1,3-ditian-2-karboksilat (M = 192.3), benzil klorid (M = 126.6), N-butil
litij (1.6 M raztopina v heksanu), N-bromosukcinimid (NBS, M = 178.0), brezvodni
tetrahidrofuran (THF), petroleter, aceton, dietil eter, diklorometan, nasičena raztopina
amonijevega klorida, 5% raztopina natrijevega hidrogenkarbonata.
Izvedba: Etil 2-benzil-1,3-ditian-2-karboksilat (1): Pred uporabo moramo vse
aparature temeljito posušiti (T>120°C) in prepihati z dušikom! Trogrlo 100 ml bučo,
opremljeno z magnetnim mešalom, septumom, uvajalno cevjo za dušik in
nizkotemperaturnim termometrom, prepihamo z dušikom, dodamo etil 1,3-ditian-2-
karboksilat (1.64 ml, 2.00 g, 10.5 mmol), brezvodni tetrahidrofuran (THF, 30 ml) in raztopino
med mešanjem ohladimo na –78°C. Nato dodamo s siringo n-butil litij (1.6 M v heksanu, 6.9
ml, 11 mmol), pustimo da se zmes segreje na 0°C (skoraj celo bučo dvignemo iz hladilne
kopeli), in mešamo pri tej temperaturi eno uro. Nato bučo spet ohladimo na –78°C, dodamo
po kapljicah benzil klorid (1.05 ml, 1.25 g, 10 mmol), ponovno dvignemo temperaturo
reakcijske zmesi na 0°C in mešamo 20 minut. Reakcijo prekinemo z dodatkom nasičene
raztopine amonijevega klorida (20 ml), fazi ločimo in vodno fazo stresamo z etrom (25 ml).
Organske faze združimo, sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat
vakuumsko uparimo. Preostanek čistimo z vakuumsko (Kugelrohr) destilacijo pri 160–
200°C/0.1 mm Hg.
Etil fenilpiruvat (2): V 100 ml buči, opremljeni z magnetnim mešalom, raztopimo N-
bromosukcinimid (NBS, 2.85 g, 16 mmol) v 50 ml vode, dodamo aceton (1.5 ml) in med
mešanjem ohladimo na –5°C. Nato med intenzivnim mešanjem dodamo (v enem odmerku!)
raztopino etil 2-benzil-1,3-ditian-2-karboksilata (540 mg, 2 mmol) v acetonu (10 ml), mešamo
5 minut ter vse skupaj zlijemo v 250 ml erlenmajerico z zmesjo diklorometana (10 ml),
petroletra (10 ml) in 5% raztopine natrijevega hidrogenkarbonata (10 ml). Intenzivno mešamo
SS
COOEt1. n-BuLi, THF, -78°C2. PhCH2Cl SS
COOEtPh
PhCOOEt
ONBS, aceton, H2O
235
5 minut, prelijemo zmes v lij ločnik, fazi ločimo in vodno fazo stresamo s 15 ml etra.
Organske faze združimo, sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat
vakuumsko uparimo. Preostanek čistimo z vakuumsko (Kugelrohr) destilacijo pri 150–
200°C/12 mm Hg.
Problemi:
1 Razložite in ponazorite pojem inverzija polarnosti.
2 Kako bi sicer še lahko pripravili etil 3-fenilpiruvat brez uporabe inverzije polarnosti?
3 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.
4 Izračunajte izkoristka posameznih stopenj in celotni izkoristek pretvorbe.
Literatura:
1 D. Seebach, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1979, 18, 239.
2 D. Seebach, Synthesis, 1969, 17.
3 L. M. Harwood, C. J. Moody, “Experimental Organic Chemistry. Principles and Practice”,
Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989, pp. 601–607.
1H NMR spekter etil fenilpiruvata (100 MHz, simulacija)
8.000 7.000 6.000 5.000 4.000 3.000 2.000 1.000
236
Eksperiment 67: Kronski etri: sinteza in uporaba 18-krona-6
Reagenti: 2-kloroetil eter (M = 143.0), tetraetilen glikol (M = 194.2), tetrahidrofuran
(THF), diklorometan, acetonitril, kalijev hidroksid (M = 56.1), di-terc-butilkatehol, toluen,
kalijev permanganat (M = 158), fluoren (M = 166.2), petroleter, 6 M solna kislina, nasičena
raztopina natrijevega klorida.
Izvedba: 18-Krona-6 (1): Zmes kalijevega hidroksida (85%, 41.6 g, 0.63 mol),
tetraetilen glikola (24.3 g, 0.13 mol) in tetrahidrofurana (100 ml) segrevamo med mešanjem
pri temperaturi vrelišča v 250 ml trogrli buči, opremljeni z magnetnim mešalom, kapalnikom
in povratnim hladilnikom. Po 15 minutah segrevanja počasi dodamo raztopino 2-kloroetil etra
(44.7 g, 0.31 mol) v 15 ml tetrahidrofurana in nadaljujemo s segrevanjem pri temperaturi
vrelišča še 18 ur. Nato reakcijsko zmes ohladimo, prelijemo v navadno 250 ml bučo in
raztopino vakuumsko uparimo. Preostanku dodamo 75 ml diklorometana, filtriramo pri
znižanem tlaku in oborino speremo z 10 ml diklorometana. Filtrat sušimo z brezvodnim
O
Cl
Cl
HO O OH3
+KOH, THF O
OO
OO
O
18-krona-6 (1)
OH
OH
O
O
KMnO4, 18-krona-6, CH2Cl2
2
H H
KOH, benzen, 18-krona-6, zrak
O
3
237
magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surov produkt čistimo z
vakuumsko (Kugelrohr) destilacijo v inertni atmosferi pri 0.02 mm Hg. Rjavkasti destilat
raztopimo v 50 ml acetonitrila, ohladimo na –45°C in odnučamo oborino (kompleks
acetonitril-18-krona-6). Acetonitril odstranimo z rahlim segrevanjem kompleksa v visokem
vakuumu. 18-Krona-6 je najprej tekoč, čez čas pa se strdi. Izkoristek: 30%. Tališče: 38–39°C.
3,5-di-terc-Butil-o-kinon (2): Zmesi 3,5-di-terc-butilkatehola (222 mg, 1 mmol) in
diklorometana (25 ml) v 50 ml erlenmajerici, opremljeni z magnetnim mešalom, dodamo med
mešanjem 18-krona-6 1 (75 mg) in kalijev permanganat (158 mg, 1 mmol). Mešamo še 30
minut, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Trden rdeč preostanek čistimo s kolonsko
kromatografijo na silikagelu. Kot mobilno fazo uporabimo toluen. Frakcije, vsebujoče
produkt 2, združimo in vakuumsko odparimo topilo. Izkoristek: 97%. Tališče: 111–113°C.
Fluorenon (3): Zmesi fluorena (322 mg, 2 mmol) in benzena (5 ml) v 25 ml
erlenmajerici, opremljeni z magnetnim mešalom, dodamo med mešanjem pri sobni
temperaturi kalijev hidroksid (200 mg) in 18-krona-6 1 (26 mg). Buča mora biti odprta, tako
da reakcijska zmes pride v stik z atmosferskim kisikom. Mešamo 1 uro, nato pa zmes
prelijemo v lij ločnik, speremo benzensko raztopino s 6 M solno kislino (2 ml) in z nasičeno
raztopino natrijevega klorida (2 ml). Organsko fazo sušimo z brezvodnim magnezijevim
sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surov produkt prekristaliziramo iz
petroletra. Izkoristek: 100%. Tališče: 82–85°C.
Problemi:
1 Katere probleme srečujemo pri sintezi velikih obročev?
2 Kakšne so lastnosti in uporabnost kronskih etrov?
3 Kako bi še lahko oksidirali katehole v kinone?
4 Zakaj poteče oksidacija fluorena v fluorenon že z zračnim kisikom? Predlagajte reakcijski
mehanizem.
5 Primerjajte realna NMR spektra s simuliranima spektroma produktov.
Literatura:
1 G. Jones, C. J. Ransom, C. B. Reese, Synthesis, 1976, 515.
2 G. W. Gokel, H. D. Durst, Synthesis, 1976, 168.
238
13C NMR spekter 3,5-di-terc-butil-o-kinona (100 MHz, simulacija)
13C NMR spekter fluorenona (100 MHz, simulacija)
220.000 180.000 140.000 100.000 60.000 20.000
200.000 190.000 180.000 170.000 160.000 150.000 140.000 130.000 120.000
239
Eksperiment 68: (–)-2-O-Benzil-L–gliceraldehid in etil (–)-[R-(E)]-4-O-benzil-4,5-
dihidroksi-2-pentenoat
Reagenti: dietil L–tartrat (M = 206.2), benzaldehid (M = 106.1), p-toluensulfonska
kislina monohidrat (M = 190.2), litijev aluminijev hidrid (LAH, M = 38.0), natrijev
metaperjodat (M = 213.9), natrijev hidrid (65% suspenzija v parafinskem olju, M = 24.0),
trietil fosfonoacetat (M = 224.2), cikloheksan, brezvodni dietil eter, brezvodni diklorometan,
brezvodni tetrahidrofuran (THF), etil acetat, petroleter, kalijev hidroksid, P4O10, nasičena
vodna raztopina kalijevega karbonata, nasičena vodna raztopina natrijevega
hidrogenkarbonata, nasičena vodna raztopina natrijevega klorida, brezvodni magnezijev
sulfat, silikagel.
Izvedba: Dietil 2,3-O-benziliden-L–tartrat (1): V 1 L bučo, opremljeno z magnetnim
mešalom, zatehtamo sveže destiliran benzaldehid (53.1 g, 0.5 mol), dietil L–tartrat (103 g, 0.5
mol) in p-toluensulfonsko kislino monohidrat (2.80 g, 14.7 mmol) ter dodamo še cikloheksan
(600 ml). Bučo opremimo z Dean-Starkovo aparaturo za azeotropno odstranjevanje vode in
mešamo pri temperaturi vrelišča 1–2 dni. Po končani pretvorbi (v pasti se nabere 9 ml vode =
0.5 mol) reakcijsko zmes ohladimo, hlapne komponente pa vakuumsko uparimo (30°C/30
mm Hg). Preostanek raztopimo v dietil etru (400 ml), prelijemo v lij ločnik in stresamo
najprej z nasičeno raztopino kalijevega karbonata (200 ml), nato pa še z vodo (2 x 200 ml).
Etrno fazo sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko
uparimo (najprej 30°C/12 mm Hg, nato 20°C/0.02 mm Hg). Trdnemu preostanku dodamo
heksan (150 ml), mešamo in odnučamo oborino. Izkoristek: 71%. Tališče: 47°C.
3-O-Benzil-L–treitol (2, Opombe 1-3): Pred uporabo moramo aparaturo temeljito
posušiti (T>120°C) in prepihati z dušikom! Reakcijo izvajamo v inertni atmosferi. V trogrlo
2 L bučo, opremljeno z mehanskim mešalom, 250 ml kapalnikom ter povratnim hladilnikom z
EtOOCCOOEt
OH
OH PhCHO, p-TosOH OO
Ph
COOEtEtOOC
1OH
OCH2Ph
OHHO
LiAlH4, AlCl3
2
NaIO4
O
OCH2PhHO
3
COOEt
OCH2PhHO
OP COOEt
EtOEtO
4OH
OCH2Ph
OHHO
2
240
oljno zaporo, dodamo litijev aluminijev hidrid (16.5 g, 0.434 mol) ter aparaturo med stalnim
rahlim prepihavanjem z dušikom ohladimo na –30°C (kopel: aceton/suhi led). Nato dodamo
brezvodni dietil eter (167 ml, Opomba 1), vklopimo mehansko mešalo in med intenzivnim
mešanjem počasi (v 40 minutah) dodamo s kapalnikom raztopino brezvodnega aluminijevega
klorida (57.8 g, 0.434 mol) v brezvodnem dietil etru (134 ml, Opomba 2). Nato preko
kapalnika hitro dodamo brezvodni diklorometan (134 ml, Opomba 3), reakcijsko zmes
segrejemo na 0°C in počasi (v 30 minutah) dodamo s kapalnikom raztopino dietil 2,3-O-
benziliden-L–tartrata 1 (64.7 g, 0.22 mol) v brezvodnem diklorometanu (134 ml, Opomba 3).
Zmes mešamo 1 uro pri 20°C, nato 2 uri pri temperaturi vrelišča (oljna kopel), ohladimo na –
20°C, nato pa previdno dodamo skozi kapalnik najprej vodo (14 ml) ter raztopino kalijevega
hidroksida (31.5 g, 0.561 mol) v vodi (46 ml). Hladilno kopel odstranimo in mešamo pri
sobni temperaturi, dokler siva barva suspenzije ne preide v belo (približno 12 ur). Reakcijsko
zmes nato filtriramo skozi frito z 2 cm debelo plastjo Celita®. Filtrat shranimo, oborino pa
kontinuirno ekstrahiramo 3 dni z diklorometanom (500 ml) v Soxhletovem aparatu. Filtrat in
ekstrakt združimo, vakuumsko uparimo (30°C/30 mm Hg) in preostanek sušimo čez noč v
vakuumu nad P4O10. Surov produkt 2 čistimo s kristalizacijo iz diklorometana ali toluena.
Izkoristek: 80%. Tališče: 75–76°C.
2-O-Benzil-L–gliceraldehid (3): V 250 ml bučo, opremljeno z magnetnim mešalom,
dodamo raztopino 3-O-benzil-L–treitola 2 (9.22 g, 43.4 mmol) v vodi (100 ml), nato pa med
intenzivnim mešanjem in po odmerkih (v 40 minutah) še natrijev metaperjodat (9.28 g, 43.4
mmol). Zmes mešamo pri sobni temperaturi 2 uri, uravnamo pH vrednost na 7.0 z dodatkom
trdnega kalijevega karbonata, prelijemo v 500 ml lij ločnik in ekstrahiramo produkt z
diklorometanom (3 x 150 ml). Organske faze združimo, sušimo z brezvodnim magnezijevim
sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo (30°C/30 mm Hg). Rumeni oljnati
preostanek čistimo z vakuumsko (Kugelrohr) destilacijo pri 160°C/0.025 mm Hg. Destilacijo
moramo izvesti čim hitreje, sicer se izkoristek zaradi termičnega razkroja produkta znatno
zniža. Sveže destiliran 2-O-benzil-L–gliceraldehid (3) je brezbarvno olje, ki počasi dimerizira
in se strdi v voskast dimer 3’. Izkoristek: 80%.
Etil (-)-[R-(E)]-4-O-benzil-4,5-dihidroksi-2-pentenoat (4): Pred uporabo moramo
aparaturo temeljito posušiti (T>120°C) in prepihati z dušikom! Reakcijo izvajamo v inertni
atmosferi. V 500 ml bučo, opremljeno z uvajalno cevjo za dušik, magnetnim mešalom in
zamaškom, dodamo suspenzijo natrijevega hidrida v parafinskem olju (65%, 3.32 g, 90
mmol), suspenzijo speremo s heksanom (3 x 40 ml, nato 1 x 20 ml) ter hlapne komponente
vakuumsko odparimo (0.01 mm Hg). Zamašek zamenjamo s septumom, dodamo brezvodni
241
tetrahidrofuran (THF, 100 ml) in med mešanjem še trietil fosfonoacetat (22.87 g, 102 mmol).
Zmes ohladimo na –78°C, s siringo počasi (20 minut) dodamo raztopino 2-O-benzil-L–
gliceraldehida 3 (10.81 g, 60 mmol) v brezvodnem tetrahidrofuranu (80 ml) ter mešamo pri –
78°C še 15 minut. Nato reakcijsko zmes segrejemo (v 30 minutah) na 0°C ter mešamo pri
sobni temperaturi še 45 minut. Reakcijo prekinemo z dodatkom nasičene raztopine
amonijevega klorida (150 ml), ekstrahiramo produkt z dietil etrom (1 x 500 ml, 2 x 200 ml),
etrne faze združimo in stresamo z zmesjo nasičenih raztopin natrijevega hidrogenkarbonata in
natrijevega klorida (1:1, 160 ml). Vodno fazo stresamo z dietil etrom (3 x 100 ml), nato pa
organske faze združimo, sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat
vakuumsko uparimo. Preostanek čistimo s kolonsko (flash) kromatografijo (silikagel, etil
acetat/petroleter 1:1). Frakcije, vsebujoče produkt 4, združimo in vakuumsko odparimo topilo.
Surov produkt po potrebi čistimo z vakuumsko destilacijo pri 125–130°C/0.001 mm Hg.
Izkoristek: 78%.
Opombe:
1 Dietil eter sušimo najprej z destilacijo nad KOH, nato pa še z destilacijo nad LiAlH4 ali nad
natrijem.
2 Etrno raztopino aluminijevega klorida pripravimo na naslednji način: 500 ml bučo, opremljeno
z magnetnim mešalom, med prepihavnjem z dušikom ohladimo na ledu. Nato dodamo najprej
aluminijev klorid, nato pa počasi in po 10 ml odmerkih še brezvodni dietil eter.
3 Diklorometan sušimo z destilacijo na P4O10.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem cepitve 1,2-diolov z NaIO4?
2 V literaturi poiščite primere uporabe (–)-2-O-benzil-L-gliceraldehida in etil etil (–)-[R-(E)]-4-
O-benzil-4,5-dihidroksi-2-pentenoata v sintezi biološko aktivnih spojin.
3 Razložite pojem “kiron”.
4 Poleg (–)-2-O-benzil-L-gliceraldehida kot C-3 kiron uporabljamo še 2,3-O-izopropiliden-D-
gliceraldehid, ki ga pripravljamo iz D-manitola. Predlagajte sintezni postopek in ga preverite v
literaturi.
5 Kakšna je struktura dimera (–)-2-O-benzil-L-gliceraldehida 3'?
Literatura:
1 B. Steuer, V. Wehner, A. Lieberknecht, V. Jäger, Org. Synth., 1996, 74, 1.
242
Eksperiment 69: Derivatizacija sladkorjev: 2,3,5-tri-O-benzil-D-arabino-furanoza in
2,3-di-O-benzil-D-ksilo- furanoza
Reagenti: D-arabinoza (M = 150.1), brezvodni metanol, acetil klorid (M = 119.0),
natrijev hidrid (80% suspenzija v parafinskem olju, M = 24.0), brezvodni N,N-
dimetilformamid (DMF), benzil bromid (M = 171.0), tritil klorid (M = 278.8), brezvodni
piridin, 6 N solna kislina, ocetna kislina, 30% HBr v ocetni kislini, diklorometan, brezvodni
magnezijev sulfat.
Izvedba: Metil D-arabino-furanozid (1): Brezvodnemu metanolu (400 ml) v 1000 ml
buči, opremljeni z magnetnim mešalom in kapalnikom, dodamo med mešanjem na ledu po
kapljicah acetil klorid (7.1 ml), odstranimo kapalnik, dodamo uprašeno D-arabinozo (15.0 g,
0.1 mol) in mešamo pri sobni tempetaturi 12 ur. Nato reakcijsko zmes nevtraliziramo z
metanolno raztopino natrijevega metilata in vakuumsko uparimo (12 mm Hg/40°C). Za
nadaljnjo pretvorbo uporabimo surov glikozid 1.
CHOHO
OHOHOH
O
OHOH
HO
OH O OMe
HO OH
O OH
HO OH
MeOH, H+HO HO
1
Ph3CCl, piridin O OMe
HO OH
Ph3CO
5
O OMe
BnO OBn
Ph3CO
6
O OMe
BnO OBn
BnO
2
O OH
BnO OBn
BnO
3
O OH
BnO OBn
HO
7
H+, H2O
HBr, AcOH
D-arabinoza
CHO
OHOH
D-ksiloza
O OMe
HO OH
HO
4
MeOH, H+OHHO
O OMe
HO OH
HO
1
NaH, PhCH2Br
O OMe
HO OH
Ph3CO
5
NaH, PhCH2Br
243
Metil 2,3,5-tri-O-benzil-D-arabino-furanozid (2): V 500 ml dvogrlo bučo, opremljeno
z magnetnim mešalom, cevjo za uvajanje dušika in kapalnikom, zatehtamo suspenzijo
natrijevega hidrida v parafinskem olju (80%, 11.9 g, 0.39 mol) in jo speremo s petroletrom (4
x 80 ml). Nato bučo zapremo, ohladimo na ledu in dodamo natrijevemu hidridu skozi
kapalnik najprej brezvodni N,N-dimetil formamid (50 ml), nato pa med mešanjem na ledu
počasi in previdno še raztopino surovega metil D-arabino-furanozida 1 iz prejšnje stopnje
(16.4 g, ca. 0.1 mmol) v brezvodnem N,N-dimetilformamidu (250 ml). Ko se preneha razvijati
vodik, dodamo po kapljicah benzil bromid (66.69 g, 390 mmol) in mešamo na ledu še 30
minut, nato pa še 2 uri pri sobni temperaturi. Prebitek natrijevega hidrida nato uničimo z
dodatkom metanola (100 ml, previdno!), zmes vakuumsko uparimo (12 mm Hg/40°C),
preostanek raztopimo v diklorometanu (1000 ml) in stresamo najprej z vodo (200 ml), nato pa
z nasičeno raztopino natrijevega klorida (200 ml). Organsko fazo sušimo z brezvodnim
magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Za nadaljnjo pretvorbo
uporabimo surov metil 2,3,5-tri-O-benzil-D-arabino-furanozid (2). Izkoristek: 83%.
2,3,5-Tri-O-benzil-D-arabino-furanoza (3): Zmes surovega metil 2,3,5-tri-O-benzil-D-
arabino-furanozida 2 (8.68 g, 20 mmol), ocetne kisline (40 ml) in 6 N solne kisline (6 ml) v
100 ml buči, opremljeni z magnetnim mešalom in povratnim hladilnikom, mešamo 75 minut
pri 65°C, nato uparimo na 1/3 prvotnega volumna (15 ml) in zlijemo na zmes led/voda (150
ml). Ko se ves led raztopi, prelijemo zmes v lij ločnik, stresamo z diklorometanom (3 x 50
ml), organske faze združimo in speremo z vodno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata (50
ml). Organsko fazo sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat
vakuumsko uparimo. Surovo 2,3,5-tri-O-benzil-D-arabino-furanozo (3) lahko
prekristaliziramo iz cikloheksana. Izkoristek: 48%. Tališče: 88–89°C.
Metil D-ksilo-furanozid (4): Pripravimo ga iz D-ksiloze, metanola in acetil klorida, po
proceduri, ki je opisana za pripravo analognega metil D-arabino-furanozida (1).
Metil 5-O-trifenilmetil-D-ksilo-furanozid (5): Zmes metil D-ksilo-furanozida 4 (8.20 g,
50 mmol), brezvodnega piridina (80 ml) in tritil klorida (13.95 g, 50 mmol) v 500 ml buči,
opremljeni z magnetnim mešalom in povratnim hladilnikom, segrevamo pri temperaturi
vrelišča 2 uri, ohladimo in hlapne komponente vakuumsko odparimo. Preostanku dodamo
vodo (400 ml) in diklorometan (200 ml), prelijemo zmes v lij ločnik, fazi ločimo in vodno
fazo stresamo z diklorometanom (3 x 100 ml). Organske faze združimo, sušimo z brezvodnim
magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Za nadaljnjo pretvorbo
uporabimo surov metil 5-O-tritil-D-ksilo-furanozid (5). Izkoristek: 85%.
244
Metil 2,3-di-O-benzil-5-O-trifenilmetil-D-ksilo-furanozid (6): Pripravimo ga po
enakem postopku kot metil 2,3,5-tri-O-benzil-D-arabino-furanozid (3). Glede na to, da
benziliramo le dve prosti OH skupini, izhajamo iz ustrezno manjših količin natrijevega
hidrida in benzil bromida.
2,3-Di-O-benzil-D-ksilo-furanoza (6): Raztopini metil 2,3-di-O-benzil-5-O-
trifenilmetil-D-ksilo-furanozida 5 (5.86 g, 10 mmol) v ocetni kislini (12 ml) dodamo raztopino
bromovodika v ocetni kislini (27%, 3 ml) in po 1 minuti odnučamo oborino (trifenilmetil
bromid), filtrat zlijemo v mrzlo vodo (50 ml), ponovno odnučamo oborino in jo speremo s
hladno ocetno kislino (4 ml). Filtratu dodamo diklorometan (50 ml) in stresamo najprej z
vodo (30 ml), nato z nasičeno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata (3 x 30 ml) in na
koncu ponovno z vodo (30 ml). Organsko fazo sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom,
filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem: a) nastanka metil glikozida, b) benziliranja, c) hidrolize metil
glikozida?
2 Zakaj poteče benziliranje na vseh prostih OH skupinah, medtem ko se tritilira le primarna OH
skupina?
3 Kako pri načrtovanju sintez izbiramo primerne zaščitne skupine?
4 Kako odstranimo benzilno zaščitno skupino?
5 V literaturi poiščite primere uporabe 2,3,5-tri-O-benzil-pentoz pri sintezi optično aktivnih
spojin.
Literatura:
1 R. Barker, H. G. Fletcher, Jr., J. Org. Chem., 1961, 4605.
2 S. Tejima, H. G. Fletcher, Jr., J. Org. Chem., 1963, 2999.
3 P. A. M. van der Klein, A. E. J. de Nooy, G. A. van der Marel, J. H. van Boom, Synthesis,
1991, 347.
4 Y. Konda, T. Machida, M. Akaiwa, K. Takeda, Y. Harigaya, Heterocycles, 1996, 43, 555.
245
Eksperiment 70: Metil (2S,4S)-4-acetilamino-5-okso-tetrahidrofuran-2-karboksilat
Reagenti: metil (S)-5-okso-tetrahidrofuran-2-karboksilat (M = 144.1), terc-butoksi-
bis(dimetilamino)metan (M = 174.3), brezvodni toluen, etil acetat, cikloheksan, natrijev nitrit
(M = 69.0), 36% solna kislina, 10% paladij na aktivnem oglju, ocetna kislina, acetanhidrid (M
= 102.1), n-heksan, silikagel.
Izvedba: Metil (S)-4-[(E)-dimetilaminometiliden]-5-okso-tetrahidrofuran-2-
karboksilat (1): Reakcijo izvajamo v inertni atmosferi! Zmes metil (S)-5-okso-
tetrahidrofuran-2-karboksilata (1.441 g, 10 mmol), brezvodnega toluena (20 ml) in terc-
butoksi-bis(dimetilamino)metana (2.610 g, 15 mmol) segrevamo 2 uri pri 90–100°C v dvogrli
50 ml bučki, opremljeni z uvajalno cevjo za argon in povratnim hladilnikom. Nato hlapne
komponente vakuumsko uparimo pri 50°C/1 mm Hg in surov enamin 1 prekristaliziramo iz
zmesi etil acetat/cikloheksan. Izkoristek: 58%. Tališče: 113–115°C.
Metil (S)-4-oksimino-5-okso-tetrahidrofuran-2-karboksilat (2): V 100 ml bučko,
opremljeno z magnetnim mešalom, zatehtamo metil (S)-4-[(E)-dimetilaminometiliden]-5-
okso-tetrahidrofuran-2-karboksilat 1 (996 mg, 5 mmol), dodamo vodo (15 ml) in med
mešanjem ohladimo na 0°C. Nato suspenziji med mešanjem dodamo najprej solno kislino
(4%, 10 ml, ohlajeno na 0°C), nato pa po kapljicah še raztopino natrijevega nitrita (450 mg,
6.5 mmol) v vodi (15 ml). Mešamo 2 uri pri 0°C in odnučamo oborino. Oksim 2
prekristaliziramo iz zmesi etil acetat/cikloheksan. Izkoristek: 78%. Tališče: 106–109°C.
Metil (2S,4S)-4-acetilamino-5-okso-tetrahidrofuran-2-karboksilat (3): Vodik je
vnetljiv plin, ki tvori z zrakom eksplozivne zmesi. Pred hidrogeniranjem moramo bučo
(aparaturo) prepihati z dušikom, po končanem hidrogeniranju pa vodik izmenjamo z
dušikom in ne z zrakom! Pri filtraciji moramo paziti, da se katalizator na filtru ne posuši,
sicer lahko pride do vžiga! V 25 ml bučko, opremljeno z magnetnim mešalom, zatehtamo
HNO2OMeOOC O OMeOOC OOBu-t
Me2N
Me2N
Me2N1
OMeOOC O
NHO
2
OMeOOC O
3 NHAc
OMeOOC O
N
HO2
H2, Pd-C, AcOH, Ac2O
246
oksim 2 (173 mg, 1 mmol), dodamo ocetno kislino (5 ml) in acetanhidrid (2 ml), prepihamo
bučko z dušikom in zatehtamo vanjo še 10% paladij na aktivnem oglju (80 mg). Nato
reakcijsko zmes hidrogeniramo (1 bar, 20°C) 10 ur, odstranimo katalizator s filtracijo (skozi
frito, v inertni atmosferi!), speremo z metanolom in filtrat vakuumsko uparimo. Preostanek
čistimo s flash kromatografijo (silikagel, etil acetat/n-heksan 1:1). Frakcije, vsebujoče
produkt, združimo, topilo vakuumsko odparimo in surov produkt 3 prekristaliziramo iz etil
acetata. Izkoristek: 58%. Tališče: 122–124°C.
Problemi:
1 Predlagajte mehanizem pretvorbe enamina 1 v oksim 2.
2 V katero skupino reakcij bi lahko uvrstili tvorbo oksima 2 iz enamina 1?
3 Zakaj pri hidrogeniranju nastane prednostno produkt z (2S,4S)-konfiguracijo?
4 V literaturi poiščite primere biološko aktivnih spojin z α-amino-γ-hidroksi kislinskim
strukturnim elementom
Literatura:
1 M. Škof, J. Svete, B. Stanovnik, L. Golič, S. Golič-Grdadolnik, L. Selič, Helv. Chim. Acta,
1998, 81, 2332.
2 M. Škof, J. Svete, M. Kmetič, S. Golič-Grdadolnik, B. Stanovnik, Eur. J. Org. Chem., 1999, v
tisku.
1H NMR spekter metil (2S,4S)-4-acetilamino-5-okso-tetrahidrofuran-2-karboksilata 3 (300 MHz,
DMSO)
1.02
72
1.00
30
1.04
45
3.00
00
1.09
25
1.07
06
3.08
96
Inte
gral
(ppm)2.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.0
247
Eksperiment 71: 3-Amino-7-metil-4-okso-4H-piridino[3,2-a]pirimidin
Reagenti: dimetil malonat (M = 132.1), N,N-dimetilformamid dimetil acetal (M =
119.2), N,N-dimetilformamid dietil acetal (M = 147.2), glicin etil ester hidroklorid (M =
139.6), 2-aminopiridin (M = 108.1), 80% hidrazin hidrat (M = 50.1), ocetna kislina, etanol.
Izvedba: Dimetil 2-dimetilaminometilidenmalonat (1): Zmes dimetil malonata (17.87
g, 150 mmol) in N,N-dimetilformamid dimetil acetala (14.3 g, 0.12 mol) segrevamo 2 uri pri
80°C v 250 ml buči, opremljeni s povratnim hladilnikom. Nato hlapne komponente
vakuumsko odparimo (50°C/12 mm Hg). Za nadaljnjo pretvorbo uporabimo surov produkt 1.
N-[2,2-bis(metoksikarbonil)-1-etenil)-glicin etil ester (2): V 250 ml bučo zatehtamo
dimetil 2-dimetilaminometilidenmalonat 1 (18.719 g, 0.1 mol), glicin etil ester hidroklorid
(13.960 g, 0.1 mol) in ocetno kislino (100%, 50 ml). Bučo opremimo s povratnim hladilnikom
3
N
NH2
N
N
ON
4
EtOOC N
NMe2
H
COOMe
COOMe H
COOMe
COOMe
, AcOH
COOMe
COOMeDMFDMA
COOMe
COOMe
Me2N1
COOMe
COOMe
Me2N
HCl x H2NCH2COOEt
2
EtOOC NH
COOMe
COOMe1
2
EtOOC NH
COOMe
COOMe
DMFDEA
3
EtOOC N
NMe2
H
COOMe
COOMe
N
N
ON
4
N
N
ONH2
5H
COOMe
COOMe
N2H4 x H2O
248
ter segrevamo 2 uri pri temperaturi vrelišča. Nato hlapne komponente vakuumsko uparimo,
dodamo etanol (50 ml), ohladimo in odnučamo oborino. Surov produkt 2 prekristaliziramo iz
etanola. Izkoristek: 89%. Tališče: 66–67°C.
Etil-(Z)-2-[2,2-bis(metoksikarbonil)-1-etenil]amino-3-dimetilaminopropenoat (3):
Zmes N-[2,2-bis(metoksikarbonil)-1-etenil)-glicin etil estra 2 (12.13 g, 50 mmol) in dimetil
formamid dietil acetala (DMFDEA, 10.30 g, 70 mmol) segrevamo 5 ur pri 80°C. Nato hlapne
komponente vakuumsko odparimo (60°C/12 mm Hg) in pustimo oljnati preostanek stati pri
sobni temperaturi, dokler ne kristalizira (približno 24 ur). Surov produkt 3 prekristaliziramo iz
zmesi n-heptan/etanol. Izkoristek: 79%. Tališče: 46–48°C.
3-[2,2-bis(metoksikarbonil)-1-etenil]amino-4H-piridino[1,2-a]pirimidin-4-on (4): V
50 ml bučko, opremljeno s povratnim hladilnikom, zatehtamo etil 2-[2,2-
bis(metoksikarbonil)-1-etenil]amino-3-dimetilaminopropenoat 3 (573 mg, 2 mmol) in 2-
aminopiridin (216 mg, 2 mmol), dodamo ocetno kislino (8 ml) in segrevamo 2 uri pri
temperaturi vrelišča. Nato hlapne komponente vakuumsko odparimo, preostanku dodamo
etanol (5 ml) in odnučamo oborino. Surov produkt 4 prekristaliziramo iz zmesi toluen/DMF.
Izkoristek: 79%. Tališče: 231–233°C.
3-amino-4H-piridino[1,2-a]pirimidin-4-on (5): V 10 ml bučko, opremljeno s
povratnim hladilnikom, zatehtamo 3-[2,2-bis(metoksikarbonil)-1-etenil]amino-4H-
piridino[1,2-a]pirimidin-4-on 4 (303 mg, 1 mmol), dodamo etanol (5 ml) in 80% hidrazin
hidrat (0.31 ml, 5 mmol) ter segrevamo 30 minut pri temperaturi vrelišča. Nato hlapne
komponente vakuumsko odparimo, preostanku dodamo etanol (5 ml) in odnučamo oborino.
Surov produkt 5 prekristaliziramo iz etanola. Izkoristek: 89%. Tališče: 178–179°C.
Problemi:
1 Kako poteka tvorba 3-[2,2-bis(metoksikarbonil)-1-etenil]amino-4H-piridino[1,2-a]pirimidin-
4-ona (4)?
2 Kako poteka odstranitev N-zaščitne skupine pri pripravi spojine 5?
3 V literaturi poiščite primere sinteze ostalih 2-substituiranih 3-dimetilaminopropenoatov in
primere heterocikličnih sistemov, ki jih lahko iz njih sintetiziramo.
4 Kakšna je vloga heterociklov v naravi? Navedite primere.
Literatura:
1 B. Stanovnik, ‘Methyl 2-Benzoylamino-3-dimethylaminopropenoate in the Synthesis of
Heterocyclic Systems’ in ‘Progress in Heterocyclic Chemistry,’ Vol 5, H. Suschitzky, E. F. V.
Scriven, Eds, Pergamon Press, Oxford, 1993, pp. 34–53.
2 B. Stanovnik, B. Molecules, 1996, 1, 123.
3 L. Selič, S. Golič-Grdadolnik, B. Stanovnik, Heterocycles, 1997, 45, 2349.
249
4 G. Soršak, S. Golič-Grdadolnik, B. Stanovnik, Models in Chemistry, 1998, 35, 613.
5 L. Selič, S. Strah, R. Toplak, B. Stanovnik, Heterocycles, 1998, 47, 1017.
1H NMR spekter 3-amino-4H-piridino[1,2-a]pirimidin-4-ona 5 (300 MHz, DMSO)
2.22
63
1.07
17
1.00
00
2.06
54
1.18
30
Inte
gral
(ppm)7.07.17.27.37.47.57.67.77.87.98.08.18.28.38.48.58.68.78.88.99.09.19.29.3
250
Eksperiment 72: Sinteza optično aktivnih β-heteroarilalaninov
Reagenti: (S)-N-trifluoroacetil-5-bromo-4-oksonorvalin metil ester (M = 320.1,
Eksperiment 55), 2-aminopiridin (M = 108.1), (S)-1-benzoil-3-[(E)-dimetilaminometiliden]-5-
metoksikarbonil-2-pirolidinon[Lit. 3] (M = 302.3), etil 2-(piridinil-2)acetat (M = 165.2),
ocetna kislina, metanol, 5% vodna raztopina natrijevega hidrogenkarbonata, 50% etanol, n-
heptan.
Izvedba: : (S)-N-trifluoroacetil-3-(imidazo[1,2-a]piridinil-2)alanin metil ester (2): V
10 ml bučko, opremljeno s povratnim hladilnikom, zatehtamo (S)-N-trifluoroacetil-5-bromo-
BrCOOMe
NHCOCF3O
NCOPh
MeOOC O
Me2N
HOOCCOO
NH3
NHOOC OH
L-piroglutaminska kislina
L-asparaginska kislina 1
3
BrCOOMe
NHCOCF3O
N NH2
N
NMeOOC
NHCOCF3
1 2
NCOPh
MeOOC O
Me2N
NCOOEt
, AcOH
N
ONHCOPh
COOMe
COOEt
3 4
251
4-oksonorvalin metil ester 1 (320 mg, 1 mmol) in 2-aminopiridin (108 mg, 1 mmol), dodamo
metanol (5 ml) in segrevamo pri temperaturi vrelišča 12 ur. Hlapne komponente vakuumsko
uparimo, dodamo preostanku 5% raztopino natrijevega hidrogenkarbonata (5 ml) in drgnemo
s palčko, dokler olje ne kristalizira. Oborino odnučamo in prekristaliziramo iz 50% etanola ali
iz n-heptana. Izkoristek: 57%. Tališče: 153–154°C.
(S)-1-benzoil-3-[(E)-dimetilaminometiliden]-5-metoksikarbonil-2-pirolidinon (3):
Pripravimo ga po postopku, ki je opisan v literaturi[3]. Izkoristek: 74%. Tališče: 133–134°C.
(S)-N-benzoil-3-(1-etoksikarbonil-4-okso-4H-kinolizinil-3)-alanin metil ester (4): V 10
ml bučko, opremljeno s povratnim hladilnikom, zatehtamo (S)-1-benzoil-3-[(E)-
dimetilaminometiliden]-5-metoksikarbonil-2-pirolidinon 3 (302 mg, 1 mmol)[3] in etil 2-
(piridinil-2)acetat (165 mg, 1 mmol), dodamo ocetno kislino (4 ml) in segrevamo pri
temperaturi vrelišča 2 uri. Hlapne komponente vakuumsko uparimo, trden preostanek pa
prekristaliziramo iz metanola. Izkoristek: 90%. Tališče: 207–209°C.
Problemi:
1 Zakaj se konfiguracija na centru kiralnosti med sintezo ohrani?
2 V literaturi poiščite primere neproteinogenih amino kislin.
Literatura:
1 J. Svete, B. Stanovnik, M. Tišler, J. Heterocyclic Chem., 1994, 31, 1259.
2 M. Škof, J. Svete, B. Stanovnik, J. Heterocyclic Chem., 1997, 34, 853.
3 M. Škof, J. Svete, B. Stanovnik, L. Golič, S. Golič-Grdadolnik, L. Selič, Helv. Chim. Acta,
1998, 81, 2332.
4 M. Škof., J. Svete, B. Stanovnik, Heterocycles, 1999, 51, 1051.
252
1H NMR spekter (S)-N-trifluoroacetil-3-(imidazo[1,2-a]piridinil-2)alanin etil estra 2 (300 MHz,
CDCl3)
1H NMR spekter (S)-N-benzoil-3-(1-etoksikarbonil-4-okso-4H-kinolizinil-3)alanin etil estra 4 (300
MHz, DMSO)
0.96
200.
9777
0.94
41
0.98
19
0.98
951.
9684
1.00
262.
9908
1.01
08
1.99
40
3.00
00
1.24
17
0.97
80
3.11
48
Inte
gral
(ppm)1.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.5
0.93
22
0.95
32
0.94
56
0.92
800.
4007
0.96
02
0.96
63
0.97
42
3.00
00
1.02
38
0.99
92
Inte
gral
(ppm)3.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.5
253
Eksperiment 73: Sinteza C-glikozidov
Reagenti: 3-hidrazino-6-kloropiridazin (M = 144.7), D-glukoza (M = 180.2), brom (M
= 159.8), D-riboza (M = 150.1), oksalil klorid (M = 158.9), brezvodni aceton, benzil alkohol,
98% žveplova (VI) kislina, brezvodni dimetilsulfoksid (DMSO), brezvodni etanol, 95%
etanol, metanol, dietil eter, heksan, etil acetat, trietilamin, brezvodni diklorometan, 0.1 N
solna kislina, 36% solna kislina, piridin, brezvodni natrijev acetat, nasičena raztopina
natrijevega hidrogenkarbonata.
Izvedba: D-glukoza N-(6-kloropiridazinil-3)-hidrazon (1): Zmes D-glukoze (1.802 g,
10 mmol), 3-hidrazino-6-kloropiridazina (1.445 g, 10 mmol), 95% etanola (40 ml) in 36%
solne kisline (2 kapljici) mešamo 1 uro pri temperaturi vrelišča v 100 ml bučki, opremljeni z
magnetnim mešalom in povratnim hladilnikom. Nato reakcijsko zmes ohladimo, odnučamo
oborino in jo speremo z etanolom (2 x 10 ml). Za nadaljnjo pretvorbo uporabimo surov
hidrazon 2. Izkoristek: 87%. Tališče: 184–189°C.
1-(6-kloro-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinil-3)-D-gluko-pentitol (2): Zmesi hidrazona 2
(1.533 g, 5 mmol) in metanola (20 ml) v 100 ml bučki, opremljeni z magnetnim mešalom in
NN
NHNH2
Cl
NN
NN
H
Cl
HO
OH
HO OH
HO
NN
NN
H
Cl O
OCH2Ph
NN
NN
Cl
NN
NN
Cl
OH
HO OH
HO
HO
O
OCH2Ph
1 2
5 6
D-glukoza
4
OO
O
O
OOCH2Ph
O O
OHC
O OCH2Ph
O O
HO
3
D-riboza
Br2, MeOH
Br2, MeOH
254
kapalnikom, dodamo med mešanjem pri sobni temperaturi po kapljicah raztopino broma (0.26
ml, 5 mmol) v metanolu (5 ml) in mešamo še 1 uro. Nato dodamo etanol (95%, 5 ml) in
piridin (1 ml), hlapne komponente vakuumsko uparimo pri 50°C, preostanek raztopimo v
95% etanolu (10 ml) in ponovimo postopek uparevanja pri 60°C. Preostanku dodamo etanol
(95%, 5 ml) in drgnemo s palčko, dokler produkt ne kristalizira. Oborino odnučamo in
speremo z etanolom (2 x 5 ml). Surov produkt prekristaliziramo iz 90% etanola. Izkoristek:
79%. Tališče: 182–183°C.
Benzil 2,3-O-izopropiliden-β-D-ribo-furanozid (3): Zmes D-riboze (14.4 g, 96 mmol),
brezvodnega acetona (150 ml) in koncentrirane žveplove (VI) kisline mešamo 2 uri pri sobni
temperaturi v 500 ml bučki, opremljeni z magnetnim mešalom. Nato dodamo benzil alkohol
(30 ml) in benzen (50 ml) ter zmes vakuumsko uparimo pri 40°C/12 mm Hg. Preostanek, ki
vsebuje benzil alkohol in žveplovo kislino, mešamo 3 ure pri sobni temperaturi,
nevtraliziramo s trietilaminom in razredčimo z diklorometanom (100 ml). Raztopino stresamo
najprej z 0.1 N solno kislino (50 ml), nato z nasičeno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata
(50 ml) in z vodo (50 ml). Organsko fazo sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom,
filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo pri 50°C/0.1 mm Hg. Preostanek raztopimo v dietil
etru in pustimo stati pri sobni temperaturi, dokler ne izkristalizira benzil 2,3-O-izopropiliden-
β-D-ribo-furanozid (3), ki ga odnučamo. Izkoristek: 42%. Tališče: 104–105°C.
Benzil 2,3-O-izopropiliden-β-D-ribo-pento-1,4-dialdofuranozid (4): Reakcijo
izvajamo v inertni atmosferi! V dvogrlo 250 ml bučo, opremljeno s kapalnikom z oljno
zaporo, magnetnim mešalom in uvajalno cevjo za inertni plin, dodamo raztopino oksalil
klorida (1.5 ml, 17.5 mmol) v brezvodnem diklorometanu (50 ml). Raztopino ohladimo na –
78°C (kopel suhi led/aceton) in med mešanjem po kapljicah dodamo raztopino brezvodnega
DMSO (2.5 ml, 35 mmol) v brezvodnem diklorometanu (10 ml). Ko preneha izhajanje
mehurčkov, dodamo raztopino benzil 2,3-O-izopropiliden-β-D-ribo-furanozida 3 (3.00 g, 10.7
mmol) v diklorometanu (10 ml), zmes segrejemo na –10 °C, dodamo trietilamin (10 ml), po
15 minutah mešanja pa še diklorometan (50 ml). Reakcijsko zmes prelijemo v lij ločnik in
stresamo najprej z 0.1 N solno kislino (50 ml), nato z nasičeno raztopino natrijevega
hidrogenkarbonata (50 ml) in z vodo (50 ml). Organsko fazo sušimo z brezvodnim
magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Preostanek čistimo s
filtracijo skozi silikagel (flash kromatografija); kot mobilno fazo uporabimo zmes heksan/etil
acetat (3:1). Frakcije združimo in vakuumsko odparimo topilo. Za nadaljnjo pretvorbo
255
uporabimo surov benzil 2,3-O-izopropiliden-β-D-ribo-pentodialdo-1,4-furanozid (4).
Izkoristek: 91%.
Benzil 2,3-O-izopropiliden-β-D-ribo-pento-1,4-dialdofuranozid N-(6-kloropiridazinil-
3)-hidrazon (5): V 50 ml bučko, opremljeno z magnetnim mešalom, zatehtamo benzil 2,3-O-
izopropiliden-β-D-ribo-pento-1,4-dialdofuranozid 4 (834 mg, 3 mmol) in 3-hidrazino-6-
kloropiridazin (434 mg, 3 mmol), dodamo brezvodni etanol (12 ml), mešamo pri sobni
temperaturi 30 minut in odnučamo hidrazon 5. Izkoristek: 77%. Tališče: 169–171°C.
Benzil (4R)-2,3-O-izopropiliden-4-(6-kloro-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinil-3)-β-D-
eritro-furanozid (6): V 25 ml bučko, opremljeno z magnetnim mešalom, zatehtamo hidrazon
5 (405 mg, 1 mmol) in natrijev acetat (82 mg, 3 mmol), dodamo metanol (4 ml) in nato med
mešanjem pri sobni temperaturi po kapljicah še raztopino broma (0.053 ml, 1 mmol) v
metanolu (1 ml). Pri sobni temperaturi mešamo še 30 minut in odnučamo oborino. Produkt 6
prekristaliziramo iz brezvodnega etanola. Izkoristek: 85%. Tališče: 141–143°C.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem tvorbe hidrazonov?
2 Predlagajte mehanizem oksidativne ciklizacije hidrazonov 1 in 5.
3 Zakaj ciklizacijo hidrazona 5 izvedemo v prisotnosti natrijevega acetata?
4 Predlagajte alternativno sintezo benzil 2,3-O-izopropiliden-β-D-ribo-pento-1,4-
dialdofuranozida (4).
5 Katerim tipom naravnih spojin sta sorodna produkta 2 in 6?
Literatura:
1 J. Svete, L. Golič, B. Stanovnik, J. Heterocyclic Chem., 1997, 34, 1115.
2 W. Karpiesiuk, A. Banaszek, Tetrahedron, 1994, 40, 2965.
3 C. Turk, J. Svete, A. Golobič, L. Golič, B. Stanovnik, J. Heterocyclic Chem., 1998, 34, 513.
256
1H NMR spekter 1-(6-kloro-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinil-3)- D-gluko-pentitola (2) po dodatku D2O
(300 MHz, DMSO)
1H NMR spekter Benzil (4R)-2,3-O-izopropiliden-4-(6-kloro-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinil-3)-β-D-
eritro-furanozida 6 (300 MHz, DMSO)
1.00
00
1.03
35
3.02
89
2.03
72
1.04
99
0.99
87
1.04
82
1.05
44
1.07
13
1.08
29
1.95
79
3.01
13
3.15
683.
1538
Inte
gral
(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.0
1.00
00
0.99
34
1.01
42
1.09
76
2.12
43
1.01
60
1.00
33
Inte
gral
(ppm)3.23.64.04.44.85.25.66.06.46.87.27.68.08.4
257
8.4.9 Naravne spojine
Eksperiment 74: Izolacija kofeina iz pravega čaja in teobromina iz kakava
Reagenti: fino mlet pravi čaj, kakav, magnezijev oksid, 95% etanol, kloroform, dietil
eter, 10% žveplova (VI) kislina, 1% raztopina natrijevega hidroksida, dimetil sulfat.
Izvedba: Izolacija kofeina (1): Fino zmlete liste pravega čaja (25 g) stresemo v
ekstrakcijski prst in kontinuirno ekstrahiramo s 100 ml etanola 1 uro v Soxhletovem aparatu.
Ekstrakt prelijemo v 1000 ml bučo, dodamo magnezijev oksid (13 g) in hlapne komponente
vakuumsko uparimo. Trden preostanek ekstrahiramo z vrelo vodo (4 x 50 ml) in vroče
ekstrakte filtriramo. Filtratu dodamo 12 ml 10% žveplove kisline in vakuumsko uparimo pri
100°C na 1/3 prvotnega volumna. Če se v tej fazi pojavi oborina, moramo zmes še vročo
filtrirati pred nadaljnjo izolacijo kofeina. Raztopino (filtrat) nato ohladimo, ekstrahiramo s
kloroformom (4 x 15 ml), organske faze združimo in speremo najprej z 1% raztopino
natrijevega hidroksida (5 ml), nato pa še z vodo (5 ml). Kloroformsko fazo vakuumsko
uparimo in prekristaliziramo surovi kofein iz minimalne količine vode (< 1 ml).
Izolacija teobromina (2): Zmes kakava (20 g), magnezijevega oksida (6 g), metanola
(20 ml) in vode (40 ml) segrevamo v 250 ml čaši pri 100°C (parna kopel) do nastanka semi-
trdne mase (ca. 45 minut). Nato maso prenesemo v 500 ml bučo, dodamo kloroform (150 ml),
segrevamo 30 minut pri temperaturi vrelišča in nato še vročo zmes filtriramo skozi velik
Büchnerjev lij ter speremo oborino s 25 ml vrelega kloroforma. Filtrat vakuumsko uparimo na
10 ml, ohladimo, dodamo 60 ml dietil etra, bučo zapremo, pustimo stati 12 ur pri sobni
temperaturi in oborino odfiltriramo.
Metiliranje teobromina (2) v kofein (1): Dimetil sulfat je strupen in kancerogen!
Reakcijo izvajamo v digestoriju! Raztopini teobromina (200 mg) v 10% raztopini natrijevega
hidroksida (4 ml) v 50 ml erlenmajerici, opremljeni z magnetnim mešalom, dodamo med
mešanjem dimetil sulfat (1 ml) in mešamo pri sobni temperaturi 20 minut. Nato ekstrahiramo
produkt s kloroformom (2 x 20 ml), organski fazi združimo, sušimo z brezvodnim
N
N N
N
O
O
Me
Me
Me
kofein (1) teobromin (2)
N
N N
N
O
O
H
Me
Me
258
magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surov produkt
prekristaliziramo iz minimalne količine vode (< 1 ml).
Problemi:
1 Na osnovi posameznih molekulskih struktur razložite razliko v bazičnosti kofeina in
teobromina.
2 Kofein in teobromin sta purinski bazi. Naštejte ostale derivate purinov, ki se nahajajo v naravi
oziroma v živih organizmih.
3 Kakšna je funkcija posameznih zvrsti purinskih baz v živih organizmih?
Literatura:
1 L. M. Harwood, C. J. Moody, “Experimental Organic Chemistry. Principles and Practice”,
Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989, pp. 657–660.
259
Eksperiment 75: Sinteza flavona
Reagenti: 2-hidroksiacetofenon (M = 136.2), benzoil klorid (M = 140.6), piridin (M =
79.1), 3% solna kislina, metanol, kalijev hidroksid, 10% ocetna kislina, ledocetna kislina,
koncentrirana žveplova (VI) kislina, petroleter.
Izvedba: 2-Benzoiloksiacetofenon (1): Raztopini 2-hidroksiacetofenona (2.46 ml, 2.72
g, 20 mmol) v piridinu (5 ml) v 25 ml bučki dodamo benzoil klorid (3.48 ml, 4.22 g, 30
mmol), pustimo stati pri sobni temperaturi 20 minut (reakcija je eksotermna). Nato reakcijsko
zmes med mešanjem zlijemo v 250 ml čašo z zmesjo 120 ml 3% solne kisline in ledu (40 g),
oborino odnučamo in speremo z mrzlim metanolom (4 ml) in vodo (5 ml). Za nadaljnjo
pretvorbo uporabimo surov produkt, po potrebi pa ga lahko prekristaliziramo iz 5 ml
metanola. Izkoristek: 81%. Tališče: 87–88°C.
o-Hidriksidibenzoilmetan (2): Raztopino 2-benzoiloksiacetofenona (2.40 g, 10 mmol)
v piridinu (8 ml) v 50 ml bučki segrejemo na 50°C, dodamo drobno uprašen kalijev hidroksid
(0.85 g) in mešamo 15 minut s stekleno palčko, pri čemer nastane kalijeva sol kot rumena
oborina. Nato reakcijsko zmes ohladimo, dodamo 10% ocetno kislino (15 ml) in odnučamo
oborino. Za nadaljnje pretvorbe uporabimo surov produkt. Izkoristek: 83%. Tališče: 119–
120°C
Flavon (3): Zmes o-hidroksidibenzoilmetana (1.20 g, 5 mmol), ledocetne kisline (7
ml) in koncentrirane žveplove kisline (0.25 ml) segrevamo 1 uro pri 100°C v 25 ml bučki,
opremljeni s povratnim hladilnikom. Nato reakcijsko zmes zlijemo med mešanjem na 40 g
zdrobljenega ledu, počakamo, da se ves led raztopi, oborino odnučamo in speremo z 80 ml
OH
O
O
O
O
PhPhCOCl, piridin
1
KOH, ∆OH
O
2
O
Ph
OH
O
2
O
Ph
AcOH, H2SO4O Ph
O
3
260
vode. Surov produkt prekristaliziramo iz 40 ml petroletra. Izkoristek: 93%. Tališče: 99–
100°C.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem Baker-Venkataramanove premestitve 2-benzoiloksiacetofenona (1) v o-
hidriksidibenzoilmetan (2).
2 Flavoni so gradniki skupine naravnih barvil. Katerih?
3 Zakaj so flavoni obarvani?
4 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom flavona.
Literatura:
1 R. Mozingo, H.Adkins, J. Am. Chem. Soc., 1938, 60, 669.
2 R. Mozingo, Org. Synth. Coll. Vol. 3, 1955, 387.
3 T. S. Wheeler, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 478.
1H NMR spekter flavona 3 (100 MHz, simulacija)
8.600 8.200 7.800 7.400 7.000 6.600 6.200 5.800
261
Eksperiment 76: Feromoni insektov: sinteza 4-metilheptan-3-ola in 4-metilheptan-3-
ona
Reagenti: 2-bromopentan (M = 151.1), propanal (M = 58.1), brezvodni dietil eter,
magnezij (M = 24.3), 10% solna kislina, 5% raztopina natrijevega hidroksida, metanol,
natrijev dikromat dihidrat (M = 298.0), koncentrirana žveplova (VI) kislina.
Izvedba: 4-Metilheptan-3-ol (1): Pred uporabo moramo aparaturo temeljito posušiti
(T>120°C) in prepihati z dušikom! V 100 ml trogrlo bučo, opremljeno z magnetnim
mešalom, kapalnikom, povratnim hladilnikom in klorkalcijevo cevjo, dodamo magnezij (1.83
g, 75 mmol) in brezvodni dietil eter (15 ml). Nato med mešanjem dodamo skozi kapalnik
raztopino 2-bromopentana (6.2 ml, 50 mmol) v brezvodnem dietil etru (15 ml). Najprej
dodamo nekaj kapljic, počakamo, da se tvorba organokovinskega reagenta začne, nato pa v
teku 15 minut dodamo še preostalo raztopino 2-bromopentana. Nato dodamo po kapljicah še
raztopino propanala (3.6 ml, 50 mmol) v brezvodnem dietil etru (10 ml), mešamo še 15 minut
ter po kapljicah dodamo še vodo (10 ml) in 10% solno kislino (10 ml). Reakcijsko zmes
prelijemo v lij ločnik, fazi ločimo in speremo etrno fazo še s 5% raztopino natrijevega
hidroksida (10 ml), sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat
vakuumsko uparimo. Surov produkt čistimo z destilacijo pri atmosferskem tlaku, lovimo pa
frakcije z vreliščem 150–165°C.
4-Metilheptan-3-on (2): Destilirani vodi (35 ml) v 100 ml erlenmajerici, opremljeni z
magnetnim mešalom, dodamo med mešanjem na ledu 3.5 ml koncentrirane žveplove kisline,
zatem pa še natrijev dikromat dihidrat (8.0 g, 27 mmol). Nato v 10 minutah dodamo v
majhnih odmerkih 4-metilheptan-3-ol (5.0 g, 38 mmol) in mešamo še 10 minut. Reakcijsko
zmes prelijemo v lij ločnik, dodamo 20 ml etra, stresamo in fazi ločimo. Etrno fazo speremo s
5% raztopino natrijevega hidroksida (4 x 20 ml), sušimo z brezvodnim magnezijevim
sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surov produkt čistimo z destilacijo pri
atmosferskem tlaku.
Problemi:
1 Predlagajte alternativno sintezno pot za pripravo 4-metilheptan-3-ona.
Br1. Mg2. EtCHO
O
Cr6+
OH
1 2
262
2 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.
3 Izračunajte izkoristek in določite vrelišče produkta.
Literatura:
1 G. L. Dorough, H. B. Glass, T. L. Gresham, G. B. Malone, E. E. Reid, J. Am. Chem. Soc.,
1941, 63, 3100.
2 L. M. Harwood, C. J. Moody, “Experimental Organic Chemistry. Principles and Practice”,
Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989, pp. 666–668.
1H NMR spekter 4-metilheptan-3-ona (100 MHz, simulacija)
3.500 3.000 2.500 2.000 1.500 1.000 0.500 0.000
263
Eksperiment 77: Sinteza trans-krizantemske kisline
Reagenti: 3-metil-2-butenojska kislina (M = 100.1), brezvodni metanol, koncentrirana
žveplova (VI) kislina, dietil eter, 2-metil-3-buten-2-ol (M = 86.1), 48% bromovodikova
kislina, 5% raztopina natrijevega hidrogenkarbonata, natrijev p-toluensulfinat hidrat (M =
178.2 + H2O), brezvodni dimetilformamid, 2-propanol, natrij (M = 23.0), petroleter,
koncentrirana solna kislina, kalijev hidroksid, 95% etanol, dietileter, nasičena raztopina
natrijevega klorida.
Izvedba: Metil 3-metil-2-butenoat (1): Zmesi 3-metil-2-butenojske kisline (20.0 g,
200 mmol) in brezvodnega metanola (100 ml) v 250 ml buči, opremljeni s povratnim
hladilnikom, dodamo po kapljicah 5 ml koncentrirane žveplove kisline in zmes segrevamo 1
uro pri temperaturi vrelišča. Nato reakcijsko zmes ohladimo, zlijemo na 250 ml zmesi
led/voda in ekstrahiramo z etrom (3 x 50 ml). Etrne faze združimo, speremo z nasičeno
raztopino natrijevega klorida (50 ml) in z nekaj 50 ml odmerki 5% raztopine natrijevega
hidrogenkarbonata, dokler se pri stresanju ne preneha razvijati CO2. Etrno fazo sušimo z
brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat pri sobni temperaturi vakuumsko
COOH MeOH, H+ COOMe
1
Br2
SO2Na, DMF, 90°C
3
SO
O
COOMe
NaOMe, DMF
4
HO
HBr (aq.)
Br2
3
SO
O
COOMe
1. KOH (aq.)2. H+
COOH
4 5
COOMe
1
264
uparimo na 30 ml. Surov produkt čistimo z destilacijo pri atmosferskem tlaku, lovimo pa
frakcije z vreliščem 128–140°C.
1-Bromo-3-metil-2-buten (2): Zmes 2-metil-3-buten-2-ola (10.5 ml, 8.6 g, 100 mmol)
in 48% bromovodikove kisline (50 ml) stresamo v 100 ml liju ločniku 15 minut, pri čemer
občasno odpremo petelinček, da izenačimo pritisk. Fazi ločimo in organsko (spodnjo) fazo
speremo z več porcijami 5% raztopine natrijevega hidrogenkarbonata, dokler se pri stresanju
ne preneha razvijati CO2. Organsko fazo sušimo z brezvodnim kalijevim karbonatom,
filtriramo in filtrat vakuumsko destiliramo pri 75–78°C in 120 mm Hg.
1-(4-Toluensulfonil)-3-metil-2-buten (3): Zmesi natrijevega 4-toluensulfinata (31.0 g,
ca. 150 mmol) in N,N-dimetilformamida (DMF, 100 ml) v 250 ml dvogrli buči, opremljeni z
magnetnim mešalom, kapalnikom in povratnim hladilnikom s sušilno cevjo, dodamo med
mešanjem 1-bromo-3-metil-2-buten 2 (11.6 ml, 14.9 g, 100 mmol). Dodajamo 10 minut, nato
pa zmes segrevamo 90 minut pri 90°C, ohladimo na ledu in zlijemo v 500 ml vode. Vodno
suspenzijo intenzivno mešamo 30 minut in oborino odnučamo. Surov produkt sušimo v
vakuumu in prekristaliziramo iz minimalne količine 2-propanola.
Metil trans-krizantemat (4): Pred uporabo moramo aparaturo temeljito posušiti
(T>120°C) in prepihati z dušikom! V 500 ml bučo, opremljeno z magnetnim mešalom in
povratnim hladilnikom s klorkalcijevo cevjo, dodamo brezvodni metanol (200 ml), nato pa
skozi povratni hladilnik med mešanjem in po koščkih še natrij (1.15 g, 50 mmol). Natrij
dodajamo tako hitro, da vzdržujemo rahel refluks. Če postane (eksotermna) reakcija preveč
burna, potopimo bučo v ledeno kopel! Po vsakem dodatku natrija zamenjamo klorkalcijevo
cev, pazimo pa, da nista v buči hkrati nikoli več kot dva koščka natrija ter da se natrij pri
dodajanju ne prilepi na steno hladilnika. Če se to zgodi, ga potisnemo v metanol s stekleno
palčko. Ko je ves natrij raztopljen, odstranimo prebitni metanol z destilacijo v inertni
atmosferi. Preostanek segrevamo na oljni kopeli pri 100°C, dokler ne ostane v buči bel trden
natrijev metoksid, ki ga ohladimo v inertni atmosferi. Nato dodamo brezvodni N,N-
dimetilformamid (80 ml), sulfon 3 (20.2 g, 90 mmol) in metil 3-metil-2-butenoat 1 (11.4 g,
100 mmol) ter mešamo, dokler ne nastane homogena zmes, ki jo pustimo stati pri sobni
temperaturi 1–3 dni. Nato reakcijsko zmes zlijemo na zmes 30 ml koncentrirane solne kisline,
50 ml vode in 50 g ledu ter ekstrahiramo produkt s petroletrom (5 x 50 ml). Organske faze
združimo, speremo z vodo (100 ml), 5% raztopino natrijevega hidrogenkarbonata (2 x 100
ml), sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo.
Surov produkt čistimo z vakuumsko destilacijo pri 110–120°C/20 mm Hg.
265
trans-Krizantemska kislina (5): Zmes metil krizantemata 4 (2.75 g, 15 mmol), etanola
(35 ml) in vodne raztopine kalijevega hidroksida (2.8 g, 50 mmol v 10 ml vode) segrevamo 1
uro pri temperaturi vrelišča v 100 ml buči, opremljeni s povratnim hladilnikom. Po ohladitvi
prelijemo raztopino v lij ločnik, dodamo 50 ml nasičene raztopine natrijevega klorida in
stresamo z etrom (2 x 25 ml). Vodno fazo nakisamo s koncentrirano solno kislino do pH 1 in
ekstrahiramo produkt z etrom (3 x 30 ml). Etrne faze združimo, sušimo z brezvodnim
magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surovo trans-krizantemsko
kislino (5) čistimo z vakuumsko destilacijo pri 85–100°C/0.5 mm Hg. Destilat pri sobni
temperaturi kristalizira. Tališče: 54°C.
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem pretvorbe 1-(4-toluensulfonil)-3-metil-2-butena (3) v metil trans-
krizantemat (4)?
2 Katere sintetske metode imamo na voljo za pripravo ciklopropanskega obroča?
3 Zakaj so piretroidni insekticidi bistveno primernejši za uporabo od ostalih zvrsti insekticidov?
4 Simulirajte 1H in 13C NMR spekter trans-krizantemske kisline.
Literatura:
1 P. D. Magnus, Tetrahedron, 1977, 33, 2019.
2 H. Staudinger, L. Ružička, Helv. Chim. Acta, 1924, 177.
3 M. Elliot, N. F. Janes, Chem. Soc. Rev., 1978, 7, 473.
4 L. M. Harwood, C. J. Moody, “Experimental Organic Chemistry. Principles and Practice”,
Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989, pp. 672–679.
266
Eksperiment 78: 3’-Deimino-2’,4’-bis(demetil)-3’-oksaaplisinopsin
Reagenti: hidantoin (M = 100.1), terc-butoksi-bis(dimetilamino)metan (M = 174.3),
indol (M = 117.2), brezvodni acetonitril, ocetna kislina.
Izvedba: (Z)-5-(dimetilaminometiliden)-hidantoin (1): V 50 ml bučko zatehtamo
hidantoin (1.785 g, 17.9 mmol), dodamo brezvodni acetonitril (5 ml) in terc-butoksi-
bis(dimetilamino)metan (4.2 ml, 21.4 mmol). Bučko opremimo s povratnim hladilnikom,
segrevamo pri temperaturi vrelišča zmesi 90 minut, ohladimo in odnučamo oborino.
Izkoristek: 76%. Tališče: 273–276°C.
(Z)-3’-Deimino-2’,4’-bis(demetil)-3’-oksaaplisinopsin (2): Zmes (Z)-5-
(dimetilaminometiliden)-hidantoina 1 (310 mg, 2 mmol), indola (234 mg, 2 mmol) in ocetne
kisline (100%, 4 ml) segrevamo v 25 ml bučki, opremljeni s povratnim hladilnikom, 6 ur pri
temperaturi vrelišča. Nato reakcijsko zmes ohladimo, dodamo metanol (1 ml) in pustimo stati
pri sobni temperaturi, dokler ne izkristalizira produkt, ki ga odnučamo, speremo z metanolom
in prekristaliziramo iz zmesi acetonitril/DMF. Izkoristek: 48%. Tališče: >300°C (razkroj).
Problemi:
1 Kakšen je mehanizem tvorbe enamina 1 in njegove pretvorbe v aplisinopsin 2?
2 Katero biološko aktivnost opažamo pri aplisinopsinih?
3 Naredite primerjavo opisane sinteze z literaturno znanimi sintezami. Predlagajte alternativne
sintezne pristope.
Literatura:
1 L. Selič, G. Soršak, V. Krošelj, B. Stanovnik, članek v pripravi.
HNNH
O
O
t-BuONMe2
NMe2
HNNH
O
O
Me2N
1
HNNH
O
O
Me2N HNNH
O
ONH
HN
, AcOH
1 2
267
1H NMR spekter (Z)-5-(dimetilaminometiliden)-hidantoina 1 (300 MHz, DMSO)
1H NMR spekter (Z)- 3’-Deimino-2’,4’-bis(demetil)-3’-oksaaplisinopsina 2 (300 MHz, DMSO)
0.90
94
0.96
00
1.00
00
6.20
71
Inte
gral
(ppm)2.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.010.511.0
0.94
27
1.08
89
1.02
28
1.00
00
1.03
01
1.07
24
2.33
23
0.97
16
Inte
gral
(ppm)6.87.27.68.08.48.89.29.610.010.410.811.211.612.0
268
9 Literatura
1 A. Petrič in M. Kočevar, Organska kemija: Praktikum, Fakulteta za kemijo in
kemijsko tehnologijo Univerze v Ljubljani, Ljubljana, 1990.
2 M. Tišler, Organska kemija, Državna založba Slovenije, Ljubljana, 1988.
3 S. Polanc in B. Stanovnik, Določevanje strukture organskih spojin s spektroskopskimi
metodami, Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo Univerze v Ljubljani,
Ljubljana, 1988.
4 D. Dolenc, Vaje iz organske analize, Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo
Univerze v Ljubljani, Ljubljana, 1999.
5 J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 1992.
6 S. Hünig, G. Märkl, J. Sauer, Integriertes Organisches Praktikum, H. F. Ebel, Ed.,
Verlag Chemie, Weinheim, New York, 1979.
7 L. M. Harwood, C. J. Moody, Experimental Organic Chemistry. Principles and
Practice, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989.
8 M. Hesse, H. Meier, B. Zeeh, Spektroskopische Methoden in der organischen Chemie,
Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1995.
9 H. G. O. Becker, W. Berger, G. Domschke in drugi, Organikum, Johann Ambrosius
Verlag, Heidelberg, Leipzig, Barth, 1996.
10 J. Leonard, B. Lygo, G. Procter, Advanced Practical Organic Chemistry, Blackie
Academic & Professional, Shapman & Hall, London, Glasgow, 1995.
11 D. L. Pavia, G. M. Lampman, G. S. Kriz, R. G. Engel, Introduction to Organic
Laboratory Techniques; A Microscale Approach, Saunders College Publishing,
London, 1990.
269
10 Klasifikacija eksperimentov po težavnosti
Razred A: – enostavni kratki eksperimenti za začetnike.
Razred B: – enostavni eksperimenti s kombinacijo več laboratorijskih tehnik.
Razred C: – eksperimenti za študente z vsaj enosemestrskimi laboratorijskimi izkušnjami.
Razred Č: – zahtevnejši eksperimenti (fakultativno).
Razred D: – večstopenjske sinteze (fakultativno).
Eksperiment Str. Raz. Čas
(h)
Sintezne tehnike
Izolacijske tehnike
8.4.1 Adicije in eliminacije
123
1 ekso-cis-2,3-Dihidroksi-biciklo[2.2.1]heptan 123 A 3 mešanje, dodajanje
uparevanje, ekstrakcija,
(kristalizacija), filtracija
2 5α,6α-Epoksi-3β--hidroksiholestan 125 C 3 mešanje, dodajanje, segrevanje ekstrakcija, uparevanje,
(kristalizacija), filtracija
3 Sharplessovo asimetrično epoksidiranje geraniola: sinteza
(2S,3S)-epoksigeraniola
Opomba! Sharplessovo asimetrično epoksidiranje je s
stereokemijskega vidika izredno občutljiva reakcija! Za dosego
visokih e.e. so potrebne eksperimentalne izkušnje!
126 Č 6 delo v inertni atmosferi!
mešanje, ohlajanje, dodajanje
ekstrakcija, uparevanje,
vakuumska destilacija
270
4 Katalitsko hidrogeniranje holesterola s Pd-C 127 Č 3 hidrogeniranje filtracija, uparevanje,
kristalizacija, filtracija
5 Katalitsko hidrogeniranje α-benzilidenacetofenona s PtO2 128 Č 3 hidrogeniranje filtracija, uparevanje,
kristalizacija, filtracija
6 Konjugativna adicija acetofenona na akrilonitril 130 A 3 mešanje, dodajanje, kontrola
temperature
filtracija, kristalizacija
7 Konjugativna adicija metilmagnezijevega bromida na 2-
butil krotonat 132 Č 6 delo v inertni armosferi!
mešanje, dodajanje, segrevanje,
ohlajanje
ekstrakcija, vakuumska
destilacija
8 Aminometiliranje indola: sinteza gramina 134 A 3+24 dodajanje
kristalizacija, filtracija
9 Holesterol 135 B 3+12 dodajanje, mešanje, ohlajanje kristalizacija, filtracija,
ekstrakcija, uparevanje
10 Fenilacetilen 137 C 1+3 mešanje, dodajanje, segrevanje v
inertni atmosferi
ekstrakcija, uparevanje, flash
kromatografija, destilacija
11 Sinteza etil fenilpropiolata iz etilnega estra cimetove kisline 139 B 3+3 mešanje, dodajanje uparevanje, kristalizacija,
filtracija, ekstrakcija, uparevanje,
vakuumska destilacija
12 Trifenilciklopropenijev bromid 141 C 6 mešanje, segrevanje, uvajanje
plina
ekstrakcija, uparevanje, filtracija
13 Priprava diazometana 142 Č 3 mešanje, dodajanje, segrevanje destilacija
271
8.4.2 Substitucije
143
14 1-Jodobutan
143 B 3 mešanje, segrevanje destilacija, ekstrakcija
15 Etil N-ftaloilglicinat 144 A+B 6 segrevanje, mešanje flash kromatografija, uparevanje,
kristalizacija, filtracija
16 4-Bromometilbenzojska kislina 146 B 3 mešanje, segrevanje filtracija
17 Nitroacetaldehid dietil acetal 147 B 24 mešanje, segrevanje frakcionirna (vakuumska)
destilacija, filtracija
18 Metil (S)-5-okso-tetrahidrofuran-2-karboksilat 148 B+A 12+12 mešanje, dodajanje, hlajenje,
priprava diazometana
ekstrakcija, uparevanje,
vakuumska destilacija
19 (R,R)-Diacetoksi -tetrahidrofuran-2,5-dion 150 A 3 mešanje, segrevanje, hlajenje filtracija
20 1,2-O-Izopropiliden-D-ksilo-furanoza 152 A+A 30+3 mešanje
filtracija, vakuumska destilacija
21 2,3,4,6-Tetra-O-acetil-α-D-gluko-piranozil bromid 153 A+A 3+3 mešanje, segrevanje filtracija, kristalizacija,
ekstrakcija, uparevanje
22 (S)-N-trifluoroacetilasparaginska kislina-4-klorid-1-metil
ester 155 A+A+A 24+3+3 mešanje, dodajanje, hlajenje,
segrevanje
uparevanje, filtracija,
kristalizacija
272
23 Priprava enolnih derivatov 2-metilcikloheksanona 157 B+B+B 6+50+3 mešanje, segrevanje, hlajenje,
azeotropno odstranjevanje vode
ekstrakcija, vakuumska
destilacija
24 Priprava litijevih enolatov in njihovo sililiranje 159 Č 3 delo v inertni atmosferi
mešanje, hlajenje, dodajanje
ekstrakcija, vakuumska
destilacija
26 Acetiliranje cikloheksanona prek njegovega pirolidin
enamina in hidroliza do 7-oksooktanojske kisline 161 B+B 30+3 azeotropno odstranjevanje vode,
mešanje, segrevanje
ekstrakcija, vakuumska
destilacija
26 Sinteza metil benzoilacetata iz metil fenilpropiolata 163 B+B 15+15 dodajanje, mešanje, segrevanje uparevanje, filtracija, vakuumska
destilacija
27 Bromiranje acetanilida in priprava bromoanilina 165 A 3 mešanje, dodajanje, segrevanje filtracija, kristalizacija
28 Acetiliranje tiofena po Friedel-Craftsu 167 B 3 dodajanje, mešanje, hlajenje ekstrakcija, uparevanje
(vakuumska destilacija)
29 Sinteza etil fenilpropiolata s karboksiliranjem fenilacetilena 169 Č 15 delo v inertni atmosferi!
dodajanje, mešanje
ekstrakcija, uparevanje,
vakuumska destilacija
8.4.3 Adicije s sledečo eliminacijo (kondenzacije)
170
30 (E)-2-(fenilmetiliden)-6-metilcikloheksanon
170 B 3 mešanje, segrevanje kristalizacija
31 5,5-Dimetilcikloheksan-1,3-dion (dimedon) 172 Č 6 mešanje, kontrola temperature,
segrevanje
destilacija, kristalizacija,
filtracija
273
32 3-Metilcikloheks-2-enon 174 B 3 mešanje, segrevanje, dodajanje ekstrakcija, uparevanje,
kristalizacija
33 4-Benziliden-2-fenil-5(4H)-oksazolon 175 A 3 mešanje, segrevanje, ohlajanje suspendiranje, filtracija
34 Metil 2-benzoilamino-3-dimetilaminopropenoat 176 A+A+A 3+3+5 mešanje, kontrola temperature,
segrevanje
filtracija, kristalizacija
35 Wittigova reakcija: priprava E-stilbena 178 B 3 mešanje, segrevanje ekstrakcija, kristalizacija,
filtracija
36 Sinteza olefinov iz stabilnih fosforanov: α-metiliden- in α-
etiliden-γ-butirolakton
179 A+A+B+B 3+3+3+3 mešanje, segrevanje kristalizacija, filtracija, flash
kromatografija, uparevanje,
(vakuumska destilacija)
37 Wittigova reakcija: 1,1-difenileten 181 Č 6 delo v inertni atmosferi, mešanje,
dodajanje, segrevanje
ekstrakcija, flash kromatografija
38 Sinteza metil fenilpropiolata iz (metoksikarbonilmetiliden)-
trifenilfosforana 182 B+B 24+3 mešanje filtracija, uparevanje,
kristalizacija
8.4.4 Oksidacije 183
39 Oksidacija 2-metilcikloheksanola s kromovo (VI) kislino
183 B 3 mešanje, dodajanje, hlajenje ekstrakcija, uparevanje,
destilacija
274
40 Oksidacija (–)-mentola s kromovo (VI) kislino 185 B 24 mešanje, dodajanje, hlajenje ekstrakcija, uparevanje,
vakuumska destilacija
41 Oksidacija 1-heptanola s piridinijevim klorokromatom 187 B 3 mešanje flash kromatografija, uparevanje,
destilacija
43 Oksidacija (furil-2)metanola in heksan-1,6-diola s
srebrovim karbonatom na Celitu® 189 A+A+A 3+3+3 mešanje, segrevanje filtracija, uparevanje,
(vakuumska destilacija)
44 Swernova oksidacija: 2,3:5,6-di-O-izopropiliden-D-
manono-1,4-lakton 191 A+A 3+3 mešanje ekstrakcija, kristalizacija,
filtracija
44 Oksidacija naftalena s CrO3 v ocetni kislini 193 A 78 mešanje, hlajenje filtracija, kristalizacija
45 Oksidacija o-ksilena s koncentrirano dušikovo (V) kislino 195 A 75 segrevanje filtracija, ekstrakcija,
kristalizacija
46 D-Eritronolakton 197 B+B 3+3 mešanje, dodajanje, hlajenje,
segrevanje
ekstrakcija, filtracija,
(kristalizacija)
8.4.5 Redukcije 199
47 Redukcija benzofenona v difenilmetanol 199 A
3 mešanje, dodajanje filtracija, kristalizacija
48 Redukcija 4-terc-butilcikloheksanona z natrijevim
borohidridom 200 A
3 mešanje, dodajanje ekstrakcija, uparevanje,
kristalizacija, filtracija
275
49 Redukcija krotonaldehida in cimetaldehida z natrijevim
borohidridom 201 B+B 3+3 mešanje, dodajanje ekstrakcija, frakcionirna
destilacija pri znižanem tlaku
50 Redukcija D-(+)-kafre z litijevim aluminijevim
hidridom 202 Č 6 delo v inertni atmosferi,
mešanje, dodajanje, segrevanje
ekstrakcija, sublimacija
51 Enantioselektivna encimatska redukcija etil acetoacetata v
etil (S)-3-hidroksibutirat 204 B 100 mešanje ekstrakcija, frakcionirna
vakuumska destilacija
52 Rosenmundova redukcija: (S)-N-trifluoroacetil-3-
formilalanin metil ester 206 Č 6 mešanje, segrevanje, uvajanje
plina
filtracija, uparevanje,
kristalizacija
53 Redukcija γ-butirolaktona z diizobutilaluminijevim
hidridom
208 Č 6 delo v inertni atmosferi,
mešanje, dodajanje, hlajenje,
kontrola temperature
ekstrakcija, uparevanje, filtracija,
vakuumska destilacija
54 Redukcija cikloheksan karboksilne kisline z metillitijem v
cikloheksil metil keton 210 Č 3 delo v inertni atmosferi, mešanje,
hlajenje, dodajanje
ekstrakcija, flash kromatografija,
vakuumska destilacija
55 Arndt-Eistertova reakcija: (S)-N-trifluoroacetil-5-diazo-4-
oksonorvalin metil ester 211 C+C 3+3 mešanje, dodajanje ekstrakcija, uparevanje,
kristalizacija, filtracija
56 Wolff-Kischnerjeva redukcija propiofenona 213 B 6 segrevanje destilacija, ekstrakcija
57 Birchova redukcija o-ksilena 215 Č 24 mešanje, hlajenje ekstrakcija, vakuumska
destilacija
276
8.4.6 Periciklične reakcije 217
58 Diels-Alderjeva reakcija: [4+2]-cikloadicija furana na
benzin 217 B+A 3+3 mešanje, segrevanje, dodajanje ekstrakcija, uparevanje,
kristalizacija (sublimacija)
59 Fotokemična reakcija cikloadukta ciklopentadiena z
benzokinonom 219 A+A+A 3+3+6 mešanje, segrevanje, obsevanje
(UV)
frakcionirna destilacija,
uparevanje, kristalizacija,
filtracija
60 [2+2]-Cikloadicija ciklopentadiena na dikloroketen 221 C+B 18+3 delo v inertni atmosferi,
mešanje, dodajanje, segrevanje
ekstrakcija, filtracija, uparevanje,
vakuumska destilacija
61 1,3-Dipolarna cikloadicija benzonitril oksida na stiren 222 A+A 3+3 mešanje, dodajanje ekstrakcija, filtracija,
kristalizacija
62 rel-(2R,3R,5S)-2-Benzoilamino-6,7-bis(metoksikarbonil)-
3,5-difenil-2,3-dihidro-1-okso-1H,5H-pirazolo[1,2-a]-
pirazol
224 D (A+A+A) 9 (3+3+3) segrevanje kristalizacija, filtracija
8.4.7 Premestitve 227
63 Beckmannova premestitev 4-bromofenil metil keton oksima 227 A+A+A
3+3+3 mešanje, segrevanje filtracija, kristalizacija
64 Claisenova premestitev 2-propeniloksibenzena (alil fenil
etra) 230 B+B+B+B 6+6+3+3 mešanje, segrevanje ekstrakcija, uparevanje,
kristalizacija, filtracija,
destilacija
277
65 Hoffmanova premestitev: sinteza β-alanina 233 C 48 mešanje, hlajenje, segrevanje filtracija, ekstrakcija, uparevanje,
kristalizacija
8.4.7 Sintezne strategije 234
65 Inverzija polarnosti: sinteza etil fenilpiruvata prek 1,3-
ditian-2- karboksilata 234 Č+C 3+3 delo v inertni atmosferi, mešanje,
hlajenje
ekstrakcija, uparevanje,
vakuumska destilacija
67 Kronski etri: sinteza in uporaba 18-krona-6 236 C+A+A
24+3+3 mešanje, segrevanje filtracija, ekstrakcija, flash
kromatografija, uparevanje,
vakuumska destilacija
70 (–)-2-O-Benzil-L-gliceraldehid in etil (–)-[(R)-(E)]-4-O-
benzil-4,5-dihidroksi-2-pentenoat 239 D 1-2 tedna delo v inertni atmosferi,
azeotropno odstranjevanje vode,
mešanje, dodajanje, hlajenje,
segrevanje
ekstrakcija, flash kromatografija,
uparevanje, vakuumska
destilacija, filtracija,
kristalizacija
71 Derivatizacija sladkorjev: 2,3,5-tri-O-benzil-D-arabino-
furanoza in 2,3-di-O-benzil-D-ksilo-furanoza 242 D 1 teden mešanje, hlajenje, segrevanje ekstrakcija, uparevanje,
vakuumska destilacija, filtracija,
kristalizacija
70 Metil (2S,4S)-4-acetilamino-5-okso-tetrahidrofuran-2-
karboksilat 245 C+A+Č 6+6+15 delo v inertni atmosferi,
hidrogeniranje,
mešanje, hlajenje, segrevanje
ekstrakcija, flash kromatografija,
uparevanje, filtracija,
kristalizacija
71 3-Amino-7-metil-4-okso-4H-piridino[3,2-a]pirimidin 247 D (5xA) 5 dni mešanje, segrevanje uparevanje, filtracija,
kristalizacija
278
72 Sinteza optično aktivnih β-heteroarilalaninov 250 A+A 15+6 segrevanje uparevanje, kristalizacija,
filtracija
73 Sinteza C-glikozidov 253 D:
A+C
C+Č+A+A
3+3
12+6+3+3
delo v inertni atmosferi,
mešanje, dodajanje, hlajenje,
segrevanje
ekstrakcija, flash kromatografija,
uparevanje, filtracija,
kristalizacija
8.4.8 Naravne spojine
257
74 Izolacija kofeina iz čaja in teobromina iz kakava 257 B+B+B 3+3+3 mešanje, segrevanje ekstrakcija, uparevanje, filtracija,
kristalizacija
75 Sinteza flavona 259 D (3xA) 9 (3x3) mešanje, segrevanje filtracija, kristalizacija
76 Feromoni insektov: sinteza 4-metilheptan-3-ola in 4-
metilheptan-3-ona 261 Č+B 3+3 delo v inertni atmosferi,
mešanje
ekstrakcija, uparevanje,
destilacija
77 Sinteza trans-krizantemske kisline 263 D 5 dni delo v inertni atmosferi,
mešanje, dodajanje, segrevanje
ekstrakcija, uparevanje,
vakuumska destilacija
78 3’-Deimino-2’,4’-bis(demetil)-3’-oksaaplisinopsin 266 A+A 3+9 segrevanje uparevanje, kristelizacija,
filtracija