PREDICTORS DE REMODELATGE VENTRICULAR POSITIU...
Transcript of PREDICTORS DE REMODELATGE VENTRICULAR POSITIU...
PREDICTORS DE REMODELATGE VENTRICULAR POSITIU
DESPRÉS DEL RECANVI VALVULAR PULMONAR EN
PACIENTS AMB TETRALOGIA DE FALLOT INTERVINGUDA I
INSUFICIÈNCIA PULMONAR GREU CRÒNICA
Investigador principal:
Dr. Jaume Casaldàliga Ferrer
Institut de Recerca Hospital Universitari Vall d’Hebron
Durada: 3 anys
2
1. Resum
En la tetralogia de Fallot (TdF) reparada, la insuficiència pulmonar
constitueix una lesió residual freqüent. La insuficiència pulmonar provoca
dilatació i disfunció ventricular dreta, així com retard electromecànic, i ha
estat relacionada amb el descens de la capacitat funcional i amb mort
sobtada en aquesta població de malalts. Per aquest motiu, la indicació de
substitució valvular pulmonar (SVP) és cada cop més freqüent. Es creu que
el remodelatge positiu del ventricle dret després de l’SVP secundària a
l’eliminació de la sobrecàrrega de volum, constitueix el principal efecte
positiu de l’SVP. El seguiment a llarg termini de l’SVP, amb la cirurgia
concomitant de reducció del tracte de sortida de ventricle dret, i les
conseqüències que exerceix sobre la mida i la funció sistòlica i diastòlica es
coneixen amb poc detall.
Objectiu
Avaluar les variables predictores de remodelatge ventricular dret, clíniques,
ecocardiogràfiques, bioquímiques i per ressonància magnètica nuclear
(CMR) en relació amb l’SVP en malalts adults portadors de TdF reparada
durant la infantesa i amb insuficiència pulmonar.
Mètodes: estudi observacional prospectiu que s’ha dut a terme entre el
gener de 2009 i l’abril del 2013, amb recollida de dades clíniques,
bioquímiques, electrocardiogràfiques i, especialment, les obtingudes de
l’estudi amb RMN: abans, una setmana després i un any després de la
substitució valvular pulmonar. Població: tots els malalts consecutius
majors de 18 anys, amb antecedents de TdF reparada a la infantesa i
acceptats per a cirurgia electiva d’SVP, van ser convidats a participar-hi. En
total, 20 dels 21 malalts van acceptar de participar (edat mitjana 35 anys,
30% dones). La substitució valvular pulmonar es va dur a terme utilitzant
una biopròtesi porcina Carpentier Edwards Magna de 25. Es va realitzar
reducció ventricular dreta en tots els casos excepte en 2, a causa de
dificultats tècniques.
3
Resultats: tots els malalts van presentar reducció dels volums diastòlics i
sistòlics drets. Abans de la cirurgia la mitjana del volum telediastòlic dret
(VTD) era de 174 ml/m2, mentre que un any després de l’SVP disminuí a
114 ml/m2, p <0,0001. El volum telesistòlic dret mitjà inicial era de 107
ml/m2 i va disminuir a 63 ml/m2 (p <00001) un any després de la
cirurgia. La mitjana de reducció va ser del 34% i el percentatge de
normalització de volums ventriculars drets, del 47%: la fracció d’ejecció
(FE) de VD es va incrementar des del 39,5% a 45%,( p= 0,0213), mentre
que la FEVE no es modifica (de 57 a 56%). El flux anterògrad telediastòlic a
l’artèria pulmonar disminuí de forma significativa des de 5,4 ml/m2 a 0,3
ml/m2 (p <0,00001), i els volums auriculars drets van disminuir una
mitjana del 25%. Els paràmetres d’interacció ventriculoventricular, com ara
l’índex d’excentricitat (d’1,2 a 1) o el moviment paradoxal del septe
interventricular, van disminuir significativament.
Conclusió: després de la substitució valvular pulmonar es produeix una
reducció dels volums ventriculars drets globals del 35%. Els paràmetres
ecocardiogràfics i per RMN de disfunció diastòlica van millorar després de la
cirurgia de forma significativa. Els paràmetres relacionats amb la interacció
ventriculoventricular van millorar significativament, però sense que
condicionessin una millora de la funció sistòlica ventricular esquerra.
2. Resultats
Un total de 20 dels 21 malalts amb TdF acceptats a la sessió
medicoquirúrgica entre el gener de 2012 i el maig de 2012 per a substitució
valvular pulmonar (SVP) en relació amb la presència d’insuficiència
pulmonar (edat mitjana 35 anys, 30% dones) van acceptar d’entrar al
protocol d’estudi. Un 38% dels malalts havien estat sotmesos a cirurgia
pal·liativa prèvia. Tots els malalts havien estat sotmesos a cirurgia
reparadora de tetralogia de Fallot amb una edat mitjana en el moment de la
cirurgia de 7,7 anys (DE +/-8). Dos malalts (9,5%) havien estat sotmesos a
reintervenció per presència de comunicació interventricular residual o
estenosi pulmonar, però cap malalt no havia requerit reintervenció per
4
presència d’insuficiència pulmonar greu. Les dades característiques basals,
incloent-hi classe funcional, arítmies, durada del QRS i nivells de BNP
apareixen a la taula 1. Els 20 malalts van ser sotmesos a cirurgia cardíaca:
l’SVP es va fer utilitzant una biopròtesi porcina Carpentier Edwards Magna
de 25 mm. Addicionalment es va practicar anuloplàstia tricuspídia en 2
casos, així com tancament amb sutura directa de comunicació
interventricular residual en 2 casos. Es va implantar un desfibril·lador
automàtic implantable en un malalt. Es va practicar reducció ventricular
dreta en tots els casos excepte en 2, per la presència d’una branca
coronària al camp quirúrgic amb risc de lesionar-se.
Seguiment
Al cap d’un any de la cirurgia, la classe funcional de la New York Heart
Association va millorar des d’una mitjana d’1,5 a 1,1; les arítmies
supraventriculars van reaparèixer en els 2 malalts que havien presentat
arítmies abans de l’SVP. No es va produir recurrència de taquicàrdia
ventricular o síncope. Dels 20 malalts intervinguts, 2 malalts no tenen RMN
un any després de la cirurgia: en un malalt es va implantar un
desfibril·lador automàtic implantable a causa de la presència de taquicàrdia
ventricular, i l’altre malalt va morir en la cirurgia. Cap malalt va presentar
insuficiència pulmonar significativa durant el seguiment. Per tant, van ser
estudiats 18 malalts de forma completa i 19 malalts van ser estudiats
clínicament i ecocardiogràficament.
Nivells de BNP (n= 19): la mitjana dels nivells d’NT-proBNP 197 pg/ml
(DE +/-32). Un any després de l’SVP, els nivells d’NT-proBNP van mostrar
un descens no significatiu respecte de l’inicial, essent la mitjana de 159
pg/ml (DE +/-31), (p= 0,076).
Durada del QRS (n= 19): la durada del QRS va tenir una mitjana de 171
(DE +/-8) mil·lisegons (ms) amb un descens no significatiu al cap d’un any
de la cirurgia, essent la mitjana final de 166 (DE +/-6) ms (p= 0,15).
Paràmetres ecocardiogràfics abans i després de l’SVP (n= 19): tots
els malalts van ser estudiats abans, una setmana i un any després de la
5
cirurgia (vegeu taula 2). Els diàmetres ventriculars drets disminueixen
significativament al cap d’una setmana de la cirurgia, i continuen descendint
en l’avaluació final.
Resultats de la ressonància magnètica nuclear (n= 18): abans de la
intervenció, la mitjana del volum telediastòlic (VTD) de ventricle dret
indexat va ser de 174 ml/m2 (DE +/-6), amb una mitjana de fracció
regurgitant del 50%. Un any després de la cirurgia, la mitjana de VTD del
ventricle dret va disminuir a 114 ml/m2 (DE +/-5), p <0,0001.
El volum telesistòlic ventricular (VTS) de ventricle dret abans de la cirurgia
era de 106 ml/m2 (DE +/- 5,5) i es va reduir a 62 ml/m2, p <0,0001. La
mitjana de reducció de VTD i VTS ventricular dreta va ser del 34%. Un any
després de l’SVP, el VTD ventricular dret es trobava dins del rang de la
normalitat únicament en el 20% dels malalts i solament un 11% dels
malalts presentaven VTS de VD dins del rang de normalitat, utilitzant el
nostre nivell de normalització (104 ml/m2 per a homes i 92 ml/m2 per a
dones), mentre que si s’utilitza el criteri de Geva, en què es considera
normalització si el VTD és inferior a 114 ml/m2, el 47% dels malalts
presentaven VTD de VD dins del rang de la normalitat.
En relació amb els volums ventriculars esquerres, el VTD esquerre es va
incrementar des de 76 ml/m2 a 84 ml/m2 (p= 0,0759), i el VTS
ventricular esquerre des de 35 ml/m2 a 39 ml/m2 de forma no significativa
(p= 0,207). La fracció d’ejecció ventricular dreta (FEVD) es va incrementar
del 39,4% al 45% (p= 0,0213), mentre que la fracció d’ejecció de VE no es
va modificar significativament (58% vs. 57%). Abans de la cirurgia, el
volum mitjà del tracte de sortida de ventricle dret (TSVD) va ser de 25
ml/m2, corresponent a una mitjana del 14% del volum ventricular total, i
després de l’SVP, amb descens de la mitjana de volum ventricular del TSVD,
va ser de 10 ml/m2 , un 9% del total (p= 0,025).
L’estudi univariant dels predictors de remodelatge ventricular positiu
(reducció) després de l’SVP va mostrar una correlació ventricular positiva
entre el VTD basal de VD indexat (p= 0,016, r= 0,55), el VTS de VD
6
indexat (p= 0,013, r= 0,57) i el sexe femení (p= 0,012) amb la reducció
ventricular dreta. Ni la fracció regurgitant d’insuficiència pulmonar, ni la FE
de VD, ni els nivells de BNP, la durada del QRS, ni l’edat en el moment de la
cirurgia ni el temps entre la cirurgia reparadora i SVP, es correlacionen amb
la reducció dels volums ventriculars drets.
Disfunció diastòlica: la fisiologia restrictiva, definida per la presència de
flux anterògrad telediastòlic coincidint amb la contracció auricular en tots
els cicles al tronc d’artèria pulmonar, amb Doppler polsat està present al
80% dels malalts abans de la cirurgia i únicament en un 5% un any després
de la cirurgia.
La disfunció diastòlica es va estudiar també mitjançant RMN. El flux
anterògrad telediastòlic (FATD) es defineix com un flux immediatament
abans del flux sistòlic, però separat del flux anterògrad sistòlic al tronc
d’artèria pulmonar, i es definí l’àrea sota la corba mitjançant programari
específic.
Abans de la cirurgia, s’observa el FATD en tots els malalts excepte en 2
(90%), amb una mitjana de 5,4 ml/m2 (de 0-13 ml/m2). Després de la
cirurgia, el FATD va disminuir significativament (p <0,00001), amb un
volum mitjà de FATD de 0,5 ml/2, i observant-se el FATD en un 40% dels
malalts.
L’àrea auricular dreta calculada al pla de quatre cambres va mostrar un
descens significatiu, des de 26 cm2, abans de la cirurgia, a 23cm2 (p=
0,007) una setmana després i a 20 cm2 (p <0,00001) un any després de la
cirurgia. Es van estudiar els volums auriculars drets utilitzant els
mesuraments telediastòlics i telesistòlics volumètric per RMN. Abans de la
cirurgia, el volum auricular dret diastòlic indexat era de 43 ml/m2 (DE +/-
4,6), i el volum indexat sistòlic auricular dret era de 69 ml/m2 (DE +/-5.5),
mentre que després de la cirurgia la mitjana de volum auricular dret
diastòlic indexat va disminuir a 33 ml/m2 (DE +/-3), i el volum indexat
sistòlic auricular dret va disminuir a 46 ml/m2 (DE +/-2,55), p= 0,0024.
7
Interacció ventriculoventricular:
Com a marcador advers d’interacció interventricular es va quantificar
l’excursió del septe interventricular amb mode-M a l’eix paraesternal llarg, i
es va considerar alterada si l’excursió era superior a 2 mm, tal com queda
definit per Chalard et al. (1). L’excursió del septe es va quantificar abans de
la cirurgia, una setmana després i al cap d’un any de seguiment. L’índex
d’excentricitat (2), definit com la proporció del diàmetre dels dos eixos curts
del ventricle esquerre a la telediàstole, calculada mitjançant ecocardiografia
abans, una setmana i un any després de la cirurgia.
La mitjana d’excursió del septe interventricular va caure de 7,8 a 3
(0,0016) en el postoperatori, i amb una mitjana de 4,7 mm en l’últim
control. Respecte de l’índex d’excentricitat, la mitjana va ser d’1,2 abans de
la cirurgia, i d’1 al cap d’una setmana de la cirurgia i 0,9 un any després de
la cirurgia (p <0,0001) (vegeu taula 2).
3. Rellevància i possibles implicacions clíniques dels resultats finals
obtinguts
Aquest estudi, malgrat la limitació inherent al nombre de malalts, mostra
els resultats de la substitució valvular pulmonar amb reducció concomitant
del tracte de sortida de ventricle dret, en una sèrie contemporània de
malalts consecutius tractats en un hospital terciari amb una unitat
específica de cardiopaties congènites de l’adolescent i de l’adult. La cirurgia
es va indicar en aquells malalts simptomàtics o per criteris de dilatació greu
ventricular dreta (VTD >170 ml/m2). Els nostres resultats demostren una
reducció dels volums ventriculars drets, amb un descens de mitjana del
35%, un increment petit de la fracció d’ejecció ventricular dreta, un
increment significatiu dels volums ventriculars esquerres, però sense
modificació significativa de la fracció d’ejecció del ventricle esquerre, en
concordança amb els resultats prèviament publicats (3, 4, 5, 6, 7). La
situació funcional clínica en els malalts simptomàtics millora després de la
8
cirurgia. La durada del QRS es manté després de la cirurgia i els nivells de
BNP mostren una tendència no significativa a baixar al cap d’un any de la
cirurgia. La limitació de la sèrie no ha permès obtenir una anàlisi
multivariant dels factors predictors de resposta reductora de volum
ventricular.
La fisiologia restrictiva del ventricle dret, definida per la presència de flux
anterògrad al tronc de l’artèria pulmonar en tots els cicles coincidint amb la
contracció auricular, s’ha associat a una bona situació funcional als malalts
amb tetralogia de Fallot reparada, i això s’ha atribuït al fet que en aquesta
situació de disminució de compliància ventricular es limita la dilatació
ventricular dreta progressiva; els malalts amb patró restrictiu presenten
menor dilatació dreta (8). No obstant això, recentment diversos estudis
realitzats amb RMN han demostrat que el FATD també està present en
pacients amb ventricles drets molt grans i que la seva presència és un
factor d’impacte negatiu en la capacitat d’esforç (9).
Alguns autors han establert, doncs, que hi ha dos tipus de patró restrictiu:
el fenomen primari que impedeix la progressió del ventricle dret, i el
fenomen secundari en malalts amb IP greu i ventricle dret greument dilatat,
en què el remodelatge fibròtic o la dificultat d’espai per la limitació del
pericardi i la cavitat toràcica, o ambdues combinades, provoca una manca
de compliància i la fisiologia restrictiva secundària (10).
Aquest treball ha estudiat específicament la disfunció diastòlica i les
dimensions auriculars dretes com a marcador secundari de disfunció
diastòlica. En la nostra sèrie, la disfunció diastòlica s’observa en la població
de malalts amb TdF i dilatació ventricular dreta mesurada per variables
ecocardiogràfiques i per RMN, en un percentatge major que en altres sèries
amb menor dilatació ventricular dreta.
Després de la cirurgia, la disfunció diastòlica va millorar clarament en els
nostres malalts, tant mesurant el FATD com amb l’ecocardiografia.
Addicionalment, la dilatació auricular dreta disminueix en un 25% després
de la cirurgia. La nostra hipòtesi és que la disfunció diastòlica observada en
9
la nostra sèrie es correspon amb la fisiologia restrictiva secundària i que
aquesta disfunció diastòlica millora amb l’SVP i el descens concomitant dels
volums ventriculars drets. El significat clínic d’aquesta millora de la disfunció
diastòlica amb l’SVP és incert.
L’alteració de la funció ventricular esquerra (VE), mesurada tant per la
fracció d’ejecció (11), o invasivament amb la pressió telediastòlica VE (12) o
recentment amb mode-M o distensió longitudinal (13), s’ha relacionat
sistemàticament amb el risc de mort sobtada i esdeveniments adversos en
malalts amb cardiopatia congènita amb tetralogia de Fallot reparada.
Diversos estudis han demostrat que l’alteració de la mida i la funció
ventricular dreta impliquen disfunció ventricular esquerra, és l’anomenat
“efecte Berheim revers”. La interacció ventriculoventricular es produeix
perquè els ventricles comparteixen miofibres, el septe interventricular, el
flux coronari i l’espai pericàrdic.
Un estudi clínic utilitzant RMN en malalts amb TdF reparada va demostrar
una correlació lineal entre la fracció d’ejecció de VD i la de ventricle
esquerre (14). Tanmateix, després de l’SVP, la millora de la funció
ventricular esquerra ha estat inconsistent en les diverses sèries, i en la
majoria s’ha observat un increment petit i no significatiu (3, 4, 5, 6, 7). La
nostra sèrie ha mostrat millora dels paràmetres d’interacció
ventriculoventricular, com a moviment paradoxal del septe interventricular i
de l’índex d’excentricitat, però amb empitjorament de la funció sistòlica
mesurada amb mode-M, potser contrarestant la millora obtinguda amb el
septe interventricular i sense canvi global de la fracció d’ejecció mesurada
per RMN. Calen més estudis per valorar amb més detall els índexs de
volums ventriculars i funció sistòlica de ventricle esquerre i les implicacions
clíniques en la supervivència a llarg termini després de l’SVP.
10
Taula 1. Dades clíniques
Edat 36 a (19 a 52)
Classe funcional (segons NYHA) CF1 95%
CF2 5%
CF3 0%
Arítmies documentades
Sí/No
No 90%
Sí 10%
Palpitacions Sí 20%
No 90%
Durada QRS (mil·lisegons) 171 (100-220)
Nivells BNP 232 pg/ml
(34 a 1062 pg/ml)
Taula 2: dades ecocardiogràfiques
VD/VI: diàmetre de ventricle dret/ventricle esquerre en pla paraesternal llargÍndex d’excentricitat: raó entre els 2 eixos paraesternals curtsTAPSE: excursió sistòlica de l’anell tricuspidiFisiologia restrictiva: flux anterògrad telediastòlic coincidint amb la contracció auricular en totsels cicles al tronc d’artèria pulmonarÀrea auricular dreta a 4 cambresIT insuficiència tricúspide: de 0 a 4+MAPSE: excursió sistòlica mitral de l’anell tricuspidi
11
4. Publicacions
Chalard A,Sanchez I, Gouton M, HEnaine R, Salami F, Ninet J, Douek
P,DiFilippo S, and Boussel L. Effect of pulmonary valve replacement on left
ventricular function in patients with Tetralogy of Fallot.
Am J Cardiol 2012; 110(12):1828-35.
Muzzarelli S, Ordovas K, Cannavale G, Meadows A, Higgins C.
Tetralogy of Fallot: impact of the excursion of the interventricular septum
on left ventricular systolic function and fibrosis after surgical repair.
Radiology 2011;259:375.
Therrrien J, Siu S,. McLaughlin P, Liu P., Williams W, Webb G.
Pulmonary valve replacement in adults late after repair of tetralogy of
Fallot: are we operating too late? J Am Coll Cardiol, 2000; 36:1670-1675.
Oosterhof T, van Straten A,Vliegen H, Meijboom F, van Dijk A, Spijkerboer
A., et al. Preoperative Thresholds for Pulmonary valve replacement in
patients with corrected Tetralogy of Fallot using cardiovascular magnetic
resonance. Circulation. 2007;116:545-551.
Geva T, Gauvreau K,. Powell A ,Cecchin F, Rhodes J,Geva J, Del Nido P.
Randomized Trial of Pulmonary Valve Replacement With and Without Right
Ventricular Remodeling Surgery. Circulation. 2010;122[suppl
1]:S201–S208.
Frigiola A, Tsang V, Bull C, Coats L, Khambadkone S, Derrick G, Mist
B,Walker F , van Doorn, C, Bonhoeffer P, Taylor A.
Biventricular Response After Pulmonary Valve Replacement for Right
Ventricular Outflow Tract Dysfunction.
Circulation. 2008;118[suppl 1]:S182–S190.
Lee h , Yang Min Kim, , Chang-Ha Lee, Jae Gun Kwak, Chun Soo Park, , Jin
Young Song, Woo-Sup Shim, Eun Young Choi, ,Sang Yun Lee, Jae Suk Baek.
Outcomes of Pulmonary Valve Replacement in 170 Patients With Chronic
12
Pulmonary Regurgitation After Relief of Right Ventricular Outflow Tract
Obstruction.Implications for Optimal Timing of Pulmonary Valve
Replacement. J Am Coll Cardiol 2012;60:1005-14.
Norgård G, Gatzoulis MA, Moraes F, Lincoln C, Shore DF, Shinebourne EA,
Redington AN. Relationship between type of outflow tract repair and
postoperative right ventricular diastolic physiology in tetralogy of Fallot.
Implications for long-term outcome.
Circulation. 1996;94(12):3276-80.
Frigiola A, Giardini A, Taylos A, TsangA, Derrick G, Khambadkone S, Walker
F, Cullen S, Bonhoeffer P Marek J. Echocardiographic assessment of diastolic
biventricular properties in patients operated for severe pulmonary
regurgita7ion and association with exercise capacity.
EurH J 2012:13: 697
Lee W,Yoo S,Roche S,Kntor P, van Arsdell G,Park EA,Redington A, Grosse-
Wortman L. Determinants and functional impact of restrictive physiology
after repair of Tetralogy of Fallot ; new insights from magnetic resonance
imaging.
IJC 2012 (en premsa).
Ghai A, Silversides C, Harris L, Webb GD, Siu SC, Therrien J.
Left ventricular dysfunction is a risk factor for sudden cardiac death in
adults late after repair of tetralogy of Fallot. J Am Coll Cardiol.
2002;40(9):1675-80.
Khairy P, Aboulhosn J, Gurvitz MZ, Opotowsky AR, Mongeon FP, Kay J,
Valente AM, Earing MG, Lui G, Gersony DR, Cook S, Ting JG, Nickolaus MJ,
Webb G, Landzberg MJ, Broberg CS. Arrhythmia burden in adults with
surgically repaired tetralogy of Fallot: a multi-institutional study.
Circulation. 2010; 122(9):868-75.
Diller GP, Kempny A, Liodakis E, Alonso-Gonzalez R, Inuzuka R, Uebing A,
Orwat S, Dimopoulos K, Swan L, Li W, Gatzoulis MA, Baumgartner H.
13
Left ventricular longitudinal function predicts life-threatening ventricular
arrhythmia and death in adults with repaired tetralogy of fallot.
Circulation 2012; 125:2440-2446.
Geva T, Sandweiss BM, Gauvreau K,Lock JE, Powell AJ.
Factors associated with impaired clinical status in long-term survivors of
Tetralogy of Fallot repair evaluated by magnetic resonance imaging.
J Am Coll Cardiol 2004;43:1068-74.