CILJ: Hepatoceluarni karcinom je jedan od naj-~e{}ih malignih tumora, naj~e{}i maligni tumorjetre. Cilj rada je utvrdjivanje efekata hemoem-bolizacije mikrosferama punjenim doxorubicinomu terapiji pacijenata sa HCC-om. MATERIJAL IMETODE: U 4-orogodi{njem periodu /novembar2005 - novembar 2009 /na Institutu za radiologiju

KC Ni{ je kod ukupno 27 bolesnika na~injena transar-terijalna hemoembolizacija (precision TACE). Od togbroja bilo je 17 mu{karaca i 10 ‘ena, srednje uzrastnedobi 62 godine. Uradjene su ukupno 64 TACE inter-vencije, minimalno 1 po pacijentu, do 6, koliko jeiznosio maksimalni broj TACE tretmana po jednombolesniku. Svi bolesnici imali su patohistolo{ki verifik-ovan HCC. Po selektivnoj kateterizaciji mikrosfere suaplikovane u arteriju koja ishranjuje tumor a potomsu pra}eni efekti aplikovane terapije. REZULTATI:Pacijenti su uklju~ivani u studiju i pra}eni po godina-ma ukupno 4 godine a rezultati terapije su procenjiva-ni na osnovu RECIST kriterijuma. ZAKLJU^AK:Precision TACE predstavlja efikasan i kontrolisan me-tod administracije hemoterapeutskih agenasa uz redu-kovanu sistemsku toksi~nost. Na{i preliminarni rezul-tati govore u prilog pobolj{ane terapeutske efikasnostii smanjenog morbiditeta, a samim tim i produ‘enjapre‘ivljavanja i pobolj{anja kvaliteta ‘ivota kod paci-jenata sa HCC-om

Klju~ne re~i: primarni, tumor, jetra

UVOD:

Hepatocelluar carcinoma (HCC) primarni malignitetporekla jetrinih }elija hepatocita, je peti naj~e{}i ma-

ligni tumor kod mu{karaca i osmi naj~e{}i maligni tu-mor kod ‘ena u svetu. Svake godine se u svetu dijagno-

stikuje novih 350 000 obolelih od ove bolesti. IncidencaHCC je u stalnom porastu i zavisi od prevalence infekcijavirusom hepatitisa B i C koji e kasnije indukovati cirozujetre. Neka podru~ija sa visokom stopom infekcija hepati-

tisom, kao {to su neki delovi Azijskog kontinenta i se-verne Afrike imaju visoku incidencu od ~ak 120 slu~ajevana 100 000 stanovnika. Visokoj incidenci oboljevanja po-red hepatitisa doprinosi i veliki broj bolesnika sa alkohol-nom cirozom jetre. Skoro 80% pacijenata sa dijagnostiko-vanim HCC-om imaju perzistentnu cirozu jetre. 20-25%obolelih nema istoriju ili faktore rizika za razvoj ciroze.Generalno bolest vodi ka fatalnom ishodu za oko 6 do 20meseci. Pogresija rasta tumora dovodi do disfunkcije jetre{to limitira mogu}nosti tretmana te veliki broj pacijenataumire od posledica prestanka rada funkcije jetre. Latentniperiod od incipijentnog o{te}enja hepatocita pa do nas-tanka HCC mo‘e biti jako dug, ~ak do 30 godina. Taj pe-riod je podeljen u nekoliko prelaznih faza: od nastankadisplas-ti~nog nodula niskog stepena, preko displasti~nognodula visokog stepena, nodula sa fokalnim HCC-om domalog i na kraju velikog HCC-a. Distribucija javljanjabolesti u odnosu na rasnu pripadnost, pol i uzrast jerazli~ita. Od HCC ~e{}e obolevaju Azijski narodi presvega kao posledica ~estih infekcija virusom hepatititsa Bu detinjstvu. HCC je mnogo ~e{}i u mu{karaca nego u‘ena, tako da odnos mo‘e iznositi ~ak do 8 : 1 u koristmu{karaca. Distribucija obolevanja u odnosu na uzrastzavisi od geografske {irine. U Aziji i Africi obolevaju~e{}e mladi ljudi dok je u Americi srednje doba za dijag-nostikovanje obolenja 65 godina, dok su slu~ajevi pojavebolesti kod ljudi pre 40-te izuzetno retki.

DIJAGNOZA I TRETMAN:

Kod pacijenata sa ve} prisutnim simptomima ciroze kao{to su ascites, hepato i splenomegalija, otok ekstremiteta,prisutna venska kolateralna cirkulacija (periumbilikalnekolateralne vene i spider angiomata) dijagnoza nije te{ka.U 75% slu~ajeva postoji pove}anje alpha-fetoproteina(AFP). Elevacija AFP ve}a od 400ng/ml je prediktornifaktor za postojanje HCC vi{e od 95%. U slu~ajevima gdeje nivo AFP-a ve}i od 1000 ng/ml biopsija ~ak nije potre-bna15. Ultrasonografija, CT, trofazni MDCT kao i MRI

.........................................

Precision TACE u terapiji primarnih malignih tumorajetre (hepatoceluarnog karcinoma - HCC-a)

A. Bojanovi}1, P. Bo{njakovi}1, M. Stojanovi}2, M. Markovi}3, M. Mrvi}1, S. Radi}3, Z. Radovanovi}1 1Centar za Radiologiju KC Ni{ 2Klinika za Op{tu hirurgiju KC Ni{3Klinika za Onkologiju KC Ni{

/STRU^NI RADUDK 616.36-006.04-073DOI:10.2298/0904143B

rezi

me

primenjeni u datom algoritmu su dovoljno senzitivni zaotkrivanje solitarnih ili multipnih tumorskih lezija i pra-te}e limfadenomegaije. Angiografija je potrebna ne samokao dijagnosti~ka metoda radi prikaza karateristi~nog tu-morskog blusha kod HCC-a ve} i kao uvod u transkate-tersku hemoembolizaciju (TACE). Terapija zavisi od ve-li~ine, broja i lokalizacije tumora, prisustva ciroze, pro-hodnosti portne vene i prisustva udaljenih metastaza, kao ipostojanja eventualnih pridru‘enih bolesti. Pre bilo kakvekurativne ili palijativne terapije potrebno je tretirati kom-plikacije ciroze - diuretici, paracenteza ascitesa, laktulozaza encefalopatiju, terapija krvarenja iz variksa. Jedina ku-rativna terapija je hirur{ka resekcija ili transplantacija jet-re ali su njene stvarne mogu}nosti vrlo limitirane, s obzi-rom da je samo 30 do 40% pacijenata kandidat za kva-litetnu parcijalnu resekciju jetre sa adekvatnim marginamaili jo{ manje za transplantaciju jetre. Ostale palijativnemetode su hemoembolizacija, ablacija etanolom, radiof-rekventna ablacija, crioablacija, hemio i radioterapija. He-moterapeutski agens mo‘e biti aplikovan direktno u sis-temsku cirkulaciju ali pacijent koji prima takvu vrstu tera-pije mo‘e dobiti ne‘eljene efekte kao {to su bol, mu~nina,povra}anje, alopecija a neki od njih mogu dovesti do po

‘ivot opasnih komplikacija kao npr. kardiogeni {ok i mije-losupresija. Razvitak novih i unapredjenja uslovno re~enostarih lokalnih ablacionih terapija je zbog gore navedenihrazloga zadnjih godina do‘ivelo veliki progres i obe}a-vaju}i rezultat. Zbog toga se transkateterska arterijska he-moembolizacija kao minimalno invazivna metoda palija-tivnog le~enja neresektabilnih HCC konstatno unapredjujeu smislu kori{}enja lekova, embolizacijskog materijala tedrugih tehni~kih i tehnolo{kih prednosti. Najnaprednija inajnovija je takozvana precision TACE tehnika kod kojese kao embolizacijski agens koriste mikrosfere naprav-ljene od PVA hidrogela (polyvinyn alcohol) koje su pun-jene doxorubicinom. Punjenje se posti‘e tako {to se natri-jum fosfatni rastvor koji ispunjava mikrosfere metodomtransmembranozne jonske razmene zamenjuje hemotera-peutskim agnesom.

METOD

Prospektivnom studijom obuhva}eno je 27 bolesnika.Od tog broja 17 je bilo mu{karaca a 10 ‘ena prose~nestraosti 62 godine. Pacijenti su birani za TACE na osnovuslede}ih kriterijumima:

• Pacijenti sa potvrdjenom dijagnozom HCC.

TABELA 1.

STRATEGIJA STAGINGA I TRETMANA PACIJENATA SA HCC PO BLCL KLASIFIKACIJI

144 A. Bojanovi} i sar. ACI Vol. LVI

• Pacijenti sa neoplazmom jetre koji nisu kandidati zahirur{ku resekciju ili RFA po BCLC klasifikaciji.

• Pacijenti koji nakon resekcije ili RFA i daljepokazuju jasno vidljivu bolest

• Pacijenti sa o~uvanom funkcijom jetre od Child-Pugh A do B7.

Iako su u nekim studijama pacijenti sa multinodularnomformom HCC-a, vaskularnom invazijom i ekstrahepati~-nom propagacijom bili isklju~ivani mi smo i dalje tertiralitakve pacijente sve dok Karnofski index nije pre{ao 60.Ekskluzioni kriterijumi bili su:

• Child-Pugh skore preko B8 • Aktivno gastrointestinalno krvarenje ili encefalopa-

tija • Eventualne kontraindikacija za davanje doxoru-

bicina • Udru‘ene periferne vaskularne bolesti

Od mnogobrojnih klasifikacionih sistema koristili smoBCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) staging sistembaziran na kombinaciji podataka iz nekoliko pojedina~nih

studija koje reprezentuju razli~ite staginge bolesti ili mo-dalitete tretmana (tabela 1).

U periodu od novembra 2005 do novembra 2009 na Ins-titutu za radiologiju KC Ni je kod ukupno 27 bolesnikana~injena transarterijalna hemoembolizacija (precisionTACE) uz upotrebu DC Beada i doxorubicina. Uradjenoje ukupno 64 TACE intervencija, minimlano 1 po paci-jentu, do 6, koliko je iznosio maksimalni broj TACE tret-mana po jednom bolesniku. Kori{}ene su embolizacijskemikro-sfere DC Bead u tri tazli~ite veli~ine: od 100-300m (‘uta etiketa na flakonu), 300-500 m (plava oznaka) i500 -700 m (crvena oznaka) koje su bile punjene doxoru-bicinom u koncentraciji 70 mg citostatika po jednom flak-onu na 2 ml DC Beada. Tumori su tretirani doxorubici-nom u maksimalnoj koli~ini do 150 mg. Priprema boles-nika za intervenciju je podrazumevala trofazni MDCT.Sve intervenci-je su radjene u lokalnoj anesteziji na Sie-mens AXIOM ARTIS angio sistemu uz upotrebu rotaci-one angiografije. Kod svih bolesnika je kori{}en desnitransfemoralni pristup.

SLIKA 2.

ANGIOGRAFIJA PRE I NAKON SPROVEDENE PRVE PRECISION TCE - KOMPLETAN ODGOVOR CR

SLIKA 1.

INICIJALNI MSCT KOD PACIJENTKINJE STARE 56 GODINA U PLANIRANJU DALJE TERAPIJE VERIFIKUJEPOSTOJANJE VELIKE LEZIJE PO TIPU HCC-A U VII SEGMENTU JETRE

Br. 4 Precisiont TACE u terapiji primarnih malignih tumora 145jetre

Od katetera kori{}ni su Cobra type i Simons III Side-winder 5 fr i kratki Terumo Introducer sheat 5 fr. Od mik-rokatetera kori{}en je Terumo Prograte 2,8 Fr dok su vo-di~i bili Terumo 0,35 150 cm sa pravim i J vrhom. Po se-lektivnoj kateterizaciji mikrosfere su aplikovane u arterijukoja ishranjuje tumor.

Preporu~ena je upotreba mikrosfera rastu}ih veli~ina odnajmanjih ka ve}im. U slu~aju postojanja multipnih lezijai difuznih tumora uradjena je lobarna ili segmentna em-bolizacija. Prose~no vreme trajanja intervencije bilo je 48min. Nakon intervencije kod svih pacijenata sprovedena jeprotektivna antiobiotska terapija i simptomatska terapija uzavisnosti od postembolizacijskog sindroma. Nakon inter-vencije svi pacijenti su bili na intenzivnom 24-asovnommonitoringu.

Nakon 4 nedelje od TACE radjene su kontrole naMSCT-u a potom ponavaljene embolizacije do eventulanepojave nekog od ekskluzionih kriterijuma. Tumorskiodgovor je meren dvofaznim MSCT-om po RECIST krit-erijumima kojma se prati promena veli~ine i postkontrast-nog prebojavanja 5 glavnih target lezija. Pra}ene supromene u dijametru, postojanje i proporcije intratumor-ske nekroze i ukupne redukcije tumorske mase. Takodjeje pra}enje radjeno na svakih 3 meseca unutar dve godineod prve TACE. Sa tim u vezi je:

- Kompletan opdgovor (CR) je definisan kao odsustvoarterijskog prebojavanja, prakti~no kao nestanak tumorakoji se mo‘e izmeriti najmanje 4 nedelje bez postojanjanovih lezija.

- Parcijalni odgovor (PR) predstavlja redukciju najve}egdijametra svih sagledavanih lezija ve}u od 30% u odnosuna po~etno stanje takodje bez pojave novih lezija.

- Stabilna bolest (SD) je stanje bez zna~ajnijih promenatretiranih lezija i bez pojave novih.

- Progresivna bolest (PD) postoji ukoliko je zbir svihpostoje}ih i novih lezija ve}i od 50% u odnosu na po~etnostanje ili ako postoje najmanje 2 nove lezije u bilo komdelu tela izvan jetre.

- Lokalni tumorski odgovor (LR) defini{e progresiju uzpostojanje promena u tumoru i postojanje tumorske nek-roze.

REZULTAT

Mortalitet u okviru od 30 dana od momenta emboliza-cije je zabele‘en kod jednog pacijenta (3,70%) dok su oz-biljne komplikacije u smislu jatrogenog holecistitisa i pa-nkreatitisa prime}ene kod 2 pacijenta (7,40%).

DISKUSIJA

Po{to je mnogo ve}i broj pacijenata koji nisu kandidatiza hirur{ko le~enje /neresektabilni pacijenti/ gde prognozau mnogome zavisi od funkcionalnog stanja jetre a ne odveli~ine samog tumora, uloga TACE kao first line tretma-na kod neresektabilnih pacijenata kao i druge neoadjuva-ntne terapije u le~enju ovakvih bolesnika je visoko zna-~ajna2,3,5,21.

Iako je TACE u upotrebi ve} nekoliko godine samatehnika TACE varira u zavisnosti od od centara gde se iz-vodi. Tehnika transkateterske hemoembolizacije (TACE)(prakti~no tehnika koja predstavlja injekciju hemo-terapeutikog agensa - embolizacijskog sredstva i citosta-tika u granu hepati~ne arterije koja ishranjuje tumor) kojusmo mi izvodili na na{im pacijentima je standardizovanasa PRECISION V studijom21.

SLIKA 3.

MSCT NAKON 4 NEDELJE OD SPROVEDENE JEDNE PRECISION TACE EVIDENTIRA POSTOJANJE KOM-PLETNE NEKROZE VE]EG DELA TUMORA SA VITALNIM TUMORSKIM TKIVOM U KRANIOPOSTERIORNOMDELU

TABELA 2

DISTRIBUCIJA NOVOUKLJU^ENIH BOLESIKAPO GODINAMA

Godina Br bolesnika Br intervencija

2005 1 3

2006 6 22

2007 10 41

2008 8 30

2009 2 6

UKUPNO 27 64

146 A. Bojanovi} i sar. ACI Vol. LVI

DC bead je nov sistem za embolizaciju i prenos visokihdoza citostatika direktno u sam tumor {tede}i pri tom sis-temsku cirkulaciju, a samim tim uz pove}anje efekata od-govora na terapiju uz redukciju sistemske toksinosti21.Cilj ovakve tehnike je pored efekta okluzije koja }e simu-lirati arterijsku ligaturu i kosekutivnu ishemiju tumora, isinergisti~ki prolongirani kontakt cistostatika sa tumors-kim }elijama {to vodi u dalju hipoksiju i ishemiju tumora.

Koncentracija doxorubicina u tumoru zahvaljuju}i kon-tinuiranom oslobadjanju iz mikrosfera ostaje visoka ~ak ido dve nedelje dok je sistemska koncentracija leka na mi-nimalnom nivou1,2,3,21. Na{a i druge preklini~ke i klini~kestudije su pokazale vi{i i prolongirani stepen dejstva dox-orubicina unutar tumora nakon TACE uz sni‘en sistemskinivo doxorubicina u plazmi2,3.

Neke studije na ‘ivotinjama su pokazale da je tumorskanekroza nakon 7 dana od TACE ve}a sa signifikantno ni-‘om plazma koncentracijom doxorubicina u odnosu nagrupu kod koje je doxorubicin davan intrararterijski1,7,9.Analiza rezultata pokazuje i signifikantnu prednost u tret-manu pacijenata sa uznapredovalom bole{}u, kakvi su bilina{i pacijenti iz grupe Child Pugh B, gde je ranije tretmanhemoembolizacijom smatran kontraverznim16.

Bolji odgovor tumora na aplikovanu terapiju je kod po-novljenih TACE protokola. Sve ovo sugeri{e da pobolj-{ana tolerantnost DC Beada omogu}ava ponavoljene tret-mane i kod ovih vulnerabilnih pacijenata. Neke studije supokazale statisti~ki zna~ajnu razliku u trogodi{njem pre-‘ivljavanju kod pacijenata sa arterijskom hemoemboliza-cijom19,20.

Takodje je kod pacijenata kod kojih je sprovedena arte-rijska hemoembolizacija medijalno vreme pre‘ivljavanjaprodu‘eno sa nekoliko meseci na vi{e od dve godine, a re-tko je postignuta i konverzija nekih neresektabilnih u re-sektabilne slu~ajeve18.

ZAKLJU^AK

Precision TACE predstavlja efikasan i kontrolisan me-tod administracije hemoterapeutskih agenasa uz redukov-anu sistemsku toksi~nost. Na{i preliminalrni rezultati go-vore u prilog pobolj{ane terapeutske efikasnosti i smanje-nog morbiditeta, a samim tim i produ‘enja 4-godi{njegpre‘ivljavanja i pobolj{anja kvaliteta ‘ivota kod paci-jenata sa uznapredovalom formom HCC-om.

SUMMARY

PRECISION TACE IN THERAPY OF PRIMARY MALIG-NANT TUMORS OF LIVER / HEPATOCELLULAR CAR-CINOMA (HCC)

AIM: Hepatocellular carcinoma is one of the most fre-quent malignant tumors in general and most common livermalignancy. Aim of this study was to determine the thera-peutic effect of chemoembolization with microspherescharged with doxorubicin in HHC patients. MATERIALAND METHODS: During for period of four-year (No-vember 2005- November 2009) at Institute of radiologyCC Ni transarterial chemoembolization procedures (preci-sion TACE) was performed on 27 patients. There were 17male and 10 female patients with average age of 62 years.Total number of 64 TACE interventions were done in to-tal, minimally one, maximally 6 per patient. HCC was pa-tohystologically verified in all patients included in thisstudy. After selective catheterization of tumor feeding ar-tery, followed by application of microspheres a follow-upstudy with evaluation of therapeutic effects was con-ducted. RESULTS: Patients were enrolled in the studyand followed four years in total. The therapy effects wereestimated according to RECIST criteria. CONCLUSION:Precision TACE represents effective and controlledmethod for application of chemotherapeutic agencies withreduced systemic toxicity. Our preliminary results showincreased therapeutic efficacy, diminished mortality andsubsequently prolonged survival rate and improved qual-ity of life in patients with HCC.

Key words: primary, tumors, liver

REFERENCE

1. Eyol E, Boleij A, Taylor RR, Lewis AL, Berger MR.Chemoembolisation of rat colorectal liver metastases withdrug eluting beads loaded with irinotecan or doxorubicin.Clin Exp Metastasis. 2008;25(3):273-82. Epub 2008 Feb8.

2. Kettenbach J, Stadler A, Katzler IV, Schernthaner R,Blum M, Lammer J, Rand T. Drug-loaded microspheresfor the treatment of liver cancer: review of current results.Cardiovasc Intervent Radiol. 2008 May-Jun;31(3):468-76.Epub 2008 Jan 29. Review.

TABELA 3

KORELACIJA BROJA BOLESNIKA UKLJU^ENIH U STUDIJU PO GODINAMA I ODGOVORU NATERAPIJU

Godina Novi Pra}eni Ukupno Umrlih CR PR SD PD

2005-06 6 (85.71%) 1(14.28%) 7(100%) 2(28.57%) 1(14.28%) 2(28.57%) 2(28.57%) 0 (0%)

2007 10(66.67%) 5(33.34%) 15(100%) 6(40.00%) 2(13.34%) 2(13.43%) 4(26.67%) 6(40.00%)

2008 8(47.05%) 9(52.94%) 17(100%) 11(64.70%) 2(11.76%) 3(17.64%) 3(17.64%) 11(64.7%)

2009 2(25.00%) 6(75.00%) 8(100%) 4(50.00%) 1(12.50%) 1(12.50%) 2(25.00%) 4(50.00%)

Br. 4 Precisiont TACE u terapiji primarnih malignih tumora 147jetre

3. Malagari K, Chatzimichael K, Alexopoulou E,Kelekis A, Hall B, Dourakis S, Delis S, Gouliamos A,Kelekis D. Transarterial chemoembolization of unresect-able hepatocellular carcinoma with drug eluting beads: re-sults of an open-label study of 62 patients.

4. Vente MA, Hobbelink MG, van Het Schip AD, Zon-nenberg BA, Nijsen JF. Radionuclide liver cancer thera-pies: from concept to current clinical status. AnticancerAgents Med Chem. 2007 Jul;7(4):441-59. Review.

5. Lewis AL, Gonzalez MV, Leppard SW, Brown JE,Stratford PW, Phillips GJ, Lloyd AW. Doxorubicineluting beads - 1: effects of drug loading on bead charac-teristics and drug distribution. J Mater Sci Mater Med.2007 Sep;18(9):1691-9. Epub 2007 May 5.

6. Varela M, Real MI, Burrel M, Forner A, Sala M, Bru-net M, Ayuso C, Castells L, Monta? X, Llovet JM, BruixJ. Chemoembolization of hepatocellular carcinoma withdrug eluting beads: efficacy and doxorubicin pharmacoki-netics.

7. Zhou JY, Wang XM, Ye SF, Weng J, Hou ZQ, ZhouZM, Zhang QQ. Treatment of hepatocellular carcinoma inmice with locally administered epirubicin-loaded poly(D,L)-lactic acid microspheres] Zhongguo Yi Xue Ke XueYuan Xue Bao. 2006 Oct;28(5):690-4. Chinese.

8. Choi Y, Kim SY, Park K, Yang J, Cho KJ, Kwon HJ,Byun Y. Chemopreventive efficacy of all-trans-retinoicacid in biodegradable microspheres against epithelial can-cers: results in a 4-nitroquinoline 1-oxide-induced oralcarcinogenesis model. Int J Pharm. 2006 Aug 31;320(1-2):45-52. Epub 2006 Apr 18.

9. Hong K, Khwaja A, Liapi E, Torbenson MS, Geor-giades CS, Geschwind JF. New intra-arterial drug deliv-ery system for the treatment of liver cancer: preclinical as-sessment in a rabbit model of liver cancer. Clin CancerRes. 2006 Apr 15;12(8):2563-7.

10. Park K, Yang JH, Choi Y, Lee C, Kim SY, Byun Y.Chemoprevention of 4-NQO-induced oral carcinogenesisby co-administration of all-trans retinoic acid loaded mi-crospheres and celecoxib.

11. Ribeiro-Costa RM, Alves AJ, Santos NP, Nas-cimento SC, Gonalves EC, Silva NH, Honda NK, Santos-Magalh?es NS. In vitro and in vivo properties of usnicacid encapsulated into PLGA-microspheres. J Microen-capsul. 2004 Jun;21(4):371-84.

12. Dong AJ, Deng LD, Sun DX, Zhang YT, Jin JZ,Yuan YJ. Studies on paclitaxel-loaded nanoparticles ofamphiphilic block copolymer Yao Xue Xue Bao. 2004Feb;39(2):149-52. Chinese.

13. Liu XB, Cai MY, Gong Y, Zhang ZR, Wei DP,Wang X, Li G. Preliminary study on preparation andpharmaceutic features of adrimycin-loaded human serumalbumin microspheres Sichuan Da Xue Xue Bao Yi XueBan. 2004 Jan;35(1):107-9, 137. Chinese.

14. Choi Y, Kim SY, Kim SH, Yang J, Park K, Byun Y.Inhibition of tumor growth by biodegradable micro-spheres containing all-trans-retinoic acid in a humanhead-and-neck cancer xenograft. Int J Cancer. 2003 Oct20;107(1):145-8.

15. Li Y, Cai M, Wang Z, Liu X, Liang Z. Preparationand in vitro killing effect of adriamycin-loaded immu-nonanosphere against hepatoma led by F (ab’)2 Fragmentof monoclonal antibodies Hua Xi Yi Ke Da Xue Xue Bao.2002 Jan;33(1):8-11, 14. Chinese.

16. Bruix J, Sherman M (2005) Practice GuidelinesCommittee, American Association for the Study of LiverDiseases. Management of hepatocellular carcinoma.Hepatology 42:12081236

17. Tamura T, Fujita F, Tanimoto M, Koike M, SuzukiA, Fujita M, Horikiri Y, Sakamoto Y, Suzuki T, YoshinoH. Anti-tumor effect of intraperitoneal administration ofcisplatin-loaded microspheres to human tumor xenograf-ted nude mice. J Control Release. 2002 Apr 23;80(1-3):295-307.

18. Lode J, Fichtner I, Kreuter J, Berndt A, DiederichsJE, Reszka R. Influence of surface-modifying surfactantson the pharmacokinetic behavior of 14C-poly (methyl-methacrylate) nanoparticles in experimental tumor mod-els. Pharm Res. 2001 Nov;18(11):1613-9.

19. Nijsen JF, Zonnenberg BA, Woittiez JR, Rook DW,Swildens-van Woudenberg IA, van Rijk PP, van het SchipAD. Holmium-166 poly lactic acid microspheres applica-ble for intra-arterial radionuclide therapy of hepatic ma-lignancies: effects of preparation and neutron activationtechniques. Eur J Nucl Med. 1999 Jul;26(7):699-704.

20. Ciftci K, Hincal AA, Kas HS, Ercan TM, Sungur A,Guven O, Ruacan S. Solid tumor chemotherapy and invivo distribution of fluorouracil following administrationin poly(L-lactic acid) microspheres. Pharm Dev Technol.1997 May;2(2):151-60.

21. Truter EJ. Heat-stabilized albumin microspheres asa sustained drug delivery system for the antimetabolite, 5-fluorouracil. Artif Cells Blood Substit Immobil Biotech-nol. 1995;23(5):579-86.

22. Prospective Randomized Study of Doxorubicin-Eluting-Bead Embolization in the Treatment of Hepato-cellular Carcinoma: Results of the PRECISION V Study.Lammer J, Malagari K, Vogl T, Pilleul F, Denys A, Wat-kinson A, Pitton M, Sergent G, Pfammatter T, Terraz S,Benhamou Y, Avajon Y, Gruenberger T, Pomoni M,Langenberger H, Schuchmann M, Dumortier J, MuellerC, Chevallier P, Lencioni R; On Behalf of the PRECI-SION V Investigators.; Cardiovasc Intervent Radiol. 2009Nov 12

148 A. Bojanovi} i sar. ACI Vol. LVI