32 J. Szponar i wsp.

Jarosław SZPONAR1,2

Anna KRAJEWSKA1,2

Anna JAKUBOWICZ KLECHA2

Michał TCHÓRZ1,2

Ewelina KWIECIEŃ-OBARA2

1Klinika Toksykologii Uniwersytet Medyczny w Lubliniep.o. kierownik:Dr n. med. Jarosław Szponar

2Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. Stefana Kardynała Wyszyńskiego Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej w LublinieKliniczny Oddział Toksykologiczno-KardiologicznyKierownik:Dr n. med. Jarosław Szponar

Dodatkowe słowa kluczowe: ostre śródmiąższowe zapalenie nerek niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) diklofenak

Additional key words:acute interstitial nephritis (AIN)non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)diclofenac

Adres do korespondencji: Dr n. med. Jarosław Szponar W.S.S. im. Stefana Kardynała Wyszyńskiego SPZOZ w Lublinie Al. Kraśnicka 100, 20-718 Lublin tel. 81 537 40 80 e-mail: szponar.jarek@gmail.com

Autorzy nie deklarują konfliktu interesów

Otrzymano: 14.04.2017 r.Zaakceptowano: 11.10.2017 r.

prace kazuistyczne

Ostre śródmiąższowe zapalenie nerek w przebiegu nadużywania diklofenaku – opis przypadku

Acute interstitial nephritis in the course of diclofenac overuse – a case report

Śródmiąższowe zapalenie nerek (ŚZN) to proces zapalny o etiologii niezakaźnej lub zakaźnej, który roz-wija się w strukturach nerki poza kłę-buszkami nerkowymi. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym diklofenak, zaliczane są do grupy le-ków odpowiedzialnych za ponad 40% wszystkich przypadków ŚZN o etio-logii niezakaźnej. W pracy prezentu-jemy przypadek pacjenta, u którego objawy ostrego ŚZN rozwinęły się w następstwie nadużywania diklofe-naku. Pomimo współistniejącej prze-wlekłej niewydolności nerek chory nie wymagał stosowania sterydotera-pii ani terapii nerkozastępczej.

Interstitial nephritis (AIN) is an inflammatory process that occurs in the interstitial kidney tissue caused by infectious or non-infectious etiol-ogy. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), including diclofenac, are a group of drugs which are re-sponsible for more than 40% of cas-es with non- infectious etiology. We present a case of a patient with symp-toms of AIN caused by overuse of diclofenac. Although the patient was suffering from chronic renal failure, he did not require steroid therapy or renal replacement therapy.

Wstęp Śródmiąższowe zapalenie nerek (ŚZN)

to proces zapalny, toczący się w tkance śródmiąższowej nerek, o etiologii nieza-kaźnej (proces immunologiczny wywołany przez działanie czynników toksycznych egzo- lub endogennych) lub zakaźnej (spo-wodowanej przez drobnoustroje).

ŚZN może być także procesem wtór-nym w stosunku do uszkodzenia kłę-buszków lub naczyń nerkowych. Po raz pierwszy schorzenie to opisał Council-man w 1898 r. jako chorobę towarzyszą-cą błonicy i szkarlatynie [1]. Ponieważ śródmiąższowe zapalenie nerek często współistnieje z uszkodzeniem cewek nerkowych, bywa określane mianem „cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek” (CŚZN). Na podstawie przebiegu klinicznego wyróżnia się dwie postacie choroby: postać ostrą (pojawiającą się nagle) i postać przewlekłą (utrzymującą się ≥ 3 miesięcy). Do głównych czyn-ników toksycznych odpowiedzialnych za wystąpienie ŚZN należą leki, w tym przede wszystkim niesteroidowe leki przeciwzapalne.

W pracy przedstawiono przypadek pacjenta, u którego objawy ostrego ŚZN rozwinęły się w wyniku nadużywania diklo-fenaku.

Opis przypadkuChory lat 61, z wieloletnim wywiadem

w kierunku nadciśnienia tętniczego, poza-nerkowej niewydolności nerek, dny mocza-nowej, otyłości patologicznej oraz zabu-rzeń gospodarki lipidowej został przyjęty

na Kliniczny Oddział Toksykologiczno-Kar-diologiczny WSS w Lublinie.

Powodem hospitalizacji pacjenta był, trwający od ok. 4 dni, ból w klatce piersio-wej o lokalizacji zamostkowej i międzyło-patkowej, a także dolegliwości bólowe sta-wów obwodowych, które mężczyzna łączył z rozpoznaną u niego wcześniej dną mo-czanową. Ponadto u chorego stwierdzono podwyższone wartości ciśnienia tętniczego krwi, skąpomocz oraz pogorszenie para-metrów funkcji nerek (stężenie kreatyniny oznaczone w warunkach Szpitalnego Od-działu Ratunkowego wynosiło 3,14 mg/dl, a mocznika 134,45 mg/dl ).W chwili przyję-cia na oddział pacjent zgłaszał utrzymujące się dolegliwości bólowe w klatce piersiowej. Na podstawie seryjnie wykonanych zapi-sów elektrokardiograficznych oraz badań biochemicznych wykluczono świeżą mar-twicę mięśnia serca. Z wywiadu uzyskane-go od mężczyzny wynikało, że przez kilka dni przed obecną hospitalizacją, z powodu ataku dny moczanowej, chory przyjmował diklofenak w trudnej do oszacowania daw-ce. W badaniu fizykalnym ciśnienie tętnicze wynosiło 140/70 mmHg, stwierdzono nie-wielkie obrzęki kończyn dolnych. W bada-niach laboratoryjnych wykonanych w dniu przyjęcia pacjenta na oddział stwierdzono: kreatynina 3,38 mg/dl, mocznik 138,4 mg/dl, K 5,2 mmol/l, CRP 74,19 mg/l i aktywny osad moczu (erytrocyty świeże – 10 - 15 w polu widzenia, erytrocyty wyługowane – 15 - 25 w polu widzenia, leukocyty - poje-dyncze w polu widzenia), bez białkomoczu oraz ujemny posiew moczu.

W leczeniu farmakologicznym zastoso-wano: krystaloidy, furosemid, amlodypinę,

Przegląd Lekarski 2018 / 75 / 01 33

bisoprolol, allopurynol, lewofloksacynę, a także nebulizacje z budezonidem i brom-kiem ipratropium w związku z objawami ostrego zapalenia oskrzeli, które wystąpiło w ostatnich dobach leczenia.

W trakcie hospitalizacji u mężczyzny doszło do wystąpienia napadu dny mocza-nowej, której objawy leczono za pomocą kolchicyny i tramadolu.

Z uwagi na wywiad nadużywania di-klofenaku, cechy łagodnej niedokrwistości normocytarnej oraz dodatni wynik badania kału na krew utajoną u chorego wykonano gastroskopię, w której rozpoznano gastro-patię aftową, duodenopatię rumieniową oraz zapalenie przełyku stopnia A. W kolej-nych dobach hospitalizacji obserwowano stopniową poprawę funkcji nerek, a także zmniejszenie parametrów azotemii.

Pacjenta w stanie ogólnym dobrym wypisano do domu w jedenastej dobie le-czenia.

DyskusjaDo najczęstszych przyczyn ostrego

śródmiąższowego zapalenia nerek zalicza się przypadki wywołane przez leki. Stano-wią one, w zależności od autorów od 30% do nawet 90% wszystkich przypadków ŚZN [2,3]. Wśród farmaceutyków wywołujących uszkodzenie miąższu nerek dominują leki z grupy niesteroidowych przeciwzapal-nych, w tym szczególnie selektywne inhi-bitory COX-2 [3-5]. Z literatury medycznej wynika, że NLPZ odpowiadają za ponad 40% wszystkich przypadków ostrych ŚZN [6]. Wśród innych leków o podobnym dzia-łaniu wymienić można: antybiotyki (ampi-cylina, metycylina, penicylina, ryfampicyna, sulfonamidy, wankomycyna, cyprofloksa-cyna, erytromycyna, tetracykliny), a także diuretyki, cymetydynę, allopurynol, ome-prazol, interferon i leki przeciwwirusowe. Do rzadkich przyczyn ŚZN należą: idio-patyczne ostre ŚZN, zespół ostrego ŚZN z zapaleniem błony naczyniowej oka (tubu-lointerstitial nephritis and uveitis syndrome – TINU), ŚZN związane z IgG4 (IgG4-re-lated tubulointerstitial nephritis – IgG4-TIN) oraz ostre CŚZN w przebiegu zespołu nadwrażliwości indukowanej lekami (drug induced hypersensitivity syndrome – DIHS; syn. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms – DRESS) [2].

Zapadalność na ostre ŚZN jest trud-na do oszacowania. Według dostępnego nam piśmiennictwa ostre ŚZN stwierdza-no w ok. 1% wszystkich biopsji nerek oraz w ok. 15% biopsji spowodowanych ostrym uszkodzeniem tego narządu. Tendencja ta ma charakter rosnący i jest szczególnie wi-doczna u osób powyżej 65 r.ż. [6,7].

Diklofenak, którego nadużywał opisany przez nas chory, zaliczany jest do NLPZ o dużej sile działania i jednocześnie krót-kim okresie półtrwania. Charakteryzuje się

on nieznacznie większą aktywnością blo-kowania COX-2 w porównaniu z COX-1 [8].

Prawdopodobnym mechanizmem po-wstawania ŚZN jest reakcja nadwrażli-wości, o czym świadczą objawy kliniczne, wyniki badań laboratoryjnych, jak również obraz histopatologiczny bioptatu nerki [9]. Żaden pojedynczy objaw podmiotowy lub przedmiotowy nie jest charakterystyczny dla tego schorzenia. Zazwyczaj, w przy-padku ŚZN, stwierdza się: tępy ból w oko-licy lędźwiowej, skąpomocz, osutkę plami-sto-grudkową (rush) o różnej lokalizacji, krwiomocz, gorączkę, bóle stawów, obrzęki i nadciśnienie tętnicze.

Warto podkreślić, że opisywana w lite-raturze triada objawów obejmująca: wzrost temperatury, eozynofilię i zmiany skórne bywała obserwowana jedynie w ok. 10% przypadków.

Objawy kliniczne pojawiają się prze-ciętnie w czasie ok. 3 tyg. (od 1 dnia do > 2 mies.) od chwili rozpoczęcia przyjmowania leku wywołującego ŚZN [2,10]. W bada-niach laboratoryjnych stwierdza się wzrost stężenia kreatyniny (40% pacjentów wy-maga dializoterapii), eozynofilię i eozynofi-lurię, jak również białkomocz - zazwyczaj subnerczycowy. Obserwowano także ta-kie objaw jak: leukocyturia, erytrocyturia, obecność wałeczków leukocytarnych, a niekiedy cech uszkodzenia cewek ner-kowych (glukozuria, zespół Fanconiego, kwasica, utrata sodu).

Pogorszenie funkcji nerek związane jest z rozwijającym się w tkance śród-miąższowej komórkowym naciekiem im-munologicznym (w tym eozynofilowym), obrzękiem śródmiąższowym i ogniskową martwicą nabłonka kanalików nerkowych [11].

Leczenie polega w pierwszej kolejno-ści na odstawieniu czynnika sprawczego. W przypadku gdy takie postępowanie nie przyniesie istotnej poprawy (tj. redukcji stę-żenia kreatyniny) w ciągu 3-7 dni należy rozpocząć sterydoterapię. Jej włączenie oparte jest na hipotezie, że ŚZN jest cho-robą immunologiczną. Istnieją doniesienia, nie potwierdzone w randomizowanych ba-daniach klinicznych, że podanie glikokort-kosteroidów przyspiesza powrót funkcji nerek.. W przypadku ostrej niewydolności nerek stosuje się dializoterapię zgodnie z ogólnymi wskazaniami [11].

Pełny powrót funkcji nerek obserwuje się u ok. połowy pacjentów. Około 10% wy-maga przewlekłej dializoterapii, a u pozo-stałych osób utrzymuje się różnego stopnia upośledzenie czynności nerek [2].

U prezentowanego przez nas chore-go, rozwinęło się ostre śródmiąższowe zapalenie nerek związane z nadużywa-niem diklofenaku. Pacjent prezentował objawy kliniczne, takie jak bóle stawów, obrzęki obwodowe, nadciśnienie tętnicze

i skąpomocz. W badaniach laboratoryj-nych stwierdzono cechy ostrej niewydol-ności nerek oraz wykładniki uszkodzenia cewek nerkowych w osadzie moczu. Czynnikiem predysponującym do wystą-pienia pogorszenia funkcji nerek była współistniejąca pozanerkowa niewydol-ność nerek.

Z uwagi na poprawę funkcji nerek i ustąpienie zmian w osadzie moczu po zastosowanym leczeniu zachowawczym mężczyzna nie wymagał dializoterapii, ste-rydoterapii ani wykonania biopsji nerki ce-lem potwierdzenia rozpoznania.

Podsumowanie: 1. Zaburzenia funkcji nerek związane ze

stosowaniem leków są coraz częst-szym zjawiskiem obserwowanym w od-działach toksykologicznych.

2. W związku z tym, że coraz większą grupę NLPZ stanowią leki sprzeda-wane bez recepty można założyć, że problem ich nefrotoksyczności będzie narastał.

3. Szybka identyfikacja czynnika spraw-czego, a także umiejętnie prowadzo-ne leczenie zachowawcze ŚZN mogą pozwolić na uniknięcie inwazyjnych procedur takich jak dializoterapia czy biopsja nerki. Piśmiennictwo

1. Councilman WT: Acute interstitial nephritis. J Exp Med. 1898; 3: 27-422.

2. Interna Szczeklika - Podręcznik chorób wewnętrz-nych pod red. Andrzeja Szczeklika. Wydawnictwo Medycyna Praktyczna 2016.

3. Clarkson MR, Giblin L, O’Connell FP, O’Kelly P, Walshe JJ. et al: Acute interstitial nephritis: clini-cal features and response to corticosteroid therapy Nephrol Dial Transplant. 2004; 19: 2778-2783.

4. Ravnskov U: Glomerular, tubular and interstitial nephritis associated with nonsteroidal antiinflamm-matory drugs. Evidence of common mechanism. Br J Clin Pharmacol. 1999; 47: 203-210.

5. Whelton A: Nephrotoxicity of nonsteroidal anti--inflammatory drugs: physiologic foundations and clinical implications. Am J Med. 1999; 106: 13-24.

6. Goicoechea M, Rivera F, López-Gómez JM: Spanish Registry of Glomerulonephritis: Increased prevalence of acute tubulointerstitial nephritis. Ne-phrol Dial Transplant 2013; 28: 112-115.

7. Muriithi AK, Leung N, Valeri AM, Cornel LD, Sethi S. et al: Clinical characteristics, causes and outcomes of acute interstitial nephritis in the elder-ly. Kidney Int. 2015; 87: 458-464.

8. Wordliczek J, Dobrogowski J, Woroń J: Porów-nanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Medycyna po Dyplomie 2011; 6: 55-63.

9. Rossert J: Drug-induced acute interstitial nephritis Kidney Int. 2001; 60: 804-817.

10. Praga M, Gonzales E: Acute interstitial nephritis. Kidney Int. 2010; 77: 956-961.

11. Krajewska M: Ostre cewkowo-śródmiąższowe zapa-lenie nerek – niedoceniana przyczyna ostrego uszko-dzenia nerek. Medycyna po Dyplomie 2017; 02.