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Alteração
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� ? �APP Tau
Aß placasFuso
neurofibrilar
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� PAW PAW
� Tetraidroisoquinolona + anonacina(acetogenina) = alteração mitocondrial= tauopatia
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� Figura rna mensageiro
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tardio : sem fator genético evidente
Maior fator de risco: idade ( 85ª -> 50%)
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� 3 genes: (penetrancia alta >90%)
› APP
› PSEN 1
› PSEN 2
› Via comum: Produção anormal do ß-amilóide
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� Cromossomo 21 - 10% a 15% EOFAD
� Função : ? ( formação da sinapse e sua reparação)
� 25 mutaçoes
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� Cromossomo 14
� Parte do complexo catalítico da gama secretase
� > 170 mutações – Aß42
� > parte: substituição de 1 aa
� EOFAD – 6% mutação
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� Cromossomo 1
� Altera gama secretase
� 1% EOFAD
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� Gene de susceptibilidade
� AD : 20 a 50% tem APOE 4
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� Cromossomo 19
� 3 isoformas› E2 cisteina codon 112 e 158
› E3 cisteina codon 112 e arginina codon 158
› E4 arginina codon 112 e 158
� E4-3 : aumenta risco 2-3x
� E4-4 : aumenta risco 5x
� APOE4 : reduz idade de início, mais que aumento do risco?
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� E2 – menos risco para Alzheimer, aumenta risco cardiovascular.
� APOE:
› Altera clearance Aß
› Afeta metabolismo do colesterol : aumenta
aterosclerose.
Trauma, AVCH, SO cardiaca : > risco para pac. APOE4
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� Polimosfismo poli T – altera idade de inicio.
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� GENOME WIDE ASSOCIATION:
› 24 mutações (candidatos a gene de susceptibilidade) = nenhum estudo com significância.
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� Sortilin related receptor
� Cromossomo 11
� Sortilina – envolvida no transporte da APP
� Redução da concentração de sortilina = maior acúmulo Aß
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� Clusterin gene – apolipoproteina J
� Aumentada no depósito amilóide do hipocampo em Alzheimer
� Aumentada nas doenças inflamatórias
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� Phosphatidylinositol binding clathrinassembly gene
� Produção de Aß via endocitosemediada pela clatrina. Altera movimentação intracelular das vesículas sinápticas.
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� Complement receptor type 1 membrane protein
� Cromossomo 1
� Regula cascata do complemento e clearance do imune complexo do receptor C3b – influe no clearance da Aß.
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� 2ª causa mais comum em demência < 65a
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� Glia e neurônio com inclusão Tau
� Inclusão ubiquitina , sem Tau
� TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43)
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� 4 genes:
› MAPT
› GNR
› CHMP2B
› VCP
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� Cromossomo 17
� Microtúbulo associado a proteína Tau
� FTD familiar: 5-10% tem mutação MAPT
� Aumenta tau fosforilado.
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� Progranulin protein
� Cromossomo 17
� Mutação – reduz progranulina = aumenta inclusão de TDP 43 e ubiquitina.
� FTD 5-10%
� Redução nível sérico de progranulina = 1º exemplo de degenerativa com redução de nível sérico
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� PRNP – cromossomo 20
� Creutzfeldt Jakob > esporádico, familiar, iatrogênico
� Codon 129 PRNP – polimorfismo metionina-valina> aumenta susceptibilidade
� > 30 mutações
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� APOE em Alzheimer > 65ª sintomático
› Teste pode ser inconclusivo
› Gene de susceptibilidade = valor diagnóstico limitado
› Diagnóstico clínico : sensibilidade 93%, especificidade 55%
› APOE4 sensibilidade 65%, especificidade 68%
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� Não fazer
� Preditor ruim
� APOE 4-4: variação idade de início 50-90 anos.
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� Em casos familiares:
› Penetrância 95%
� PSEN 1
� PSEN2
� APP
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� APOE 4 responde menos a tacrina
� Rosiglitazone
� Rivastigmina
� Indução de cetose
� Omega3 acido docosahexaenoico
� Anticorpos monoclonais
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� Rosiglitazone > sem benefício. (sensibilizador a insulina)
� 1 estudo :
› APOE4- : benefício cognitivo
› APOE 4 + : sem efeito
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� Bapineuzumab
� (liga ao beta amilóide e aumenta o clearance)
� AD leve-moderada (n=240) fase II
› APOE 4+ : em resposta
› APOE 4- : melhora cognitiva
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� Omega 3
� AD
› APOE 4+ : sem resposta
› APOE 4- : lentifica evolução
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� Cetose (caprylic triglyceride)
� AD
› APOE 4+ : sem resposta. Disfunção mitocondrial – metaboliza mal corpo cetônico
› APOE 4- : lentifica evolução
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� Estatinas na prevenção do AD
� AD
› APOE 4+ : 38% redução da incidência ( 95%CI, 3% a 60% redução)
› APOE 4- : reduz 56%
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� Exercício físico
� Dieta do mediterrâneo
� Controle de risco vascular
� Inibidor de ECA em HAS
� Suplemento de Ca
� Atividade intelectual
� Envolvimento social
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� Atrofia cerebral
› APOE 4-4> 3-4> 3-3
› APOE 4-4 : mais precoce, evolução mais rápida.
› E4 : aterosclerose maior.