Presentacin de PowerPoint

Claudia BarrnLuis JohnsonKarina CastroPorfirinas y pigmentos biliares 41IMPORTANCIA BIOMEDICA Relacin entre Porfirinas y pigmentos biliares Importancia de las Porfirinas y el hem Porfirias

Las metaloporfirinas y hemoproteinas son importantes en la naturaleza

Una propiedad tpica de las porfirinas es la formacin de complejos con iones metlicos unidos al tomo de nitrgeno de los anillos de pirrol (ej. Porfirinas de hierro como el hem de la hemoglobina)

Hemoproteinas= proteinas que contienen hemLas porfirinas naturales tienen cadenas laterales sustituyentes en el ncleo de porfirina

Fisher propuso una formula abreviada en la cual los puentes de metileno se omiten y en cada anillo de pirrol se observa como extremos de una cruz.Una porfirina con sustituyentes asimtricos se clasifica como tipo III y una simtrica se clasifica como tipo I .La hem se sintetiza a partir de succinil-CoA y glicina

MitocondriaLa ALA sintasa es la enzima controladora en la biosntesis de porfirina en higado

Paso 2Paso 3

Paso 4

Paso 5

Paso 6

La formacin de hem incluye la incorporacin de hierro hacia protoporfirina

La ala sintasa es la enzima reguladora clave en la biosntesis de hem ALA sintasa Forma heptica ALAS1 Forma eritroide ALAS 2 Muchos frmacos pueden dar por resultado un incremento de ALAS 1. Casi todos los frmacos se metabolizan por medio de un sistema en el hgado que utiliza una hemoprotena (citocromo P450).Durante su metabolismo la utilizacin de hem por el citocromo es aumentada lo que disminuye la concentracin del hem intracelular Las porfirinas tienen color y muestran fluorescencia

Banda de Soret Los diversos porfiringenos son incolores mientras que todas las porfirinas son de color.

Una aplicacin de las propiedades fotodinmicas de las porfirinas es en el tratamiento de ciertos tipos de cncer fototerapia de cncer .(laser de argn) La Espectrofotometra se usaPara efectuar pruebas para PorfirinasY sus precursoresLas coproporfirinas y las uroporfirinas despiertan inters clnico porque se excretan en cantidades aumentadas en las porfirinas.

Es posible cuantificarlas e identificarlos con mtodos espectrofotomtricos.El ALA y el PBG tambin pueden medirse en la orina mediante pruebas colorimtricas apropiadas.Las porfirias son trastornos genticos del metabolismo del HEMLas porfirinas son un grupo de trastornos debidos a anormalidades de la va de biosntesis del hem, pueden ser genticos o adquiridosAsi mismo, la fotosensibilidad y la desfiguracin grave mostradas por algunas vctimas de porifirina eritropoyetica congnita han llevado a sugerir que estos individuos quiz hayan sido los prototipos de los denominados Hombres Lobos

La bioqumica fundamenta las causas, los diagnsticos y los tratamientos de las porfiriasLos signos y sntomas se producen por una deficiencia de productos metablicos ms all del bloqueo enzimtico o por una acumulacin de metabolitos detrs del bloqueoLos enfermos se queja de dolor abdominal y sntomas neuropsiquitricos

Se han descrito 6 tipos principales de porfirina que se producen por depresiones de las actividades de las enzimas 3 a 8.Se heredan de manera autosmica dominante, con la excepcin de la porfirina eritropoyetica congnita, cuya herencia es recesiva.El uso de sondas de gen apropiadas ha hecho posible el diagnostico prenatal

Las porfirinas se clasifican en base en los rganos o clulas mas afectadas siendo predominante: eritropoyeticas o hepticas, o como agudas o cutneas con base en sus caractersticas clnicas.La ingesta de algunos frmacos que ocasionan induccin del citocromo P450 pueden precipitar ataques de porfirina.El diagnstico El tratamiento

El catabolismo del hem produce bilirrubinaEs un producto final principal de la degradacin de la hemoglobina.El 20- 25% proviene de otras protenas que tengan el grupo hemo (citocromos y catalasa)1 g de hemoglobina rinde 35 mg de bilirrubinaEn 1 da se recambia 6g de hemoglobina en un sujeto de 70 kgEl metabolismo de la bilirrubina sucede principalmente en el hgado y se divide en 3 procesos:Captacin de la bilirrubina Conjugacin de la bilirrubina Secrecin de la bilirrubina conjugada hacia la bilis

La enzima Oxigenasa de HemEn presencia de NADPH y O2Agrega un grupo hidroxilo al puente metino entre dos anillos pirrolicosCon la oxidacin concomitante del hierro ferroso a frrico (Fe3)Una segunda oxidacin por el mismo sistema enzimtico divide al anillo de porfirinaSe libera Fe3 y O2Produciendo BiliverdinaLa bilirrubina se reduce conEnzima reductasa de biliverdina y se forma Bilirrubina

El hgado capta bilirrubina Bilirrubina en plasma unida a albumina por enlaces no covalentes. Bilirrubina no conjugada.Se disocia de la albumina para entrar al hepatocito y se une a ciertas protenas citoslicas (la ligandina y la protena Y).

La bilirrubina se conjuga con acido glucurnico en el hgado La bilirrubina es no polar y persistira en las clulas si no se hiciera hidrosoluble

Cuando conjugados de bilirrubina existen de manera anormal en el plasma son predominante monoglucurnidos.Diversos frmacos son capaces de inducir la actividad de la bilirrubina-UGT, entre ellos el fenobarbital.La bilirrubina se excreta hacia la bilisPor medio de un mecanismo de transporte activoLa protena involucrada es la MRP-2, tambin llamada transportador de anin orgnico multiespecfico (MOAT).Se localiza en la membrana plasmtica de la membrana de los canalculos biliares y maneja varios aniones orgnicos.

Las bacterias intestinales reducen la bilirrubina conjugaba hacia UrobilingenoA medida que la bilirrubina conjugada llega al leon terminal y al intestino grueso, enzimas bacterianas especficas (B-glucuronidasas) eliminan los glucurnidos, y luego la flora fecal reduce el pigmento hacia un grupo de compuestos tetrapirrlicos incoloros llamados urobilingenos.En el leon terminal y el intestino grueso, una pequea fraccin de los urobilingenos se resorbe y se vuelve a excretar por medio del hgado para construir el ciclo enteroheptico del urobilingeno.

Ciclo Enteroheptico del Urobilingeno. La hiperbilirrubinemia origina ictericiaCuando la bilirrubina en sangre excede 1 mg/dl existe hiperbilirrubinemia, la cual quiz se deba a la produccin de ms bilirrubina de la que el higado normal puede excretar o al facaso de un higado daado para excretar bilirrubina producida en cantidades normales. En ausencia de dao hepatico, la obstruccin de los conductos excretores del higado tambin suscitara hiperbilirrubinemia.

En estas situaciones se acumula bilirrubina en sangre, y cuando alcanza una cierta concentracin se difunde hacia los tejidos que entonces adoptan un color amarillo. Ese estado recibe el nombre de ictericia.

Medicin de la bilirrubina en el suero1. Prueba de Ehrlich para la bilirrubin en orina.Se basa en el acoplamiento de cido sulfanlico diazotizado y bilirrubina para producir un compuesto azo de color prpura-rojizo. Usaba metanol. Reaccin directa es cuando la bilirrubina reacciona sin la adicin de metanol.Reaccin indirecta es cuando se usa metanol para detectar bilirrubina en el suero normal o la que estuvo presente en exceso en el suero de sujetos con ictericia hemoltica en los cuales no se hall evidencia de obstruccinDependiendo del tipo de bilirrubina presente en el plasma se clasifica en:Hiperbilirrubinemia por retencin produccin excesiva

Hiperbilirrubinemia por regurgitacin debida a reflujo hacia el torrente sanguneo por obstruccin biliar.

Bilirrubina no conjugadaBilirrubina conjugadaDebida a su hidrofobicidad puede cruzar la barrera hematoenceflica hacia el sistema nervioso central.Debido a su hidrosolubilidad puede aparecer en la orina.

Causas de la hiperbilirrubinemia No conjugadaConjugadaAnemias hemolticasIctericia fisiolgica neonatalSndrome de Crigler-Najjar tipos I y IIS. De GilbertHiperbilirrubinemia txicaObstruccin del rbol biliarS. de Dubin-JohnsonS. de RotorEnfermedades hepticas como los diversos tipos de hepatitisEnfermedades con cantidades altas de bilirrubina no conjugada en la sangreCausa importante de hiperibilirrubinemia no conjugada, generalmente slo es leve, debido a la gran capacidad del hgado sano para manejar bilirrubina. Anemias hemolticasEs una enfermedad frecuente de hiperbilirrubinemia no conjugado, es transitorio.Se produce por hemolisis acelerada alrededor del momento del nacimiento, y por un sistema heptico inmaduro para la captacin, conjugacin y secrecin de bilirrubina. Por ende, se reduce la actividad de bilirrubina-UGT y de la sntesis del sustrato para la enzima acido UDP-glucoronico.Puede causar kerncterusEl fenoarbitol es eficaz

Ictericia fisiologica neonatalTrastorno autosmico recesivoSe caracteriza por ictericia congnita grave debida a mutaciones del gen que codifica para la actividad de bilirrubina UGT en tejidos hepticos.Un transplante heptico es la medida curativa.

S. de Crigler-Najjar tipo IS. de Crigler-Najjar tipo IITrastorno hereditario raro.Se produce por mutaciones del gen que codifica para bilirrubina-UGR, pero se retiene algo de actividad de la enzima.Las concentraciones sricas de bilirrubina regularmente no excede 20 mg/dl. Recibe grandes dosis de fenobarbital.38Es el resultado de mutaciones del gen que codifica para la bilirrubina-UGT.Predomina en varones.Es inocua

Sndrome de GilbertHiperbilirrubina txicaLa hiperbilirrubinemia no conjugada puede originarse por disfuncin heptica inducida por toxinaSe deben al dao de clulas del parnquima heptico, que altera la conjugacinLa obstruccin en el rbol biliar es la causa ms frecuente de hiperbilirrubinemia conjugadaLa hiperbilirrubinemia conjugada por lo general se produce por bloqueo de los conductos hepticos o del coldoco, ms a menudo debido a un clculo biliar o a cncer de la cabeza del pncreas.Es imposible que haya excrecin de diglucuronido de bilirrubina. De esta manera se regurgita hacia las venas y los linfticos hepticos, y aparece bilirrubina conjugada en la sangre y la orina (ictericia colrica). Heces olor palido ictericia colestatica se us apara incluir todos los casos de ictericia obstructiva extrahepatica.Obstruccin del rbol biliarTrastorno autosmico recesivo benignoConsta de hiperbilirrubinemia conjjugadaSe produce por mutaciones en el gen que codifica para MRP-2, la protena incluida en la secrecin de bilirrubina conjugada hacia la bilis.

S. de RotorS. de dubin-johnsonEs una rara enfermedad benignaCaracterizada por hiperbilirrubinemia conjugada crnica y datos histolgicos normales en el hgado.No hay causaAlgo de bilirrubina conjugada puede unirse de manera covalente a la albminaCuando las cifras de bilirrubina conjugada permanecen altas en el plasma, una fraccin puede unirse de modo covalente a la albumina (bilirrubina [delta]). Puesto que est unida de manera covalente a la albmina, esta fraccin tiene una vida media mas prolongada en el plasma que la bilirrubina conjugada convencional. As, permanece alta en el transcurso de la fase de recuperacin de la ictericia obstructiva, luego de que el resto de la bilirrubina conjugada ha declinado hasta concentraciones normales; esto explica por qu algunos enfermos siguen pareciendo ictricos despus de que las cifras de bilirrubina conjugada han vuelto a lo normal.El urobilingeno y la bilirrubina en la orina son indicadores clnicosCircunstancias normalesHay cantidades traza de urobilinogeno en la orinaObstruccin completa del conducto biliarNo hay urobilinogeno en la orinaIctericia obstructivaPresencia de bilirruiba (conjugada) en la orina sin urobilinogenoIctericia consecutiva a hemolisisAparecen grandes cantidades de urobilinogeno en la orinaIctericia hemolticaNo hay bilirrubina en la orina pero hay un aumento de urobilinogenos