POPS, salute riproduttiva femminile ed esposizione in utero
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Maria Grazia Porpora
First Technical Workshop/National Meeting
Project LIFE08 ENV/IT/000423 “WOMENBIOPOP”Linking Environment and Health:
a Country-based Human Biomonitoring Studyon Persistent Organic Pollutants in Women of Reproductive
AgeRoma, 8 - 9 novembre 2010
POPS, salute riproduttiva femminile
ed esposizione in utero
Maria Grazia Porpora, Eliana Fuggetta, Ludovica Imperiale, Serena Resta, Adele Ticino
DIPARTIMENTO DI SCIENZE GINECOLOGICHE E OSTETRICHE E SCIENZE UROLOGICHE
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Maria Grazia Porpora
UOMINI: Disgenesa testicolare, anomalie del liquido seminale, criptorchidismo, ipospadia e cancro del testicoloDONNE: rischio di carcinoma della mammella, pubertà precoce, anomalie del ciclo, ridotta fertilità, poliabortività, endometriosi, PCO, fibromi uterini, menopausa precoce, patologie tiroidee(DDE,PCBs,PCDDs/Fs,PCP, Ftalati)
Anomalie dello sviluppo sessuale (DDT, Dieldrin, PCBs))
Riduzione numero di uova deposte, accoppiamento tra femmine, deformità dell’ embrione, subfertilità (DDE, PCBs, PCDDs/Fs, HCB)
Riduzione della fertilità, ermafroditismo, alterazione della differenziazione sessuale (Lindane, Endrin, PCP, DDT/DDE, HCB)
SpecieSpecie
Poliabortività, infertilità, PCO, cancro, malformazioni, disginesia testicolare nei figli maschi (PCBs,PCP,HCB, PCDDs/Fs, Ftalati)
Inquinanti persistenti e salute riproduttiva
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Maria Grazia Porpora
Persistenti Diossine/furani, policlorobifenili,
eteri polibromobifenili, pesticidi organoclorurati,
piombo, composti perfluorurati
Non persistenti Erbicidi (e.g., atrazine), pesticidi
organofosfati, solventi quali il toluene, xilene,
Stirene e percloroetilene, metil mercurio, Ftalati, bisfenolo A, tabacco.
Inquinanti sospetti
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4
“Interferenti endocrini” (Eds)*:
Influenzano il sistema endocrino agendo come antagonisti o
agonisti
“Immunotossici”: Agiscono direttamente o indirettamente sul sistema
immunitario (inibizione, disregolazione)
Interferenza con il sistema riproduttivo
* Definito dalla Commissione Europea come una sostanza esogena o una miscela di sostanze, che altera la funzione del sistema endocrino e di consequenza causa effetti dannosi sulla salute di un organismo, la sua progenie o subpopolazioni.
Possibili meccanismi coinvolti nel danno da tossici ambientali
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5
Direttosimile ad una molecola
endogena
IndirettoRichiede la conversione
metabolica o interferisce con gli ormoni endogeni
Alterazione dei normali processi cellulari
Anormale crescita, funzione e morte cellulare
Meccanismo di azione degli EDs
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Maria Grazia Porpora
Effetti Estrogenici–1.Alta potenza - farmaci
DES (dietilibestrolo) etinilestradiolo
–2.Media potenza- fitoestrogeni fitoestrogeni: isoflavoni e.g. genistein, daidzein,cumestani,
e.g.cumestrolo. lignani–3. Bassa potenza— agenti occupazionali o ambientali
Bisfenolo A Octilfenolo e nonifenolo pesticidi come clordecone, DDT, dieldrin, endosulphan, p,p-
metossicloro, taxafeneEffetti Antiandrogeni p, p’-DDE (il maggior metabolita del DDT)
ftalati, e.g. DBP, DEHP pesticidi, come linurano, procimidone, metaboliti del vinclozolino
VARI (estrogenico, anti estrogenico, antiandrogenico, antiprogesterone)
–Diossine, furani , PCBs, Pesticidi (HCH)
INTERFERENZA CON GLI ORMONI SESSUALI
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7
Gli Eds hanno minore affinità degli ormoni endogeni per i recettori
Necessarie concentrazioni fino a 100,000 volte maggiori degli ormoni endogeni per ottenere lo stesso effetto
L’esposizione è continua per il bioaccumulo nella catena alimentare
L’esposizione cronica bilancia la bassa affinità per i recettori
INTERFERENTI ENDOCRINI
Effetti su più organiPolimorfismi genici possono giustificare una diversa sensibilità individualeEsposizione a più POPs può determinare effetti diversi
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ESPOSIZIONE A POPS: POSSIBILI EFFETTI SULLA SALUTE RIPRODUTTIVA FEMMINILE
Menarca precoce e Irregolarità mestruali Aborto spontaneoInfertilità e poliabortivitàEndometriosi Effetti sulla gravidanzaEffetti sul feto e nella vita postnatale
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“Diossine” e PCBs in vitro: Aumento attività delle metalloproteasi (MMPs) con maggiore invasività del tessuto endometriosico
Amplificazione dell’espressione genica di CYP1A1 nel tessuto endometriosico
PBDEs: attività antandrogenica PCDDs nel ratto: riduzione del peso dell’ovaio e blocco dell’ovulazione TCCD nel ratto: riduzione dell'espressione genica della 17-idrossilasi,Gamma-HCH: immonotossico, effetto estrogenico antiestrogenico e antiprogestinico
l’esposizione in utero a TCCD nel topo crea un fenotipo uterino resistente al progesterone ed è associata a infertilità e parto pretermine nell’età adulta
L' esposizione prenatale a BDE-99 nel ratto provoca oligospermia e alterazioni strutturali dell'ovaio in età adulta
L’esposizione in utero può modificare l’espressione genica che porterebbe alla manifestazione di malattie nell’adulto
Effetti “in vitro” e nell’animale dei POPs
(Kuil CW, 1998; Curry TEl, 2003; Windham , 2005; Bonfinger 2001; Wood , 2002; Ueh , 2003, 2005; Stoker 2005; Brunnberg, 2007: Gao , 1999; Petroff l, 2000, 2001; Valdez 2009; Pathak 2010))
(Bruner-Tran, 2010; Kuryama, 2005; Dolynay DC et al, 2007: Tang WY et al, 2007)
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Maria Grazia Porpora
PCB, p,p’-DDE E HCB sono presenti nel fluido follicolare e potrebbero alterare lo sviluppo dell’ovocitaPCDDs e PCDF potrebbero esercitare un effetto stadio-specifico sullo sviluppo embrionale precoceAlti livelli di p,p'-DDE sono correlati ad una diminuzione progesterone durante la fase luteinicaIl p,p'-DDE stimola l’attività dell'aromatasi delle cellule della granulosa esercitando un effetto sinergico con l’FSHAlti livelli di p,p’ DDE nel siero e nel liquido follicolare sono associati a fallimento della fecondazione in vitro
PCBs, DDT, HBC e Riproduzione
(De Felip et al, 2001, Drbohlav et 2005; Meeker et al, 2009; Tsutsumi et al 1998; Younglay et al 2002; Windham et al. 2005; Youglay et al.2004)
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PCBs, p-p'DDE e fecondabilità
PCB153 e Fecondabilità
p,p’ DDE e Fecondabilità
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ASSOCIAZIONE TRA FECONDABILITÀ E CONCENTRAZIONE SERICA DI PBDES
Kim G. Harley et al.2010
Harley KG, Marks AR, Chevrier J, Bradman A, Sjödin A, Eskenazi B.Environ Health Perspect. 2010
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“TCDD e TIME TO PREGNANCY”
Epidemiology 2010;21: 224–231
Association Between Serum TCDD Levels and Time to Pregnancy for 278 women Who Tried to Become Pregnant After the Explosion
Association Between Serum TCDD Levels and Infertility Based on 285 WomenWho Tried to Become Pregnant After the Explosion
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In uno studio caso-controllo non è stata riscontrata nessuna associazione significativa tra livelli di PCB, exaclorobenzene e DDE e aborto ricorrente (Sugiura-Ogasawara et al AJRI 2003)
% a
bove r
efe
ren
ce
Gerhard I. et al., Environ Health Perspect, 1998
Chlorinated hydrocarbon blood levels in 89 patients with repeated miscarriages
POLIABORTIVITA’ E POPs
Associazione significativa tra livelli di gamma-HCH e polabortività
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16
E’ stato ipotizzato che l’esposizione a Diossine, dibenzofurani (PCDFs) e policlorobifenili (PCBS) e
pesticidi possa aumentare il rischio di endometriosi
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come intereferenti endocrini
come immunosoppressori
RUOLO DEI POPS NELL’ ENDOMETRIOSI
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1818
STUDIO SOSTANZE DIAGNOSI CASICONTROLL
IETA’
PARITA’/
ALLATTAMENTO AL
SENO
ASSOCIAZIONE
Gerhard,
1992
Most abundant PCBs
GC-ECD
Laparoscopi
a
28 441 n.r. Mista Si
Mayani,
1997
2,3,7,8-TCDD
("dioxin”)GC-
ECD,GC/MS
Laparoscopi
a
44 35 27-40 ??? Si
Lebel,
1998
Most abundant PCBs
GC-ECD
Laparoscopi
a
86 70 18-50 Mista No
Pauwels,20
01
Dioxins, PCBs (CALUX) Laparoscopi
a
42 27 25-42 ??? No
Donnez,
2004
Most abundant PCBs
GC/HRMS
Laparoscopi
a
17 10 22-45 Mista Si
Buck Louis,
2005
Some PCBs
GC-ECD
Laparoscopi
a
32 52 18-40 Mista No
Heilier,
2005
PCDDs/Fs, DL-PCBs
GC-HRMS
Laparoscopi
a
50 21 23-38 Mista Si
Reddy,
2006
PCBs/phthalate
esters
Laparoscopi
a
85 135 30.6 Mista Si
Porpora
2006
PCBs Laparoscopia
40 40 18-40 no Si
Niskar,
2009
PCBs/DDE Laparoscopi
a solo per i
casi
60 64 20-45 no No
Simsa,
2010
dioxin-like
compounds (DLC)
Laparoscopi
a
96 106 20 -
40
??? SI
Inquinanti organoclorurati e endometriosi: studi caso-controllo
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1919
STUDIO CASO - CONTROLLOSTUDIO CASO - CONTROLLO ISTITUTO SUPERIORE DI SANITA’ISTITUTO SUPERIORE DI SANITA’
DIPARTIMENTO DI GINECOLOGIA E OSTETRICIADIPARTIMENTO DI GINECOLOGIA E OSTETRICIAUniversita’ “ Universita’ “ SapienzaSapienza” Roma” Roma
STUDIO CASO - CONTROLLOSTUDIO CASO - CONTROLLO ISTITUTO SUPERIORE DI SANITA’ISTITUTO SUPERIORE DI SANITA’
DIPARTIMENTO DI GINECOLOGIA E OSTETRICIADIPARTIMENTO DI GINECOLOGIA E OSTETRICIAUniversita’ “ Universita’ “ SapienzaSapienza” Roma” Roma
Valutazione dei livelli ematici di
PCBs,diossine e pesticidi
organoclorurati
Valutazione di parametri immunologici
Valutazione di Fattori di suscettibilità individuale (polimorfismi genetici della GSTs)
160 donne in età riproduttiva (Range 18-40)Laparoscopia
Conferma istologica
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Porpora MG et al. Environ Health Perspect 117:1070–1075 (2009)
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0
50
100
150
200
250
300
350
400
Livelli serici di PCBs, HCB, p,p DDE
ControlControllili
casicasi
Dioxin-like PCBs: #118, 156 e 167Non dioxin-like PCBs: #138, 153, 170, 180
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22
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La relazione tra i diversi cibi e i livelli di PCBs e p,p’-DDE è stata valutata con un modello di regressione multivariata.
L’ assenza di significatività suggerisce che la DIETA non è la principale responsabile dei livelli di queste sostanze.
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Obiettivi dello studio Analisi di alcune funzioni immunitarie di donne con endometriosi con livelli ematici elevati di PCBs e p,p-DDE rispetto ad un gruppo di controlloAnalisi il possibile effetto “in vitro” di p,p-DDE, PCBs, e una miscela di sostanze su alcune funzioni immunologiche
Quaranta et al, Life Sciences 79 (2006) 491–498
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25
(p<0.05)
Ridotta attività citotossica delle NKRidotta attività citotossica delle NK ((measured against K562 target cells measured against K562 target cells at different E/T ratio)at different E/T ratio)
Nessuna differenza tra casi e controlli sulla risposta proliferativa e la produzione di immunoglobuline
RisultatiRisultati
P value
Cases Controls
p,p -DDE)′ 770 (550 310 (140) 0.021
PCB 118 31 (9.2) 12 (4.4) 0.00003
PCB 138 83 (42) 42 (18) 0.012
PCB 153 170 (86) 72 (28) 0.0054
PCB 180 50(21) 31 (20) 0.071
ΣPCBs 330 (130) 160 (66) 0.0022
Serum p,p′-DDE and PCB concentrations (ng/g, lipid base) in women with (cases) and without (controls) endometriosis
Mean ( DS)
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26
RisultatiRisultati
p<0.05
(A) Effect of in vitro 118, 138, 153, and 180 PCB congeners, p,p-DDE and MIX exposure on the PHA-induced proliferative response of normal human PBMC.(B) Effect of in vitro 118, 138, 153, and 180 PCB congeners, p,p-DDE and MIX exposure on NK-cell-mediated cytotoxic activity.
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27
•Attraverso la placenta, il feto riceve ossigeno, acqua, elettroliti, glicidi, lipidi, aminoacidi, vitamine, ormoni e anticorpi ed elimina anidride carbonica, acqua, prodotti del catabolismo ed ormoni.
• Il trasferimento delle sostanze può avvenire tramite diffusione semplice (O2, CO2 e urea), diffusione facilitata (glucosio e lattato), trasporto attivo, endocitosi, esocitosi.
I risultati dei principali studi indicano che la barriera placentare riduce solo parzialmente il trasporto al feto dei POPs esaminati. Alcuni componenti e/o metaboliti possono essere più concentrati nel compartimento fetale per il rallentato metabolismo e/o per la presenza di attività metabolica nel tessuto placentare (HCB, PCBs, PBDE ).I POPS sono presenti nel meconio, nel liquido amniotico e nel sangue del cordone ombelicale.
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28
Esposizione in utero a POPs
IL liquido amniotico prelevato durante amniocentesi rappresenta il campione biologico ottimale per quantificare l’esposizione in utero agli inquinanti persistenti (Octavio P.Luzardo et al. 2009)
Esiste una correlazione lineare tra livelli dei POPs (PCBs, pesticidi organoclorurati, PCDFS, diossine) nel sangue materno e in quello del cordone (Abballe A, et al 2008 , Murphy V, et al 2006)
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1)Ritardo di crescita intrauterina2)Parto pretermine3)Basso peso alla nascita4)Piccolo per età gestazionale (SGA)5)Ridotta circonferenza cranica e lunghezza del
neonato. 6)Alla nascita: Malformazioni dell’ apparato genitale
(ipospadia, riduzione distanza ano genitale), diabete, patologie tiroidee, ipoacusia, disordini neurocomportamentali
7)Aumento di patologie durante l’accrescimento e nella vita adulta
EFFETTI SULLA GRAVIDANZA E SUL PRODOTTO DEL CONCEPIMENTO
Gli xenobiotici hanno un potente effetto tossico sul sistema immunitario, nervoso, endocrino e sull’apparato genitale
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Fertil Steril 2008;
Fertil Steril 208;
![Page 31: POPS, salute riproduttiva femminile ed esposizione in utero](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062315/56815983550346895dc6c1bc/html5/thumbnails/31.jpg)
EFFETTI SUL FETO E SUL NEONATO
SISTEMA IMMUNITARIO:asma e allergie, infezioni respiratorie ricorrenti, otite media, atrofia timo
SISTEMA NERVOSO: difficoltà di attenzione, apprendimento e memoria, povertà di linguaggio, ridotto QI, neuropatia periferica
SISTEMA ENDOCRINO: disfunzioni tiroidee, obesità infantile, irregolarità mestruali
APPARATO GENITALE: criptorchidismo, microspadia, ipospadia, fusione labiale, aumento distanza ano-genitale
Crinnion WJ. Maternal levels of xenobiotics that affect fetal development and childhood health. [Journal Article, Review]. Altern Med Rev 2009 Sep; 14(3):212-22.
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“Timing” e intensità di esposizione
Suscettibilità del tessuto bersaglio
Resistenza dell’ospite
L’effetto provocato da queste sostanze può variare in relazione al sesso e all’età
(Pryor et al., 2000; Hallgren and Darnerud, 2002).
FATTORI COINVOLTI NEGLI EFFETTI DEI TOSSICI AMBIENTALI
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E’ possibile che fattori genetici, quali mutazioni dei geni coinvolti nei processi di
detossificazione possano predisporre al
danno causato dall’esposizione ai POPs (Baranova et al, 1996; Baranova et al, 1997; Kennedy 1999, Liu 2006; Yang
2006;)
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Molti POPs interferiscono negativamente sulla salute riproduttiva
Meccanismi di azione ancora poco chiari
Diversa suscettibilità delle varie specie animali
I dati sugli animali possono essere fuorvianti
Fattori genetici responsabili della diversa suscettibilità individuale
Interazione gene- ambiente ancora da chiarire
Periodo di esposizione (feto-bambino adulto) e della dose
L’esposizione a più inquinanti (effetto additivo, sinergismo potenziamento o antagonismo)
L’esposizione intrauterina come fattore di rischio di patologie neonatali o nella vita adulta
Necessari studi clinici a longitudinali
Conclusioni e questioni aperte