Polveri Ultrafini e Nanoparticelle2_3
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Effetti delle polveri ultrafini e delle nanoparticelle
a livello cellulare e molecolare
Effect of ultrafine particles at the
cellular and molecular level
F. Di Virgilio
Department of Experimental andDiagnostic Medicine
Section of General PathologyCenter of Excellence MIUR for the
Study of Inflammation (ICSI)
University of Ferrara, Ferrara, Italy
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Particulate air pollution increases chronic obstructive lung diseases,
congestive heart failure, myocardial infarction, and ingeneral hospital admissions for cardiorespiratory symptoms
Hourly peaks in air pollution more than double stroke risk (American Heart Association, British Medical Journal)
People with diabetes, cardiovascular diseases, COPD, rheumatoid arthritis have an increased
death risk in polluted environments (American Thoracic Society)
Children with obesity and asthma are more affected by air pollution than other kids
(American Thoracic Society)
Lung development is better in children who stay away from pollution(American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine)
In October 2006 WHO said that by enforcing more restrictiveguidelines on air quality it may be possible to save as many as 300 000lives each year around the world.
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Inflammation as a response to pathogens.
Inflammation as the key pathogenetic mechanism in lung pathology:
obstructive (Chronic bronchitis, Emphysema, asthma, cystic fibrosis,bronchiectasia) and restrictive (sarcoidosis, Pneumoconiosis, interstitial fibrosis,ARDS) lung diseases.
INFLAMMATION
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Inflammatory changes in the lung
Healthy lungChronic bronchitis withinflammatory infiltrate
EmphysemaCOPD/BPCO
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0
0.5
1.5
1.0
2.0
2.5
3.0
1965 - 1998 1965 - 1998 1965 - 1998 1965 - 1998 1965 - 1998
-59% -64% -35% +163% -7%
Coronaro-patie
Infarto AltreMalattie
CV
BPCO Tutte lealtre cause
Proporzione della frequenza del 1965
Variazione percentuale
della mortalit aggiustataper let in U.S.A.
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But also in Cardiovascular diseases:
inflammation is crucial not only for plaque developmentbut also for destabilization of the plaque thus converting a chronicvascular disease into a thrombo-embolic disorder
Coronary atherosclerosis-non obstructive
Coronary atherosclerosis-recent thrombus
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Inflammation is a key disease factor in obesity or metabolicdiseases, probably due to the accumulation of visceral fat
tissue
Visceral fat in infiltrated with monocyte-like inflammatory cells
Copyright 2005 American Society for Biochemistry and Molecular Biology Cinti, S. et al. J. Lipid Res. 2005;46:2347-2355
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Inflammation as a concurrent/causative factor in age-related
deterioration (microcirculation insufficiency, muscle waste,cognitive impairment), Alzheimer
inflammageing
Inflammation and cancer: back to Virchow
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A homeostatic, monotonous, body response elicited by any noxious agent.
In principle is a protective mechanism, but very often it goes too far.
Notae vero inflammationis sunt quatuor: rubor et tumor cum calore et dolore
Cornelio Celso
What is inflammation?
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TISSUE INJURY
Trauma
IschemiaNeoplasms
Infectious agents
Foreign particles
PRODUCTION OF
INFLAMMATORY
MEDIATORS
VASOACTIVE MEDIATORS
Histamine
Serotonin
Bradykinin
Anaphylotoxins
Leukotriene/prostaglandinsPAF
Nitric oxide
CHEMOTACTIC FACTORS
C5a
Lipoxygenase products
Formylated peptides
Chemokines
VASODILATATION
INCREASED VASCULAR PERMEABILITY
RECRUITMENT AND
STIMULATION OF INFLAMMATORY CELLS
ACUTE INFLAMMATION
PMNs
Platelets
Mast cells
CHRONIC INFLAMMATION
Macrophages
Lymphocytes
Plasma celllsEdema
?
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Particulate Matter
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UFPs hurt the lung as well as the heart
HOW?
Type I Pneumocytes (Epithelialcells)
Type II Pneumocytes(Surfactant cells)
secrete surfactant
BIG, at corners of alveoli
Macrophages
within the alveolar space(alveolar macrophages)
Cell activation
inflammation
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Alveolar macrophages and type II pneumocytes
release ROS, RNS and inflammatory cytokines
Interleukin-1Interleukin-6
Interleukin-8
TNF
Reactive oxygen and nitrogen species
Local and distal effects
Mainly local effects
Protein kinase activationTranscription factor activation
Cytokine andChemokine release
airway irritation; cough; phlegm;decreased lung function; airwayinflammation; asthma attacks; andchronic bronchitis
Arrhythmias and changes in heart rate.Increased risk of thrombosis andischemic heart disease
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From Oberdoster et al., 2005
Particle clearance Particle effect
From Oberdoster et al., 2005
The Monty Python Flying Circus: and now for something completely different/and now more of the same
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Complement activation
Increased ICAM-1 and EGFR-ligand (amphiregulin) expression
Increased sensitivity to antigen mediated by local production of IL-5 and eotaxin
ROS/RNS
Aggregate formation, induction of granulomas
PMN recruitment
Pro-coagulant activity
Stimulation of release of pro-inflammatory cytokines (IL-1, IL-6, IL-8, TNF.)
?????????????
How do NSPs trigger inflammation?
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Modified from Delfino et al., 2005
HOW?
Mononuclear cell activation
Endothelial cell activation
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Ogura et al., 2006, Cell 126:659-662
The inflammasome: first line of defense to cell stress
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Modified from Roy and Zamboni, 2006, Nat Immunol 7:549-551
Pathogen detection by the IPAF Inflammasome
Particulate matter
Sensor
Sensor
Leucin Rich Repeat (LRR): -L-X-X-L-X-L-
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From Scott and Saleh, 2006, Cell Death Diff, in press
NLR make the inflammasome sensitive to danger signals
Cytoplasmic sensors of dangeror
cellular transducers of noxious signals
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Take-home message/morale della favola
Small is not always beautiful
We have been exposed to very small particulate matterfor hundred thousandsof years and we have learned to detect (cellular sensors) and (possibly)fight them
Inflammation is our key defense mechanism
However, sometimes it may go awry
Thus, it would be helpful for human health to understand what goes wrong
However
Prevenire meglio che curare
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From Oberdoster et al., 2005
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Alveolar macrophages and type II pneumocytesrelease ROS, RNS and inflammatory cytokines
Interleukin-1Interleukin-6Interleukin-8
TNF
Reactive oxygen and nitrogen species
Local and distal effects
Mainly local effects
Protein kinase activationTranscription factor activation
Cytokine andChemokine release
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Inflammation is becoming an increasing concern for physicians (and patients!)
Why?
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Cytoplasmic sensors of dangeror
cellular trasnducers of noxious signals
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Effetti cellulari e molecolariindotti da particelle ultrafini
Annamaria Colacci
Eccellenza Cancerogenesi Ambientale
ARPA - ER
Polveri Ultrafini e Nanoparticelle
Ferrara, 14 Novembre 2006
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Overview
Le particelle ultrafini inducono tumori?
Quali sono i bersagli cellulari e
molecolari della loro azione?
Di quali strumenti investigatividisponiamo?
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Di quali informazioni abbiamobisogno per valutare i rischi per la
salute?
Strumenti per valutare i rischi per lasalute Epidemiologia ambientale
Monitoraggio ambientale
Risk assessment
Biomarcatori
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Particelle ultrafini e effetti sulla salute:
che cosa sappiamo
Gli studi epidemiologici hanno dimostrato che il PMnellambiente associato a malattie respiratorie e patologiecardiovascolari
Unassociazione molto forte stata descritta con i decsssi percomplicazioni respiratorie e cardiovascolari, specialmente neglianziani
Lo stress ossidativo, indotto dalle particelle inalate e chedetermina lattivazione di geni del processo infiammatorio,potrebbe essere il meccanismo alla base degli effetti osservati
Le particelle ultrafini (UFP) (diametro
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Le particelle ultrafini
inducono tumore?
Per le loro ridottedimensioni le UFP sono ingrado di penetrare labarriera alveolare etraslocare dal polmone adistretti extrapolmonari
I l polmone potrebbe essereil primo e primario bersaglioma altri organi distalipotrebbero essere colpiti
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Esposizione
Attivazione AM
Infiammazione Acuta
AccumuloParticelle
Fibrosi
Meccanismi
Epigenetici
ProliferazioneCellule Epiteliali
Metaplasia
CANCRO
InfiammazioneCrronica
Meccanismi
Genetici
Q l il l d ll ti ll
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Qual il ruolo delle particelleultrafini a livello cellulare e
dorgano?
Risom et al. Mutat. Res. 592: 119, 2005
Radicali liberi persistentisono presenti nellacombustione generata daPM fini e ultrafini Semichinoni
Inducono danno al DNA
Il danno eliminato daSOD, catalasi anddesferoxantina
Le specie ossigeno
reattive (ROS) sonocoinvolte nellacitotossicit indotta dalleemissioni diesel (DEP) eda PM urbano
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Evidenze sperimentali 1
Standard Reference Materialso EHC93 Aria Urbana da Ottawa
o SRM1650
PM raccolto da un motore diesel Sostituito da SRM2975, raccolto da un
impianto industriale alimentato a diesel
o SRM1649a
PM raccolto in un periodo di 12 mesi nei centriurbani di St. Louis e Washington
DEP Japanese preparation
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Evidenze sperimentali 2
Modelli in vitro A549 cellule epiteliali
di polmone
Fibroblasti
Leucociti isolati HepG2
Caco2
Risultati Danno al DNA in tutte
le linee cellulari
Non richiesta
attivazione metabolica Effetti alle dosi pi
basse testate
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Evidenze sperimentali 3
Modelli in vivo Studi nei roditori
o Esposizione a DEP
Risultati Incremento tumori del
polmone correlati alladose
Incremento dei livellidi stress ossidativo
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Evidenze sperimentali 4
Le preparazioni standard sonorappresentative di situazioni reali? Recentemente stato eseguito uno studio
comparativo tra SRM2975 and DEPo Le due preparazioni sono diverse in termini diattivit mutagena e tossicit polmonare
Le miscele complesse ambientali sonodiverse tra loro perch diversi sono
lorigine e il destino ambientali
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Biomonitoraggio
Studio in Cotonou,Benin 4 gruppi di 30
soggetti
o Residenti area ruraleo Residenti area
suburbana
o Residenti in stradead alto traffico
o Tassisti
Risultati Gradienti di esposizione
in relazione allaconcentrazione UFP
o Motori a due tempi ecarburante di scarsaqualit
Danno correlato alladose nei linfociti (SB)
Danno anche alle dosipi basse
Questo approccio funziona solo ad alti livelli di
esposizione. A livelli pi bassi necessario ilmonitoraggio individuale
Avobge et al. Carcinogenesis 26: 513, 2005
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Un problema complesso
richiede approcci complessi
PM, incluso UFP, sonomiscele complesseassociate ad altri fattoriambientali
Sono diverse tra loro a
seconda della sorgente,del contesto ambientale,della matrice in cui sonoraccolte
Gli effetti sono
strettamente correlaticon la dose
La risposta pudipendere dalla
suscettibilit genetica
Tossicogenomica Un approcciointegrato per studiarele interazioni gene-ambiente
Fornisce unacompleta, specificainformazione deglieffetti indottidallesposizione.
Pu predire i rischi inbase alla suscettibilitgenetica
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Ambiente Antropico
Trattamenti chimiciInquinamento
Ambiente Naturale
SuoloMicroclima
Stili di V ita
Fumo
Alcool
Componente GeneticaAlimento
Esposizioni
Professionali
Ambientali
Componente GeneticaSoggetto
T l i Bi i h
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Tecnologie Biomiche:
Genomica Funzionale
Le tecnologie biomiche:
Metodologie di studiodellera postgenomica
o Genomica
o Trascrittomica
o Proteomicao Metabonimica
La tecnologia microarraysi basa sullabilit di ogni
acido nucleico a singolofilamento di accoppiarsialla sequenzacomplementare
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controllo esposto
m-RNA m-RNA
ibridazione
lavaggi
scanner
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Bioinformatica e Data Mining
Feature Extractor Primo screening dei dati provenienti dallo scanner. Il software ha il
compito di segnalare quegli spot troppo intensi, non uniformi
Normalizzazione Rende confrontabili i campioni etichettati con Cy3 e Cy5 ed ibridati
congiuntamente su un singolo microarray. Elimina errori sistematici dovuti a:
o diversa quantit di mRNA associata ad ogni marcatoreo diversa efficienza di incorporazione dei due marcatori
o diversa intensit di radiazione emessa dai due marcatori differentementemisurata dal tubo fotomoltiplicatoreo differenti intensit misurate in diverse parti del microarray a causa del
posizionamento non perfettamente orizzontale del microarray rispetto allaser dello scanner
o differenze tra gruppi di spot creati da differenti penne
Controllo qualit della s l ide Analisi statistica dei dati
Maanova di R LIMMA
Interpretazione biologica: GoMINER High-Throughput
o Integra i risultati di molteplici microarray in una singola analisio Organizza la lista di geni modulati nel contesto di Gene Ontology un database
che contiene una classificazione dei geni in categorie gerarchiche basate suprocesso biologico, funzione molecolare e compartimento cellulare
Tossicogenomica:
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Lespressione genica influenzatadirettamente o indirettamente
dallesposizione ambientale Lespressione di alcuni geni
essenziale per lo sviluppo dellamalattia
Le variazioni dellespressione genicasembrano correlare con maggioresensibilit e specificitallesposizione di altri endpointpatologici
I profili genici relativi a una
specifica esposizione) possonoessere usati come: Biomarcatori di esposizione
Biomarcatori di rischio
Biomarcatori di stadio preclinico
VARIAZIONE GENE
FINGERPRINTFINGERPRINT
PREDIZIONE DEL RISCHIO
Tossicogenomica:
la validit dellapproccio
Profili genici in risposta
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Profili genici in risposta
allesposizione ad aria
Studi in vitro MCF7 cells
o Pattern di espressione genica
SRM1649a
Da solo con benzo[a]pyrene
(BP)
con dibenzo[a,l]pyrene(DBP)
Risultati alterazioni di 41
trascritti RNA in SRM
Aumentodellespressione delcitocromo P450 (CYP) inrisposta a BP
Induzione additiva diCYP1A1 e CYP1B1 con ilco-trattamento con SRM1649a e BP.
Nessuna variazionenellespressione di genidi CYP1A1 and CYP1B1nella esposizione a DBP
Mahadevan et al. Cancer Res 65: 1251, 2005
Profili genici da esposizione a
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Studi in vivo
Seoul e Ansan, Corea del Sudo Microarray a c-DNA (1152 geni) 54 lavoratori addetti alla
ispezione dei veicoli
31 lavoratori di un impianto diincenerimento
84 non esposti sani
o Approcci addizionali
Micronucleo
Comet assay Per valutare la correlazione
tra lespressione genica e unbiomarcatore convalidato dirischio genotossico
Proteomica
Risultati
Lespressione genica erasignificativamente diversanei due gruppi (esposti/nonesposti)
11 geni iperespressi e 4geni ipoespressi neilavoratori dellinceneritore
8 proteine iperespresse e 1proteina ipoespressa inentrambe le categorie dilavoratori
Geni e proteine dello stressossidativo eranoiperespressi in entrambe lecategorie di lavoratori
Kim et al.Exp. Mol. Med.36: 396-410, 2004
Profili genici da esposizione a
fonti diverse di inquinamento
Profili genici da esposizione
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Studi in vivo Teplice area - Repubblica Ceca
o distretto minerario con elevati livellidi inquinamento
o Microarray a oligonucleotidi (22K)
23 bambini dallarea di Teplice
24 bambini di unarea rurale diPrachatice
o Approccio addizionale
Le espressioni genicheindividuali sono state correlatecon le frequenze dei
micronuclei nei linfociti periferici Per valutare la correlazione
tra lespressione genica e unbiomarcatore convalidato dirischio genotossico
Risultati Lespressione genica era
significativamente diversanei due gruppi (esposti/nonesposti)
Un considerevole numero digeni correlava con lefrequenze di micronuclei
Lassemblaggio delnucleosoma (cromatina) risultato il principaleprocesso biologico
influenzato dallesposizione Questo suggerisce un
effetto dellinquinamentodellaria sulla unitstrutturale primaria del DNA
van Leeuwen et al.Mutat. Res. 600:12-22, 2006
Profili genici da esposizione
ad aria
Tossicogenomica, PM fini e
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ultrafini e Cancro:
cosa stiamo facendo
Modello cellulare in vitro e tecnologiamicroarray Valutare gli effetti citotossici delle particelle
fini e ultrafini
Identificare le correlazioni dose-risposta
Predire leffetto tumorale
Valutare il rischio cancerogeno
Individuare i profili genici in relazione allaqualit dellaria
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ARPA Eccellenza Cancerogenesi Ambientale
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endpoint = formazione foci
Endpoint finale = frequenza di trasformazione
TF = numero foci/efficienza clonale
Slope factor e stima del rischio
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La valutazione del rischio
(Risk Assessment)comprende procedure distima della probabilit cheun effetto indesideratopossa essere generato da
una esposizione Lo slope factor di
potenza oncogena lincremento del rischio
tumore in tuttalaspettativa di vita perincremento dellunit delladose di esposizione
Slope factor e stima del rischio
cancerogeno
MICROARRAY
MICROARRAY
PM10 - PM2.5
ultrafini
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MICROARRAYMICROARRAY
TEST CITOTOSSICITA
Effetti acutimiscela
TEST TRASFORMAZIONE
Effetti cronicimiscela
Profilo Tossicologicodella miscela
complessa
Relazioni dose-risposta
1 sola dose
3 dosi
Predizionedel rischio cancerogeno
3 dosi
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ESPOSTI CONTROLLI NON ESPOSTI
Prelievo sangue Prelievo sangue
Marcatori Rischio
Esposizione
MICROARRAY
MICRONUCLEO
Th MARINER P j t
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The MARINER Project
IN VIVO STUDY
workers
exposed not exposed
m-RNA fromPBMC
m-RNA fromPBMC
22K human 1A oligo slide
IN VITRO STUDY
BALB/ c 3T3 cells
Exposure to137Cs radiation
source
22K mouse oligo slide
cytotoxicity transformationfrequency
not exposed cells
Fingerprints
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Fingerprints
270 genidifferentementeespressi fra le dueclassi di esposti e non
esposti (P < 0.01)
GO:0031497
chromatin_assembly
GO:0006334
nucleosome_assembly
E1
NE1 E2
NE2
E28
Ne28E27
Ne27
. . . . . . . .
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Polveri ultrafini ePolveri ultrafini ePolveri ultrafini e nanoparticellenanoparticellenanoparticelle
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Dott.ssa Antonietta M. GattiLaboratorio dei Biomateriali
Universit di Modena e Reggio Emilia
Polveri ultrafini ePolveri ultrafini ePolveri ultrafini e nanoparticellenanoparticellenanoparticelle
Ferrara 2006
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is the branch of learning thatdeals with how the organism
reacts to the presence ofmicro- and nano-particles
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PM10
PM2.5
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Unvoluntary nanoparticles arealready released by incineration andpower-plants, fondries and theyare disseminated in the environment
Impact of the environmentalnanopollution
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nanopollution
Disease
Mechanisms of entrance of
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nanoparticles into the human bodyRespiratory system Blood circulation
Mechanisms of entrance of nanoparticles
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into the human bodyDigestive system Lymph circulation
Polluted food
Size
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Asbestos fiber
PulmonaryPulmonary MesotMesotheliomahelioma
Lung
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g
Nemmar et al.: Circulation 2002, 105:411Passage of 100nm sized particles in the blood and in the liver
AnimalTest
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Ni Group :nodules observed on both sides(part icles + bulk mater ia l) in a ll
an imals 6 months afterimplantation
Co Group :
Nodules observed on the lefts ide (nanopart icles IM) in all
cases 8 months afterimplantation
noth ing on the right side (bulk mater ia l implanted SC)
Test
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Nickel and Cobalt nanoparticlesinduced rabdomiosarcoma after
6-month implantation in rats,
the bulk samples only fibroticcapsules or granulomas.
Nanoparticles of Goldin a l iver granuloma.The pat ient was
RF 4
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p
treated w ith colloidalgold part icles for kneearthrosis
10 m
BladderBladder Carcinoma in aCarcinoma in a minemine--sweepersweeper
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Gulf-War kidney
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y
Cluster of nano Hg-Se
Hg20 m
Barium-sulphatenanoparticles found
-
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inside a thrombus
10 m
10 m
BLOOD
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8/9/2019 Polveri Ultrafini e Nanoparticelle2_3
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292
Soldiers wifeaffected byBurning Semen
disease
Red cells
99 GW
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8/9/2019 Polveri Ultrafini e Nanoparticelle2_3
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Bladder cancer w ith Cobalt & Tungsten10 m
2 m
ColonColon cancercancerwith clusters of Silver nanoparticles
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8/9/2019 Polveri Ultrafini e Nanoparticelle2_3
75/110
withwith
clustersclusters
of Silver nanoparticlesof Silver nanoparticles
IndustrialIndustrial HamburgerHamburger
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HayHay
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y
CrFeNi
GasGas emissionemission of a dieselof a diesel carcar
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Ag
BloodBlood clotclot in vivoin vivo
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Ag
Cancerogenic liver tissue with nanoparticlesof Titanium inside a cell nucleous
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Liver cancer
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Fe
Sect ion of a lymph nodein a civil ian of Sarajevo
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affected by HodgkinDisease (FEG-ESEM)
5 m
Particle of Antimony- Cobalt found in a soldierssperm
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ESEM image of sperm w ith a foreign body
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20 m
spermatozoon
Lead nanoparticle
Malformed lamb born inside a
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groundfire in Sardinia, 2003
291CAInternal organs of themalformaed foetus
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Liver
Testicle
Brain
Malformed lamb fromSardinia
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KidneyPb
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Pb
Sb
Neu-Laxova syndromeis a rare congenital
b l it h t i d b i t t i
Neu-Laxova syndrome
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abnormal ity character ised by intrauterinegrowth restriction, microcephaly, facial
dysmorphy, short neck, edema, scaly skinand perinatal death. Addit ional features such
as spina bif ida, cryptorchidism and shalloworbi tal cav ities have been reported.Chromosomal analysis in reported cases has
revealed a normal karyotypeand anautosomal recessive inheritancehas been
postulated.
Liver 111 MA
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Polvere cittadina con Cerio Palladio ZirconioPolvere cittadina con Cerio Palladio Zirconio
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platinoplatino
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Particelle sufiltro trovate inarea urbana
PolmonePolmone
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Ce Nd La
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CigaretteCigarette fromfrom
SarajevoSarajevo
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SarajevoSarajevo
CigaretteCigarette fromfrom
BagdhadBagdhad
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BagdhadBagdhad
Anchovys liver from the Adriatic sea
Co Cr W Nb Nd
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Co Cr W Nb Nd
Cl Sb
VongolaVongola
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Al FeAl Fe
Vongola
UncontaminatedUncontaminatedbreadbread
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UncontaminatedUncontaminatedbreadbread
Pane I talia (1)
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Pane I talia (2)
Factors influencing the pathogenicity of micro-and nanoparticles
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PHYSICALForeign body
SizeShape
Surface area
Concentration
Intake velocity
Radioactivity
CHEMICAL
Composition
Corrodibility
Speciation
BIOLOGICAL
Organ (cell) involved
Health conditionIndividual variability
What is the cell reaction to a discrete,
non continous stimulus?
Disc ete stim l s
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Discrete stimulus
Scheme of the
cell membrane
Balb Cells w ith
Co nanoparticles
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pbySabbioni JRC-Ispra
Hematite nanoparticles inside a 3T3 cell nucleusduring the mitotic phase
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Project objectivesProject objectives
DIPNADIPNADDevelopment of anevelopment of an IIntegratedntegrated PP latform forlatform for NNanoparticleanoparticle
AAnalysis to verify their possible toxicity and the econalysis to verify their possible toxicity and the eco--toxicitytoxicity
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j jj j- In-vitro tests of interaction of engineered
nanoparticles (NP) w ith cells,- Identification of the modes of NP-cell interaction- Application of the laboratory-developed cellular
models on the field investigations
STREP
Specific challenges:Specific challenges:--Deve lopm en t o f Deve lopm en t o f ::
-1 in vitro nanotoxicological tests,and single cell-to-NP interaction-2 new sensors to detect specific NP-induced biological reactivities ,
- 3 evaluation of NP pollution inindustrial settings
Expected impact:Expected impact:- Better understanding of the possible risks related to nanopollution and
criteria to assess the risk case by case.-Assessment of the health risk for nanotechnological operators, citizensand end-users and identification of safety procedures
- Criteria for prevention and contribution to Standards for policymakers
PartnersPartnersCoordinatorCoordinator
STREPAcronym:Acronym:
DIPNADIPNA
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-University of Salzburg, A-Fraunhofer Institute of Biomedical
Engineering, DE
-Consiglio Nazionale delle Ricerche, I-Universit della Magna Graecia, I
-Grimm Aerosol, DE-VITO n.v. NL-CSEM SA, CH
-Institut Catal de Nanotecnologia, ES-Commission of the European
Communities - Directorate General -Joint Research Centre Ispra European Center Validation
Alternative Methods, I
Projects website:Projects website:in progressin progress
EU funding:EU funding: 2 793 2352 793 235 Euro
Duration:Duration: 3636 months
Start date:Start date: xx
End date:End date: xx
Dr. Antonietta M. Gatti
Consorzio Nazionale InteruniversitarioSviluppo Materiali - University ofModena and Reggio Emilia Italy
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Memento quia pulv is es et in pulverem reverteris