REVISIONES

POLIGLOBULIAS SECUNDARIAS HIPOXICAS

J.L. Álvarez-Sala Walther

Departamento de Medicina. Hospital Universitario San Carlos.Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid.

Concepto y clasificación de las poliglobulias

La poliglobulia es una situación clínica caracteri-zada por un exceso de hematíes circulantes1. El ha-llazgo de un incremento en el índice hematocrito(Hcto) o en la tasa de hemoglobina (Hb) en sangreperiférica no es suficiente para definir ni para demos-trar, con absoluta certeza, su existencia2. Para ello esnecesario comprobar que la masa eritrocítica (ME) seencuentra también elevada. El límite superior de lanormalidad para esta última se ha establecido en 36ml/kg de peso, para el hombre, y en 32 ml/kg depeso para la mujer (por encima del 125 % del valornormal teóricamente esperado)2'3. A efectos prácti-cos conviene señalar, no obstante, que un índice Hctosuperior a un 52 o 53 % en el hombre y a un 49 o50 % en la mujer se sitúa dos desviaciones estándarpor encima de la media normal1'4'5.

El término policitemia, equivalente en sentido am-plio al de poliglobulia, se utiliza en ocasiones con cri-terio más restrictivo, para designar a aquella situaciónclínica en la que? existe un incremento en el númerode elementos formes de las tres series medulares, sibien preferentemente en el de hematíes. Esta situa-ción se corresponde, en realidad, con el concepto depolicitemia rubra vera, policitemia verdadera prima-ria, eritremia o enfermedad de Váquez-Osler. En lapráctica, sin embargo, los términos poliglobulia y po-licitemia son intercambiables y se utilizan indistinta-mente.

La clasificación de las poliglobulias atiende a doscriterios principales: volumen de la masa roja y meca-nismo de la respuesta eritropoyética (tabla l)1.2.6-10.Tradicionalmente se distinguen, en primer lugar, laspoliglobulias relativas (ME no incrementada) y lasabsolutas (ME incrementada). En las primeras, la ele-vación en el índice Hcto o en la tasa de Hb no se debea un aumento verdadero en la masa globular roja,sino a una disminución en el volumen plasmático.Esta es la situación propia de todas aquellas alteracio-nes que cursan con hemoconcentración, así comoprobablemente también la de la denominada policite-mia espúrea de Gaisbóck.

Recibido el 14-4-1989 y aceptado el 8-5-1989.

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Las poliglobulias absolutas se diferencian, a su vez,en razón a la naturaleza autónoma o, por el contrario,dependiente de la eritropoyetina de la proliferacióneritroide, en primarias y secundarias o sintomáticas.La policitemia primaria o rubra vera es una panmielo-sis crónica idiopática, encuadrada dentro de lossíndromes mieloproliferativos de Dameshek y carac-terizada por una sobreproducción clonal de elemen-tos de las tres series medulares, aunque esencialmentede los de la serie roja. La secreción de la hormona eri-tropoyética se encuentra suprimida y la saturación ar-terial de oxígeno (SaO;) es normal1-3-9.10.

Dos grupos principales de trastornos dan lugar a laaparición de una poliglobulia secundaria o eritrocito-sis1'2'11. Ambos cursan con un incremento en la secre-ción y en los niveles plasmáticos de eritropoyetina yen ambos la eritrocitosis depende y es el resultado in-mediato de esta secreción. Las enfermedades que seincluyen en el primero de los dos grupos tienen, comomecanismo patogénico común, la hipoxia celular ge-neralizada, y la hiperproducción de la hormona eri-tropoyética es una consecuencia esperada o «apro-piada» a esa hipoxia. La poliglobulia tiene en estoscasos, por tanto, el carácter de una respuesta fisioló-gica o compensadora a una situación patológica. Lasenfermedades integradas en el segundo grupo tienen,como denominador común, un incremento patológicoo «no apropiado» en la producción de eritropoyetina,cuya secreción, de mecanismo discutido y probable-mente variado12, carece de utilidad funcional para elorganismo.

Las poliglobulias secundarias de origen hipóxicoson, con diferencia, las más frecuentes y se observanen diversas situaciones clínicas. El mecanismo pato-génico de la eritrocitosis difiere según los casos, aun-que lo más habitual es que ésta surja como conse-cuencia de una caída en la SaO; o en la presiónarterial de oxígeno (PaO;). Tal es lo que sucede en lapoliglobulia que aparece en algunas enfermedadesrespiratorias crónicas, especialmente en las obstructi-vas, en las cardiopatías congénitas cianosantes, en lahipoventilación alveolar crónica o en la adaptación ala altura.

En este trabajo se revisan más específicamente laspolicitemias de origen respiratorio y la del fumador

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TABLA IClasificación de las poliglobulias

Poliglobulias relativas (masa eritrocítica normal)

A. Por hemoconcentración: terapia diurética intensa,quemaduras, síndromes diarréicos, deshidratación engeneral.

B. Síndrome de Gaisbóck (policitemia espúrea opseudopolicitemia).

Poliglobulias absolutas (masa eritrocítica aumentada)

A. Policitemia primaria o rubra vera (eritropoyesis autónoma,con eritropoyetina sérica disminuida).

B. Policitemias secundarias o sintomáticas (eritropoyetinasérica aumentada).1. Por aumento apropiado de la secreción de

eritropoyetina.a) Por disminución en la tensión arterial de oxígeno:

hipoxia de altitud, cardiopatías congénitascianosantes, enfermedad respiratoria crónica,hipoventilación alveolar crónica.

b) Por disminución en la capacidad de transporte deoxígeno: carboxihemoglobinemia,metahemoglobinemia, sulfohemoglobinemia.

c) Por trastorno en la liberación del oxígeno de lahemoglobina: hemoglobinopatías de alta afinidadpor el oxígeno, defectos congénitos en ladifosfoglicerato-mutasa, hemoglobinopatías condefectuosa interacción con el 2,3-difosfogliceratodel hematíe.

d) Por hipoxia histotóxica: intoxicación por cobalto.e) Por mecanismo mixto: poliglobulia del fumador.

2. Por aumento inapropiado en la secreción deeritropoyetina.

a) Por producción tumoral (autónoma) deeritropoyetina: tumores renales y extrarrenales(hemangioblastoma de cerebelo, hepatoma,feocromocitoma, linfoma, timoma y carcinomas deovario, próstata y pulmón).

b) Por hipoxia o isquemia local renal: estenosis de laarteria renal, poliquistosis renal, hidronefrosis,nefropatías difusas, postransplante renal, síndromede Bartter, quistosis renal simple.

c) Por otros mecanismos: hipereritropoyetininemiaidiopática (eritrocitosis pura o esencial, incluida laforma familiar benigna).

3. Por mecanismos endocrino distinto al de laeritropoyetina: síndrome de Cushing, tumores ováricos

virilizantes, tumores secretantes de prostaglandinas,tratamientos androgénicos o eorticoideos.

aparentemente sano. Por su frecuencia e importanciaen el diagnóstico diferencial, se hace también unamención previa al síndrome de Gaisbóck.

Síndrome de Gaisbóck

Bajo las denominaciones de pseudopolicitemia o depolicitemia espúrea, hipertónica, benigna o de estrésse cataloga una situación clínica, descrita por Gais-bóck en 1905, en la que, sin que exista alteración al-guna capaz de producir una hemoconcentración, elíndice Hcto se encuentra elevado, mientras que laME es normal. Se trata de un trastorno de identidadmuy discutida, pero en realidad bastante frecuente enla práctica clínica13.

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En algunos trabajos1'4'5 se ha sugerido que el origende esta anomalía pudiera radicar, desde un punto devista patogénico, en dos tipos de fenómenos distintos.Por un lado, en ciertos individuos (tipo I), la masaroja, aún siendo normal, se situaría en el límite supe-rior de lo admisible, mientras que el volumen plasmá-tico, también normal, se encontraría en el límite infe-rior de esa normalidad; la combinación de ambascircunstancias daría lugar a un aumento en el índiceHcto, manteniéndose normal la ME. Se trataría, qui-zás, de una situación fisiológica límite. Por otra parte,en otros individuos (tipo II), sería posible que, conuna ME absolutamente normal, el volumen plasmá-tico se hallase, por causas desconocidas, crónica-mente disminuido, sin que coexistiera, al menos apa-rentemente, deficiencia alguna en los fluidoscorporales.

En cuanto a su etiología, se ha subrayado el posiblepapel del tabaco, ya que estos enfermos, habitual-mente varones (en proporción 10 a 1), de edad mediay en apariencia sanos, suelen ser muy fumado-res1'14-15. El efecto diurético de la nicotina se sumaríaal incremento de la masa roja, que aparecería comoconsecuencia de la hipoxia hística secundaria a la car-boxihemoglobinemia propia del fumador (véase másadelante)15'17. En otros casos se han invocado, paraexplicar la disminución crónica de la plasmemia, tras-tornos en la secreción de la aldosterona, del factornatriurético atrial o de la hormona antidiurética13'18.El consumo crónico de alcohol pudiera ser otra cir-cunstancia importante en este sentido19'20. Se ha su-gerido también la existencia de factores genéticos y decierta predisposición familiar5.

La policitemia espúrea es quizás la forma de poli-globulia que se observa con más frecuencia (hasta un50 % de los casos) en el medio ambulatorio. Se ca-racteriza, desde un punto de vista clínico, por presen-tarse en individuos obesos, pictóricos, ansiosos, conuna clara tendencia a padecer hipertensión arterial(aproximadamente en un 50 % de los enfermos) ycon una cierta predisposición a las complicacionestromboembólicas (30 % de los casos)5'14'21. Cefaleas,trastornos visuales, vértigos, mareos, parestesias, do-lor torácico, fatigabilidad, prurito y sudoración sonalgunas de las manifestaciones clínicas más habitua-les. La esplenomegalia es rara. Hipergiucemia, hiper-colesterolemia e hiperuricemia son frecuentes. Leuco-citos, plaquetas y reticulocitos circulantes, sideremia,gases respiratorios en sangre y eritropoyetina sérica yurinaria son normales3. La médula ósea es, asimismo,normal y no suele observarse ni tan siquiera una hi-perplasia roja5.

El diagnóstico se basa, una vez descartada la posi-bilidad de que el incremento en el índice Hcto sea decarácter transitorio, en la cuantificación de la masaroja, mediante hematíes marcados con cromo 51, e,independiente y simultáneamente, en la del volumenplasmático, mediante albúmina marcada con iodo12513. El diagnóstico diferencial es, en ocasiones, di-fícil y ha de establecerse con el resto de las poliglobu-lias, especialmente con las formas leves de las eritro-

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citosis secundarias y con los estadios iniciales de lapolicitemia vera. La observación del curso evolutivopuede ser la única clave a este respecto. Las compli-caciones tromboembólicas (cerebrovasculares, coro-narias, periféricas, etc.) son las que determinan elpronóstico y la supervivencia de estos enfer-mos5-14'21'22.

El tratamiento es puramente sintomático y se cifraen la pérdida de peso, el ejercicio físico y la vigilanciay eventual terapéutica de la hipercolesterolemia, la hi-peruricemia, la urolitiasis y la hipertensión arterial(los diuréticos deben evitarse). La supresión del ta-baco es esencial. Las flebotomías y la mielosupresiónno están generalmente indicadas1'5, aunque en casosconcretos, con importantes elevaciones en el índiceHcto, la sangría puede ser beneficiosa y parece mejo-rar el flujo sanguíneo cerebral14'21.

Poliglobulia del fumador

La poliglobulia es un hallazgo muy frecuente en elfumador. En su génesis cabe invocar, en primer lugar,a la hipoxemia propia de la enfermedad respiratoriacrónica inducida por el tabaco. Este último puede es-tar también en el origen, como ya se ha indicado, deuna pseudopolicitemia de Gaisbócku'15'17'23. Ademásde a través de estos dos mecanismos, el tabaco ejerce,por sí mismo, una acción indudable sobre la eritropo-yesis y repercute, por ello, en la masa de células ro-;.,cl5.16.24,25Jda

Varios estudios15'17'25'26 han evidenciado que los in-dividuos fumadores aparentemente sanos tienen,como grupo, un índice Hcto superior al de los no fu-madores. Pero además, hasta un 3 a 5 % de los fuma-dores muestra, en ausencia de enfermedad respirato-ria crónica o de cualquier otra causa de hipoxemia,una ME verdaderamente incrementada y presenta,por tanto, una auténtica policitemia absoluta i i'15. Enestos casos, la ME alcanza niveles incluso compara-bles a los que se observan en la policitemia vera. Lasupresión del tabaco conduce, en el plazo de unostres a cinco meses, a la normalización del índice Hctoy a la desaparición de la eritrocitosislu6'25.

La patogenia de la policitemia del fumador aparen-temente sano está en relación con una apropiada ele-vación en la secreción de eritropoyetina, secundaria ala hipoxia celular inducida por el tabaco. El trastornode la oxigenación tisular estimula al «sensor» renal dela hormona y pone así en marcha una respuesta eri-tropoyética compensadora.

El origen de este trastorno hipóxico no se relacionacon una caída en la paO^, que no existe o es mínima,ni con alteración funcional respiratoria alguna. Dosmecanismos, al menos, ambos dependientes del mo-nóxido de carbono (CO) inhalado con el humo deltabaco, explican la hipersecreción eritropoyética y lapoliglobulia del fumador25'26. Por un lado, el CO, alunirse con la Hb (carboxihemoglobina o HbCO), dis-minuye su capacidad para transportar oxígeno a lostejidos. El CO tiene una apetencia por el pigmento

respiratorio que excede en unas 200 a 250 veces a ladel oxígeno, al que desplaza instantáneamente. La Hbqueda, de este modo, bloqueada y se convierte en unamolécula ineficaz desde el punto de vista del trans-porte del oxígeno. Por otra parte, el CO aumenta laafinidad de la Hb restante o «no bloqueada» por eloxígeno, con lo que se altera la liberación o cesión deeste último a los tejidos. La curva de saturación de laHb experimenta, en consecuencia, por efecto directodel CO, una desviación hacia la izquierda y, por con-siguiente, el valor numérico del parámetro p50 (pre-sión parcial de oxígeno a la que la Hb está saturadaen un 50 %) disminuye. Además, la curva muestra,también bajo el influjo del CO, una tendencia a adop-tar formas más hiperbólicas (descenso en el valor delparámetro «n» de HUÍ). Esto incrementa aún más laafinidad de la Hb por el oxígeno.

Los niveles de HbCO están elevados, a veces deforma muy importante, en los individuos fumado-res15-17'25-27. Tumer et al27 han referido, en 1.933 ca-sos estudiados, una tasa media de 4,78 ± 2,67 %. Va-lores superiores a un 10 o incluso a un 20 % no sonexcepcionales. En algunos casos se han hallado cifrashasta de un 37 %23, que se inscriben en el rango pro-pio de las intoxicaciones agudas graves por CO. Estosniveles contrastan con los que presentan los indivi-duos no fumadores, que suelen oscilar entre un 0,5 yun 2 % n.26^ y cuyo origen se encuentra, además deen la mínima producción endógena que deriva del ca-tabolismo de la Hb (escisión de la protoporfirina), enla contaminación industrial o urbana. Waid et al28

han hallado, entre 6.641 individuos no fumadores,sólo un 0,3 % con tasas de HbCO por encima de un2,5 %, mientras que un 81 %, entre 2.613 fumado-res analizados, mostraba concentraciones superiores aun 2 %. El solapamiento de los valores es, por tanto,muy escaso, lo que permite afirmar que la determina-ción de la HbCO es útil, entre otros aspectos, comomarcador de la exposición reciente al humo del ta-baco26'27.

Los niveles de HbCO son muy variables de unosfumadores a otros, aun cuando consuman un mismonúmero de cigarrillos al día, y más aún si fuman pipaso cigarros27. Factores tales como la calidad del ta-baco, del papel o del filtro, el volumen de gas inhaladoen cada bocanada, el número de inhalaciones por pi-tillo y, sobre todo, el lapso de tiempo transcurridodesde que el último cigarrillo fue consumido, son im-portantes en este sentido. Esta última circunstancia,consecuencia de que la vida media de la HbCO ensangre oscile entre unas tres o cuatro horas, explicapor qué los niveles matutinos de este compuesto sonconsiderablemente menores que los vespertinos, deta-lle de importancia a tener en cuenta cuando se valo-ran unos resultados en un fumador1'15.

La capacidad real de la Hb para transportaroxígeno disminuye significativamente cuando existeHbCO, es decir, sólo la Hb funcional o «disponible»(Hb total menos HbCO) puede saturarse conoxígeno. Esta menor saturación de la Hb, potenciadaaún más por la desviación de su curva de disociación

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hacia la izquierda, sólo puede ponerse de manifiestocuando dicha saturación, es decir la oxihemoglobina,se mide por métodos directos, por ejemplo, espectro-fotométricos. La saturación de la Hb calculada sobreuna curva estándar, a partir de los datos de una gaso-metría arterial, es siempre normal y no permite sospe-char la presencia de HbCO, aun cuando sus niveles seencuentren francamente elevados. En efecto, en talescálculos se asume que toda la Hb es capaz de unirsecon el oxígeno, lo que no es cierto cuando existeHbCOn. Para cualquier valor de la pa0¡, la HbCOdisminuye la saturación real de la Hb y este hechosólo se demuestra si se cuantifica directamente lafracción de la Hb total que está «disponible» paracombinarse con el oxígeno. Aún más, la hipoxemiafavorece la formación de HbCO, lo que significa que,para una misma presión parcial de CO (pCO) en san-gre, la concentración de HbCO es mayor cuanto me-nor es la pa0¡29. Por consiguiente, la normalidad delos gases respiratorios, en una gasometría arterialconvencional, en absoluto excluye la posibilidad deque exista una hiposaturación de oxígeno debida a unincremento en la tasa de HbCO11'25. Este trastorno,característico del fumador, pasa inadvertido si laHbCO no se mide directamente.

La caída de la SaO; producida por el CO del humodel tabaco ocasiona una reducción sustancial en elcontenido arterial de oxígeno (CaO;). Esta reducciónes la que origina una verdadera hipoxia celular y laque pone en marcha la respuesta eritropoyética com-pensadora. La policitemia constituye, en tal caso, unmecanismo de adaptación a la deficiente oxigenacióntisular inducida por el CO. A este respecto, en estu-dios realizados en individuos fumadores aparente-mente sanos, pero con poliglobulia secundaria, se haseñalado que el Ca0¡, calculado a partir de una SaO;real (oxihemoglobina directa), se encontraría dentrode los límites normales o «apropiados» y no por en-cima de ellos, como podría desprenderse de un análi-sis efectuado a partir de una SaO^ que no hubierasido medida directamente, sino deducida a partir dela gasometría (Ca0¡ falsamente elevado)25.

Parece lógico, por tanto, que en los fumadores latasa de Hb circulante aumente en relación directa conlos valores de la HbCO11>26. Rectas de regresión simi-lares a la formulada por Murray30, permiten estimarel valor probable de la ME (ml/kg de peso) a partirde la SaOz real (ME =' 148 - 1,24 X Sa02). Conecuaciones como ésta (véase más adelante), es posibleapreciar como, en los fumadores aparentemente sa-nos, la ME calculada coincide con la medida cuandose utiliza la SaOz real, pero no cuando se emplea laestimada indirectamente a partir de una curva están-dar25. De ahí el interés de cuantificar directamente laSa0¡ y de expresarla como porcentaje de la Hb total(Hb funcional más Hb no funcional). Este procedi-miento puede incluso poner de manifiesto como latasa de Hb disponible para combinarse con el oxígenose encuentra, en algunos casos, en zonas de auténticaanemia (anemia funcional), pese a que el individuomuestre un índice Hcto superior al normal15'23. Una

hipoxemia sobreañadida, si existiera además una en-fermedad respiratoria crónica, potenciaría este efectoprimario del tabaco, agravaría aún más la hipoxia ce-lular y constituiría, obviamente, un estímulo adicionalpara la eritropoyesis16-24'29.

Pero, además de disminuir la capacidad de trans-porte de la Hb, al ocupar sus puntos de unión con eloxígeno, el CO aumenta la afinidad de los restantesgrupos heme por el gas respiratorio y desplaza así sucurva de disociación hacia la izquierda. Este despla-zamiento altera la liberación del oxígeno a nivel peri-férico, sin que, por el contrario, su carga pulmonar sevea favorecida, a excepción de aquellos casos en losque la presión alveolar de oxígeno sea marcadamentebaja. La modificación en la forma de la curva de diso-ciación (menor efecto cooperativo o heme-heme) queorigina el CO, trastorna aún más esta libera-ción 19'23.25. Varios trabajos15'16^31 han puesto de ma-nifiesto que, en los fumadores aparentemente sanos,los valores de la p50 se encuentran disminuidos (en-tre 20 y 25 mm Hg) y se correlacionan, de forma in-versa, con la tasa de HbCO. Se ha estunado que porcada 5 % de aumento en esta última, la p50 dismi-nuye entre 1,25 y 2,0 mm Hg15'16-25.

La deficiencia en la oxigenación periférica, ocasio-nada por la HbCO, no pone en marcha los mecanis-mos de adaptación intraeritrocítica, que habitual-mente surgen ante hipoxias de otro origen. Diversosestudios15'16'25'29 han demostrado que la concentra-ción del 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) del hematíeno se modifica en la poliglobulia del fumador, por loque cualquier cambio en el valor de la p50 no puedeser compensado por este mecanismo. La explicacióna esta peculiar circunstancia no se conoce con exac-titud, aunque podría radicar en una falta de esti-mulación de la síntesis del 2,3-DPG. La hipoxia in-ducida por el CO no incrementa la proporción demoléculas de Hb de configuración desoxigenada, queson a las únicas a las que puede unirse estequio-métricamente, en su cavidad central, el 2,3-DPG.Esta falta de unión impide que disminuyan los ni-veles de la fracción intraglobular libre del organo-fosfato, por lo que, lógicamente, su síntesis no resultaestimulada32.

En conclusión, aunque los efectos hematológicosderivados de la exposición sostenida y excesiva alhumo del tabaco no han recibido suficiente atenciónhasta hace pocos años, en el momento actual, la rela-ción entre poliglobulia secundaria y hábito de fumar,en individuos sin enfermedad respiratoria crónica yaparentemente sanos, es indudable33'34. El tabaco es,por uno u otro mecanismo, una de las causas másfrecuentes de policitemia. La valoración del taba-quismo y la cuantificación de la HbCO deben in-cluirse sistemática y rutinariamente, como una partemás del estudio seguido en el diagnóstico diferen-cial de cualquier poliglobulia. La determinaciónde la HbCO puede tener, además, una aplicaciónen la lucha antitabáquica, como elemento disuaso-rio o de apoyo psicológico, en los protocolos de des-habituación a la droga.

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Poliglobulia de la enfermedad respiratoria crónicaAspectos conceptuales y patogénicos

La poliglobulia es un hallazgo relativamente fre-cuente en las enfermedades respiratorias crónicas y supresencia se interpreta como un mecanismo de adap-tación a la hipoxia que las caracteriza. El incrementoen la masa de células rojas trataría de compensar, alaumentar la capacidad para transportar oxígeno, ladeficiente oxigenación de los tejidos que resulta de lahiposaturación de la Hb. Esta última es consecuenciade la hipoxemia, a su vez secundaria a la alteracióndel intercambio gaseoso pulmonar, y de la elevación,en los individuos fumadores, de los niveles de HbCO.

No obstante, es una experiencia clínica común,aunque a primera vista quizás sorprendente, que lapolicitemia se produce sólo en algunos enfermos yque su magnitud dista de ser igual para un mismogrado de hipoxia, de unos casos a otros n'35. Por otraparte, la respuesta eritropoyética que se desarrolla enlas enfermedades respiratorias crónicas suele ser bas-tante menor, para situaciones de hipoxia en aparien-cia similares, que la que se observa en las cardiopatíascongénitas cianosantes o en la aclimatación a la al-tura35-37.

Varias circunstancias pudieran explicar esta sor-prendente variabilidad en la presentación de la poli-globulia. En primer lugar, es evidente que ni el índiceHcto ni la tasa de Hb son parámetros fiables a la horade juzgar la adecuación de una policitemia a una hi-poxia. Ninguno de los dos es de valor absoluto y am-bos se modifican, de forma importante, ante cual-quier alteración en el volumen plasmático, como porejemplo la que resulta de un tratamiento diurético,una hemodilución («cor pulmonale» crónico) o unadeshidratación36. Por consiguiente, la determinaciónde la ME es imprescindible siempre que se trate devalorar la magnitud de una respuesta eritropoyética n.

En segundo lugar, es probable que la capacidadproliferativa de la médula ósea, ya que no la de secre-ción renal de eritropoyetina, que se ha demostradocomo normal3'10'38-40, sea diferente para un mismo es-tímulo hormonal de unos casos a otros. A este res-pecto se ha sugerido que en algunos enfermos podríaexistir, como consecuencia del proceso inflamatorio oinfeccioso crónico pulmonar, una mala utilización delhierro por los precursores eritroides medulares11'36.Sin embargo, tal proceso no siempre es evidente y,por el contrario, su presencia es compatible con in-tensas eritrocitosis. Otros factores, como la alcalosis,la acidosis, la hipercarbia, la caída de los niveles detestosterona o la presencia de inhibidores séricos, po-drían modificar la eritropoyesis, si bien la evidenciaen este sentido es escasa11.36-40.

En tercer lugar, es posible que, aún para un mismogrado de alteración respiratoria, la compensación car-diocirculatoria, es decir, el gasto cardíaco (O), la dis-tribución regional del flujo sanguíneo y la geometríadel lecho vascular (densidad capilar), sea distinta41.De este modo, la oferta o aporte tisular de oxígeno(AO = Ó X Ca0¡) al «sensor» renal de eritropoye-

tina, la secreción de la hormona y la respuesta eritro-poyética pueden ser, asimismo, diferentes11142.

En cuarto lugar, es muy probable que hipoxias tisu-lares juzgadas en principio como similares sean, enrealidad, muy desiguales, al no haberse tenido encuenta factores tales como la tasa de HbCO en los en-fermos fumadores, o la concentración del 2,3-DPGeritrocitario. Los niveles de este último, cuya funciónmoduladora de la afinidad de la Hb por el oxígeno esconocida, suelen encontrarse elevados en los enfer-mos respiratorios crónicos, aunque las variaciones in-dividuales pueden ser importantes35'43'47. En elmismo sentido, es factible que algunos enfermos pre-senten importantes hipoxemias o desaturaciones deoxígeno, durante el sueño20.35.38.48 o al adoptar el de-cúbito (ancianos e individuos obesos), y que éstas nose hayan valorado adecuadamente1'11. Estudios re-cientes 38'40 han evidenciado que los enfermos respira-torios crónicos, con poliglobulia secundaria, tienenepisodios nocturnos de hipoxia intermitente más se-veros y prolongados que los que aparecen en losenfermos sin poliglobulia. La repercusión que estosepisodios pudieran tener sobre la síntesis de eritropo-yetina o sobre el ritmo circadiano o la tasa diaria deproducción de la hormona, no se conoce en la actua-lidad, pero es lógico pensar que su influjo sobre la eri-tropoyesis debe ser considerable.

Todas estas circunstancias pueden pasar desaperci-bidas y hacer que se cataloguen como iguales situa-ciones de hipoxia que son, en realidad, muy diferen-tes. Sin embargo, una vez valoradas correctamente,interesa saber si la variabilidad en la respuesta eritro-poyética que se observa en los enfermos respiratorioscrónicos es real y, en tal caso, de qué factores de-pende. La cuestión es de una trascendencia induda-ble, ya que para justificar o indicar cualquier flebo-tomía terapéutica, es necesario conocer hasta quépunto una determinada ME es apropiada o no algrado de hipoxia existente. Suge así una primera pre-gunta. ¿Cuál es la respuesta eritropoyética «apro-piada» en la enfermedad respiratoria crónica hipóxicay cómo debe valorarse el estímulo que la desenca-dena? Y, en estrecha relación con esta primera, cabeformular un segundo interrogante. ¿Cuál es el autén-tico factor que estimula la secreción de eritropoyetinay al que responde el órgano «sensor» renal?

La adaptación fisiológica a la altura ha constituidopunto de referencia habitual, siempre que se han que-rido valorar los mecanismos de compensación en lahipoxia de la enfermedad respiratoria crónica. Hur-tado et al49, en 1945, relacionaron la Sa0¡ («calcu-lada») de individuos residentes a diferentes alturassobre el nivel del mar con sus respectivas tasas de Hb.El diagrama así obtenido sirvió, durante años, parainferir el grado de adecuación entre hipoxia y produc-ción eritroide medular. Desde el primer momentopudo comprobarse que el comportamiento de los en-fermos respiratorios crónicos se alejaba de lo fijadopor dicho diagrama. En 1968, Weil et al50 correlacio-naron la Sa0¡ real con la ME en 73 individuos sanos,habitantes a tres diferentes alturas (nivel del mar,

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O

Normovolemia

20 80 10040 60

Hematócrito (%)

Fig. 1. Relación entre masa eritrocítica (ME) y saturación arterial deoxígeno (Sa0¡) encontrada en individuos sanos, residentes a tres diferentesalturas sobre el nivel del mar. Los datos correspondientes a los 3.100 metros(SaO; entre un 92 y un 83 %) se han analizado por separado. Las lineas detrazos representan límites de confianza del 95 %. Tomado de Stradling yLañe •".

1.600 y 3.100 metros). La aplicación a los enfermosrespiratorios de este nuevo diagrama ofrecía unos re-sultados mucho más ajustados, aunque aún no lo sufi-ciente. En 1981, Stradling y Lañe36 reevaluaron losdatos de Weil et al50 y dedujeron que su validez eramayor si sólo se consideraban los valores de la SaO^comprendidos entre un 92 y un 83 %. Por encima del92 % no se evidenciaba incremento significativo al-guno en la ME y por debajo del 83 %, éste era muyvariable e impredecible. Entre el 92 y el 83 %, la re-lación entre ME y Sa0¡ era bastante lineal y la dis-persión escasa (fig. 1). De este modo, sería posi-ble calcular, a partir de la correspondiente ecuaciónde la recta de regresión (ME = 443 — 3,72 XX Sa0¡), la ME (%) teóricamente esperada para unvalor determinado de Sa0¡. Fijados unos límites deconfianza, podría estimarse el grado de ajuste entre larespuesta eritropoyética y la hipoxia existente'1'35'37.

Surge entonces una nueva cuestión. ¿Qué Sa0¡debe considerarse? O lo que es lo mismo, ¿expresa un

determinado nivel de SaC>2, reflejo de una medicióninstantánea, incluso suponiendo que ésta haya sidoobtenida por métodos directos, la situación promediode oxigenación a la que ha estado sometido a lo largodel día el «sensor» renal de eritropoyetina y cuyaconsecuencia final es la producción roja medular?Una contestación en sentido negativo a esta preguntaobliga a buscar un parámetro alternativo más ade-cuado y, en definitiva, conduce al estudio de los fac-tores que, al determinar las condiciones de la oxige-nación tisular, intervienen en la regulación de lasecreción renal de la hormona.

La tensión tisular de oxígeno es, probablemente, elestímulo que modifica o regula, en cada instante, lasecreción de eritropoyetina1'35'51. Este estímulo escaptado e «interpretado» por las células apropiadasen el «sensor» renal («oxigenstato»), de localizacióndiscutida, pero probablemente en relación con eltúbulo proximal o el mesangio glomerular5'. La ten-sión tisular de oxígeno es el resultado final de la com-binación de numerosos factores (tasa de Hb, pa0¡,pCO, paCO¡, pH, 2,3-DPG, volumen plasmático,tensión arterial, flujo sanguíneo renal, viscosidad,etc), de los que depende el aporte de oxígeno a la pe-riferia. Bastantes de ellos pueden estar alterados enlos enfermos respiratorios crónicos, por lo que el«sensor» renal puede ser estimulado o inhibido en suacción inductora o frenadora de la síntesis o libera-ción de la hormona. Sólo uno de esos factores, hastacierto punto reflejo del pH, paCO¡, pCO, paOz y 2,3-DPG, es la Sa0¡ (fig. 2). Se comprende así la simpli-ficación que significa tomarla como único índice de laoxigenación tisular, sobre todo si se considera queesta última es un proceso continuo e ininterrumpido,cuyo balance final determina la producción (multipli-cación, maduración y diferenciación) eritropoyéticadiaria. Quizás nuevas técnicas, como la oximetríacontinua o el registro de 24 horas de los gases trans-cutáneos, aporten cierta luz en la compleja homeosta-sis de la oxigenación tisular y permitan aclarar algo laintrincada relación existente entre hipoxia, eritropo-yetina y respuesta eritroide medular en la enfermedadrespiratoria crónica52'53.

Tampoco es fácil escoger un parámetro que reflejela efectividad del «brazo» eferente o «eritropoyético»del sistema encargado de mantener la oxigenación delos tejidos. La cuantificación de la eritropoyetina sé-rica, técnica cuya sensibilidad y rendimiento ha mejo-rado notablemente en los últimos años1'3'6'10'40, surgecomo una primera posibilidad. Sin embargo, su valo-ración tropieza con el mismo problema antes referido,es decir, el de ser sólo una medida de carácter instan-táneo y no totalmente representativa, por tanto, de loque ocurre a lo largo de todo el día3. Esta circunstan-cia posiblemente explica por qué, en algunos enfer-mos respiratorios crónicos con hipoxia, los niveles sé-ricos de la hormona son normales y por qué puedenvariar tanto, para un mismo individuo de uno a otromomento3'38'40. No resulta tampoco extraño, por elmismo motivo, que dichos niveles ni siquiera sirvanpara diferenciar claramente, como grupo, a los enfer-

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Función pulmonar

(paOz)

Eritropoyetina

Curva de saturación

(SaOz)

Afinidad por oxígeno

(pH-pCOz-pCO-DPG-T)

Función cardiovascular

(TA-Q-flujo renal)

Fig. 2. Representación esquemática de los principales factores que intervienen en la regulación de la relación entre la producción erilroide en la médula ósea(masa eritrocítica) y la secreción renal de eritropoyetina. Abreviaturas: TTO;, tensión tisular de oxígeno; T, temperatura; TA, tensión arterial; resto en eltexto. Modificado de Ersiev y Caro 7 y de Stradling y Lañe ".

mos que cursan con poliglobulia de los que no se aso-cian con ella38'40. No obstante, a este respecto tam-bién sería posible que el «sensor» renal modificase,una vez establecida la policitemia, su receptividad a lahipoxia. Se instauraría así un nuevo estado estable,aunque a un nivel superior. Este estado se mantendríagracias a una producción hormonal mínimamente ele-vada o liberada sólo de forma intermitente (a «pul-sos»), que escaparía, en cualquiera de los dos casos, ala sensibilidad de los métodos analíticos actuales9'38.El desarrollo de técnicas que posibiliten la cuantifica-ción de la excreción de eritropoyetina en orina de 24horas, como índice acumulativo de la respuesta del«sensor» renal a la hipoxia experimentada por el en-fermo a lo largo del día, quizás suponga un avance ypermita discriminar mejor en todos estos casos7.

Los factores que intervienen en la regulación de laeritropoyesis, en la enfermedad respiratoria crónicahipóxica, son numerosos y sus interrelaciones com-plejas, por lo que no resulta extraño que el modelo dela adaptación fisiológica a la altura no sea comparablecon el de esta enfermedad n'40. En realidad, en el mo-mento actual no existe acuerdo sobre cuál debe ser larespuesta eritropoyética más adecuada a la hipoxia encada caso. Un procedimiento que permitiese conocerla verdadera situación «in vivo» de la oxigenación ti-sular y que expresase, por tanto, lo que capta el «sen-sor» renal, probablemente ayudaría a comprendermejor la significación de estos mecanismos compen-sadores. Ello quizás permitiera resolver otras cuestio-nes de mayor trascendencia clínica y terapéutica.

Aspectos fisiopatológicos

En condiciones normales, la masa de células rojasen circulación se mantiene, para un volumen plasmá-tico de unos 40 a 50 ml/kg de peso (44 + 3 ml/kg depeso)3"5'"'23, alrededor de unos 23 a 32 ml/kg depeso (29 ± 3 ml/kg de peso)1.3.4.11.23. Estos valores secorresponden con un índice Hcto que oscila entre un40 y un 45 %, que es probablemente el más adecuadopara que la capacidad de transporte de oxígeno a lostejidos sea óptima (CaO; de unos 20 ml/dl)11'54-55.Incrementos en el índice Hcto que superen un 50 o55 %, se acompañan de un ascenso exponencial en laviscosidad de la sangre, lo que ocasiona un mayor tra-bajo cardíaco, un enlentecimiento del flujo hemáticoy, en definitiva, un entorpecimiento de la oxigenacióntisular (fig. 3)35,42,51,56-58 Ya que la sangre es unfluido «no newtoniano», el aumento de la viscosidades más marcado cuanto menor es la velocidad de lacirculación. Por ello, para un mismo índice Hcto, laviscosidad es siempre mayor en la microcirculaciónque en los grandes vasos II.57.58-6!.

La poliglobulia de la enfermedad respiratoria cró-nica hipóxica es consecuencia de la hipersecreción deeritropoyetina51'62'63. La mayor capacidad hemáticapara transportar oxígeno compensa la deficiente oxi-genación y permite que se establezca un nuevo equili-brio a un nivel de ME más alto. Sin embargo, a partirde un determinado índice Hcto, cualquier mejoría enla oxigenación tisular que pudiera conseguirse a ex-pensas de aumentar la eritrocitosis y, por tanto, el

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oc<ü

,5'xO

Hematócrito (%)

Fig. 3. Relación entre el índice hematocrito (Hcto), ja viscosidad sanguíneay la oferta de oxigeno a los (ejidos. El índice Helo óptimo se sitúa en tornoal 45 %. Tomado de Ersiev y Caro7.

CaC^, se ve contrarrestada por un progresivo incre-mento en la viscosidad y por el consiguiente enlente-cimiento del flujo sanguíneo. En la microcirculación,este enlentecimiento conlleva la agregación de los he-matíes, lo que trastorna aún más el flujo57. Superadoun cierto límite, probablemente variable de unos ca-sos a otros, nuevas elevaciones en el índice Hctoagravan la hipoxia e inducen una mayor secreción deeritropoyetina. Se instaura así un deletéreo círculo vi-cioso51'55'61'64. Trombosis y hemorragias son la expre-sión final de este proceso, cuyas complicaciones últi-mas son la isquemia, la necrosis y el fracaso funcionalmultiorgánico (cerebro, corazón, riñon, pulmón,g^\ 21,22,56,61,62

La hiperviscosidad no es la única consecuencia fi-siopatológica de la poliglobulia. El incremento de laME ocasiona otros importantes cambios. Se produce,en primer lugar, un aumento en el volumen plasmá-tico que, sumado al sufrido por la ME, determina laaparición de una hipervolemia. Esta última se asociacon una vasodilatación generalizada, que amplía el le-cho vascular, disminuye las resistencias periféricas yeleva el gasto cardíaco n'36.37. Inicialmente, estas mo-dificaciones favorecen la perfusión y el aporte de oxí-geno a los tejidos y establecen un nuevo punto deequilibrio entre poliglobulia, viscosidad y oxigenacióntisular. De este modo, el índice Hcto óptimo pasa asituarse, cuando existe hipervolemia, a un nivel supe-rior al anteriormente señalado, lo que significa un re-ajuste muy beneficioso para el enfermo. En el animalde experimentación se ha estimado que este nuevo ni-vel puede alcanzar valores próximos a un 55 o inclusoa un 60 % (fig. 4)11'36.55. No obstante, para cualquiervolemia, a medida que aumenta el índice Hcto, dismi-nuye el gasto cardíaco y aumentan las resistencias

Fig. 4. Relación entre el índice hematocrilo (Hcto) y la oferta de oxígeno alos tejidos en condiciones de normo y de hipervolemia. El transporte de oxí-geno mejora, para una gran variedad de índices Hcto, a medida que au-menta la volemia. El índice Hcto óptimo se sitúa a un nivel superior cuandoexiste hipervolemia. Tomado de Murray et al".

vasculares periféricas, por lo que, incluso en situacio-nes de hipervolemia, la viscosidad es un factor limi-tante que compromete la oxigenación de los teji-dos35.54.55.

En segundo lugar, la poliglobulia se asocia con im-portantes, aunque no constantes, alteraciones en elmetabolismo eritrocitario, esencialmente en el 2,3-DPG. Los niveles intracorpusculares de este com-puesto, el principal modulador alostérico de la curvade saturación de la Hb, suelen encontrarse elevadosen la enfermedad respiratoria crónica hipóxica, sibien las variaciones individuales son, como ya se haseñalado, notables43'47. Incrementos en la concentra-ción eritrocitaria del 2,3-DPG disminuyen la afinidadde la Hb por el oxígeno y ejercen, por tanto, unefecto contrario al de la HbCO y similar al de la hi-percarbia, la hipertermia y la acidosis. Esta última, sinembargo, atenúa el flujo glicolítico del hematíe, ex-quisitamente sensible al pH, e inhibe, por ello, lasíntesis del 2,3-DPG. La repercusión final de estas al-teraciones sobre la posición de la curva de saturaciónde la Hb es muy variable, de ahí que el valor de lap50, en general algo aumentado, pueda encontrarsetambién dentro de los límites normales23.31.61-63. porotra parte, una excesiva desviación hacia la derechaen la curva de disociación, puede ocasionar, en aque-

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líos casos en los que exista una hipoxia alveolar muysevera, importantes descensos en la saturación de laHb a nivel pulmonar42.

En tercer lugar, la poliglobulia compromete la cir-culación pulmonar. La hiperviscosidad enlentece elflujo capilar y favorece la microtrombosis. La eritroci-tosis colabora, por tanto, con otros trastornos propiosde la enfermedad respiratoria crónica, como la des-trucción del lecho vascular, la vasoconstricción hipó-xica y la muscularización de las arteriolas, en el esta-blecimiento de una hipertensión arteriopulmonar, un«cor pulmonale» crónico y, eventualmente, un fallocardíaco congestivo58'60'65'66. De este modo, la poli-globulia puede, por sí misma, al alterar el intercambiogaseoso pulmonar, agravar la hipoxemia.

En conclusión, la hipoxia de la enfermedad respira-toria crónica tiene un origen múltiple y no sólo de-pendiente de la hipoxemia. Los beneficios inicial-mente derivados de la poliglobulia son indudables. Suutilidad posterior gira en tomo a la interrelación queestablezca con otros factores, que también intervienenen la oxigenación tisular y en la compensación de lahipoxia. Sobrepasados ciertos límites, cualquier ven-taja aportada por una mayor ME queda anulada, antela aparición de nocivos efectos secundarios. El pro-blema estriba, obviamente, en precisar, en cada caso,cuál es el punto justo de equilibrio en el cual una poli-citemia proporciona máximos beneficios con mínimosinconvenientes. En el momento actual, esta disyun-tiva continúa resolviéndose con criterios empíricos.La posibilidad de asentar esta decisión sobre basesobjetivas permitiría dar respuesta a preguntas de grantrascendencia clínica y terapéutica. ¿Cuándo está in-dicada una flebotomía? ¿Cuál es la pauta más ade-cuada en cada caso? ¿Cuál es el procedimiento másútil y, al mismo tiempo, más inocuo para el enfermo?

Aspectos clínicos y diagnósticos

Las manifestaciones clínicas propias de la poliglo-bulia asociada a la enfermedad respiratoria crónicason sobradamente conocidas y consecuencia de la hi-poxia, la hiperviscosidad, la hipervolemia, la vasodila-tación generalizada y la eventual aparición de trom-bosis y hemorragias. Estas últimas son, en estaenfermedad, mucho menos habituales que en la poli-citemia vera, aunque su frecuencia aumenta cuandoexiste hipoventilación alveolar o hemoconcentración.La ausencia de esplenomegalia es un dato negativo degran mterés en la exploración física1'2'35.

El diagnóstico etiológico de una policitemia sueleser sencillo, si bien algunos casos escapan a cualquierintento de clasificación. En un primer momentopuede ser necesario establecer si se trata de una poli-globulia absoluta o relativa. A este respecto, salvoque la tasa de Hb o el índice Hcto estén francamenteelevados (por encima de 20 g/dl y del 60 %, respecti-vamente)''4'8, la cuantificación de la ME y del volu-men plasmático resulta imprescindible. En casos du-dosos o límite (10 al 20 % del total), la observacióndel curso evolutivo y las determinaciones repetidas de

la ME son el único procedimiento para aclarar laetiología6'7'9.

El reconocimiento de una policitemia vera no sueleser difícil, salvo cuando coincide, lo que no es excep-cional, con una enfermedad respiratoria crónica hipó-xica o con un tromboembolismo pulmonar. Deacuerdo con el «Polycythemia Vera Study Group»,para establecer un diagnóstico de seguridad es sufi-ciente con demostrar la coexistencia de los tres crite-rios siguientes: aumento de la ME, normalidad de laSaO^ y esplenomegalia. En ausencia de esta últimadebe existir una elevación en al menos dos de los si-guientes parámetros: recuento de leucocitos o de pla-quetas, concentración sérica de la vitamina B-12 ytasa de la fosfatasa alcalina leucocitaria1'6. La eritro-poyetina sérica suele estar muy disminuida, aunquepueden existir excepciones3'9'10.

En el diagnóstico diferencial de las poliglobulias se-cundarias suele ser suficiente con realizar, además dela historia clínica, algunas exploraciones elementales:análisis convencionales de sangre y orina, radiografíade tórax, gasometría arterial basal, cuantificación dela HbCO y de la SaO;, espirometría forzada, electro-cardiograma y, en algunos casos, urografía intrave-nosa, ecografía abdominal o aspirado medular. Enocasiones muy determinadas pueden ser necesariasalgunas otras pruebas, mucho más complejas, cuya in-dicación debe seguir un esquema racional y progre-sivo.Entre ellas cabe citar, por ejemplo, gasometrías de es-fuerzo, de decúbito o nocturnas, oximetría de 24 ho-ras, polisomnografía, electroforesis de Hb, análisis dela curva de saturación de la Hb y de la p50, cuantifi-cación del 2,3-DPG eritrocitario, determinación deeritropoyetina en sangre y orina, etc.1'3'8'9'25'31. En ca-sos dudosos, con eritropoyetina sérica normal o dis-cordante, el incremento en los niveles de la hormonatras realizar una flebotomía, sugiere la existencia deuna poliglobulia secundaria de origen hipóxico y des-carta la presencia de otras etiologías (policitemia veray poliglobulias tumorales)1'9.

Aspectos terapéuticos

El tratamiento etiológico más eficaz de la poliglo-bulia secundaria de la enfermedad respiratoria cró-nica hipóxica sería, obviamente, aquél que consi-guiera normalizar la oxigenación de los tejidos. En lamayoría de las ocasiones esta normalización no esfactible. Sin embargo, sí resulta posible eliminar algu-nos factores potencialmente agravantes de la hipoxia,como la obesidad, la apnea del sueño y, sobre todo, eltabaco16'24'25. La supresión del hábito de fumar es unamedida sumamente necesaria y útil. La oxigenotera-pia crónica domiciliaria es otro procedimiento tam-bién muy beneficioso, que consigue a veces, en espe-cial cuando existe una limitación crónica al flujoaéreo, reducir lenta y progresivamente el índiceHcto42'67'68.

Desechadas definitivamente la mielosupresión y lahemolisis35, la flebotomía es, entre los métodos dis-

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ponibles para el tratamiento de la policitemia secun-daria severa, el que de forma más directa e inmediatadisminuye la masa de células rojas. La flebotomíatiene como objetivo primario, el eliminar la parte no-civa o ineficaz de la ME, incrementar la oxigenaciónde los tejidos y romper el pernicioso círculo viciosoocasionado por la hiperviscosidad y el enlenteci-miento del flujo hemático1'69. La sangría, a pesar deque no modifica el pronóstico a largo plazo, sueleproporcionar una sensación subjetiva de bienestar,una mejoría en el estado de alerta y en los trastornosneuropsíquicos del enfermo y una mayor tolerancia alejercicio, si bien todo ello con carácter transitorio ydurante periodos de tiempo no superiores a las cuatroo seis semanas35'62'64'70'71. Es posible, además, queprevenga la insuficiencia cardíaca y que reduzca, aun-que esto es aún más dudoso, la incidencia de compli-caciones trombóticas35'42'62.

En el momento actual no es posible precisar, conexactitud, cuál es el origen o la circunstancia respon-sable de los beneficios obtenidos, con la flebotomíaterapéutica, en algunos enfermos respiratorios cróni-cos poliglobúlicos. Tales beneficios podrían ser conse-cuencia tanto del descenso en la ME como de la caídaen la volemia (alivio de la plétora). Respecto a la pri-mera posibilidad, la sangría tiene efectos contrapues-tos sobre el transporte del oxígeno. Por un lado, dis-minuye el aporte del gas a los tejidos, ya que reducela tasa de Hb y, por tanto el Ca0¡. Por otra parte, fa-vorece la oxigenación tisular al corregir la hipervisco-sidad y al facilitar, por consiguiente, el flujo hemá-tico72"74. En el primero o «no buscado» de los dosefectos subyace una relación lineal, mientras que en elsegundo o «deseado» la relación es de carácter expo-nencial. En las policitemias severas, una reducciónjuiciosa del índice Hcto tendría que ser ventajosa, yaque debiera predominar, lógicamente, el efecto de-seado sobre el no buscado.

La disminución de la viscosidad altera las carac-terísticas reológicas de la sangre, especialmente en lamicrocirculación, lo que aumenta la perfusión perifé-rica y mejora la oxigenación tisular57'60'72. Varios es-tudios han demostrado que la venesección se asociacon un incremento en el flujo sanguíneo cere-bral61'62'75 y en el muscular esquelético65'72. Los efec-tos sobre el aparato respiratorio son más complejos ytambién más discutidos. La modificación de algunasde las condiciones hemodinámicas pulmonares pareceevidente. En la mayoría de los trabajos64-66'7"'73'76 sesostiene que la sangría reduce tanto la presión de laarteria pulmonar como las resistencias vasculares pul-monares. Es posible que la perfusión de zonas previa-mente no irrigadas conlleve, al aumentar el volumenfuncional del lecho vascular y al disminuir, al mismotiempo, la compresión ejercida sobre las pequeñasvías aéreas por los vasos ingurgitados, un más ade-cuado intercambio de gases y una más fisiológica rela-ción entre ventilación y perfusión en el pulmón6()'66'67.La repercusión de estos hipotéticos cambios sobre losvolúmenes, la mecánica y los gases respiratorios osobre la curva de saturación de la Hb es controver-

tida, aunque en todo caso parece de escasa importan-^56-58,63,65,71,73 ]^g mejorías gasométricas son másevidentes en aquellos enfermos en los que la hipoxe-mia basal es más severa, mientras que, por el contra-rio, no suelen ser apreciables cuando ésta es leve omoderada58. Factores tales como el procedimiento oel volumen de la flebotomía (véase más adelante) de-ben ser, asimismo, considerados a este respecto.

En algunos casos, la sangría, al mismo tiempo quereduce la ME, modifica la volemia y origina, en con-secuencia y sin que inicialmente varíe el índice Hcto,notables cambios en las condiciones cardiovascularesdel enfermo. Estos cambios, en general inofensivos enlos individuos jóvenes, pueden ser peligrosos en losviejos, en especial si padecen algún tipo de cardio-patía54'65'78. La hemodilución y la caída en la ME y enla viscosidad sanguínea disminuyen las resistenciasvasculares periféricas y quizás aumentan algo el gastocardíaco54'65'79. Se mejora así el aporte de oxígeno alos tejidos y se facilita la función miocárdica70'73 y re-nal80'81. Por el contrario, el descenso de la volemia,sobre todo si es brusco, reduce la tensión arterial y elvolumen minuto cardíaco e incrementa, de modo re-flejo, las resistencias vasculares sistémicas72'74'82.

Desde un punto de vista clínico, dos son las cues-tiones más interesantes en relación con la flebotomíaterapéutica en la poliglobulia secundaria hipóxica se-vera. En primer lugar, ¿qué procedimiento entre losvarios posibles es el más adecuado? Y, en segundainstancia, ¿cuándo debe realizarse?

En el momento actual es posible utilizar distintosmétodos para disminuir la ME en los enfermos polici-témicos. La sangría simple, es decir, aquella en la queno se restituye con fluido alguno el volumen de san-gre extraído, es el procedimiento más antiguo y cono-cido. Permite eliminar, en cada sesión, unos 200 a500 mi de sangre y puede repetirse, con una periodi-cidad variable, hasta alcanzar el nivel de ME de-seado73'83. Reduce bruscamente la volemia, pero nomodifica en las primeras horas, hasta que se completala reposición acuosa transcapilar espontánea, ni laviscosidad sanguínea ni el índice Hcto54. Se trata deuna técnica sencilla, pero con importantes inconve-nientes y eventuales complicaciones, incluso mortales.La hipovolemia aguda puede disminuir la tensión ar-terial y el gasto cardíaco y alterar el aporte de oxígenoa los tejidos35'54'72'73, riesgo potencial a considerar es-pecialmente en los ancianos y en los enfermos conprocesos cardíacos y respiratorios asociados. Por estemotivo es recomendable espaciar suficientementecada una de las sangrías programadas, con lapsos detiempo no inferiores a los dos, tres o hasta siete días,y ajustar el volumen de la extracción a la situaciónclínica de cada enfermo35'61'74. La trombocitosis esotro efecto adverso posible y su aparición predisponeaún más, al sumarse a la hiperviscosidad, a los fenó-menos trombóticos68'78'83.

La flebotomía isovolémica, es decir, aquella en laque el volumen de sangre extraído se repone con flui-dos exógenos, produce una hemodilución inmediata,disminuye la viscosidad, por lo que favorece el flujo

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sanguíneo periférico y no modifica, al menos inicial-mente, el gasto cardíaco79'82. Permite reducir la MEcon mayor rapidez y menor riesgo que la sangría sim-ple57-76. El fluido a infundir puede ser de distinto tipoy de naturaleza hiper o isotónica con el plasma.

Gregory79, en 1971 introdujo las soluciones dedextrano como líquidos para el intercambio. Por sucarácter expansor del plasma, estas soluciones indu-cen, durante las horas siguientes a su administración,importantes desplazamientos acuosos entre los distin-tos espacios vasculares. Se calcula que atraen al com-partimento intravascular, un volumen de agua inters-ticial igual al del líquido que se ha infundido84. Paraevitar que la hipervolemia resultante sea brusca ypueda precipitar una insuficiencia cardíaca, se reco-mienda que la reposición se complete a lo largo deunas diez o doce horas. Es posible inyectar la primeramitad del volumen total a administrar, al tiempo quese realiza la extracción de sangre37'76'84. Estas precau-ciones han de ser las mismas cuando se utilizan, comoes quizás más habitual, otros fluidos, como el plasma,la albúmina o las soluciones de polímeros artificia-les35-69.

La reposición líquida en la flebotomía isovolémicapuede realizarse, asimismo, con soluciones isotónicas,como el suero salino o el de Ringer. Se trata de unprocedimiento simple, rápido, barato y bastante se-guro84. Aminora el riesgo de hipervolemia y soslayael inconveniente de la infusión parenteral prolongadadurante horas tras la extracción de la sangre 60'82'84.

En los últimos años se han resaltado las ventajas dela eritraféresis, método mecánico que proporciona,con gran seguridad, eficacia y rapidez y con mínimosriesgos para el enfermo, una hemodilución isovolé-mica e isooncótica56-71-77. En una sola sesión, con unaduración de unos 90 a 120 minutos, puede normali-zarse el índice Hcto y reducirse sustancialmente laviscosidad sanguínea, sin que se pierdan proteínas ysin que aparezcan cambios en la volemia o en el re-cuento de plaquetas56'65'71. El separador de célulasmaneja la sangre en ciclos intermitentes y sucesivos,en cada uno de los cuales se eliminan unos 250 mi dehematíes concentrados (hasta un total variable entre350 y 1.500 mi). En cada ciclo se reinfunde el plasmaextraído y el volumen perdido se reestablece con al-búmina o plasma exógeno63'66. El procedimiento setolera bien y las complicaciones son raras56. El incon-veniente principal de la técnica estriba en su comple-jidad, pese a que es posible realizarla de forma ambu-latoria, y en su coste económico. De ahí que su usono se haya generalizado, si bien su aplicación puedeestar muy indicada en algunos casos concretos.

La decisión terapéutica referente a cuándo realizaruna flebotomía se toma, aún en la actualidad, sobrebases empíricas. Por desgracia, ningún parámetrosirve para reflejar fielmente cuál es el estado de oxige-nación global de los tejidos. Por ello, la valoración dela situación clínica del enfermo es esencial. Esta valo-ración debe intentar aclarar hasta qué punto la eritro-citosis presente en cada caso resulta útil, por su carác-ter compensador de la hipoxia, o es ya nociva para el

organismo. A este respecto, uno de los criterios másutilizados es el del índice Hcto. Aunque no existeunanimidad absoluta, la mayoría de los autores1'14'35'76

no duda en indicar la sangría cuando este índice su-pera un 60 %. Algunos la recomiendan incluso, sobretodo para las mujeres, a partir de un 55 %70. No es po-sible, tampoco, precisar con exactitud cuál es, en cadacaso, el índice Hcto óptimo y, por tanto, cuál debe serel volumen apropiado de sangre a extraer y, en co-rrespondencia, cuál el índice Hcto a alcanzar. Otravez aquí debe predominar el sentido clínico. Se es-tima que es un índice prudente el que se correspondecon el límite superior de la normalidad, es decir,aproximadamente un 50 % ui^^^o Algunos auto-res8'14'42'82, sin embargo, prefieren continuar hasta al-canzar niveles normales (40 o 45 %) o incluso másbajos.

La repetición de las flebotomías suele producir unaferropenia. Los hematíes microcíticos tienen una vis-cosidad intrínseca mayor y son menos deformablesque los normales. Por este motivo, en los enfermoscon una poliglobulia secundaria hipóxica, la deficien-cia iatrógena de hierro agrava la hiperviscosidad san-guínea y empeora, para un mismo índice Hcto, la oxi-genación de los tejidos. La ferroterapia está, portanto, indicada en tales casos1>35.

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