pod redakcją prof. Romana Nowickiego · Czy atopowe zapalenie skóry wpływa na jakość życia?...

pod redakcją prof. Romana Nowickiego

ABC ATOPOWEGO ZAPALENIA SKÓRYAZS w pytaniach i odpowiedziach

ABCatopowego zapalenia skóry

AZS w pytaniach i odpowiedziach

pod redakcją

prof. Romana Nowickiego

ABC atopowego zapalenia skóry.AZS w pytaniach i odpowiedziach

pod redakcją prof. Romana Nowickiego

© Copyright by Termedia

terWedia

Wszystkie prawa zastrzeżone

Żaden z fragmentów tej książki nie może być publikowany w jakiejkolwiek formie bez wcześniejszej

pisemnej zgody wydawcy.

Dotyczy to także fotokopii i mikrofilmów oraz rozpowszechniania

za pośrednictwem nośników elektronicznych.

Termedia Wydawnictwa Medyczne

ul. Kleeberga 2

61-615 Poznań

tel./faks +48 61 822 77 81

e-mail: [email protected]

http://www. termedia.pl

Termedia Wydawnictwa Medyczne

Poznań 2015 r.

Wydanie 1

skład i łamanie: studio graficzne TF.RMEDIA

ISBN: 978-83-7988-313-4

Wydawca dołożył wszelkich starań, aby cytowane w podręczniku nazwy leków, ich dawki oraz inne informacje były prawidłowe. Wydawca ani autor nie ponoszą odpowiedzialności za konsekwencje wykorzystania informacji zawartych w niniejszej publikacji. Każdy produkt, o którym mowa w książce, powinien być stosowany zgodnie z odpowiednimi informacjami podanymi przez producenta. Ostateczną odpowiedzialność ponosi lekarz prowadzący.

mailto:[email protected]

http://www

ZESPÓŁ AUTORÓW

dr hab. med. Wioletta Barańska-RybakKatedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

dr n. med. Elżbieta Grubska-SuchanekKatedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

lek. med. Joanna KtudkowskaKatedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

dr hab. med. Magdalena LangeKatedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

dr n. med. Hanna Ługowska-UmerKatedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

dr n. med. Bogusław NedoszytkoKatedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

prof, dr hab. med. Roman NowickiKatedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

dr n. med. Monika SikorskaKatedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

dr hab. med. Małgorzata Sokołowska-WojdyłoKatedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

dr hab. med. Aneta Szczerkowska-DoboszKatedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

dr n. med. Aleksandra WilkowskaKatedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

dr hab. med. Michał Żmijewski, prof, nadzw. GUMKatedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

Spis treści

Wstęp 7

A. CO JEST PRZYCZYNĄATOPOWEGO ZAPALENIA SKÓRY? 9

ROZDZIAŁ 1

Czy atopowe zapalenie skóry jest chorobą dziedziczną? 11Bogusław Nedoszytko

ROZDZIAŁ 2

Czy atopowe zapalenie skóry jest chorobą alergiczną? 32Elżbieta Grubska-Suchanek, Małgorzata Sokotowska-Wojdyło

ROZDZIAŁ 3

Czy atopowe zapalenie skóry to choroba dermatologiczna? 35Małgorzata Sokotowska-Wojdyto, Monika Sikorska, Bogusław Nedoszytko

ROZDZIAŁ 4

Jaki jest wpływ infekcji na rozwój atopowego zapalenia skóry? 42Wioletta Barahska-Rybak, Roman Nowicki

ROZDZIAŁ S

Czy układ nerwowy wpływa na rozwój atopowego zapalenia skóry? 50Bogusław Nedoszytko

B. JAK ROZPOZNAĆ ATOPOWE ZAPALENIE SKÓRY? 73

ROZDZIAŁ 1

Obraz kliniczny 75Monika Sikorska, Roman Nowicki

ROZDZIAŁ 2

Świąd w atopowym zapaleniu skóry 87Magdalena Lange

ROZDZIAŁ 3Czy atopowe zapalenie skóry wpływa na jakość życia? 99Joanna Kludkowska, Roman Nowicki

ROZDZIAŁ 4

Rozpoznanie różnicowe 107Aneta Szczerkowska-Dobosz, Elżbieta Grubska-Suchanek, Małgorzata Sokotowska-Wojdyto

ROZDZIAŁ 5

Testy alergologiczne 116Elżbieta Grubska-Suchanek

C. JAK LECZYĆ ATOPOWE ZAPALENIE SKÓRY? 119

ROZOZIAŁ 1Terapia miejscowa 121

1.1. Wprowadzenie 121Roman Nowicki

1.2. Całkowita terapia emolientowa i kąpiele 123Aleksandra Wilkowska, Roman Nowicki, Monika Sikorska

1.3. Ektoina i kosmeceutyki 125Roman Nowicki, Monika Sikorska

1.4. Miejscowe glikokortykosteroidy - steroidofobia w Polsce 131Elżbieta Grubska-Suchanek, Hanna Ługowska-Umer

1.5. Miejscowe inhibitory kalcyneuryny 137Małgorzata Sokolowska-Wojdylo, Roman Nowicki

1.6. Mokre opatrunki 149Roman Nowicki, Monika Sikorska

ROZDZIAŁ 2

Fototerapia 157Małgorzata Sokolowska-Wojdylo, Aneta Szczerkowska-Dobosz

ROZDZIAŁ 3

Czy i kiedy stosować leczenie ogólne? 161

3.1. Wprowadzenie 161Roman Nowicki

3.2. Leki przeciwhistaminowe 162Hanna Ługowska-Umer, Roman Nowicki

3.3. Glikokortykosteroidy 169Hanna Ługowska-Umer, Aleksandra Wilkowska

3.4. Cyklosporyna A 172Aneta Szczerkowska-Dobosz, Aleksandra Wilkowska

3.5. Metotreksat 174Aleksandra Wilkowska, Aneta Szczerkowska-Dobosz

3.6. Mykofenolan mofetylu 178Hanna Ługowska-Umer, Aneta Szczerkowska-Dobosz

3.7. Azatiopryna 180Aleksandra Wilkowska, Aneta Szczerkowska-Dobosz

3.8. Leki biologiczne 183Aleksandra Wilkowska, Małgorzata Sokotowska-Wojdyto

3.9. Witamina D 188Michat Żmijewski, Aleksandra Wilkowska

3.10. Probiotyki i suplementy diety 203Aleksandra Wilkowska, Hanna Ługowska-Umer, Roman Nowicki

3.11. Swoista immunoterapia alergenowa 206Elżbieta Grubska-Suchanek

ROZDZIAŁ 4

Leczenie infekcji 210Wioletta Barańska-Rybak, Roman Nowicki

ROZDZIAŁ 5

Jak zapobiegać nawrotom choroby? 216Aleksandra Wilkowska, Roman Nowicki

ROZDZIAŁ 6Aktualny algorytm leczenia atopowego zapalenia skóry 221Roman Nowicki, Elżbieta Grubska-Suchanek

Wstęp

Atopowe zapalenie skóry (AZS) to przewlekła dermatoza zapalna, której towarzyszy uporczywy świąd. Jest jedną z najczęstszych chorób skóry - dotyczy ponad 25% dzieci i ok. 2-3% dorosłych.

Pomimo postępu, jaki dokonał się w zakresie poznania mechanizmów patogenetycznych leżących u podłoża AZS, wiele zagadnień pozostaje ciągle przedmiotem dyskusji. Przebieg i obraz kliniczny choroby wpływają znacząco na obniżenie jakości życia pacjentów i ich rodzin, pogorszenie relacji społecznych oraz zawodowych. Leczenie AZS wymaga dużego doświadczenia i umiejętności, których nabywa się latami podczas codziennej pracy z pacjentami. Zaawansowane badania naukowe nad patogenezą AZS skojarzone z doświadczeniem i praktyką klinicystów dostarczają nam coraz dokładniejszych informacji, co pozwala rozwikłać kolejne tajemnice tej choroby i przybliżyć się do jej efektywniejszego leczenia.

Miło nam, że z okazji jubileuszu 70-lecia naszej Kliniki możemy zaprosić Państwa do lektury nowego opracowania dotyczącego AZS. Katedra i Klinika Chorób Skórnych i Wenerycznych Akademii Lekarskiej w Gdańsku powstała w lipcu 1945 r. i była jedną z pierwszych klinik akademickich w Polsce. Ze względu na dominujący kierunek badań związanych z chorobami alergicznymi skóry, zapoczątkowanych przez prof. Henryka Szarmacha i kontynuowanych przez prof. Jadwigę Roszkiewicz, w 2001 r. historyczna nazwa naszego ośrodka została zmieniona na Katedrę i Klinikę Dermatologii, Wenerologii i Alergologii.

Zagadnienia związane z AZS przedstawiliśmy w formie pytań i odpowiedzi. Pytania takie są zadawane zwykle przez pacjentów, ich opiekunów, a także przez lekarzy biorących udział w szkoleniach, kursach podyplomowych oraz dorocznych spotkaniach Akademii Dermatologii i Alergologii w Ustce. Aby ułatwić Czytelnikowi szybkie dotarcie do poszukiwanej informacji, każdy rozdział stanowi odrębną całość opatrzoną

7

najważniejszym i aktualnym piśmiennictwem. Oczywiście zachęcamy do uważnej lektury wszystkich rozdziałów.

Mamy nadzieję, że z naszej pomocy skorzystają nie tylko alergolodzy, dermatolodzy, pediatrzy i lekarze rodzinni, lecz także lekarze przygotowujący się do specjalizacji oraz studenci medycyny.

Liczymy na Państwa uwagi i komentarze, które umożliwią nam opracowanie kolejnej, lepszej wersji podręcznika.

W imieniu zespołu Autorów przewodniczący Sekcji Dermatologicznej Polskiego Towarzystwa Alergologicznego,

kierownik Katedry i Kliniki Dermatologii, Wenerologii i AlergologiiGdańskiego Uniwersytetu Medycznego

prof. Roman Nowicki Gdańsk, grudzień 2014 r.

8

A. CO JEST PRZYCZYNĄ ATOPOWEGO

ZAPALENIA SKÓRY?

ROZDZIAŁ 1

Czy atopowe zapalenie skóry jest chorobą dziedziczną?

Bogusław Nedoszytko

C/Di\ i<c

Genetyczna predyspozycja do atopii została opisana już na początku XX wieku, kiedy to w 1916 r. Cooke i van der Veer stwierdzili pozytywny wywiad rodzinny u ponad 50% pacjentów z alergicznym katarem i astmą. Badacze zaproponowali jednogenowy, autosomalny dominujący model dziedziczenia choroby, jednak współcześnie wiadomo, że atopowe zapalenie skóry (AZS) jest chorobą, która dziedziczy się w bardziej złożony sposób. Atopowe zapalenie skóry jest zaliczane do chorób wie- loczynnikowych, w jego etiopatogenezie odgrywają rolę współdziałanie (epistaza) wielu genów z różnych loci, zjawiska epigenetyczne regulujące ekspresję genów oraz czynniki środowiskowe indukujące wystąpienie objawów choroby. Szacuje się obecnie, że czynniki genetyczne odpowiadają za ok. 75% podatności na rozwój choroby, pozostała część zależy od działania czynników środowiskowych (rye. 1).

Nie jest znana dokładna liczba genów odpowiedzialnych za powstanie choroby, jak również jej odmiennych postaci klinicznych, jednak rozwój badań genetycznych powoduje, że coraz więcej wiadomo o jej molekularnym podłożu. Z roku na rok powiększa się lista poznanych potencjalnych genów AZS. W 2005 r. sprzężenie z AZS wykazano dla 19 genów, w 2010 r. dla 46 genów, natomiast w 2013 r. już dla ponad 60 różnych genów [1-9].

Pierwsze informacje o dziedzicznym podłożu choroby pochodziły z badań nad przekazywaniem AZS w rodzinach oraz z porównania zgodności występowania objawów choroby u bliźniąt monozygotycznych

11


czynniki epigenetyczne

regulujące aktywność genów

atopowe zapalenie skóry

Rycina 1. Atopowe zapalenie skóry to choroba wieloczynnikowa, w której etiopatogenezie odgrywają rolę liczne niealleliczne geny, zjawiska epigenetyczne regulujące ich ekspresję i czynniki środowiskowe wywołujące chorobę

i dizygotycznych. W badaniach dotyczących rodzin wykazano, że ok. 70% pacjentów z AZS ma obciążony rodzinny wywiad atopowy. Ryzyko rozwoju choroby u dzieci zdrowych rodziców jest równe populacyjnemu i wynosi ok. 5-15%, natomiast znacznie wzrasta, gdy rodzice są obciążeni chorobą. Jeżeli jedno z rodziców choruje, ryzyko wystąpienia AZS u ich dzieci wynosi 56%, natomiast gdy chorują oboje rodzice, ryzyko to zwiększa się do 80%. Ważną rolę w rozwoju choroby odgrywają wpływ środowiska organizmu matki, zjawiska epigenetyczne i piętnowanie genowe (imprinting) zachodzące na etapie życia płodowego i wczesnonowo- rodkowego. Zaobserwowano, że jeśli choruje matka, to ryzyko wystąpienia AZS u dziecka wynosi 57% i jest wyższe niż wtedy, gdy choruje ojciec. Badania bliźniąt wskazują na duży komponent genetyczny w rozwoju choroby. Bliźnięta monozygotyczne wychowywane razem lub oddzielnie mają większą zgodność objawów niż bliźnięta dizygotyczne wychowywa

12

czynnikiśrodowiskowe

(25%)

zaburzenia struktury funkcji bariery naskórkowej i regulacji odpowiedzi immunologicznej

wrodzonej i nabytej

czynnikigenetyczne (75%)

> 60 genów

ne razem lub oddzielnie. Ryzyko wystąpienia AZS u bliźniąt monozygotycznych wynosi 72-86% i jest znacznie wyższe w porównaniu z ryzykiem szacowanym dla bliźniąt dizygotycznych, które wynosi 21-23%. Badania te wskazują na duży komponent dziedziczny choroby (tab. 1) [2-8].

Analiza rodowodów w rodzinach z AZS nie jest prosta i wiąże się z szeregiem trudności wynikających z genetycznych cech choroby. Utrudniają ją takie cechy genetyczne AZS, jak występowanie zjawiska genokopii i fenokopii, niepełna penetracja genu i proces piętnowania genomowego (imprinting), a także zjawisko współdziałania genów nieallelicznych w wywoływaniu efektu fenotypowego (efekt kumulatywny, epistaza dominująca i recesywna) czy występowanie efektu plejotropo- wego genu. W wyniku tych procesów i zjawisk genetycznych choroba nie


Tabela 1. Genetyczne podłoże atopowego zapalenia skóry (AZS) i zjawiska genetyczne charakteryzujące dziedziczenie choroby

Genetyczne cechy AZS

• ok. 70% pacjentów z AZS ma rodzinny wywiad atopowy• u bliźniąt monozygotycznych występuje 72—86-procentowe ryzyko rozwoju AZS w porównaniu

z 21-23-procentowym ryzykiem szacowanym dla bliźniąt dizygotycznych• bliźnięta monozygotyczne wychowywane razem lub oddzielnie mają większą zgodność objawów niż

bliźnięta dizygotyczne wychowywane razem lub oddzielnie• ryzyko wystąpienia atopii u dzieci zdrowych rodziców wynosi 5-15%• jeżeli jeden z rodziców choruje na AZS, ryzyko wystąpienia choroby u ich dzieci wynosi 56%, jeśli

oboje rodzice chorują, ryzyko wzrasta do 80%• jeżeli choruje matka, to ryzyko wystąpienia AZS u dziecka wynosi 57%, jeśli natomiast ojciec,

ryzyko jest mniejsze i wynosi 46%

Zjawiska genetyczne charakteryzujące AZS

• dziedziczenie poligenowe - więcej niż jeden gen ma wptyw na powstanie AZS• heterogenność genetyczna - u różnych osób choroba może być wywoływana przez mutacje

w różnych allelach (heterogenność niealleliczna) lub różne mutacje w tym samym genie (heterogenność alleliczna)

• niepełna penetracja - u nosicieli genu brak objawów choroby• epistaza - współdziałanie genów nieallelicznych w rozwoju i nasilaniu objawów choroby poprzez

osłabienie lub nasilenie ekspresji genu• fenokopia - choroba może być wywoływana wyłącznie przez czynniki środowiskowe• genomowe piętnowanie rodzicielskie (imprinting) - u chorych na AZS zachodzi ekspresja alleli

dziedziczonych tylko od jednego z rodziców• epigenetyka - wpływ czynników pozagenowych na regulację ekspresji genów

13

A C

o je

sl pr

zycz

yni}

AZS?

zawsze dziedziczy się zgodnie z prawami Mendla. U różnych osób choroba może powstawać w wyniku odziedziczenia odmiennej mutacji lub polimorfizmu genetycznego w tym samym genie (heterogenia alleliczna) lub w różnych genach (heterogenia niealleliczna), może też być efektem działania wyłącznie czynników środowiskowych u osób nieposiadają- cych mutacji genu (fenokopia) (tab. 1).

Poszukiwanie genów podatności na wystąpienie AZS opiera się współcześnie na kilku podstawowych technikach molekularnych. Zalicza się do nich analizę sprzężeń choroby z mikrosatelitarnym DNA, charakterystycznych markerów dla określonych miejsc na chromosomach, które wskazują obszary genomu mogące zawierać potencjalne geny AZS, badanie asocjacji choroby ze znanymi polimorfizmami lub mutacjami genów kandydatów oraz metodę badania asocjacji genomowych, oceniającą związek choroby z wieloma znanymi polimorfizmami genetycznymi (technika GWAS, genome-wide association studies). Bardzo ważne dla poznania podłoża genetycznego AZS były badania dotyczące molekularnego podłoża chorób, z którymi współistnieje AZS, takich jak zespół Nethertona, zespół Hioba, rybiej łuski czy zespół immunodysregulacji, poliendokrynopatii i enteropatii (choroba XPEX). Duże nadzieje wiąże się z nowymi technikami badawczymi, takimi jak analiza profilu ekspresji genów z zastosowaniem mikromacierzy (aCGH), a także badanie roli mechanizmów epigenetycznej regulacji ekspresji genów (metylacja DNA, modyfikacja histonów i chromatyny) i mikroRNA (miRNA) w patogenezie choroby [1-11].

Wyniki uzyskane za pomocą analizy sprzężeń pozwoliły na zlokalizowanie w genomie człowieka dziewięciu regionów (loci) chromosomowych mogących zawierać geny podatności na AZS, które nazwano ATOD (atopic dermatitis locus). Są to regiony zlokalizowane na 8 różnych chromosomach: 3q21 (locus ATOD1), lq21 (ATOD2), 17qll-q24 (ATOD3), 20p (ATOD4), 13ql2-ql4 (ATOD5), 5q31-q33 (ATOD6), llq l3 .5 (ATOD7), 4q22.1 (ATOD8) i 3p24 (ATOD9) [1-9].

Obecnie asocjację z AZS wykazano w różnych populacjach dla ponad 60 różnych genów. Poznane do tej pory geny, których mutacje lub polimorfizmy odgrywają rolę w patogenezie AZS, można podzielić na cztery główne grupy:


14


- geny kodujące białka strukturalne i funkcjonalne naskórka, których m utacje prowadzą do osłabienia szczelności i funkcji bariery naskórkowej. Do tej grupy genów należy zaliczyć: gen filagryny (FLG), geny kodujące białka połączeń międzykomórkowych (klaudyny, okludyny), geny kodujące inhibitory proteaz serynowych (SPINK-5/LEKT1, cystatyna A), geny kodujące proteazy naskórkowe - chymazę mastocytów (CMA1), chymotrypsynę i trypsynę warstwy rogowej (kalikreina 5 i 7), gen N-metylotransferazy degradującej histaminę (tab. 2);

- geny kodujące białka odgrywające rolę w regulacji nieswoistej (wrodzonej, konstytutywnej) i swoistej (nabytej, adaptatywnej) odpowiedzi immunologicznej. Do tej grupy zalicza się geny czynników transkrypcyjnych STAT-6 i FOXP3 regulujące różnicowanie się limfocytów pomocniczych w kierunku Th2 oraz limfocytów regulatorowych Treg, geny cytokin i ich receptorów: IL-4, IL-13, IL-4R, IL-18, TSLP, IL-31, IL-33 i ST-2, geny chemokin i ich receptorów - RANTES, geny kodujące białka odporności nieswoistej (geny TLR-2, TLR-9, CD-14, NODI) i defensyn (DEFB1) oraz geny kodujące podjednostki receptora dla IgE (FceRI-a i FCeRI-(3);

- geny kodujące receptory dla neuropeptydów i neurohormonów;- geny kodujące białka odgrywające rolę w patogenezie świądu: gen

IL-31, gen receptora histaminy, endoteliny, gen N-metylotransferazy degradującej histaminę (tab. 2) [1-49].

Istotne dla poznania patogenezy AZS było stwierdzenie w 2006 r. przez Palmera i wsp. [9] u chorych na AZS dużej częstości występowania mutacji genu filagryny, których efektem było zmniejszenie syntezy tego białka w naskórku. Gen filagryny (FLG) ma locus na długich ramionach chromosomu 1 (lq21), gdzie znajduje się region podatności na AZS (ATOD2) oraz gen podatności na łuszczycę (PSORS4). W tym locus, obok genu filagryny, jest zlokalizowanych także 56 genów kompleksu różnicowania się komórek naskórka (epidermal differentiation complex - EDC), w którym to kompleksie znajdują się geny kodujące białka korneocytów i otoczki rogowej: filagrynę 2, trichohialinę, lorykrynę, hornerynę, repetynę, in- wolukrynę i LCE (późne białka otoczki rogowej - late cornified envelope protein), oraz geny kodujące białka odgrywające rolę w obronie przeciwbakteryjnej: kalgranulinę, psoriazynę, a także geny kodujące receptory dla peptydoglikanówbakterii Gram-dodatnich (PPRP-1A i IB) [1-16].

15

Co jo

sl pr

zycz

yn;)

AZS7


Tabela 2. Geny atopowego zapalenia skóry

1. Geny kodujące białka strukturalne naskórka, enzymy i ich inhibitory, których mutacje prowadzą do osłabienia bariery naskórkowej, zwiększenia utraty wody i suchości skóry:• geny kodujące białka kompleksu różnicowania naskórka (EDC - filagrynę, LELP1, białka otoczki

rogowej - LCE)• geny kolagenu (COL29A1)• geny białek połączeń międzykomórkowych (klaudyna, okludyna)• geny proteaz naskórkowych: chymotrypsyny warstwy rogowej (SCCE), chymazy mastocytów

(CMA1), metaloproteinazy (ADAM33), transferazy glutationowej (GSTP1), N-metylotransferazy - enzym degradujący histaminę

• geny inhibitorów proteaz serynowych (LEKT1, cystatyna A)• geny czynników aktywujących kaspazę (CARD4, CARD15)

2. Geny, których mutacje lub polimorfizmy sprzyjają mechanizmom odporności swoistej, rozwojowi odpowiedzi immunologicznej Th2 i reakcjom IgE zależnym:• geny receptora dla IgE (łańcuch FcRIa i -p)• genyTAP1, TAP2• geny kodujące czynniki transkrypcji dla różnicowania limfocytów Th2/Th1/Treg:

- Th2 - GATA3, STAT-6- Th1 - Tbet, interferon regulatory factor (IRF2), PHF11 (białko z palcami cynkowymi)- Treg - FOXP3

• geny cytokin, chemokin, czynników wzrostu i ich receptorów:- IL-4, IL-13, IL-5, IL-12B, IL-18, IL-31, IL-33, TSLP- IL-4R, IL-13R, ST-2, TSLPR- TNF-a, TGF-p, GM-CSF, CSF2, VEGF- RANTES, eotaksyny, MCP-1

3. Geny kodujące receptory i peptydy, których mutacje prowadzą do osłabienia mechanizmów odporności nieswoistej:• TLR-2, TLR-4, TLR-9, CD-14• geny inflamosomu - CARD4 (NOD1), CARD15 (NOD2)• geny kodujące peptydy przeciwbakteryjne (defensyny - DEF2)• gen receptora komórek NK (KIR2DS1)

4. Geny kodujące receptory dla hormonów i neuropeptydów:• receptor dla glikokortykosteroidów, receptor androgenów - p2AR, gen NPY

5. Geny kodujące białka odgrywające rolę w patogenezie świądu:• gen IL-31, receptora histaminy H4R, gen kodujący biatko transportu zwrotnego serotoniny (SERT)

Spośród znanych 37 mutacji genu FLG w populacji europejskiej występują najczęściej dwie - substytucja R501X i delecja 2282del4. Obie te mutacje prowadzą do braku syntezy kodowanego przez gen białka pro-

16


filagryny w naskórku. Mutacje te występują w populacjach europejskich u 4-10% osób zdrowych oraz u 33-50% osób z AZS [9-14], W populacjach azjatyckich u chorych na AZS stwierdza się inne mutacje (3321delA i 52554X) [13]. Mutacje genu FLG pojawiają się częściej u chorych z postacią „zewnątrzpochodną” (extrinsic) AZS, z ciężkimi postaciami choroby, wczesnym występowaniem objawów (< 2. roku życia). Na obecność mutacji genu FLG może wskazywać hiperlinearność (pobruzdowanie) dłoni, częsta u osób posiadających zmieniony gen. Stwierdzono, że mutacje w genie FLG zwiększają ryzyko wystąpienia astmy atopowej u osób z AZS. Mutacje genu FLG występują także u osób z rybią łuską. Gen FLG jest uznawany obecnie za jeden z głównych genów AZS - obecność jednego zmutowanego allela w genotypie zwiększa ryzyko zachorowania na AZS czterokrotnie, a u osób z dwiema mutacjami (homozygoty) stwierdza się 80 razy większe ryzyko wystąpienia choroby [12-14].

Filagryna powstaje przez enzymatyczną degradację profilagryny i bierze udział w formowaniu warstwy rogowej naskórka. Produkty metabolizmu filagryny wpływają na powstawanie kwaśnego odczynu naskórka oraz są substratem dla syntezy naturalnego czynnika nawilżającego (natural moisturising factor - NMF), dlatego jej brak jest przyczyną nadmiernej utraty wody i suchości skóry obserwowanej u osób z AZS (ryc. 2). Wzrost pH spowodowany brakiem filagryny w naskórku jest czynnikiem aktywującym proteazy serynowe, które degradując połączenia międzykomórkowe korneocytów, osłabiają spoistość i szczelność bariery naskórkowej, co sprzyja przenikaniu alergenów i mikroorganizmów do skóry.

W dziedziczeniu filagryny odgrywa rolę wiele zjawisk genetycznych, takich jak heterogenia alleliczna, efekt plejotropowy genu, epistaza oraz zmienna ekspresja i niepełna penetracja genu. Gen FLG dziedziczy się jako cecha dominująca z niepełną penetracją. Efekt fenotypowy (AZS) ujawnia się u ok. 60% nosicieli mutacji (heterozygot) i 90% homozygot. Choroba nie występuje zatem u 40% osób z jednym zmutowanym alle- lem genu FLG oraz u 10% osób z dwiema mutacjami FLG, co wskazuje na rolę mutacji innych genów i wieloczynnikowy mechanizm rozwoju AZS. Mutacje genu FLG mają także efekt plejotropowy, co wpływa na wiele cech genotypowych, takich jak: wzrost pH naskórka, wzrost aktywności proteaz, degradacja połączeń międzykomórkowych, aktywa-

17

alergeny,wirusy,bakterie

SL----

warianty genów proteaz

wzrost poziomu proteaz

degradacjakorneodes-mosomówwarianty genów

inhibitorów proteaz

zmniejszenieilości

inhibitorówproteaz

wzrostaktywności

proteaz

osłabienie struktury i funkcji bariery naskórkowejzmniejszenie

syntezyblaszek

lipidowych

mutacje genu filagryny

zmniejszenie ilości filagryny

i NMF

wzrostPH

wysoki poziom syntezy IL-4 i IL-13

TEWLwarianty genów

cytokin:IL-4 i IL-13

czynniki środowiskowe: zasadowe detergenty/egzogenne proteazy bakterii i roztoczy, leczenie układowe glikokortykosteroidami

Bogusław

Nedoszytko

Rycina 2. Współdziałanie czynników genetycznych i środowiskowych w osłabianiu szczelności i funkcji bariery naskórkowej u chorychna atopowe zapalenie skóry

A Co jest przyczyną AZS?


cja cytokin prozapalnych (IL-1), zmniejszenie uwodnienia naskórka, synteza ceramidów itp. Na ekspresję FLG mają także wpływ inne geny, co może stanowić przykład epistazy. Wykazano, że cytokiny wydzielane przez limfocyty Th2, które przeważają w fazie „ostrej” AZS - IL-4, IL-13, IL-31 i IL-33, zmniejszają ekspresję filagryny. Podobny efekt stwierdzono także dla cytokin limfocytów Thl7/Th22: IL-17, IL-22 i IL-25, dominujących w fazie przewlekłej AZS. Interleukiny 4 i 13 zmniejszają również ekspresję innych białek warstwy rogowej - lorykryny i inwolukryny. Powodują one także spadek ekspresji klaudyny, białka tworzącego obwódki zamykające (tigh junction) w błonach korneocytów znajdujących się w niższych, żywych warstwach naskórka, co dodatkowo zwiększa defekty bariery naskórkowej u osób z mutacją genu FLG [15-19]. Wyniki badań ostatnich lat wskazują także na kumulatywny (addytywny) wpływ współwystępowania w genotypie mutacji FLG i polimorhzmów genów cytokin na ryzyko rozwoju choroby. U osób z mutacją genu filagryny, które mają określone warianty polimorńczne genów cytokin (IL-13 i IL-10) lub IL-18, stwierdza się znacznie wyższe ryzyko wystąpienia choroby niż u osób bez tych polimorhzmów [20, 21].

Drugim ważnym genem dla rozwoju AZS jest gen SPINK, który koduje białko LEKT1 - uniwersalny inhibitor proteaz serynowych naskórka. Mutacje genu SPINK5 (locus 5q31) są przyczyną zespołu Nethertona, którego cechą jest obecność podstawowej triady objawów: zmiany skórne o cechach wrodzonej uogólnionej erytrodermii z obfitym złuszczaniem naskórka w okresie noworodkowym i niemowlęcym, a w późniejszym okresie zmiany grudkowo-rumieniowo-złuszczające z cechami rybiej łuski linijnej okrążającej Comela (ichtyosis linearis circumflexa), włosy bambusowe, co prowadzi do ich złamań i całkowitej lub częściowej utraty (trichorrhexis invaginata), oraz AZS ze zwiększonym poziomem immunoglobulin E (IgE). Wykazano, że niektóre warianty polimorńczne genu SPINK5 występują częściej u chorych na AZS. Odziedziczenie wariantu Glu420Lys i Asn368Ser po matce wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia atopii, AZS lub podwyższonym poziomem IgE. Wskazuje to na występowanie w tym przypadku zjawiska piętnowania genowego (imprinting). Niedobór inhibitora LEKT1 powoduje w naskórku wzrost aktywności proteaz serynowych, zarówno endogennych, produkowanych

19

Co je

st pr

zycz

yną

AZS?

przez komórki skóry i naskórka, jak i egzogennych, wydzielanych przez gronkowca (Staphylococcus aureus) i roztocze kurzu domowego. Efektem tego jest niszczenie połączeń między komórkami naskórka (obwódek zamykających, korneodesmosomów) i otwarcie bariery naskórkowej dla alergenów i patogenów (ryc. 2).

U osób z chorobą Nethertona stwierdzono także, że enzym naskórka - kalikreina 5 - powoduje aktywację na keratynocytach receptorów PAR2, czego efektem jest aktywacja szlaku sygnalizacyjnego NFkB, wzrost syntezy przez te komórki cytokin prozapalnych (TNF-a, IL-1(3, IL-8) oraz syntezy limfopoetyny TSLP (thymic stromal lymphopoietiń), która jest czynnikiem wzrostu dla limfocytów T oraz powoduje dojrzewanie komórek dendrytycznych. Obecność TSLP sprzyja rozwojowi odpowiedzi Th2, a także stymuluje syntezę swoistych chemokin powodujących migrację tych limfocytów do skóry [ 1-9].

Do ważnych genów predysponujących do AZS należą geny kodujące cytokiny, białka sygnałowe i czynniki transkrypcyjne związane ze szlakiem różnicowania limfocytów w kierunku odpowiedzi Th2 (1L-4, IL-13, IL4-Ra, STAT-6). Geny IL-4 i IL-13 mają swoje loci w długich ramionach chromosomu 5 (5q31.1), gdzie zlokalizowano region ATOD6, jeden z głównych regionów podatności na AZS. W wielu badaniach potwierdzono, że polimorfizm genów tego szlaku sygnałowego wiąże się z zewnątrz- pochodną postacią AZS i podwyższonym poziomem IgE [1-9,21-32].

Interleukiny 4 i 13, poprzez wspólny dla nich receptor (IL4-Rct i IL-13Ra), aktywują w limfocytach szlak komórkowy JAK1/STAT-6/ GATA3/NFAT, czego efektem jest uruchomienie przez limfocyty T syntezy cytokin Th2: IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, a także wzrost wytwarzania przez limfocyty B przeciwciał klasy IgE.

Ważne dla rozwoju odpowiedzi Th2 i indukcji AZS są wydzielane przez keratynocyty cytokiny, takie jak: limfopoetyna TSLP, IL-25 i IL-33, zwana alarminą. Triada tych cytokin jest wydzielana po aktywacji keraty- nocytów i wydaje się główną przyczyną aktywacji odpowiedzi Th2. Cytokiny te aktywują komórki dendrytyczne, komórki tuczne oraz limfocyty T do syntezy IL-4, IL-5 i IL-13. We współcześnie publikowanych pracach wykazano asocjację polimorfizmu genów kodujących te cytokiny i ich receptorów z AZS [1-9].


20


Jedną z przyczyn rozwoju AZS jest zmniejszenie w skórze funkcji limfocytów regulatorowych Treg (CD4+CD25+Fox+GITR+), które kontrolują proces różnicowania się limfocytów dziewiczych ThO w kierunku limfocytów o profilu Thl, Th2, Th9, Th22 lub Thl7. Utrata funkcji supresorowych tych limfocytów może prowadzić do przewagi poszczególnych subpopulacji limfocytów pomocniczych, wzrostu syntezy wytwarzanych przez nie cytokin i dominacji odpowiedzi komórkowej lub humoralnej z nadekspresją IgE. U osób z AZS zaobserwowano, że limfocyty Treg tracą zdolność do immunosupresji po stymulacji super- antygenami S. aureus [50], Wykazano także, że atopia u matki obniża w komórkach krwi pępowinowej u potomstwa ekspresję genów związanych z powstawaniem Treg (IL-10, Foxp3, CTLA-4) [51-53]. Interesujący jest fakt, że mutacja genu Foxp3 (locus w chromosomie X, czynnik transkrypcji Treg) powoduje u człowieka brak limfocytów Treg i rozwój zespołu immunodysregulacji, poliendokrynopatii i enteropatii. Cechą tego zespołu jest także występowanie AZS z podwyższonym poziomem IgE [1-4]. W interesującej pracy Casaca i wsp. stwierdzono, że polimorfizm genu STAT6 (czynnika transkrypcji limfocytów Th2) wiąże się ze zmniejszeniem ekspresji genów Treg (FOXP3, GITR, LAG3), wzrostem odpowiedzi Thl w krwi pępowinowej oraz zmniejszeniem ryzyka wystąpienia AZS do 3. roku życia [51].

Ważny dla reakcji alergicznych w patogenezie AZS jest receptor o wysokim powinowactwie dla IgE (FcRe). Aktywny receptor jest tetramerem składającym się z łańcucha a, (3 i dwóch łańcuchów y. Receptor ten występuje na komórkach dendrytycznych, szczególnie zapalnych (inflammatory dendritic epidermal cell - IDEC), komórkach tucznych, bazofilach, monocytach i eozynofilach. Aktywacja tych komórek przez związanie receptora z IgE prowadzi do szeregu reakcji alergicznych połączonych z wydzielaniem histaminy, czynników wzrostu, cytokin i chemokin. W wielu pracach stwierdzono asocjację AZS z polimorfizmami genów FcERA (locus lq23.3), FcERB (locus llq l2 .1 ) i FcERB (locus lq23.3). Wykazano także, że polimorfizm genu FCRI-(3 jest dziedziczony po matce, niezgodnie z prawami Mendla, co tłumaczy się zjawiskiem wdrukowania (imprinting) [1-9,30].

cnr-J.- 'T

21

A C

o |e

st pr

zycz

yną

AZS?

Cechą charakterystyczną osób z AZS jest niedobór w skórze mechanizmów odporności nieswoistej. Obserwuje się obniżoną ekspresję w naskórku peptydów przeciwbakteryjnych (LL37, HBD2, HBD3) oraz zmniejszenie ilości dermicydyny w pocie. W naskórku osób chorych obniżona jest ekspresja receptorów rozpoznających substancje wytwarzane przez wirusy, bakterie i grzyby (receptory PPR: TLR-2, TLR-9, NOD1). Stwierdzono także, że obserwowana w fazie ostrej AZS nadekspresja IL-4 hamuje ekspresję TLR-2 i CD 14 na komórkach Langerhansa i keratynocytach oraz czynność limfocytów Thl, od których zależy odporność komórkowa. Do innych cech skóry atopowej należą: zaburzenia funkcji neutrofilów, takie jak obniżona ich zdolność do fagocytozy oraz syntezy wolnych rodników tlenu (reactive oxygen species - ROS) i chemotaksji, a także obniżona ekspresja syntetazy tlenku azotu (iNOS). W efekcie tych zaburzeń w skórze osób z AZS zwiększa się częstość występowania irifek- cji S. aureus, wzrastają także ilości tej bakterii w kale osób chorych. Obserwuje się również częste infekcje grzybicze spowodowane przez Malassezia furfur (Pityrosporum orbiculare) (60% chorych), wirusowe (opryszczka, molluscum contagiosum v„ varicella v.). W jelicie chorych na AZS występuje niedobór Bifidobacterium - komensali jelitowych stymulujących powstawanie limfocytów Thl. Obserwowane u chorych powyższe zaburzenia odporności nieswoistej mają podłoże genetyczne. Opisane zostały asocjacje AZS z wariantami genów TLR i innych receptorów odporności nieswoistej. Ciężkie postacie AZS występują częściej u osób z niefunkcjonalnym TLR-2, który rozpoznaje substancje wytwarzane przez S. aureus [1-9]. Polimorfizm czynnika transkrypcyjnego STAT6 sprzyja rozwojowi opryszczki u chorych na AZS [33]. Zaburzenia odporności nieswoistej mogą się także wiązać z funkcją komórek NK i ich receptorów KIR. W pracy Niepiekło-Miniewskiej i wsp. wykazano, że obecność wariantu polimorficznego receptora KIR 2DS1 komórek NK jest korzystnym czynnikiem prognostycznym i zmniejsza ryzyko rozwoju AZS [36].

Jedną z zasadniczych cech klinicznych AZS jest występowanie uporczywego świądu. Podstawową rolę w jego patogenezie odgrywa histamina, jednak w jego powstawaniu bierze także udział wiele innych czynników, takich jak cytokiny (IL-2, IL-31, TSLP), neuropeptydy (SP, CGRP, VIP, somatostatyna), aktywatory receptorów PAR-2 (tryptaza), opioidy


22


i serotonina (ryc. 3). W wielu pracach wykazano, że polimorfizm genów kodujących mediatory świądu i ich receptory może odgrywać rolę w patogenezie AZS [24-29, 38-44].

Histamina, główny mediator świądu w AZS, działa przez pobudzenie obecnych na neuronach czuciowych receptorów H1R i H2R. Nowo poznanym mechanizmem działania tego mediatora jest aktywacja receptora H4R, który występuje na komórkach tucznych, limfocytach Th2, keratynocytach i komórkach dendrytycznych. Indukcja świądu poprzez aktywację receptora H4R przez histaminę może polegać na auto- lub parakrynnej aktywacji komórek tucznych i zwiększeniu wydzielania przez nie histaminy i innych mediatorów świądu (tryptazy, neuropeptydów), a także na wpływie na limfocyty Th2 (ryc. 3). Stwierdzono, że aktywacja receptora H4R na tych komórkach powoduje wzrost wydzielania przez nie IL-31, innego ważnego czynnika indukującego powstanie świądu. W zmienionej chorobowo skórze osób z AZS obserwuje się bardzo wysoką ekspresję IL-31. Czynnikiem indukującym jej ekspresję są superantygeny S. aureus, a wysoka ekspresja receptora dla tej cytokiny występuje na neuronach czuciowych związanych z przewodzeniem świądu. Dla patogenezy AZS ważny jest także udział IL-31 w obniżeniu ekspresji filagryny [24].

W opublikowanych współcześnie pracach wykazano, że polimorfizmy genu IL-31 i receptora H4R mogą zwiększać ryzyko wystąpienia choroby, a ich obecność koreluje z nasileniem objawów choroby i świądu [24-29]. W przypadku genu IL-31 stwierdzono, że określone haplotypy (-2057 AA, -1066AA i IVS2+12 AA) występują częściej u chorych z wewnątrz- pochodnym (intrinsic) typem AZS, przebiegającym bez podwyższenia poziomu IgE. Dla genu receptora H4R wykazano natomiast, że u osób chorych częściej niż u osób zdrowych występuje w genotypie wzrost liczby kopii tego genu, co może mieć wpływ na podwyższenie jego ekspresji w zmienionej chorobowo skórze [38-44]. Wzrost wydzielania histaminy w skórze osób chorych może także wynikać z zaburzeń degradacji tego mediatora. Stwierdzono, że u chorych na AZS częściej występują warianty genetyczne związane ze zmniejszeniem aktywności N-metylotransferazy histaminy [43],

23

A C

o je

st pr

zycz

yni)

AZS?


SR VIR CGRR NGR neurotensyna, serotonina, endotelina 1, IL-31,

TSLR IL-2

SR VIR neurotensyna, endotelina 1, IL-31,

serotonina

histamina

Rycina 3. Udział keratynocytów, neuronów czuciowych i komórki tucznej i wydzielanych przez nie tkankowych i cytokin w patogenezie świądu

Bogusław

Nedoszytko

komórkatuczna

24

karboksypeptydaza, neurolizyna, chymaza tryptaza

neurohormonów, hormonów


Inny mechanizm indukujący świąd u osób z AZS jest związany z se- rotoniną (5-hydroksytryptaminą - 5-HT) i aktywacją jej receptorów na komórkach docelowych. Dane kliniczne wskazują, że leki psychotropowe, które blokują receptory serotoniny, mają u osób z AZS także działanie przeciwświądowe. Receptory dla serotoniny występują w skórze na neuronach czuciowych, keratynocytach, melanocytach, fibroblastach, komórkach tucznych i limfocytach. Serotonina, oprócz funkcji związanej z indukcją świądu, odgrywa rolę w procesach zapalenia, aktywacji limfocytów T i wpływa na rozszerzenie naczyń krwionośnych. U chorych na AZS wykazano, że w zmienionej chorobowo skórze wzrasta ekspresja na komórkach tucznych receptorów dla serotoniny (5HT-1A, 2A) i białka SERT, związanego z transportem zwrotnym tego mediatora. Opisano asocjację AZS z wariantami polimorficznymi genu SERT, które modyfikują zwrotny transport mediatora. Występował on częściej u osób chorych na AZS z zaburzeniami psychiatrycznymi objawiającymi się wysokim poziomem lęku (ryc. 3) [38-40],

Rozwój nowoczesnych metod badawczych powoduje, że odkrywane są ciągle nowe geny AZS. Przeprowadzone w ostatnich latach w dużych grupach chorych wieloośrodkowe metaanalizy, wykonane przy zastosowaniu techniki GWAS, potwierdziły asocjację choroby z mutacją genu FLG, IL-13, receptorów dla IL-2, IL-18 i IL-33 oraz odkryły nowe loci choroby. W badaniach Paternoster i wsp. (2011) wykryto trzy takie geny - OVOL1 (llq l3 ) i ACTL9 (19p 13.2) i KIF3A (5q31). Dwa pierwsze geny odpowiadają za procesy tworzenia cytoszkieletu, proliferacji i różnicowania komórek naskórka, natomiast gen KIF3A zlokalizowany w kompleksie genów cytokin, kodujące kinezynę, białko związane z formowaniem i aktywnością rzęsek w nabłonkach oddechowych [5,13-16]. Badania innych autorów wskazują na asocjację choroby z genem LCE3A kodującym białko koperty rogowej, z locus RAD50/IL13 na chromosomie 5, z genami kodującymi czynniki transkrypcyjne i białka cytoszkieletu, a także z locus kompleksu genów MHC na chromosomie 6. Szacuje się, że odkryte w tych badaniach loci genowe odpowiadają za ok. 15% dziedziczności choroby [45-49].

Nową dziedziną genetyki zajmującą się poznawaniem podłoża molekularnego AZS, której intensywny rozwój obserwuje się współcześnie,

25

A Co

jest

przy

czyn

ą AZ

S?

A C

o je

st pr

zycz

yną

AZS7

są badania nad rolą procesów epigenetycznych w patogenezie i modyfikacji objawów choroby [52-61]. Metylacja promotorów genów, metylacja i acetylacja histonów, miRNA oraz retrowirusy mogą trwale m odyfikować ekspresję genów, są dziedziczone przez klon komórkowy, jak również na drodze imprintingu mogą być przekazywane następnym pokoleniom. Atopia u matki wpływa na ekspresję genów FOXP3 i IL-10 [53], Źródłem grup metylowych dla modyfikacji DNA i histonów jest najczęściej kwas foliowy. Stwierdzono, że stężenie kwasu foliowego u kobiet w ciąży istotnie wpływa na ryzyko rozwoju chorób alergicznych u potomstwa [56-59]. Wykazano, że kwas foliowy zwiększa metylację FOXP3, powoduje zmniejszenie liczby limfocytów regulatorowych Treg i zwiększa polaryzację w kierunku Th2 [56]. Palenie papierosów przez kobiety w czasie ciąży sprzyja rozwojowi alergii, zwiększając metylację genu FOXP3, i zmniejsza liczbę limfocytów Treg w krwi potomstwa. Wpływa ponadto na metylację genu TSLP i zwiększa ryzyko rozwoju AZS [54,55, 60]. Zmiany epigenetyczne nabyte w komórkach w okresie płodowym są trwałe i dziedziczone przez potomne komórki. Ukazały się prace, które wskazują, że u osób z AZS wzrasta ekspresja swoistych miRNA, które mogą regulować różnicowanie i funkcje limfocytów, wpływać na ekspresję cytokin i swoistych antygenów. W pracy Sonkoly i wsp. wykazano, że u chorych na AZS dochodzi do wzrostu ekspresji miR-155, który powoduje obniżenie ekspresji CTLA4, inhibitora proliferacji limfocytów T, co sprzyja ich proliferacji, hamuje ekspresję IL-12 i sprzyja polaryzacji limfocytów w kierunku Th2 [61,62].

Postęp w poznaniu molekularnego podłoża choroby oraz rozwój nowych terapii pozwalają na klasyfikację genetyczną chorych i zastosowanie nowych, zindywidualizowanych terapii [63-65]. U chorych z mutacją filagryny stwierdza się większe ryzyko rozwoju wczesnej, ciężkiej postaci AZS. Wczesna diagnostyka mutacji pozwala na wprowadzenie odpowiednio wczesnej profilaktyki. Wysoki poziom cytokin zmniejszających ekspresję FLG: IL-4, IL-13, IL-22 i IL-25, może stanowić podstawę do zastosowania monoklonalnych terapii blokujących ekspresję tych cytokin. U osób chorych z mutacjami lub polimorfizmami genu SPINK występuje wyższe ryzyko nasilenia procesów zapalnych i wysoki poziom IgE. Stosowanie inhibitorów proteaz może być pomocne w leczeniu chorych. Cho-


26


rzy z mutacjami genów TLR i genów defensyn powinni być leczeni witaminą D3, która podwyższa ekspresję defensyn lub specyficznych miRNA (anty-BcL3), lub przez stosowanie syntetycznych peptydów przeciwbakteryjnych. U osób z genetycznie uwarunkowanym defektem limfocytów regulatorowych możliwością terapeutyczną może być ich reimplantacja po izolacji, namnożeniu i aktywacji in vitro [63-65].

Atopowe zapalenie skóry jest chorobą dziedziczną o wieloczynniko- wym modelu dziedziczenia, w której rozwoju odgrywają rolę współdziałanie (epistaza) wielu nieallelicznych genów, mechanizmy epigenetyczne regulujące ich ekspresję oraz liczne czynniki środowiskowe indukujące chorobę. Współcześnie przeprowadzone badania molekularne wykazują, że może występować wiele genetycznych odmian tej choroby. Podstawową molekularną przyczyną AZS są mutacje genów kodujących białka strukturalne naskórka, enzymy i ich inhibitory, które prowadzą do osłabienia bariery naskórkowej, zwiększenia utraty wody i są przyczyną suchości skóry. Atopowe zapalenie skóry to także wrodzony defekt odporności swoistej i nieswoistej, związany z mutacjami genów strukturalnych i regulatorowych, które sprzyjają odpowiedzi immunologicznej Th2, syntezie IgE i reakcjom IgE-zależnym, zaburzają funkcję limfocytów regulatorowych Treg oraz prowadzą do zmiejszenia ilości w naskórku peptydów przeciwbakteryjnych i białek regulujących mechanizmy odporności nieswoistej. Rozwój metod molekularnych i wzrost ich dostępności pozwoli wkrótce na ich szerokie wprowadzenie do diagnostyki i da klinicystom nowe narzędzie do prognozowania rozwoju choroby, co pozwoli na szybsze wprowadzenie profilaktyki i zastosowanie zindywidualizowanej terapii.

Piśmiennictwo

1. Online Mendelian Inheritance in Man*; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim2. Bonness S, Bieber T. Molecular basis of atopic dermatitis. Curr Opin Allergy Clin

Immunol 2007; 7: 382-6.3. Bieber T. Atopic dermatitis. N Engl J Med 2008; 358: 1483-94.4. Hoffjan S, Epplen JT. The genetics of atopic dermatitis: recent findings and future op

tions. J Mol Med (Berl) 2005; 83: 682-92.5. Kiyohara C, Tanaka K, Miyake Y. Genetic susceptibility to atopic dermatitis. Allergol

Int 2008; 57: 39-56.6. Madore AM, Laprise C. Immunological and genetic aspects o f asthma and allergy.

J Asthma Allergy 2010; 3: 107-21.

27

A C

o je

st p

rzyc

zyną

AZS

7

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim

c/yn

ą AZ

S7Bogusław Nedoszytko

KjO .*/)CDOo

<

7. Barnes KC. An update on the genetics of atopic dermatitis: scratching the surface in 2009. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:16-29.

8. Bussman C, Weidenger S, Novak NG. Genetic of atopic dermatitis. J Dtsch Dermatol Ges 2012; 9: 670-6.

9. Peng W, Novak N. Recent developments in atopic dermatitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2014; 14: 417-22.

10. Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet 2006; 38: 441-6.

11. Kim BE, Leung DYM. Epidermal barrier in atopic dermatitis. Allergy Asthma Immunol Res 2012; 4: 12-6.

12. Weidinger S, Illig T, Baurecht H, et al. Loss-of-function variations within the filaggrin gene predispose for atopic dermatitis with allergic sensitizations. J Allergy Clin Immunol 2006; 118:214-9.

13. Nomura T. Specific filaggrin mutations cause ichthyosis vulgaris and are significantly associated with atopic dermatitis in Japan. J Invest Dermatol 2008; 128: 218.

14. McGrath JA. The filaggrin story: novel insights into skin-barrier function and disease. Trends Mol Med 2007; 14: 20-7.

15. McLean WH, Irvine AD. Heritable filaggrin disorders: the paradigm of atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2012; 132 (El): E20-1.

16. O’Regan GM, Irvine AD. The role of filaggrin in the atopic diathesis. Clin Exp Allergy 2010; 40: 965-72.

17. Gutowska-Owsiak D, Schaupp AL, Salimi M, et al. IL-17 down regulates filaggrin and affects keratinocyte expression of genes associated with cellular adhesion. Exp Dermatol 2012; 21: 104-10.

18. Gutowska-Owsiak D, Schaupp AL, Salimi M, et al. Interleukin-22 down regulates filaggrin expression and affects expression o f profilaggrin processing enzymes. Br J Dermatol 2011; 165:492-8.

19. Gutowska-Owsiak D, Ogg GS. Cytokine regulation of the epidermal barrier. Clin Exp Allergy 2013; 43: 586-98.

20. Lesiak A, Kuna R Zakrzewski M, et al. Combined occurrence of filaggrin mutations and IL-10 or IL-13 polymorphisms predisposes to atopic dermatitis. Exp Dermatol 2011; 20: 491-5.

21. Trzeciak M, Gleń J, Rębała K, et al. Coexistence of 2282del4 FLG gene mutation with IL-18 - 137G/C gene polymorphism enhances the risk of atopic dermatitis. Postęp Derm Alergol 2014 (w druku).

22. Nedoszytko B, Sokołowska-Wojdyło M, Ruckemann-Dziurdzińska K, et al. Chemok- ines and cytokines network in the pathogenesis of the inflammatory skin diseases: atopic dermatitis, psoriasis and skin mastocytosis. Postęp Derm Alergol 2014; 31:84-91.

23. Raedler D, Illi S, Pinto LA, et al. IL-10 polymorphisms influence neonatal immune responses, atopic dermatitis, and wheeze at age 3 years. J Allergy Clin Immunol 2012; 131:789-96.

24. Sonkoly E, Muller A, Lauerma Al, et al. IL-31: a new link between T cells and pruritus in atopic skin inflammation. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:411-7.

28

25. Bilsborough J, Leung DY, Maurer M, et al. IL-31 is associated with cutaneous lymphocyte antigen-positive skin homing T cells in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:418-25.

26. Raap U, Wichmann K, Bruder M, et al. Correlation of IL-31 serum levels with severity of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:421-3.

27. Schulz F, Marenholz I, Folster-Holst R, et al. A common haplotype of the IL-31 gene influencing gene expression is associated with nonatopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:1097-102.

28. Sokołowska-Wojdyło M, Gleń J, Zabłotna M, et al. Association of distinct IL-31 polymorphisms with pruritus and severity of atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Ve- nereol 2013; 27:662-4.

29. Hong CH, Yu HS, Ko YC. Functional regulation of interleukin-31 production by its genetic polymorphism in patients with extrinsic atopic dermatitis. Acta Derm Vene- reol 2012; 92:430-2.

30. Zabłotna M, Sobjanek M, Glen J, et al. Association between the -1154 G/A promoter polymorphism of the vascular endothelial growth factor gene and atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 24:91-2.

31. Trzeciak M, Gleń J, Roszkiewicz J, et al. Association of single nucleotide polymorphism of interleukin-18 with atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 24:78-9.

32. Witkowska A, Gleń J, Zabłotna M, et al. The association of GM-CSF -677A/C promoter gene polymorphism with the occurrence and severity of atopic dermatitis in a Polish population. Int J Dermatol 2014; 53: el72-4.

33. Howell MD, Gao P, Kim BE, et al. The signal transducer and activator of transcription 6 gene (STAT6) increases the propensity of patients with atopic dermatitis toward disseminated viral skin infections, f Allergy Clin Immunol 2011; 128:1006-14.

34. Macaluso F, Nothnagel M, Parwez Q, et al. Polymorphisms in NACHT-LRR (NLR) genes in atopic dermatitis. Exp Dermatol 2007; 16: 692-8.

35. De Benedetto A, Agnihothri R, McGirt LY, et al. Atopic dermatitis: a disease caused by innate immune defects? J Investig Dermatol 2009; 129: 14-30.

36. Niepieklo-Miniewska W, Majorczyk E, Matusiak Ł, et al. Protective effect of the KIR2DS1 gene in atopic dermatitis. Gene 2013; 527: 594-600.

37. De Benedetto A, Rafaels NM, McGirt LY, et al. Tight junction defects in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2011; 127: 773-86.

38. Lonne-Rahm SB, Rickberg H, El-Nour H, et al. Neuroimmune mechanisms in patients with atopic dermatitis during chronic stress. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008; 22:11 -8.

39. Farjadian S, Moghtaderi M, Fakhraei B, et al. Association between serotonin transporter gene polymorphisms and childhood asthma. J Asthma 2013; 50: 1031-5.

40. de Mel S, Nordlind K, Holst M, et al. Polymorphisms in the serotonin transporter gene of patients with atopic dermatitis-association with personality traits related to high level of anxiety. Immunopharmacol Immunotoxicol 2012; 34: 534-8.

41. Zhou Z, Zhu G, Hariri A, et al. Genetic variation in human NPY expression affects stress response and emotion. Nature 2008; 452: 997-1001.

42. Chen B, Ye T, Shao Y, et al. Association between copy-number variations of the human histamine H4 receptor gene and atopic dermatitis in a Chinese population. Clin Exp Dermatol 2013; 38: 295-300.


29

A C

o jes

t prz

yczy

ną A

ZS9

A C

o je

sl pr

/yc/

yną

AZS?

43. Kennedy MJ, Loehle JA, Griffin AR, et al. Association of the histamine N-methyltransferase C314T (Thrl05Ile) polymorphism with atopic dermatitis in Caucasian children. Pharmacotherapy 2008; 28:1495-501.

44. Yu B, Shao Y, Zhang J, et al. Polymorphisms in human histamine receptor H4 gene are associated with atopic dermatitis. Br J Dermatol 2010; 162: 1038-43.

45. Sun LD, Xiao FL, Li Y, et al. Genome-wide association study identifies two new susceptibility loci for atopic dermatitis in the Chinese Han population. Nat Genet 2011; 43:690-4.

46. Fujieda S, Tanaka S, Doi S, et al. Genome-wide association study identifies eight new susceptibility loci for atopic dermatitis in the Japanese population. Nat Genet 2012; 44: 1222-6.

47. Paternoster L, Standi M, Chen CM, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies identifies three new risk loci for atopic dermatitis. Nat Genet 2011; 44:187-92.

48. Ellinghaus D, Baurecht H, Esparza-Gordillo J, et al. High-density genotyping study identifies four new susceptibility loci for atopic dermatitis. Nat Genet 2013; 45:808-12.

49. Weidinger S, Willis-Owen SA, Kamatani Y, et al. A genome-wide association study of atopic dermatitis identifies loci with overlapping effects on asthma and psoriasis. Hum Mol Genet 2013; 22:4841-56.

50. Ou LS, Goleva E, Hall C, et al. T regulatory cells in atopic dermatitis and subversion of their activity by superantigens. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 756-63.

51. Casaca VI, Uli S, Klucker E, et al. STAT6 polymorphisms are associated with neonatal regulatory T cells and cytokines and atopic diseases at 3 years. Allergy 2013; 68:1249-58.

52. Rodriguez E, Baurecht H, Wahn AF, et al. An integrated epigenetic and transcriptomic analysis reveals distinct tissue-specific patterns of DNA methylation associated with atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2014; 134:1873-83.

53. Schaub B, Campo M, He H, et al. Neonatal immune responses to TLR2 stimulation: influence of maternal atopy on Foxp3 and IL-10 expression. Respir Res 2006; 7:40.

54. Hinz D, Bauer M, Róder S, et al.; LINA Study Group. Cord blood Tregs with stable FOXP3 expression are influenced by prenatal environment and associated with atopic dermatitis at the age of one year. Allergy 2012; 67: 380-9.

55. Breton CV, Byun HM, Wenten M, et al. Prenatal tobacco smoke exposure affects global and gene-specific DNA methylation. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180:462-7.

56. Prescott S, Saffery R. The role of epigenetic dysregulation in the epidemic of allergic disease. Clin Epigenetics 2011; 2: 223-32.

57. DKiefte-de Jong JC, Timmermans S, Jaddoe VW, et al. High circulating folate and vitamin B12 concentrations in women during pregnancy are associated with increased prevalence of atopic dermatitis in their offspring. J Nutr 2012; 142: 731-8.

58. Dunstan JA, West C, McCarthy S, et al. The relationship between maternal folate status in pregnancy, cord blood folate levels, and allergic outcomes in early childhood. Allergy 2012; 67: 50-7.

59. Magdelijns FJ, Mommers M, Penders J, et al. Folic acid use in pregnancy and the development of atopy, asthma, and lung function in childhood. Pediatrics 2011; 128: el35-44.

60. Wang IJ, Chen SL, Lu TP, et al. Prenatal smoke exposure, DNA methylation, and childhood atopic dermatitis. Clin Exp Allergy 2013; 43: 535-43.

61. Lu TX, Rotenberg ME. Diagnostic, functional, and therapeutic roles of microRNA in allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 2013; 132:3-13.


30

62. Sonkoly E, Janson P, Majuri ML, et al. MiR-155 is overexpressed in patients with atopic dermatitis and modulates T-cell proliferative responses by targeting cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 581-9.

63. Novak N, Simon D. Atopic dermatitis - from new pathophysiologic insights to individualized therapy. Allergy 2011; 66: 830-9.

64. Bieber T. Atopic dermatitis 2.0: from the clinical phenotype to the molecular taxonomy and stratified medicine. Allergy 2012; 67: 1475-82.

65. Gołąb K, Krzystyniak A, Marek-Trzonkowska N, et al. Impact of culture medium on CD4(+) CD25(high)CD127(lo/neg) Treg expansion for the purpose of clinical application. Int Immunopharmacol 2013; 16: 358-63.


31

A C

o jes

t prz

yczy

ną A

ZS?

ROZDZIAŁ 2

Czy atopowe zapalenie skóry jest chorobą alergiczną?

Elżbieta Grubska-Suchanek, Małgorzata Sokotowska-Wojdyło

W patogenezie wyprysku atopowego uczestniczą zarówno złożone zjawiska immunologiczne (współudział I i IV mechanizmu immunologicznego, odpowiedź na superantygeny, odpowiedź autoagresyjna), jak i nie mniej ważne mechanizmy niealergiczne, takie jak defekt ektodermalny oraz pobudzenie układu neuropeptydów [1-3].

U pacjentów z identycznym obrazem klinicznym atopowego zapalenia skóry (AZS) udział poszczególnych mechanizmów patogenetycznych może być bardzo różny. Dla podkreślenia ogromnej niejednorodności tego schorzenia Światowa Organizacja Alergii w ramach aktualizacji nomenklatury chorób alergicznych zaproponowała w 2004 r. zmianę nazwy atopowego zapalenia skóry na „zespół atopowego zapalenia skóry/zespół wyprysku”, co jednak nie znalazło akceptacji w środowisku dermatologów i alergologów [4].

Powszechnie dziś używana i akceptowana nazwa „atopowe zapalenie skóry” zastąpiła wcześniejsze, historyczne określenie „świerzbiączka”; wiązało się to ze stwierdzeniem podwyższonego poziomu przeciwciał IgE (tzw. reagin atopowych) u większości pacjentów z tym schorzeniem i zaliczeniem go, obok astmy oskrzelowej i alergicznego nieżytu nosa, do tzw. triady schorzeń atopowych [5].

Przeciwciała IgE u chorych na AZS skierowane są głównie przeciwko alergenom powietrznopochodnym i pokarmowym. Głównym mediatorem w reakcjach związanych z I mechanizmem immunologicznym jest

32

Czy atopowe zapalenie skóry jest chorobą alergiczną?

histamina, uwalniana z komórek tucznych, która podana do skóry powoduje powstawanie bąbla, a nie zmian wypryskowych, jakie stwierdza się u pacjentów z AZS. Te obserwacje zainicjowały dalsze badania, które w kolejnych latach pozwoliły na potwierdzenie roli odpowiedzi komórkowej związanej z IV mechanizmem immunologicznym u chorych z ato- pią. Obecnie uważa się, że u chorych na AZS w pierwszej, ostrej fazie schorzenia dominuje reakcja z przewagą limfocytów Th2, nadprodukcją interleukiny 4 (IL-4), stymulacją proliferacji limfocytów B i produkcją przez nie IgE. W drugiej, przewlekłej fazie choroby przeważają limfocyty Thl, które poprzez cytokiny prozapalne, głównie interferon y (IFN-y), promują rozwój zmian wypryskowych, nieróżniących się morfologicznie od tych stwierdzanych w wyprysku kontaktowym [6].

Spośród wielu komórek zaangażowanych w rozwój atopowych zmian wypryskowych ważną rolę odgrywają komórki Langerhansa, które dzięki obecności na powierzchni receptorów dla przeciwciał IgE mają możliwość wiązania antygenów i ich prezentacji limfocytom Th [7].

Udział mechanizmów immunologicznych w patogenezie AZS jest niewątpliwy, chociaż nie tłumaczy wszystkich objawów charakterystycznych dla tego schorzenia. Istnieje niemała grupa pacjentów, u których pomimo spełnienia kryteriów klinicznych AZS stężenie przeciwciał IgE jest prawidłowe lub nawet zmniejszone. W związku z dużym zróżnicowaniem w zakresie udziału zjawisk immunologicznych w patogenezie omawianego schorzenia część autorów wyróżnia dwa subtypy AZS - zewnątrz- pochodny (extrinsic, 80% chorych) i wewnątrzpochodny (intrinsic, 20% chorych). Podtyp zewnątrzpochodny charakteryzuje się wysokim poziomem przeciwciał IgE w surowicy, osobniczym i rodzinnym wywiadem atopowym oraz obecnością specyficznych IgE przeciwko alergenom pokarmowym i powietrznopochodnym. Typ wewnątrzpochodny AZS cechuje prawidłowy poziom IgE w surowicy, brak współistnienia innych schorzeń atopowych oraz brak swoistych IgE przeciwko powszechnym alergenom środowiskowym. Pomimo tak istotnych różnic, obraz kliniczny w obu podtypach schorzenia może być identyczny [8].

Przedmiotem dyskusji jest również rola i miejsce mechanizmów immunologicznych w powstawaniu zmian wypryskowych w AZS. Istnieją w tym zakresie dwie przeciwstawne hipotezy. Pierwsza z nich (inside-

33

Elżbieta Grubska-Suchanek, Małgorzata Sokołowska-Wojdyło

outside hypothesis) zakłada, że stan zapalny skóry powstaje wskutek odpowiedzi na alergeny i związki drażniące, a następnie wtórnie do zjawisk alergicznych następuje uszkodzenie bariery naskórkowej. Według drugiej hipotezy (outside-inside hypothesis) do objawów AZS dochodzi wskutek pierwotnego zaburzenia funkcjonowania bariery naskórkowej, co wtórnie ułatwia przenikanie alergenów i prowadzi do odpowiedzi immunologicznej [9],

Niezależnie od istotnej roli czynników nieimmunologicznych w patogenezie AZS, schorzenie to z całą pewnością można zaliczyć do chorób „z kręgu alergii”. Na istotną rolę mechanizmów alergicznych wskazuje obecność u większości pacjentów swoistych immunoglobulin E (IgE) dla alergenów powietrznopochodnych i pokarmowych, dodatnie testy skórne z powyższymi alergenami, jak również kliniczna poprawa przy unikaniu ekspozycji na te alergeny. Do uczulenia w AZS może dochodzić na drodze pokarmowej, poprzez układ oddechowy, a także wskutek kontaktu alergenu ze skórą.

Piśmiennictwo

1. Darsow W, Wollenberg A, Simon D, et al. ETFAD/EADV eczema task force 2009 position paper on diagnosis and the treatment of atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 24: 317-28.

2. Kubo A, Nagao K, Amagai M. Epidermal barrier dysfunction and cutaneous sensitization in atopic dermatitis, f Clin Invest 2012; 122:440-7.

3. Benedetto A, Kubo A, Beck LA. Skin barier disruption: a requirement for allergen sensitization. J Investig Dermatol 2012; 132:949-63.

4. Johansson S, Bieber T, Dahl R, et al. Revised nomenclature for allergy for global use: report of the nomenclature review committee of the world allergy organization. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:832-6.

5. Darlenski R, Kazandjieva J, Hristakieva E, et al. Atopic dermatitis as a systemic disease. Clin Dermatol 2014; 32:409-13.

6. Eyerich K, Novak N. Immunology of atopic eczema: overcoming the Thl/Th2 paradigm. Allergy 2013; 68: 974-82.

7. Novak N. An update on the role of human dendritic cells in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:879-86.

8. Wuthrich B, Schmid-Grenelmeier R The atopic eczema/dermatitis syndrome. Epidemiology, natural course and immunology of the IgE-associated (“extrinsic”) and the nonallergic (“intrinsic”) AEDS. J Invest AUergol Clin Immunol 2003; 13:1-5.

9. Hae-Jin L, Seung-Hun L. Epidermal permeability barrier defects and barrier repair therapy in atopic dermatitis. Allergy Asthma Immunol Res 2014; 6:276-87.

34

ROZDZIAŁ 3

Czy atopowe zapalenie skóry to choroba dermatologiczna?

Małgorzata Sokołowska-Wojdyto, Monika Sikorska, Bogusław Nedoszytko

Odpowiedź na tytułowe pytanie brzmi: tak, co postaramy się szczegółowo omówić w niniejszym rozdziale. Atopowe zapalenie skóry (AZS) to złożona choroba zapalna zależna od wielu czynników genetycznych i środowiskowych. Podstawową cechą AZS jest defekt bariery skórno-naskórkowej, ściśle związany z przewlekłą aktywnością układu immunologicznego, typową m.in. dla chorób alergicznych. Potwierdzono jej rolę w procesie powstawania i zaostrzeń zmian skórnych w skórze atopowej oraz w tzw. marszu atopowym prowadzącym do rozwoju objawów pozaskórnych, m.in. astmy. Związek defektu bariery naskórkowo-skórnej z aktywacją cytokin i chemokin powodującą powstanie objawów zapalnych wraz z towarzyszącym świądem w AZS przedstawiono na rycinie 1. Pierwotny defekt ektodermalny związany z mutacjami genu filagryny i inhibitorów proteaz powoduje aktywację proteaz, które degradują białka strukturalne naskórka i enzymy syntezy ceramidów. Prowadzi to do osłabienia bariery naskórkowej, co sprzyja penetracji drobnoustrojów i alergenów. Dochodzi do aktywacji komórek warunkujących odporność nieswoistą i swoistą. Wydzielane przez keratynocyty i komórki dendrytyczne (Langerhansa i zapalne komórki IDEC - inflammatory dendritic epidermal cells) cytokiny, chemokiny i czynniki wzrostu prowadzą do wynaczyniania limfocytów, eozynofilów i komórek tucznych. Wzrost ilości w skórze specyficznych cytokin powoduje dominację limfocytów Th2 i reakcji IgE-zależnych w fazie ostrej oraz aktywację limfocytów Thl, Thl7 w fazie przewlekłej. Aktywacja układu immunologicznego skóry powoduje charakterystyczne zmiany histologiczne: proliferację komórek naskórka, spongiozę i obecność nacieków zapalnych w skórze właściwej.

35

Co ;e

st p7

yc/y

ną A

7S?

36

eozynofil komórka tuczna

drapanie,uraz

Pierwotny wrodzony defekt ektodermalny:- zmniejszenie ekspresji filagryny (brak

NMF)- wzrost pH- niedobór inhibitorów proteaz- wzrost aktywności proteaz- osłabienie połączeń

międzykomórkowych- zaburzenia syntezy ceramidów- osłabienie odporności nieswoistej- zahamowanie funkcji limfocytów Treg

Faza ostra:- spongioza naskórka, apoptoza

i złuszczanie keratynocytów, wokółnaczyniowe nacieki zapalne w skórze właściwej złożone z limfocytów T, eozynofilów i komórek tucznych

- przewaga odpowiedzi Th2Wzrost wydzielania przez:- keratynocyty IL-33, TSLR IL-31

i IL-25- komórki tuczne: IL-1, IL-6, TNF-a- limfocyty Th2: cytokin

wzmacniających syntezę lqE: IL-4 i IL-13

Faza przewlekła:- proliferacja naskórka, akantoza- stan zapalny skóry właściwej- przewaga odpowiedzi Th1/Th22/

Th17- wzrost wydzielania IL-18, IFN-y,

IL-17, IL-22, IL-21- przewlekłe infekcje- reakcje autoimmunologiczne

limfocyt B

1T S LR IL-31, N T -4 1

Aktywacja komórek odporności nieswoistej:keratynocytów, komórek Langerhansa i dendrytycznych, komórek tucznych, eozynofilów; swoistej: limfocytów Th2, B, oraz wzrost syntezy przeciwciał IgE w fazie ostrej i aktywacja limfocytów Th 1, Th17 w fazie przewlekłej

Rycina 1. Związek defektu bariery naskórkowej z aktywacją cytokin i chemokin zapalnych

Wtórne defekty bariery naskórkowej;- cytokiny Th2 powodują zmniejszenie ekspresji białek

naskórka: filagryny, lorykryny, desmogleiny i lipidów (ceramidów)

- wzrost aktywności proteaz (niedobór inhibitorów powoduje zwiększoną degradację enzymów syntezy ceramidów oraz białek korneodesmosomów, obwódek zamykających)

- proliferacja keratynocytów, wazodylatacja naczyń, zaburzenia struktury układu nerwowego skóry

Małgorzata S

okołowska-W

ojdyło, Monika S

ikorska, Bogusław

Nedoszytko



Zaburzenia składu lipidów i wolnych kwasów tłuszczowych oraz niedobór mocznika w naskórku pacjentów z AZS wykazano po raz pierwszy w przedostatniej dekadzie XX wieku. Dzięki tym milowym odkryciom powszechnie stosowane dziś emolienty stanowią podstawę terapii AZS. W latach 20. XX wieku badacze skupili się na roli kwaśnego płaszcza wodno-lipidowego w ograniczaniu kolonizacji naskórka przez bakterie [1]. Sześćdziesiąt lat później uważano, że najważniejszą rolę odgrywają lipidy powstające w wyniku hydrolizy trójglicerydów pochodzących z wydzieliny gruczołów łojowych rozkładanych przez bakterie saprofityczne [1 ]. Z czasem potwierdzono, że lipidy naskórkowe spajające keratynocyty chronią naskórek przed utratą wody, hamują kolonizację bakteryjną oraz ograniczają penetrację antygenów do naskórka [1, 2],

Gromadzenie prekursorów lipidowych międzykomórkowych rozpoczyna się w warstwie kolczystej w ciałkach lamelarnych Odlanda. Liczba ciałek Odlanda oraz ich objętość wzrasta wraz z różnicowaniem keraty- nocytów - w warstwie ziarnistej ciałka te zajmą 10% objętości komórek. W procesie egzocytozy z ciałek lamelarnych wydzielane są fosfolipidy, sfingolipidy, glicerolipidy, glukozylocerebrozydy i cholesterol wprost do przestrzeni międzykomórkowej na pograniczu warstwy kolczystej i ziarnistej, gdzie są przekształcane w ceramidy i wolne kwasy tłuszczowe [3-9]. Wiadomo, że u osoby zdrowej skład lipidów międzykomórkowych jest stały - m.in. 40-50% ceramidów i 10-20% nienasyconych wolnych kwasów tłuszczowych. W AZS stwierdza się zaburzenie proporcji, co skutkuje m.in. suchością skóry [3]. Nie zostały poznane dokładne procesy prowadzące do powyższego stanu. Uważa się, że wspomniane ciałka Odlanda zawierają wydzielniczą fosfolipazę A2, która wspólnie z cyto- zolową fosfolipazą rozpoczyna proces hydrolizy polarnych fosfolipidów błonowych do wolnych kwasów tłuszczowych. Efektem tego procesu jest wzrost dostępności protonów umożliwiający utrzymanie niskiego pH koniecznego do właściwego funkcjonowania kolejnych enzymów biorących udział w procesie tworzenia lipidów międzykomórkowych: kwaśnej P-glukocerebryzydazy i kwaśnej sfingomielinazy. W AZS stwierdza się nieprawidłowości w funkcjonowaniu fosfolipazy A2, co powoduje wzrost stężenia fosfolipidów naskórkowych, jednonienasyconych kwasów tłuszczowych frakcji fosfoglicerydów, zmniejszenie stężenia estryfikowane-

37

Co je

st pr

zycz

yną

AZS?

go kwasu arachidonowego [2], Warstwę rogową buduje dziewięć typów ceramidów. W AZS wykazano małe stężenie ceramidu [Cer(EOS)], co wiąże się z wysoką ekspresją deacetylazy sfingomieliny, enzymu konkurującego ze sńngomielinazą o prekursor ceramidów: sfingomielinę. Część sfingomieliny jest hydrolizowana do wolnych kwasów tłuszczowych i sfingozynofosforylocholiny, która bierze udział w wywoływaniu procesu zapalnego w AZS [4], Reakcja ta prowadzi także do zmniejszenia w naskórku sfingozyny o działaniu bakteriobójczym, a tym samym do zmniejszenia miejscowej odporności na infekcje bakteryjne (jedną z małych cech Hanifina i Rajki jest skłonność do infekcji skóry, będąca m.in. rezultatem powyższego procesu). Małe stężenie ceramidów w naskórku zwiększa przeznaskórkową utratę wody (transepidermal water loss - TEWL), a tym samym zmniejsza elastyczność naskórka, co zwiększa podatność na mikrourazy i ułatwia wnikanie patogenów [2, 5].

W procesie powstawania cytokin prozapalnych odgrywają także rolę dwie główne rodziny wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (polyunsaturated fatty acid - PUFA): co-6 i co-3 [2,7]. Kwas linolowy jest metabolizowany do kwasu y-linolenowego (y-linolenic acid - GLA), a następnie do dihomo-gamma-linolenowego (dihomo-gamma-linolenic acid - DGLA) i kwasu arachidonowego. Wolny kwas arachidonowy może stanowić sub- strat dla cyklooksygenazy (COX), której działanie prowadzi do powstania prostaglandyn (PG) i lipooksygenaz (LOX) [28]. Prostaglandyna E2 (PGE2) reguluje aktywność makrofagów i limfocytów, a także odpowiada za zmniejszenie produkcji cytokin Thl, np. IL-2 oraz INF-y, wzrost cytokin Th2 - IL-4, IL-5, oraz stymulację limfocytów B do produkcji IgE [2], Znane są trzy teorie dotyczące związku wielonienasyconych kwasów tłuszczowych z powstawaniem zmian skórnych w AZS:1. Zaburzenia proporcji lipidów są spowodowane niską aktywnością

a6-desaturazy - w tej teorii kwas arachidonowy jest również prekursorem przeciwzapalnych mediatorów, takich jak lipooksyna A4, hamująca odpowiedzi limfocytów na bodźce [6]; z tego powodu niedobory kwasu arachidonowego mogą się przyczyniać do nasilenia objawów AZS; wspomniany defekt enzymatyczny desaturazy zaburza produkcję mediatorów o działaniu przeciwzapalnym - resolwin [7].

2. Zwiększona podaż kwasu linolowego zwiększa syntezę kwasu arachidonowego oraz PEG2, co powoduje nasilenie stanu zapalnego [2],

Małgorzata Sokołowska-Wojdyło, Monika Sikorska, Bogusław Nedoszytko

38


3. Kwas dihomo-gamma-linolenowy ma działanie przeciwzapalne, ponieważ jest substratem dla COX, a ta bierze udział w powstaniu 15-LOX, będącej inhibitorem 5-LOX oraz 12-LOX, promującej powstanie kwasu 15-HETE, który działa przeciwzapalnie; DGLA zmniejsza także reaktywność limfocytów i hamuje produkcję IL-2 [2]. Kolejnym elementem wpływającym na metabolizm lipoprotein są re

ceptory aktywowane proliferatorami peroksysomów (peroxisome prolife- rator activated receptor - PPAR) indukujące proliferację peroksysomów w komórkach i wpływające na różnicowanie i apoptozę komórek. Potwierdzono, że aktywacja PPAR-a jest czynnikiem promującym wzmożoną syntezę ciałek lamelarnych i lipidów - głównie ceramidów i cholesterolu, co prowadzi do redukcji stanu zapalnego [8],

Powyższa wiedza pozwala na świadome odstąpienie od stosowania wazeliny i parafiny w czystej postaci - składników, które działają okluzyjnie, zmniejszając TEWL Korzystniej będą działać emolienty zawierające brakujące lipidy naskórkowe: ceramidy, cholesterol i kwasy tłuszczowe - wnikające do warstwy rogowej i ziarnistej naskórka, wbudowywane do ciałek lamelarnych i uczestniczące w odbudowaniu bariery skórno-naskórkowej. Niezwykle ważne jest zachowanie w emoliencie odpowiedniej proporcji lipidów, gdyż aplikowanie powyższej substancji pojedynczo, niestety, opóźnia procesy naprawcze. W jednym z badań wykazano, że proporcja 3 : 1 : 1 : 1 - cholesterolu: ceramidów: palmitynianu: soli kwasu linolowego warunkuje bardzo dobrą odnowę uszkodzonej bariery skórno-naskórkowej [2].

Kolejnym czynnikiem warunkującym prawidłową budowę i funkcję naskórka jest naturalny czynnik nawilżający (natural moisturising factor - NMF), który składa się m.in. z mocznika (7%), kwasu mlekowego i mleczanów (12%), wolnych aminokwasów (40%), kwasu pirolidinokar- boksylowego i jego soli (12%), soli mineralnych (18,5%), węglowodanów, amoniaku, kwasu moczowego, kwasu urokanowego, glikozaminy, kreatyniny (10,5%). Powstaje on dzięki oddziaływaniu proteaz na filagrynę (zmutowaną u części pacjentów z AZS - chromosom lq21), będącą elementem budulcowym koperty i cytoszkieletu keratynocytów. Ponieważ mocznik uznawany jest za najistotniejszy składnik, emolienty zawierające „donory” mocznika (wolne aminokwasy i oligopeptydy) pozwalają na normalizację NMF i utrzymują TEWL na prawidłowym poziomie [2],

39

A C

o je

st p

rzyc

zyną

AZS

'

Małgorzata Sokołowska-Wojdyło, Monika Sikorska, Bogusław Nedoszytko

Mutacje filagryny stwierdzono również podczas analizy patogenezy astmy związanej z AZS oraz alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa [9,10]. Także inne mutacje, m.in. SPINK5 - inhibitor serynowych peptydaz wpływający na proces złuszczania skóry, mutacja 5q32, CDSN (locus 6p21), kodujący korneodesmozynę, odpowiadającą za kohezję korneocytów w warstwie rogowej, mutacja 6p21, odpowiadają za zaburzenie funkcjonowania bariery skórno-naskórkowej w AZS. Stanowią jednocześnie podstawę marszu atopowego, a więc biorą udział w rozwoju innych chorób z kręgu atopii, takich jak astma, zapalenie spojówek, zapalenie błony śluzowej nosa [11-14].

Kolejnym czynnikiem ważnym w patogenezie AZS oraz marszu atopowego jest cytokina TSLP (thymic stromal lymphoproteiń), której wysoki poziom ekspresji obserwowany jest w przewlekłym procesie zapalnym w AZS. Stanowi ona również pierwszy krok w rozwoju marszu atopowego prowadzącego do astmy [15].

Właściwe proporcje lipidów oraz NMF normalizują pH na powierzchni skóry [6,9], Niskie pH, poprzez działanie sfingomielinazy i glukocerebrozy- dazy, sprzyja uszczelnieniu przestrzeni międzykomórkowych, co znacznie ogranicza rozwój patologicznej flory bakteryjnej i grzybów drożdżopodob- nych. To z kolei ogranicza aktywizację układu immunologicznego przez antygeny bakteryjne i grzybicze [5], Prawidłowe proporcje mogą być zapewnione przez aplikację odpowiednika emolientów. Pozwala to na utrzymanie równowagi między prozapalnymi i przeciwzapalnymi produktami metabolizmu w naskórku, jednocześnie niwelując świąd. Świąd w AZS wiąże się m.in. z produkcją IL-31 przez limfocyty T2 oraz ze zwiększoną liczbą zakończeń nerwowych w skórze zależną od neutrofiliny 4 wytwarzanej przez keratynocyty [ 16]. Równowaga prostanoidów podtrzymywana przez suple- mentację wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi zmniejsza stymulację keratynocytów do wytwarzania neutrofiliny 4 i aktywację limfocytów T2, co redukuje, oprócz świądu, nasilenie stanu zapalnego [17],

Atopowe zapalenie skóry to oczywiście dermatoza, ale defekt bariery naskórkowej i związane z nim zaburzenia metabolizmu stanowią pierwszy krok w marszu atopowym prowadzącym do rozwoju innych chorób atopowych, takich jak astma, alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa i nadwrażliwość na pokarmy. Z tego powodu tak istotna jest prawidłowa pielęgnacja i terapia AZS, która może stanowić pierwszy krok w profilaktyce schorzeń narządowych.

40

A Co je s t przyczyną AZS?

Piśmiennictwo

1. Li M. Current evidence of epidermal barrier dysfunction and thymic stromal lymphopoietin in the atopic march. Eur Respir Rev 2014; 23: 292-8.

2. Szlązak P, Iwanowski T, Sokołowska-Wojdyło M. Zaburzenia metabolizmu lipidów naskórkowych u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry. W: Alergie skóry. Nowicki R (red.). Ustka 2007; 43-54.

3. Mao-Qiang M, Elias PM, Feingold KR. Fatty acids are required for epidermal permeability barier function. J Clin Invest 1993; 92: 791-8.

4. Hara J, Higuchi K, Okamoto R, et al. High expression of sphingomyelin deacylase is an important determinant of ceramide deficiency leading to barier disruption in atopic dermatitis. J Jnvest Dermatol 2000; 115:406-13.

5. Goldstein M, Abramovitis W. Ceramides abd the stratum corneum: structure, function, and new methods to promote repair. J Invest Dermatol 2003; 42: 256-9.

6. Serhan CN, Jain A, Marleau S, et al. Reduced inflammation and tissue demage in transgenic rabbits overexpressing 15-lipooxygenase and endogenous anti-inflammatory lipid mediators. J Immunol 2003; 171: 6856-65.

7. Serhan CN. Novel eicosanoid and docosanoid mediators: resolvins, docosatriens, and neuroprotectins. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2005; 8:115-21.

8. Sheau MY, Fowler AJ, Kao J, et al. Topical proliferators activated receptor-activators reduce inflammation in irritant and allergic contact dermatitis model. J Invest Dermatol 2002; 118:94-101.

9. Henderson J, Northstone K, Lee SP, et al. The burden of disease associated with filaggrin mutations: a population-based, longitudinal birth cohort study. J Allergy Clin Immunol 2008; 121:872-7.

10. Schuttelaar ML, Kerkhof M, Jonkman MF, et al. Filaggrin mutations in the onset of eczema, sensitization, asthma, hay fever and the interaction with cat exposure. Allergy 2009; 64: 1758-65.

11. Kusunoki T, Okafuji I, Yoshioka T, et al. SPINK5 polymorphism is associated with disease severity and food allergy in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 636-8.

12. Hubiche T, Ged C, Benard A, et al. Analysis of SPINK 5, KLK7 and FLG genotypes in a French atopic dermatitis cohort. Acta Derm Venereol 2007; 87:499-505.

13. Israeli S, Zamir H, Sarig O, et al. Inflammatory peeling skin syndrome caused by a mutation in CDSN encoding corneodesmosin. J Invest Dermatol 2011; 131: 779-81.

14. Oji V, Eckl KM, Aufenvenne K, et al. Loss of corneodesmosin leads to severe skin barrier defect, pruritus, and atopy: unraveling the peeling skin disease. Am J Hum Genet 2010; 87: 274-81.

15. Leyva-Castillo JM, Hener P, Jiang H, et al. TSLP produced by keratinocytes promotes allergen sensitization through skin and thereby triggers atopic march in mice. J Invest Dermatol 2013; 133:154-63.

16. Biasing H, Hendrix S, Paus R. Pro-inflammatory cytokines upregulate the skin immu- noreactivity for NGF, NT-3, NT-4 and their receptor, p75NTR in vivo, a preliminary report. Arch Dermatol Res 2005; 295: 580-4.

17. Ishiguro K, Oku H, Suitani A, et al. Effects of conjugated linoleic acid on anaphylaxis and allergic pruritus. Biol Pharm Bull 2002; 25:1655-7.

41

Co je

st p

rzycz

yną

AZS?

ROZDZIAŁ 4

Jaki jest wpływ infekcji na rozwój atopowego zapalenia skóry?

W ioletta Barańska-Rybak, Roman N ow icki

Podatność chorych na atopowe zapalenie skóry (AZS) na wtórne infekcje bakteryjne i wirusowe wiąże się z kilkoma czynnikami, takimi jak zmniejszone stężenie sfingozyny, lipidu skóry wykazującego aktywność przeciwgronkowcową [1], zmniejszona ilość dermicydyny - peptydu przeciwdrobnoustrojowego (antimicrobial peptide - AMP) produkowanego przez ekrynowe gruczoły potowe [2], deficyty defensyn i katelicydyn (LL-37) w AZS w porównaniu ze skórą zdrową [3]. Obok defektu odporności wrodzonej zaburzenia dotyczą również odporności nabytej, co predysponuje do powikłań infekcyjnych w tej grupie chorych (rye. 1) [4], Elementy ściany komórkowej Staphylococcus aureus (S. aureus) są uznanym czynnikiem stymulującym produkcję grasiczej limfopoetyny (thymic stromal lymphopoietin - TSLP) przez komórki epitelialne, w tym keratynocyty [5]. Cytokina ta zwiększa produkcję chemokin zależnych od Th2, CCL17 i CCL20 przez makrofagi i komórki dendrytyczne, co prowadzi do zwiększonej infiltracji komórkami Th2 wydzielającymi IL-4 oraz IL-13. Interleukiny te sprzyjają kolonizacji skóry atopowej przez S. aureus [6]. Ponadto IL-4 oraz IL-13 hamują ekspresję filagryny, co dodatkowo upośledza funkcję bariery naskórkowej w AZS [7], Te dwie cytokiny hamują również ekspresję ludzkiej P-defensyny 3 (HBD-3), istotnego AMP w ochronie przeciwgronkowcowej [8]. Cytokiny Th2 upośledzają ekspresję IL-17 w keratynocytach, co powoduje zmniejszony poziom AMP w AZS [9],

42

mikroorganizmy

43

wrodzone i nabyte ostabienie bariery

naskórkowej

t pH,aktywacja proteaz

i wydzielania substancji przeciwbakteryjnych: HBD2/3, LL37, iNOS

4 ekspresji receptorów PPR:

TLR2, TLR9, NOD1

l IFN-y pobudza syntezę

t IL-4, IL-13 hamujegruczoły potowe: m

i dermicydyny jjflw pocie, ilg A {g

R y c in a 1 . Wrodzone i nabyte zaburzenia odporności przeciwbakteryjnej u chorych z atopowym zapaleniem skóry


Jaki jest w

pływ infekcji na rozw

ój atopowego zapalenia skóry?

A C

o je

st pr

zycz

yną

AZS?

Wioletta Barańska-Rybak, Roman Nowicki

Wydaje się, że czynniki środowiskowe również odgrywają rolę w zwiększonej kolonizacji S. aureus w AZS. U pacjentów z ciężką postacią tej choroby stwierdzono wyższe poziomy kolonizacji środowiska domowego przez S. aureus [10]. Mechanizm rekolonizacji S. aureus ze środowiska u chorych na AZS został potwierdzony badaniami kolonizacji domowników za pomocą technik molekularnych [11]. W dodatku leki miejscowe skontaminowane S. aureus mogą być źródłem rekolonizacji bakteryjnej u pacjentów z atopią [12].

Rola Staphylococcus aureus w rozwoju atopowego zapalenia skóry

Szacuje się, że kolonizacja S. aureus u pacjentów z AZS wynosi 90% w porównaniu z 30% w zdrowej populacji. Ciężkość stanu zapalnego skóry koreluje z zagęszczeniem patogenu w obrębie zmian skórnych u chorych na AZS [13], natomiast antybiotyki przeciwgronkowcowe powodują poprawę stanu skóry u tych pacjentów [14]. Obserwacja ta wzmocniła tezę o roli S. aureus w patogenezie AZS. Zmniejszony poziom AMP wskazuje na defekt odporności wrodzonej w AZS [15]. Składowe ściany komórkowej S. aureus, takie jak kwas lipotejchojowy i peptydoghkan, są rozpoznawane przez receptory Toll-podobne 2 (TLR2), a polimorfizm R735Q oraz A-16934T tych receptorów został stwierdzony u chorych z ciężką postacią AZS [16,17], Produkcja IL-8 w monocytach zależna od TLR2 jest wybitnie zmniejszona w tej grupie pacjentów [18]. W monocytach u tych chorych zaobserwowano znacznie wyższe poziomy IL-6 oraz IL-12, co może tłumaczyć rozwój stanu zapalnego w AZS [19]. Innym czynnikiem zaburzającym równowagę immunologiczną w AZS są gronkowcowe a-toksyny. Oszacowano, że 30-60% szczepów izolowanych od chorych na AZS ma zdolność produkcji a-toksyn [20], które wykazują aktywność cytotoksycz- ną w stosunku do keratynocytów oraz indukują apoptozę limfocytów [21]. Stymuluje to limfocyty T do produkcji interferonu y (IFN-y), co prowadzi do przewlekłego AZS [22], Dodatkowymi czynnikami sprzyjającymi kolonizacji S. aureus u pacjentów z AZS są: zasadowe pH 7-8, niski poziom ceramidów, zmniejszona ilość wolnych kwasów tłuszczowych, polarnych lipidów powierzchniowych, a także odsłonięcie receptorów fibronektyny wiążących bakteryjne adhezyny ściany komórkowej [23],

44


Rola superantygenów gronkowcowych

Superantygeny mają zdolność stymulowania dużej liczby limfocytów T. W przeciwieństwie do klasycznych antygenów reagujących z tzw. kieszonką immunologiczną, superantygeny wiążą się bezpośrednio z głównym kompleksem zgodności tkankowej (MHC klasy II) na powierzchni komórki prezentującej antygen, na zewnątrz receptora TCR [24]. Dzięki temu pobudzają nie tylko jeden klon limfocytów swoiście rozpoznających antygen, podobnie jak klasyczne antygeny, lecz wszystkie limfocyty m ające daną odmianę łańcucha Vp, należące do różnych klonów, bez względu na swoistość receptora TCR. Superantygeny powodują pobudzenie i proliferację poliklonalną limfocytów CD4+ i CD8+ w tkance i we krwi obwodowej, w przypadku niektórych superantygenów nawet 5-30% wszystkich limfocytów. Liczba pobudzonych limfocytów jest 10-100 razy większa niż w przypadku reakcji z klasycznym antygenem [25], Superantygeny gronkowcowe (SEA, SEB, SEC, SED, SEE, SEG-SEQ, TSST-1) mają zdolność przenikania do naskórka i skóry właściwej, reagują z różnymi komórkami układu immunologicznego skóry, stymulując procesy zapalne, indukują reakcję zapalną w miejscu aplikacji na skórze oraz stymulują produkcję IgE skierowanych przeciwko poszczególnym superan- tygenom [26], Oszacowano, że 80% szczepów S. aureus izolowanych od chorych na AZS ma zdolność wydzielania superantygenów, a ciężkość stanu zapalnego koreluje z obecnością szczepów wydzielających superantygeny [27, 28]. Pacjenci z ciężkim, opornym na glikokortykosteroidy AZS są skolonizowani przez szczepy wydzielające znacznie większą liczbę superantygenów niż ogólna populacja chorych na AZS [29]. Coraz częściej pisze się o kolonizacji tej grupy chorych metycylinoopornymi szczepami gronkowca (methicillin-resistant S. aureus - MRSA) [30].

Rola infekcji wirusowych

Najcięższą infekcją wirusową w przebiegu AZS jest wyprysk opryszcz- kowaty (eczema herpeticum - EH) wywoływany przez Herpes simplex virus (HSV). U chorych na AZS zakażenie HSV może obejmować duże obszary ciała, może też dojść do jego uogólnienia na całą powierzchnię skóry. Może również zajmować płuca, narządy wewnętrzne i ośrodkowy

45

układ nerwowy. Po zakażeniu pierwotnym HSV przechodzi w stan utajenia. Wiele czynników endogennych i środowiskowych może wyzwolić reaktywację wirusa, np. infekcje gardła wywołane przez Streptococcus, infekcje górnych dróg oddechowych, oparzenie słoneczne, zabieg chirurgiczny. Do rozsianej infekcji HSV może dochodzić wskutek obniżenia odporności wywołanego miejscowym stosowaniem glikokortyko- steroidów u chorych na AZS. Źródłem zakażenia może być objawowa opryszczka wargowa - autoinokulacja, lub kontakt z osobą zakażoną. Stan chorych jest zazwyczaj ciężki i wymagają oni hospitalizacji. Klinicznie zakażenie objawia się podwyższoną temperaturą ciała, zwiększonym napięciem skóry z towarzyszącym świądem oraz wykwitami w postaci drobnych, licznych pęcherzyków, często z pępkowatym zagłębieniem. Pęcherzyki stosunkowo łatwo pękają i pozostawiają nadżerki ulegające wtórnemu nadkażeniu [31]. Do czynników predysponujących do ciężkiego przebiegu EH u chorych na AZS zalicza się: podwyższony poziom krążących eozynofilów, zwiększone stężenie CCL17 w surowicy, astmę, nadwrażliwość na alergeny wziewne i pokarmowe zależną od IgE [32], Gao i wsp. stwierdzili związek EH z mutacją filagryny zarówno u Europejczyków, jak i Afroamerykanów [33].

Rola grzybów w atopowym zapaleniu skóry

Kontrowersyjna jest kolonizacja i rola grzybów Malassezia sp. u chorych na AZS w porównaniu ze zdrową populacją. Sugita i wsp. za pomocą łańcuchowej reakcji polimerazy modyfikowanej przy użyciu odwrotnej transkryptazy (reverse transcription-polymerase chain reaction - RT-PCR) wykazali nosicielstwo Malassezia u 100% pacjentów z AZS i 78% zdrowych osób [34], U chorych na AZS obszar głowy i szyi jest 7 i 10 razy bardziej skolonizowany tym grzybem niż kończyny czy tułów [35]. Stwierdzono, że Malassezia furfur może stymulować AMP i ekspresję IL-8 w keratynocytach poprzez TLR-2 [36]. Malassezia sp. ma zdolność stymulacji syntezy specyficznych przeciwciał IgE u chorych na AZS. Tej zależności nie wykazano u pacjentów z alergicznym nieżytem nosa, pokrzywką czy alergicznym kontaktowym zapaleniem skóry [37]. Poziom specyficznych IgE przeciwko Malassezia jest znacząco wyższy u pacjentów ze stanem zapalnym głowy i szyi niż w przypadku zajęcia


46


innych obszarów ciała (100% vs 14%) [38], Wiek również ma znaczenie - u dorosłych stwierdzono wyższe poziomy specyficznych IgE przeciwko Malassezia niż u dzieci [39].

Piśmiennictwo

1. Arikawa J, Ishibashi M, Kawashima M, et al. Decreased levels of sphingosine, a natural antimicrobial agent, may be associated with vulnerability of the stratum corneum from patients with atopic dermatitis colonization by Staphylococcus aureus. J Invest Dermatol 2002; 119:433-9.

2. Rieg S, Steffen H, Seeber S, et al. Deficiency of dermcidin-derived antimicrobial peptides in sweat o f patients with atopic dermatitis correlates with an impaired innate defense of human skin in vivo. J Immunol 2005; 174:8003-10.

3. Ong PY, Ohtake P, Brandt C, et al. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. N Engl J Med 2002; 347:1151-60.

4. Nedoszytko B. Zeszyt do ćwiczeń z histologii. WSZUIE, Poznań 2011.5. Allakhverdi Z, Comeau MR, Jessup HK, et al. Thymic stromal lymphopoietin is re

leased by human epithelial cells in response to microbes, trauma, or inflammation and potently activates mast cells. J Exp Med 2007; 204:253-8.

6. Cho SH, Strikland I, Tomkinson A, et al. Preferential binding of Staphylococcus aureus to skin sites of Th2-mediated inflammation in a murine model. J Invest Dermatol 2001; 116:658-63.

7. Howell MD, Kim BE, Gao P, et al. Cytokine modulation of atopic dermatitis filaggrin skin expression. J Allergy Clin Immunol 2009; 124 (3 Suppl. 2): 7-12.

8. Kisich KO, Carspecken CW, Fieve S, et al. Defective killing of Staphylococcus aureus in atopic dermatitis is associated with reduced mobilization of human beta-defensin-3. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 62-8.

9. Eyerich K, Pennino D, Scarponi C, et al. IL-17 in atopic eczema: linking allergen-specific adaptive and microbial-triggered innate immune response. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 59-66.

10. Leung AD, Schiltz AM, Hall CF, et al. Severe atopic dermatitis is associated with a high burden of environmental Staphylococcus aureus. Clin Exp Allergy 2008; 38: 789-93.

11. Bonness S, Szekat C, Novak N, et al. Pulsed-field gel electrophoresis of Staphylococcus aureus isolates from atopic patients revealing presence of similar strains in isolates from children and their parents. J Clin Microbiol 2008; 46: 456-61.

12. Gilani SJ, Gonzales M, Hussain I, et al. Staphylococcus aureus re-colonization in atopic dermatitis: beyond the skin. Clin Exp Dermatol 2005; 30:10-3.

13. Williams RE, Gibson AG, Aitchison TC, et al. Assessment of a contact-plate sampling technique and subsequent quantitative bacterial studies in atopic dermatitis. Br J Dermatol 1990; 123:493-501.

14. Breuer K, Haussler S, Kapp A, et al. Staphylococcus aureus: colonizing features and influence of an antibacterial treatment in adults with atopic dermatitis. Br J Dermatol 2002; 147: 55-61.

15. Ong PY. Is/are pattern recognition receptor(s) for Staphylococcus aureus defective in atopic dermatitis? Dermatology 2006; 212:19-22.

47

A C

o je

st p

rzyc

zyną

AZS

9

Co je

st pr

zyc/y

iić) A

ZS7

16. Fournier B, Philpott DJ. Recognition of Staphylococcus aureus by the innate immune system. Clin Microbiol Rev 2005; 18: 521-40.

17. Ahmad-Nejad P, Mrabet-Dahbi S, Breuer K, et al. The toll-like receptor 2 R753Q polymorphism defines a subgroup of patients with atopic dermatitis having severe phenotype. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 565-7.

18. Oh DY, Schumann RR, Hamann L, et al. Association of the tool-like receptor 2 A- 16934T promoter polymorphism with severe atopic dermatitis. Allergy 2009; 64: 1608-15.

19. Niebuhr M, Lngnickel J, Draing C, et al. Dysregulation of toll-like receptor 2 (TLR- 2)-induced effects on monocytes from patients with atopic dermatitis: impact of the TLR-2 R753Q polymorphism. Allergy 2008; 63: 728-34.

20. Wichmann K, Uter W, Weiss J, et al. Isolation of alpha-toxin-producing Staphylococcus aureus from the skin of highly sensitized adult patients with severe atopic dermatitis. Br J Dermatol 2009; 161: 300-5.

21. Breuer K, Wittmann M, Kempe K, et al. Alpha-toxin is produced by skin colonizing Staphylococcus aureus and induces a T helper type 1 response in atopic dermatitis. Clin Exp Allergy 2005; 35: 1088-95.

22. Ezepchuk YV, Leung DYM, Middleton MH, et al. Staphylococcal toxins and protein A differentially induce cytotoxicity and release of tumor necrosis factor-alpha' from human keratinocytes. J Invest Dermatol 1996; 107: 603-9.

23. Gliński W, Rudzki E. Alergologia dla lekarzy dermatologów. Czelej, Lublin 2002; 416-9.24. Adamek-Guzik T, Guzik TJ, Czerniawska-Mysik G i wsp. Wpływ leczenia atopowego

zapalenia skóry na stopień kolonizacji przez Staphylococcus aureus. Alergia Astma Immunol 2002; 7: 33-43.

25. Strange P, Skov L, Lisby S, et al. Staphylococcal enterotoxin B applied on intact normal and intact atopic skin induces dermatitis. Arch Dermatol 1996; 132:27-33.

26. Skov L, Baadsgaard O. Bacterial superantigens and inflammatory skin diseases. Clin Exp Dermatol 2000; 25: 57-61.

27. Zollner TM, Wichelhaus TA, Hartung A, et al. Colonization with superantigen-producing Staphylococcus aureus is associated with increased severity of atopic dermatitis. Clin Exp Allergy 2000; 30: 994-1000.

28. Leung DY, Hanifin JM, Pariser DM, et al. Effects of pimecrolimus cream 1% in the treatment of patients with atopic dermatitis who demonstrate a clinical insensitivity to topical corticosteroids: a randomized, multicentre vehicle-controlled trial. Br J Dermatol 2009; 161:435-43.

29. Schlievert PM, Case LC, Strandberg KL, et al. Superantigen profile of Staphylococcus aureus isolates from the patients with steroid-resistant atopic dermatitis. Clin Infect Dis 2008; 46: 1562-7.

30. Hon KL, Leung AK, Kong AY, et al. Atopic dermatitis complicated by methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. J Natl Med Assoc 2008; 100: 797-800.

31. Wollenberg A, Wetzel S, Burgdorf WH, et al. Viral infections in atopic dermatitis: pathogenic aspects and clinical management. J Allergy Clin Immunol 2003; 112:667-74.

32. Beck LA, Boguniewicz M, Hata T, et al. Phenotype of atopic dermatitis subjects with a history of eczema herpeticum. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 260-9.

33. Gao PS, Rafaels NM, Hand T, et al. Filaggrin mutations that confer risk of atopic dermatitis confer greater risk for eczema herpeticum. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 507-13.


48

Jaki je s t wpływ infekcji na rozwój atopowego zapalenia skóry?

34. Sugita T, Suto H, Unno T, et al. Molecular analysis of Malassezia microflora on the skin of atopic dermatitis patients and healthy subjects. J Clin Microbiol 2001; 39: 3486-90.

35. Sugita T, Tajima M, Tsubuku H, et al. Quantitative analysis of cutaneous Malassezia in atopic dermatitis patients using real-time PCR. Microbiol Immunol 2006; 50: 549-52.

36. Baroni A, Orlando M, Donnarumma G, et al. Toll-like receptor 2 (TLR2) mediates intracellular signalling in human keratinocytes in response to Malassezia furfur. Arch Dermatol Res 2006; 297:280-8.

37. Casagrande BF, Fluckiger S, Linder MT, et al. Sensitization to the yeast Malassezia sym- podialis is specific for extrinsic atopic eczema. J Invest Dermatol 2006; 126:2414-21.

38. Devos SA, van der Valk PG. The relevance of skin prick tests for Pityrosporum ovale in patients with head and neck dermatitis. Allergy 2000; 55:1056-8.

39. Takahata Y, Sugita T, Kato H, et al. Cutaneous Malassezia flora in atopic dermatitis differs between adults and children. Br J Dermatol 2007; 157:1178-82.

49

A C

o jes

t prz

yczy

ną A

ZS?

A C

o je

st p

rzyc

zyną

AZS

?

ROZDZIAŁ 5

Czy układ nerwowy wpływa na rozwój atopowego zapalenia skóry?


Rola układu nerwowego, zarówno ośrodkowego, jak i obwodowego, w patogenezie atopowego zapalenia skóry (AZS) została stosunkowo wcześnie doceniona, a współcześnie staje się coraz lepiej zrozumiała i potwierdzona. Już pod koniec XIX wieku Brocq i Jacquet (1881 r.) wprowadzili dla określenia AZS termin „rozsiany neurodermit” (ang. disseminated neurodermitis, niem. Die Neurodermitis), stosowany często w literaturze niemieckojęzycznej jako synonim nazwy klinicznej choroby. Termin ten podkreśla rolę czynników psychogennych i układu nerwowego w indukcji i utrzymaniu zmian zapalnych skóry charakteryzujących AZS. Na rolę układu nerwowego w patogenezie AZS wskazuje także obserwowane pojawianie się i nasilanie zmian naczyniowych w reakcji na czynniki stresowe czy bodźce emocjonalne, a także ich syme- tryczność. Typowe dla choroby zaczerwienienie skóry i świąd mogą być indukowane bezpośrednio przez stymulację nerwów skórnych. Z obserwacji klinicznych wynika także, że uszkodzenie w wyniku urazu włókien obwodowych może prowadzić do lokalnego zaniku zmian chorobowych w unerwianych przez nerw rejonach skóry [1-23].

Rola stresu w indukcji i utrzymaniu zm ian chorobowych w atopowym zapaleniu skóry

Obserwacje kliniczne wskazują, że emocjonalny stres może indukować i nasilać występowanie skórnych zmian chorobowych, zaburzać

50

strukturę i funkcję bariery naskórkowej, zwiększać stan zapalny skóry, modyfikować funkcje komórek układu immunologicznego, wpływać na naczynia krwionośne skóry, zwiększając ich wazodylatację i przepuszczalność dla komórek zapalnych, powodować wystąpienie rumienia, zwiększać obrzęk oraz nasilać odczuwanie świądu [4-15].

W odpowiedzi na stres uruchamiane są w organizmie człowieka dwa systemy biologiczne: oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (hypothalamic-pituitary-adrenal axis - HPA), czego skutkiem jest wzrost wydzielania hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) i pobudzenie kory nadnerczy do wytwarzania kortyzolu, oraz układ sympatyczny, który wraz z kortyzolem pobudza rdzeń nadnerczy do wytwarzania katecholamin - adrenaliny i noradrenaliny. Reakcję stresową można podzielić na ostrą i przewlekłą w zależności od czasu trwania bodźca wyzwalającego. Krótkotrwały, ostry stres nasila funkcje układu immunologicznego, natomiast stres działający przewlekle osłabia je. W ostrym stresie układ immunologiczny odpowiada wzrostem wydzielania cytokin prozapalnych, takich jak interferon y, dominacją odpowiedzi immunologicznej typu Thl i aktywacją mechanizmów odpowiedzi komórkowej, które szybko eliminują patogeny, ale mogą prowadzić do uszkodzenia tkanek. Przewlekły stres powoduje natomiast stałe zwiększenie stężenia kortyzolu i katecholamin, co sprzyja przesterowaniu odpowiedzi immunologicznej z komórkowej na humoralną i prowadzi do wzrostu poziomu interleukin 4 i 13 (IL-4 i IL-13), przewagi odpowiedzi typu Th2, aktywacji limfocytów B, wzrostu syntezy IgE, proliferacji aktywacji komórek tucznych i eozynofilów oraz rozwoju chorób atopowych i autoimmunologicznych [4-16].

Istnieją dane wskazujące, że stres i wydzielane w reakcji stresowej hormony układu podwzgórze-przysadka-nadnercza modyfikują funkcje układu immunologicznego skóry i sprzyjają powstawaniu odpowiedzi typu Th2, charakterystycznej dla ostrej fazy AZS [ 11-20].

Przewlekłe utrzymywanie się świądu, drażnienie skóry w wyniku drapania, deficyt i zaburzenia snu, drażliwość, obniżenie jakości życia i obserwowane u chorych problemy psychologiczne powodują, że dochodzi u nich do stałego pobudzenia układu nerwowego i przewlekającej się sytuacji stresowej. Tym tłumaczone jest obserwowane u chorych osłabienie zdolności do aktywacji osi HPA w odpowiedzi na stres lub po podaniu


51

Co je

st pr

/yc/

yra

o-C Or--j

hormonu uwalniającego kortykotropinę (corticotropin releasing hormon - CRH) [24-30]. W badaniach Buske-Kirschbaum i wsp. [27] wykazano, że w porównaniu z osobami zdrowymi we krwi chorych następuje mniejszy wzrost stężenia ACTH i kortyzolu, a zwiększenie poziomu katecholamin (noradrenaliny i adrenaliny) w odpowiedzi na stres. Sugeruje się, że to zaburzenie funkcji osi HPA może być także wynikiem jej wrodzonej dysfunkcji lub efektem zaburzenia ekspresji w podwzgórzu neuropeptydów regulujących jej aktywację [30-32]. Na układ HPA ma także wpływ skóra i aktywacja jej komórek w procesie zapalenia. Stwierdzono, że komórki skóry (keratynocyty, melanocyty, fibroblasty i komórki tuczne) mogą wytwarzać elementy układu HPA, CRH i po enzymatycznym przetworzeniu POMC, powstający z niego, oprócz P-endorfiny, hormonu melanotropo- wego (a-MSH) - hormon adrenokortykotropowy (ACTH). Proces zapalny skóry może tą drogą wpływać na aktywację centralnej osi HPA-. Na aktywację tego układu mają także wpływ, wytwarzane w skórze w procesie zapalnym, tzw. pierwszorzędowe cytokiny IL-1, IL-6 i TNF-a [19,20, 32].

Redukcja ilości wytwarzanego endogennego kortyzolu skutkuje kompensacyjnym wzrostem ekspresji receptorów dla glikokortykosteroidów, co obserwuje się u chorych na leukocytach krwi obwodowej [14]. Wzrost stężenia katecholamin we krwi i pobudzenie układu współczulnego powoduje aktywację w leukocytach osób chorych fosfodiesterazy 4, enzymu metabolizującego cykliczny AMP (c-AMP). W wyniku tego w komórkach dochodzi do zmniejszenia ilości tego regulatora aktywności metabolicznej komórek, co koreluje ze wzrostem poziomu IL-4 i w efekcie różnicowaniem się limfocytów w kierunku Th2, w skórze zwiększa się degranulacja komórek tucznych i bazofilów i następuje wzrost ekspresji cząsteczek adhezyjnych na komórkach śródbłonka [19, 20, 30-32],

Układ sympatyczny bezpośrednio unerwia tkankę limfoidalną (śledzionę, węzły chłonne), a jego pobudzenie nasila w tej tkance syntezę cytokin zwiększających liczbę komórek Th2. W doświadczeniach przeprowadzanych na małpach stwierdzono, że stres indukuje w tkance limfoidalnej zwiększoną syntezę czynników wzrostu dla neuronów - neurotrofiny NGF, czego skutkiem jest obserwowane zwiększenie unerwienia węzłów chłonnych [17, 30]. Wykazano, że stężenie NGF we krwi pępowinowej było większe u tych dzieci, które zachorowały na AZS przed


52


2. rokiem życia, a u ich matek występowały w ciąży sytuacje stresowe. U tych kobiet stwierdzono także, że stężenie NGF w surowicy korelowało dodatnio z występowaniem sytuacji stresogennych [26],

W przewlekłej reakcji na stres u chorych na AZS dochodzi do wzrostu syntezy w komórkach skóry neuropeptydów i neurotrofm, które aktywują keratynocyty do wydzielania cytokin promujących odpowiedź typu Th2, aktywacji komórek tucznych i wydzielania przez nie mediatorów stanu zapalnego i świądu [30-33]. Dla przykładu, przewlekły stres u dzieci rozwiedzionych rodziców indukuje wzrost poziomu substancji P (SP), który koreluje ze zwiększeniem stężenia IL-4 [34].

Na rycinie 1 przedstawiono podsumowanie roli przewlekłego stresu w patogenezie AZS i jego wpływ na zaburzenia funkcji układu immuno-

przewlekły stres:- zaburzenia osi podwzgórze -przysadka nadnercza- zm iany aktywności i funkcji uktadu nerwowego skóry:

som atycznego i autonom icznego- zaburzenia psychoneurologiczne

cytokiny, hormony, neuropeptydy, neurotrofiny, czynniki wzrostu

nasilenie objawów AZS:- osłabienie spójności naskórka- świąd —- zaburzenia snu, drażiiwość,

depresja- zaburzenia liczby, struktury

i funkcji neuronów czuciowych- neurogenny stan zapalny skóry- wazodylatacja naczyń, rumień,

obrzęk- zaburzenia funkcji układu

autonomicznego skóry- zaburzenia wydzielania potu i łoju

zaburzenia immunologiczne:— - zaburzenie funkcji komórek >- dendrytycznych

- aktywacja komórek tucznych- naciekanie skóry przez limfocyty T

i B, komórki tuczne i eozynofile- przewaga limfocytów Th2- aktywacja limfocytów B i wzrost

syntezy IgE- osłabienie mechanizmów

odporności nieswoistej i syntezy peptydów przeciwbakteryjnych

Rycina 1. Rola stresu i wytwarzanych przez komórki uktadu nerwowego, immunologicznego i komórki rezydentne skóry mediatorów w indukcji i nasilaniu objawów atopowego zapalenia skóry oraz powstawaniu zaburzeń odporności swoistej i nieswoistej skóry

53

A C

o je

st p

rzyc

zyną

AZS

' Bogusław Nedoszytko

logicznego skóry. Wydzielane w reakcji stresowej hormony (kortyzol i katecholaminy) modyfikują funkcje komórek układu immunologicznego skóry - hamują syntezę IL-12 i IL-18 przez komórki dendrytyczne, następuje aktywacja odpowiedzi Th2 i wzrost wydzielania IL-4, dochodzi do aktywacji komórek tucznych i wydzielania przez nie mediatorów świądu (tryptazy, histaminy, serotoniny), indukcji i nasilenia procesu zapalenia. Komórki tuczne wydzielają także szereg neuropeptydów, takich jak CRH, SP, somatostatynę, naczynioaktywny peptyd jelitowy (vasoactive intestinal peptide - VIP), urokortynę, endorfiny, kininy, ACTH i a-MSH, które poprzez swoiste receptory pobudzają komórki nerwów, keratynocyty, melanocyty i komórki Merkla do wydzielania kolejnych neuromediatorów. Działają one pobudzająco na układ nerwowy i immunologiczny skóry, modyfikują funkcje komórek dendrytycznych, zaburzają funkcje układu naczyniowego, wpływają na proliferację keratynocytów i zaburzają funkcje bariery naskórkowej. Przewlekły stres sprzyja rozwojowi i nasileniu objawów AZS, takich jak suchość skóry wywołana osłabieniem spójności komórek naskórka, nadwrażliwość na bodźce bólowe i czuciowe spowodowana wzrostem unerwienia skóry. Ten wzrost unerwienia jest wynikiem wydzielania przez keratynocyty czynników wzrostowych dla nerwów (neuropeptydów, neurotrofin) i cytokin (IL-33, TSLP, IL-31, IL-25, IL-2). Innym efektem ich działania jest nasilanie uczucia świądu i pobudzanie neuronów czuciowych i ruchowych układu autonomicznego do wydzielania neuropeptydów wzmagających stan zapalny skóry. Objawia się on wzmożeniem wazodylatacji naczyń, rumieniem i obrzękiem. Obserwuje się także zaburzenia wydzielania potu i łoju. Powstające w procesie zapalnym w skórze cytokiny (IL-1, IL-6 i TNF-a) zwrotnie indukują ośrodkowy system nerwowy i pobudzają oś HPA. Na aktywację tego układu mają także wpływ towarzyszące chorobie upośledzenie snu spowodowane przewlekłym świądem, towarzyszące chorobie problemy psychologiczne i występujące niekiedy zaburzenia psychiczne [ 19-21,30-34].

Skóra jako układ neuroendokrynny

Koncepcja skóry jako organu neuroendokrynnego, który uczestniczy w regulacji funkcji zarówno ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, jak i układu hormonalnego i immunologicznego, została

54


współcześnie powszechnie zaakceptowana i znajduje coraz więcej doświadczalnych dowodów [35-42]. Rezydentne i napływowe komórki skóry, komórki nerwów czuciowych i autonomicznych oraz śródbłonka naczyń krwionośnych wytwarzają neuropeptydy, neurohormony, cytokiny i czynniki wzrostowe, które na drodze parakrynnej lub autokrynnej modyfikują funkcję komórek skóry i naskórka, a dodatkowo po transporcie przez układ krwionośny i limfatyczny (działanie endokrynne) mogą wpływać na funkcję komórek ośrodkowego układu nerwowego, gruczołów dokrewnych, układu limfatycznego i immunologicznego. W wyniku tych złożonych oddziaływań powstaje powiązany ze sobą tzw. układ neuro-immuno-skórno-endokrynny, którego komórki, wytwarzając identyczne peptydy sygnałowe i wyposażone w specyficzne dla nich receptory, posługują się tym samym, zrozumiałym dla wszystkich tych układów językiem chemicznym [35-44].

Rodzaje i funkcje neuropeptydów wytwarzanych w skórze

Neuropeptydy w skórze są wytwarzane przez różne typy czuciowych i autonomicznych zakończeń nerwowych, keratynocyty, melanocyty, komórki Langerhansa, komórki Merkla, fibroblasty, adipocyty oraz komórki układu immunologicznego skóry: limfocyty, granulocyty, monocyty, makrofagi i komórki tuczne. Ocenia się, że komórki skóry wytwarzają ponad 30 różnych neurohormonów i neurotransmiterów.

Ogólnie produkowane przez komórki skóry neurohormony i neuro- mediatory zalicza się do trzech grup związków chemicznych: neuropeptydów opioidowych (met-enkefaliny i leu-enkefaliny) i nieopioidowych oraz neurotrofin. Do mediatorów ważnych w patogenezie AZS należą także następujące aminy : katecholaminy, histamina i serotonina (5-hydroksy- tryptamina - 5-HT) oraz lipidy (leukotrieny, prostaglandyny) [1-18].

Met-enkefalina, zwana opioidowym czynnikiem wzrostu (opioidgrowth factor - OGF), jest produkowana przez komórki zwojowe neuronów czuciowych nerwów rdzenia kręgowego, keratynocyty, komórki Merkla oraz komórki Langerhansa [36-41]. P-Endorfina powstaje w keratynocytach i melanocytach w wyniku enzymatycznego przetworzenia jej białkowego prekursora - propiomelanokortyny (POMC), z której powstają także inne ważne dla biologii skóry peptydy, takie jak a-MSH i ACTH.

55

A C

o je

st p

rzyc

zyną

AZS

7


Do nieopioidowych neuropeptydów zalicza się: SP, neurokininę A (NKA), peptyd związany z genem kalcytoniny (calcitonin gene-related peptide - CGRP), VIP, neuropeptyd Y (NPY), somatostatynę (SOM), ga- laninę, przedsionkowy peptyd natriuretyczny (atrial natriuretic peptide- ANP), bradykininę, cholecystokininę (CCK) oraz czynnik uwalniający gastrynę (gastrin-releasingpeptide - GRP) i endotelinę (ET).

Podstawowym źródłem neuropeptydów są stałe i napływowe komórki skóry oraz włókna nerwowe układu autonomicznego, a także mielinowe i bezmielinowe nocyreceptywne włókna czuciowe nerwów rdzeniowych.

Ekspresję CGRP, SP, VIP, SOM, NKA wykazują komórki Langerhan- sa, komórki Merkla wydzielają VIP i przysadkowy polipeptyd aktywujący cyklazę adenylową (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide- PACAP), SOM, melanocyty, a-MSH, ACTH. Ekspresja VIP, SOM, SP, CGRP, NPY i NKA jest obecna na komórkach układu immunologiczńe- go, natomiast NPY i SOM wykryto w keratynocytach. Oprócz tego keratynocyty naskórka wytwarzają NT-3, NT-4, NKA, CGRP, SP, BDNF, POMC i serotoninę. Komórki śródbłonka naczyń wydzielają endotelinę, POMC i pochodne, PACAP, NKA oraz SP. Bogatym źródłem neuropeptydów w skórze są komórki tuczne, które wytwarzają CRH, SP, somatostatynę, VIP, urokortynę, endorfiny, kininy, POMC (ACTH, a-MSH), serotoninę i endotelinę [37-41],

Neurony włókien czuciowych wydzielają SOM, NKA, CGRP, SP, VIP, PACAP, endotelinę i opioidy, a neurony układu autonomicznego wydzielają acetylocholinę oraz noradrenalinę i NP-Y.

Skóra jest unerwiona przez cholinergiczne i adrenergiczne włókna nerwowe układu autonomicznego oraz przez mielinowe i bezmielinowe włókna czuciowe nerwów rdzeniowych przewodzących NANC (nonadre- nergic and noncholinergic primary afferent nerve endings).

W mielinowych i bezmielinowych włóknach czuciowych neuropeptydy są wytwarzane w zwojach grzbietowych nerwów rdzeniowych, skąd drogą transportu wstecznego są przemieszczane do zakończeń nerwowych w skórze. Mielinowe, czuciowe włókna nerwowe typu A8 i bezmielinowe włókna typ C wydzielają CGRP i SP w odpowiedzi na bodźce nocyceptywne (bólowe, termiczne, mechaniczne lub chemiczne). Wydzielanie CGRP i SP zachodzi po pobudzeniu na zakończeniach

56

skórnych czuciowych włókien nerwowych receptorów waniloidowych (transient receptor potential vanilloid - TRP V 1) [ 10,32,40]. Czynnikami aktywującymi te receptory mogą być histamina, neuropeptydy, kapsaicyna, eikozanoidy oraz wzrost temperatury i niskie pH [37,40],

Włókna nerwów czuciowych wnikające do naskórka wydzielają głównie SP, NKA, SOM i CGRP, natomiast we włóknach unerwiających skórę właściwą występują SP, CGRP, VIP i NKA. Większość (75%) bezmielinowych włókien nerwowych naskórka zawiera CGRP i SOM, pozostałe zawierają CGRP i SP. W skórze właściwej naczynia krwionośne otoczone są w większości przez włókna z CGRP i SOM. Peptyd związany z genem kalcytoniny jest głównym czynnikiem powodującym wazodylatację naczyń, natomiast SP i NKA odpowiadają za wzrost przepuszczalności naczyń, obrzęk i wynaczynianie komórek układu immunologicznego. Za- zwojowe włókna układu współczulnego, oprócz adrenaliny, wydzielają także NPY. Unerwiają one powierzchowne i głębokie sploty naczyniowe oraz gruczoły potowe, łojowe i mieszki włosowe [37,40,43,44].

Do neurotrofin produkowanych w skórze należą czynnik wzrostu nerwów (nerve growth factor - NGF), neurotrofiny 3 i 4 (NT-3 i NT-4) oraz BDNF (brain-derived neurotrophic factor). Czynnik wzrostu nerwów jest syntetyzowany i uwalniany przez keratynocyty, komórki Merkla, fibroblasty oraz komórki tuczne [1-15]. Neurotrofina 3 jest wytwarzana przez fibroblasty, keratynocyty mieszków włosowych syntetyzują NT-4 i NGF, natomiast komórki Schwanna NGF, NT-3 i NT-4 [36-43].

Rola neuropeptydów występujących w skórze jest różnorodna. Neuropeptydy regulują odpowiedź skóry na bodźce fizyczne i chemiczne, wpływają na regulację odpowiedzi immunologicznej wobec czynników infekcyjnych, regulują procesy proliferacji i różnicowania komórek naskórka, wpływają na unerwienie i ukrwienie skóry, nasilają migrację komórek zapalnych do skóry, zwiększają ekspresję cząsteczek adhezyjnych na komórkach śródbłonka, aktywują limfocyty T, eozynofile i komórki tuczne oraz wpływają na wytwarzanie i uwalnianie przez nie różnego rodzaju cytokin i chemokin (tab. 1). Niektóre neuropeptydy, takie jak SP, mają także działanie przeciwbakteryjne [35-44].

Na rycinie 2 przedstawiono wzajemne powiązania funkcjonalne komórek układu nerwowego, immunologicznego, naczyń krwionośnych


57


Tabela 1. Rola wybranych neuropeptydów i neurohormonów skóry w patogenezie atopowego zapalenia skóry [37-43, 72]

1 Proces Efekt działania

Hamuje Pobudza

proliferacja keratynocytów NPY, SOM SPNGF, NK-A, NK-B, CGRF?VIP

proliferacja fibroblastów NPY SPET

aktywacja komórek dendrytycznych

SOM, CGRP NK-A, NA/A, a-MSH, PACAPVIP - hamowanie syntezy IL-12 -zwiększanie syntezy IL-10 -zwiększenie liczby Treg

(CGRP)

SP:- wzrost syntezy IL-12 -w zrost ekspresji MHC-II,

CD40i 80

proliferacja limfocytów T CGRP VIP/PACAP SOM SP

różnicowanie limfocytów Th2 melatonina CRF, CGRP NK-A, VIP/PACAP endokanabinoidy

Th1 CRF, CGRP NK-A, SI? endokanabinoidy

SP melatonina

proliferacja limfocytów B i wzrost syntezy IgE

NPY SPVIP

wzrost syntezy neurotrofin i hipertrofia nerwów

NKA

aktywacja śródblonka, ekspresja ICAM/VCAM

SP

migracja limfocytów T CGRF? opioidy

chemotaksja eozynofilów NGF, BDNF

neurogenny stan zapalny skóry SOM, a-M SH SP CGRP NK-A, VIP

wazodylatacja naczyń NPY NA/A, SOM VIPSP CGRP NGF, PACAP

rumień NPY VIPSPCGRP

wzrost przepuszczalności naczyń SOM SP VIP NK-A, CGRP histamina

wazokonstrykcja naczyń, dermografizm

NPY, A/NA

58

A Co

jest

prz

yczv

na A

ZS7


Tabela 1. cd.

a-M SH - hormon melanotropowy, ACTH - hormon adrenokortykotmpowy, SP - substancja P, NKA - neurokinina, SOM - somatostatyna, CGHP - peptyd związany z genem kalcytoniny, VIP/PACAP - naczynioaktywny peptyd jelitowylpolipeptyd aktywujący przysadkową cyklazę adenylową, NPY - neuropeptyd Y, SOM - somatostatyna, CRF - kortykoliberyna, ET - endotelina, NGF - czynnik wzrostu nerwów, BDNF - mózgowopochodny czynnik wzrostu nerwów, TSLP - grasicopochodny czynnik wzrostu limfocytów, NA/A - noradrenalina/adrenalina, Ach - acetylocholina

i naskórka w patogenezie AZS. Główną rolę w inicjacji i nasilaniu objawów choroby, modyfikacji struktury i funkcji komórek naskórka, modulacji funkcji układu immunologicznego oraz w powstawaniu i utrzymywaniu się świądu odgrywają, oprócz sieci cytokin i chemokin, wytwarzane przez neurony i inne komórki skóry neuropeptydy i neurohormony.

Zaburzenia strukturalne i funkcjonalne układu nerwowego skóry u osób z atopowym zapaleniem skóry i rola neuropeptydów w utrzymaniu neurogennego zapalenia skóry

Układ nerwowy skóry u chorych ma szereg cech patologicznych wynikających z nadekspresji neuropeptydów, cytokin i czynników wzrostowych. Cechą zmian chorobowych w skórze osób z AZS jest znaczny wzrost gęstości unerwienia skóry. Zakończenia neuronów czuciowych mają zredukowaną liczbę komórek Schwanna, obserwuje się w nich więcej mitochondriów i w odróżnieniu od skóry zdrowej, gdzie większość neuronów kończy się w skórze właściwej, u osób chorych wnikają one do wyższych warstw naskórka. W skórze chorych zwiększa się liczba neuronów z ekspresją SP, VIP i CGRP, a zmniejsza się liczba neuronów z ekspresją SOM [45-51].

Wzrost unerwienia skóry osób z AZS tłumaczy się wzrostem ekspresji w skórze neurotrofin, takich jak NGF, NT-4, BDNF, i jednoczesnym

59

aktywacja komórek tucznych i uwalnianie histaminy

SOM NGF, SP CGRP VIP/PACAR CRF, NPY, ACTH

aktywacja receptorów świądu na neuronach

histamina, endokanabinoidy, SRNK-A, CGRR ET, NGF, Ach, serotonina, IL-31JSLP

aktywacja osi HPA SP CRF, NPY

Efekt działania

Hamuje j Pobudza

Proces

A C

o je

st p

rzyc

zyną

AZS

?

60

naskórek:proliferacjakeratynocytów,spongioza

komórkaLangerhansa

uporczywy świąd

komorki uktadu immunologicznego

naczyniaproteazy, lipidy, histamina, serotonina, cytokiny, chemokiny, neuropeptydy i czynniki wzrostu nerwów: NGF, BDNF, NT-4

neuropeptydy SR CGRP

komórkatuczna

wzrost ekspresji cząsteczek adhezyjnych wynaczynienie komórek zapalnych, wazodylatacja naczyń i obrzęk, migracja i aktywacja limfocytów T i B, komórek tucznych i eozynofilów neurogenny stan zapalny skóry

komórki zwojów czuciowych nerwów rdzeniowych

rozrost i aktywacja neuronów czuciowych, synteza i sekrecja, neuropeptydów transmisja świądu i bólu

Rycina 2. Rola uktadu nerwowego skóry i wydzielanych przez jego komórki neuropeptydów, neurohormonów i neuromediatorów w indukcji stanu zapalnego skóry, modyfikacji funkcji uktadu immunologicznego oraz w powstawaniu i utrzymywaniu się zmian zapal- nycn i swięou

Bogusław

Nedoszytko

rdzeń kręgowy


Czy układ nerwowy wpływa na rozwój stopowego zapalenia skóry?

zmniejszeniem ekspresji inhibitorów wzrostu nerwów - semaforyny 3A i anosminy 1 [42,45-55],

Nadmierna liczba czynników stymulujących komórki nerwowe powoduje, że u chorych występuje nadwrażliwość na bodźce bólowe i indukujące świąd. Obniża się próg odczuwania tych wrażeń i zwiększa się wrażliwość na podskórne iniekcje czynników, które je wywołują. Jednocześnie u chorych obserwuje się zmienione w porównaniu z osobami zdrowymi reakcje na podanie neuromediatorów. Przykładowo, iniekcja acetylocholiny indukuje u osób zdrowych wrażenie bólu, podczas gdy u osób chorych intensywnego świądu.

Wykazano także zmienioną reaktywność układu sympatycznego i wzrost ekspresji w neuronach zazwojowych neuropeptydu Y (NPY). Zwiększenie stężenia NPY i noradrenaliny w skórze oraz surowicy chorych może wskazywać na stałą stymulację układu sympatycznego. Może także wpływać na obserwowane u chorych zaburzenia układu naczyniowego skóry w postaci białego dermografizmu oraz nasilonej tendencji do skurczu naczyń pod wpływem zimna, przedłużonej reakcji piloerektorów w czasie stresu i zwiększenia częstości występowania skurczów serca. Stwierdzono także, że u chorych dochodzi do zaburzenia przewodnictwa nerwowego we włóknach czuciowych, co może mieć wpływ na aktywność komórek gruczołów potowych i łojowych. Wymienione zaburzenia powodują zwiększoną utratę wody przez naskórek prowadzącą do wystąpienia suchości skóry i złuszcza- nia. Nadmierna ekspresja NPY może także wpływać na ośrodkowy układ nerwowy, jest mediatorem niepokoju i lęku [17,18,20,40,42],

Aktywacja układu nerwowego skóry indukuje i nasila u chorych na atopowe zapalenie skóry neurogenny stan zapalny skóry

Neuropeptydy wydzielane przez neurony układu somatycznego i autonomicznego w bezpośredni lub pośredni sposób, głównie poprzez aktywację komórek tucznych, wpływają na układ naczyniowy skóry, powodując rozszerzenie naczyń, co zwiększa przepływ krwi przez skórę i objawia się wystąpieniem rumienia. Zwiększają ponadto przepuszczalność naczyń dla osocza, czego efektem jest obrzęk lub wystąpienie bąbla, powodują wzrost ekspresji cząsteczek adhezyjnych na powierzchni komórek śródbłonka naczyń i w efekcie wynaczynienie komórek ukła-

61

A Co

jest

przy

czyn

ą AZ

S?

A C

o je

st p

rzyc

zyną

,AZS

? Bogusław Nedoszytko

du immunologicznego oraz aktywują neurony czuciowe, czego efektem jest świąd. Opisane zmiany charakteryzują tzw. neurogenny stan zapalny charakterystyczny dla zmian skórnych w AZS [43, 56-58],

Zasadniczymi neuropeptydami inicjującymi neurogenny stan zapalny w AZS są SP, CGRP i VIP oraz neurotrofiny (NGF, BDNF, NT-3, NT-4), natomiast czynnikami, które hamują ten stan, somatostatyna i a-MSH (tab. 1) [43-45,56-60],

Substancja P jest wydzielana przez komórki środbłonka, keratynocyty, komórki tuczne i komórki neuronów czuciowych. Jarviakallio i wsp. [61] obserwowali zwiększoną ilość SP i CGRP-pozytywnych włókien w chorobowo zmienionej skórze u chorych na AZS. Wokół tych nerwów zwiększa się liczba komórek tucznych i dendrytycznych. Receptory dla tego neuropeptydu występują na komórkach środbłonka, komórkach tucznych, fibroblastach i komórkach Langerhansa.

Substancja P stymuluje aktywację i proliferację limfocytów T, wpływa na syntezę przeciwciał, powoduje degranulację komórek tucznych i uwolnienie histaminy, jest czynnikiem chemotaktycznym dla eozy- nofilów oraz zwiększa migrację i aktywność cytotoksyczną. Wpływa także na proliferację keratynocytów, fibroblastów i komórek śródbłon- ka. Poprzez aktywację ekspresji cząsteczek adhezyjnych VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) i ICAM-1 (intercellular cell adhesion molecule 1) na komórkach środbłonka wpływa na migrację do skóry komórek zapalnych. Ma silne własności wazodylatacyjne, stymuluje produkcję tlenku azotu (NO) przez komórki śródbłonka. Śródskórne wstrzyknięcie SP powoduje reakcje podobne do obserwowanych po histaminie - powstanie rumienia i bąbla pokrzywkowego (tab. 1) [20, 36-38, 40, 43, 56].

Substancja P stymuluje syntezę cytokin prozapalnych, takich jak: IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-a i IFN-y, przez monocyty, makrofagi, keratynocyty, komórki tuczne i limfocyty oraz syntezę IL-4 przez limfocyty Th2. Duże stężenie SP obserwuje się we krwi osób chorych, co koreluje z aktywnością procesu chorobowego i nasileniem odczuwania świądu [51,57],

Kolejnym neuropeptydem uznawanym za jeden z głównych czynników indukujących powstanie neurogennego stanu zapalnego jest CGRP. Jest on wydzielany przez neurony czuciowe oraz komórki tuczne i odpo

62

wiada głównie za rozszerzanie naczyń krwionośnych skóry, a także powstawanie rumienia [40].

Silny efekt wazodylatacyjny, wzrost przepuszczalności ścian naczyń i powstanie obrzęku w skórze właściwej wynika z bezpośredniej aktywacji receptorów (CGRP1R) na komórkach mięśni gładkich naczyń lub pośredniej aktywacji komórek tucznych, jak również z pobudzenia syntezy NO przez komórki śródbłonka [36, 37,40, 56-59], Peptyd związany z genem kalcytoniny poprzez bezpośrednią aktywację cyklazy adenylo- wej powoduje wzrost wewnątrzkomórkowego poziomu c-AMP w keratynocytach i komórkach śródbłonka, co sprzyja ich proliferacji [37,40].

Naczynioaktywny peptyd jelitowy jest wydzielany przez neurony czuciowe i autonomiczne, keratynocyty, komórki Merkla śródbłonka i limfocyty T. Działa poprzez receptory błonowe VPAC1 i 2R, sprzężone z białkiem G, stymulując cyklazę adenylową, co prowadzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia cAMP [37, 40, 43]. Receptory VIP występują na keratynocytach, limfocytach T, komórkach gruczołów potowych i komórkach tucznych. W zmienionej chorobowo skórze osób z AZS zwiększa się liczba neuronów z ekspresją VIP, które wykazują anatomiczne połączenie z komórkami tucznymi i gruczołami potowymi. Rola VIP w patogenezie AZS polega na stymulacji proliferacji keratyno- cytów, modyfikacji funkcji komórek dendrytycznych i limfocytów oraz promocji odpowiedzi Th2. Powoduje on także rozszerzenie naczyń bezpośrednio poprzez uwalnianie NO lub przez stymulowanie degranulacji komórek tucznych (tab. 1) [37, 40,42, 43, 58, 64].

Na rozwój neurogennego stanu zapalnego skóry mają także wpływ neurotrofiny, z których czynnik wzrostu nerwów (NGF), jak się wydaje, odgrywa najważniejszą rolę w patogenezie AZS. Za produkcję NGF odpowiedzialne są przede wszystkim komórki tuczne, limfocyty Th2, eozynofile oraz keratynocyty. Syntezę NGF indukują prozapalne cytokiny, takie jak TNF-a, IL-1, IL-6, INF-y oraz SP [40, 65-68], Receptory dla NGF występują na keratynocytach, komórkach tucznych, fibroblastach i eozynofilach.

Czynnik wzrostu nerwów jest uznawany za jeden z głównych czynników regulujących neurogenny stan zapalny skóry. Gromadzi się on w miejscu toczącego się procesu zapalnego, gdzie ma właściwości che- motaktyczne dla leukocytów oraz pobudza aktywność eozynofilów.


63

A C

o je

st pr

zycz

yną

AZS?

■ną A

ZS9 Bogusław Nedoszytko

Zwiększony w porównaniu z osobami zdrowymi poziom receptora dla NGF - trkA, obserwowano u chorych na AZS na eozynofilach.

Czynnik wzrostu nerwów reguluje proliferację i różnicowanie się limfocytów, pobudza mastocyty do uwalniania histaminy, moduluje funkcję fibroblastów oraz komórek układu immunologicznego obecnych w skórze, takich jak limfocyty, komórki dendrytyczne oraz makrofagi. Wpływa także na proliferację keratynocytów oraz stymuluje syntezę SP i CGRP przez neurony czuciowe. Odpowiada, o czym wspomniano wcześniej, za wzrost gęstości unerwienia skóry [36, 37, 40, 60, 62-68].

Stwierdzono, że wzrost poziomu NGF i BDNF w skórze koreluje z ciężkością objawów oraz liczbą eozynofilów. Miejscowe zastosowanie inhibitorów NGF zmniejsza objawy zapalenia skóry i gęstość włókien nerwowych w naskórku [52], Rola NGF w patogenezie AZS nie jest jednak do końca poznana. W niektórych badaniach nie obserwowano wzrostu poziomu tego mediatora u chorych na AZS [69, 70]. W badaniach Papoiu i wsp. [70] wykazano, że stężenie NGF w surowicy jest mniejsze u chorych w porównaniu z osobami zdrowymi, jego poziom zmienia się w cyklu dobowym i tylko mierzony w godzinach porannych koreluje z ciężkością objawów. Rokownicza rola NGF jako wskaźnika ciężkości choroby nie jest zatem do końca poznana.

Układ nerwowy i komórki skóry wydzielają także substancje, które hamują neurogenny proces zapalny. Należą do nich SOM i a-MSH [37-40].

Somatostatyna jest wydzielana przez neurony czuciowe, komórki Merkla, keratynocyty, komórki Langerhansa i komórki gruczołów potowych. Receptory dla SOM znajdują się na limfocytach T oraz komórkach Langerhansa, komórkach epitelium i fibroblastach. Somatostatyna hamuje proliferację limfocytów, keratynocytów, wydzielanie cytokin prozapalnych oraz gruczołów egzo- i endokrynnych. Wpływa immunomo- dulująco na komórki układu immunologicznego skóry i na uwalnianie przez komórki tuczne histaminy. Somatostatyna hamuje regulację miejscowej odpowiedzi immunologicznej poprzez hamowanie wewnątrzkomórkowego cAMP [37-43].

Hormon melanotropowy powstaje w skórze z prohorm onu POMC po enzymatycznym przetworzeniu przez konwertazę 1 i 2. Wytwarzany jest przez melanocyty, keratynocyty, komórki tuczne, fibroblasty,

64


makrofagi i monocyty. W prawidłowej skórze, z wyjątkiem keratyno- cytów mieszka włosowego, nie wykrywa się ekspresji POMC. Syntezę POMC indukują pierwszorzędowa prozapalna IL-1 oraz ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe. Hormon melanotropowy działa na pięć różnych receptorów (od MC-1R do MC-5R). Głównym jego receptorem występującym na komórkach skóry jest MC-1R, obecny na melanocytach, keratynocytach, fibroblastach, komórkach endotelium i nabłonków gruczołów potowych i łojowych.

Hormon melanotropowy działa immunomodulująco, hamując syntezę cytokin prozapalnych IL-1, IL-6, i zwiększa syntezę IL-10, pośrednio hamując funkcje komórek prezentujących antygeny [37-43].

Nadekspresja neuropeptydów w skórze osób z atopowym zapaleniem skóry wpływa na rozwój odpowiedzi Th2

Aktywacja układu nerwowego skóry i wydzielane przez komórki nerwowe neuropeptydy mogą modulować funkcje komórek prezentujących antygen i modyfikować różnicowanie limfocytów w kierunku Th 1 lub Th2 i wydzielanie przez nie cytokin. Do peptydów, które wpływają hamująco na komórki dendrytyczne i powodują zahamowanie syntezy IL-12, co sprzyja promocji odpowiedzi Th2, zalicza się somatostatynę, CGRP, NK-A, katecholaminy, VIP i PACAP oraz a-M SH [37-41, 71]. Działają one albo bezpośrednio poprzez swoiste receptory na komórkach dendrytycznych (ct-MSH, VIP/PACAP), albo pośrednio poprzez stymulowanie syntezy przez limfocyty T, hamującej funkcje komórek dendrytycznych IL-10. W przypadku CGRP istnieją dowody, że może on wpływać także na zwiększanie ilości limfocytów regulatorowych Treg [59]. W przypadku SP powoduje on, poprzez aktywację receptora NK-1, wzrost ekspresji i wydzielania przez komórki dendrytyczne IL-12 i promocję odpowiedzi Thl.

Do neuropeptydów wpływających na hamowanie aktywności limfocytów Thl i wzmacniających odpowiedź Th2 należą także endokanabinoidy oraz CRF [36-43, 71-74].

Hormon uwalniający kortykotropinę (CRF), centralny neuropeptyd osi HPA, jest produkowany w skórze przez keratynocyty, melanocyty,

65

A C

o je

st p

rzyc

zyną

AZS

? Bogusław Nedoszytko

fibroblasty i komórki tuczne. Działa na komórki poprzez swoiste receptory CRFR1 i CRFR2. CRFR1 występuje na komórkach naskórka (keratynocytach, melanocytach) i skóry właściwej (fibroblastach, komórkach tucznych), natomiast CRFR2 na komórkach przydatków skóry (mieszków włosowych, gruczołów łojowych i potowych).

Hormon uwalniający kortykotropinę stymuluje komórki tuczne oraz keratynocyty i fibroblasty do produkcji i uwalniania cytokin o profilu Th2, takich jak IL-4 i IL-13, natomiast hamuje produkcję cytokin o profilu Thl, takich jak IL-12, TN F-a i INF-y. U osób z AZS stwierdzono zwiększenie stężenia CRF w surowicy oraz zmniejszenie ekspresji receptora CRFR1 w skórze. Wykazano, że u osób z AZS CRF hamuje wytwarzanie IL-10 i IL-18 [72-75],

Innym czynnikiem wpływającym na rozwój AZS jest hormon szyszynki - melatonina, który w skórze wytwarza melanocyty. U chorych na AZS obserwuje się obniżenie jej poziomu w porównaniu z osobami zdrowymi. Z badań eksperymentalnych wiadomo, że hormon ten hamuje syntezę IL-4 i IgE, stymuluje odpowiedź Thl i syntezę IL-12, IL-6 i IFN-y. Zmniejszenie syntezy melatoniny u chorych sprzyja rozwojowi odpowiedzi Th2 [76-79].

Podsumowując - zaburzenie funkcji ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego skóry i wytwarzanych przez jego komórki neuropep- tydów, neurohormonów i czynników wzrostu jest jedną z cech patogenezy AZS. Wydzielane przez komórki układu nerwowego skóry chemiczne mediatory poprzez aktywację komórek strukturalnych naskórka (keraty- nocytów, melanocytów, komórek Merkla) i skóry właściwej (fibroblastów, komórek śródbłonka naczyń) oraz komórek układu immunologicznego skóry (komórek Langerhansa, komórek tucznych, makrofagów i limfocytów) wpływają na powstawanie i nasilanie objawów choroby, takich jak przewlekły świąd i neurogenny stan zapalny skóry. Modyfikują one ponadto funkcje komórek prezentujących antygen i powodują przesunięcie odpowiedzi immunologicznej w kierunku Th2 w fazie ostrej, a następnie w kierunku Thl w fazie przewlekłej choroby. Wpływają także na funkcje limfocytów B, sprzyjają nadprodukcji IgE i powstawaniu reakcji zależnych, prowadzą do zaburzenia regulacji wydzielania potu i łoju, oddziałują na proliferację keratynocytów, osłabiają funkcje bariery na

66

skórkowej, przyczyniają się do zaburzeń unaczynienia skóry i mogą być przyczyną upośledzenia procesów termoregulacji.

Piśmiennictwo

1. Amon U, WolffHH. Healing of chronic atopic dermatitis lesions in skin areas of paraplegia after trauma. J Dermatol 1994; 21:982-3.

2. Troilius A, Molier H. Unilateral eruption of endogenous eczema after hemiparesis. Acta Derm Venereol (Stockh) 1989; 69:256-8.

3. Siebenhaar F, Magerl M, Peters EM, et al. Mast cell-driven skin inflammation is impaired in the absence of sensory nerves. J Allergy Clin Immunol 2008; 121:955-61.

4. Liezmann C, Klapp B, Peters EM. Stress, atopy and allergy: a re-evaluation from a psy- choneuroimmunologic persepective. Dermatoendocrinol 2011; 3: 37-40.

5. Kodama A, Horikawa T, Suzuki T, et al. Effect of stress on atopic dermatitis: investigation in patients after the great Hanshin earthquake. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:173-6.

6. Arek P, Paus R. From the brain-skin connection: the neuroendocrine-immune misalliance of stress and itch. Neuroimmunomodulation 2006; 13: 347-56.

7. Oh SH, Bae BG, Park CO, et al. Association of stress with symptoms o f atopic dermatitis. Acta Derm Venereol 2010; 90: 582-8.

8. Paus R, Theoharides TC, Arck PC. Neuroimmunoendocrine circuitry of the ‘brain- skin connection Trends Immunol 2006; 27: 32-9.

9. Hashizume H, Takigawa M. Anxiety in allergy and atopic dermatitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006; 6: 335-9.

10. Garg A, Chren MM, Sands LP, et al. Psychological stress perturbs epidermal permeability barrier homeostasis: implications for the pathogenesis o f stress-associated skin disorders. Arch Dermatol 2001; 137: 53-9.

11. Chida Y, Steptoe A, Hirakawa N, et al. The effects of psychological intervention on atopic dermatitis - a systematic review and meta-analysis. Int Arch Allergy Immunol 2007; 144: 1-9.

12. Tausk F, Elenkov I, Moynihan J. Psychoneuroimmunology. Dermatol Ther 2008; 21: 22-31.

13. Arck PC, Slominski A, Theoharides TC, et al. Neuroimmunology of stress: skin takes center stage. J Invest Dermatol 2006; 126: 1697-704.

14. Rupprecht M, Rupprecht R, Kornhuber J, et al. Elevated glucocorticoid receptor concentrations before and after glucocorticoid therapy in peripheral mononuclear leukocytes of patients with atopic dermatitis. Dermatologica 1991; 183: 100-5.

15. Senra MS, Wollenberg A. Psychodermatological aspects of atopic dermatitis. Br J Dermatol 2014; 170 Suppl. 1: 38-43.

16. Chida Y, Hamer M, Steptoe A. A bidirectional relationship between psychosocial factors and atopic disorders: a systematic review and meta-analysis. Psychosom Med 2007; 70: 102-16.

17. Cicek D, Kandi B, Berilgen MS, et al. Does autonomic dysfunction play a role in atopic dermatitis? Br J Dermatol 2008; 159: 834-8.


67

A C

o je

st pr

zycz

yną

AZS7

A C

o je

st pr

zycz

yną

AZS?

18. Oh SH, Bae BG, Park CO, et al. Association of stress with symptoms of atopic dermatitis. Acta Derm Venereol 2010; 90: 582-8.

19. Arndt J, Smith N, Tausk F. Stress and atopic dermatitis. Curr Allergy Asthma Rep 2008; 8:312-7.

20. Suarez AL, Feramisco JD, Koo J, et al. Psychoneuroimmunology of psychological stress and atopic dermatitis: pathophysiologic and therapeutic updates. Acta Derm Venereol 2012; 92: 7-15.

21. Kormos V, Gaszner B. Role of neuropeptides in anxiety, stress, and depression: from animals to humans. Neuropeptides 2013; 47:401-19.

22. Elias PM, Sun R, Eder AR, et al. Treating atopic dermatitis at the source: corrective barrier repair therapy based upon new pathogenic insights. Expert Rev Dermatol 2013; 8:27-36.

23. Altemus M, Rao B, Dhabhar FS, et al. Stress-induced changes in skin barrier function in healthy women. J Invest Dermatol 2001; 117:309-17.

24. Schmid-Ott G, Jaeger B, Adamek C, et al. Levels of circulating CD8(+) T lymphocytes, natural killer cells, and eosinophils increase upon acute psychosocial stress in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:171-7.

25. Schmid-Ott G, Jaeger B, Meyer S, et al. Different expression of cytokine and membrane molecules by circulating lymphocytes on acute mental stress in patients with atopic dermatitis in comparison with healthy controls. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:455-62.

26. Wang IJ, Hsieh WS, Guo YL. Neuro-mediators as predictors of paediatric atopic dermatitis. Clin Exp Allergy 2008; 38: 1302-8.

27. Buske-Kirschbaum A, Geiben A, Hóllig H, et al. Altered responsiveness of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis and the sympathetic adrenomedullary system to stress in patients with atopic dermatitis. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:4245-51.

28. Buske-Kirschbaum A, Ebrecht M, Hellhammer DH. Blunted HPA axis responsiveness to stress in atopic patients is associated with the acuity and severeness of allergic inflammation. Brain Behav Immun 2010; 24:1347-53.

29. Buske-Kirschbaum A, Gierens A, Hollig H, Hellhammer DH. Stress-induced immuno- modulation is altered in patients with atopic dermatitis. J Neuroimmunol 2002; 129:161-7.

30. Buske-Kirschbaum A, Geiben A, Hellhammer D. Psychobiological aspects of atopic dermatitis: an overview. Psychother Psychosom 2001; 70:6-16.

31. Hall JM, Cruser D, Podawiltz A, et al. Psychological stress and the cutaneous immune response: roles of the HPA axis and the sympathetic nervous system in atopic dermatitis and psoriasis. Dermatol Res Pract 2012; 2012:403908.

32. Liezmann C, Stock D, Peters EM. Stress induced neuroendocrine-immune plasticity: a role for the spleen in peripheral inflammatory disease and inflammaging? Dermato- endocrinol 2012; 4: 271-9.

33. Peters EM, Liezmann C, Spatz K, et al. Nerve growth factor partially recovers inflamed skin from stress-induced worsening in allergic inflammation. J Invest Dermatol 2011; 131:735-43.

34. Herberth G, Weber A, Róder S, et al. LISA plus study group. Relation between stressful life events, neuropeptides and cytokines: results from the LISA birth cohort study. Pediatr Allergy Immunol 2008; 19:722-9.


68

35. Kabashima K. New concept of the pathogenesis of atopic dermatitis: interplay among the barrier, allergy, and pruritus as a trinity. J Dermatol Sci 2013; 70: 3-11.

36. Fantini F, Pinceli C. Neuropeptides and atopic eczema. In: Handbook of atopic eczema. Ring J, Przybilla B, Ruzicka T (eds.). Springer 2006; 357-61.

37. Peters EM, Ericson ME, Hosoi J, et al. Neuropeptide control mechanisms in cutaneous biology: physiological and clinical significance. J Invest Dermatol 2006; 26:1937-47.

38. Slominski A, Wortsman J. Neuroendocrinology o f the skin. Endocr Rev 2000; 21: 457-87.

39. Slominski A, Wortsman J, Paus R, et al. Skin as an endocrine organ: implications for its function. Drug Discov Today Dis Mech 2008; 5: 137-44.

40. Roosterman D, Goerge T, Schneider SW, et al. Neuronal control of skin function: the skin as a neuroimmunoendocrine organ. Physiol Rev 2006; 86: 1309-79.

41. Slominski AT, Żmijewski MA, Skobowiat C, et al. Sensing the environment: regulation of local and global homeostasis by the skins neuroendocrine system. Adv Anat Em- bryol Cell Biol 2012; 212: 1-115.

42. Misery L. Atopic dermatitis and the nervous system. Clin Rev Allergy Immunol 2011; 41:259-66.

43. Steinhoff M, Stander S, Seeliger S. Modern aspects of cutaneous neurogenic inflammation. Arch Dermatol 2003; 139: 1479-88.

44. Steinhoff M, Bienenstock J, Schmelz M, et al. Neurophysiological, neuroimmunologi- cal, and neuroendocrine basis of pruritus. J Invest Dermatol 2006; 126:1705-18.

45. Hodeib A, El-Samad ZA, Hanafy H, et al. Nerve growth factor, neuropeptides and cutaneous nerves in atopic dermatitis. Indian J Dermatol 2010; 55:135-9.

46. Pincelli C, Fantini F, Massimi P, et al. Neuropeptides in skin from patients with atopic dermatitis: an immunohistochemical study. Br J Dermatol 1990; 122: 745-50.

47. Tobin D, Nabarro G, Baart de la Faille H, et al. Increased number of immunoreactive nerve fibers in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1992; 90:613-22.

48. Sugiura H, Omoto M, Sirota Y, et al. Density and fine structure of peripheral nerves in various skin lesions of atopic dermatitis. Arch Dermatol Res 1997; 289:125-31.

49. Dou YC, Hagstrómer L, Emtestam L, et al. Increased nerve growth factor and its receptors in atopic dermatitis: an immunohistochemical study. Arch Dermatol Res 2006; 8:31-7.

50. Peters EM, Raap U, Welker P, et al. Neurotrophins act as neuroendocrine regulators of skin homeostasis in health and disease. Horm Metab Res 2007; 39:110-24.

51. Toyoda M, Nakamura M, Makino T, et al. Nerve growth factor and substance P are useful plasma markers of disease activity in atopic dermatitis. Br J Dermatol 2002; 147:71-9.

52. Takano N, Sakurai T, Ohashi Y, et al. Effects of high-affinity nerve growth factor receptor inhibitors on symptoms in the NC/Nga mouse atopic dermatitis model. Br J Dermatol 2007; 156: 241-6.

53. Tominaga M, Ogawa H, Takamori K, et al. Decreased production of semaphorin 3A in the lesional skin of atopic dermatitis. Br J Dermatol 2008; 158; 842-4.

54. Tengara S, Tominaga M, Kamo A, et al. Keratinocyte-derived anosmin-1, an extracellular glycoprotein encoded by the X-Iinked Kallmann syndrome gene, is involved in modulation of epidermal nerve density in atopic dermatitis. J Dermatol Sci 2010; 58: 64-71.


69

Co |e

st pr

zycz

yną

AZS?


55. Raap U, Werfel T, Goltz C, et al. Circulating levels o f brain derived neurotrophic factor correlate with disease severity in the intrinsic type of atopic dermatitis. Allergy 2006; 61:1416-8.

56. Salomon J, Baran E. The role of selected neuropeptides in pathogenesis of atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008; 22:223-8.

57. Teresiak E, Czarnecka-Operacz M. Udział substancji P, naczynioaktywnego peptydu jelitowego oraz czynnika wzrostu nerwów w patogenezie stanu zapalnego wybranych dermatoz. Postęp Derm Alergol 2005; 22: 183-8.

58. Teresiak-Mikołajczak E, Czarnecka-Operacz M, Jenerowicz D, et al. Neurogenic markers of the inflammatory process in atopic dermatitis: relation to the severity and pruritus. Postęp Derm Alergol 2013; 30: 286-92.

59. Rochlitzer S, Veres TZ, Kiihne K, et al. The neuropeptide calcitonin gene-related peptide affects allergic airway inflammation by modulating dendritic cell function. Clin Exp Allergy 2011; 41: 1609-21.

60. Hodeib A, El-Samad ZA, Hanafy H, et al. Nerve growth factor, neuropeptides and cutaneous nerves in atopic dermatitis. Indian J Dermatol 2010; 55:135-9.

61. Jarviakallio A, Harvima IT, Naukkarinen A. Mast cells, nerves and neuropeptides in atopic dermatitis and nummular eczema. Arch Dermatol Res 2003; 295: 2-7.

62. Fuller RW, Conradson TB, Dixon CM. Sensory neuropeptide effects in human skin. Br J Pharmacol 1987; 92: 781-8.

63. Mikami N, Fukada S, Yamamoto H, et al. Neuronal derivative mediators that regulate cutaneous inflammations. Crit Rev Immunol 2012; 32: 307-20.

64. Umemoto N, Kakurai M, Okazaki H, et al. Serum levels o f vasoactive intestinal peptide are elevated in patients with atopic dermatitis. J Dermatol Sci 2003; 31:161-4.

65. Nockher WA, Renz H. Neurotrophins in allergic diseases: from neuronal growth factors to intercellular signaling molecules. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 583-9.

66. Kritas SK, Caraffa A, Antinolfi P, et al. Nerve growth factor interactions with mast cells. Int J Immunopathol Pharmacol 2014; 27:15-9.

67. Metz M, Siebenhaar F, Maurer M. Mast cell functions in the innate skin immune system. Immunobiology 2008; 213: 251-60.

68. Toyoda M, Nakamura M, Makino T, et al. Nerve growth factor and substance P are useful plasma markers of disease activity in atopic dermatitis. Br I Dermatol 2002; 147:71-9.

69. Schulte-Herbróggen O, Folster-Holst R, von Elstermann M, et al. Clinical relevance of nerve growth factor serum levels in patients with atopic dermatitis and psoriasis. Int Arch Allergy Immunol 2007; 144:211-6.

70. Papoiu ADP, Wang H, Nattkemper L, et al. A study of serum concentrations and dermal levels of NGF in atopic dermatitis and healthy subjects. Neuropeptides 2011; 45:417-22.

71. Delgado M, Gonzalez-Rey E, Ganea D. Vasoactive intestinal peptide: the dendritic cell —> regulatory T cell axis. Ann N Y Acad Sci 2006; 1070: 233-8.

72. Slominski AT, Żmijewski MA, Zbytek B, et al. Role of CRF in the skin stress response system. Endocr Rev 2013; 34: 827-84.

73. Vasiadi M, Therianou A, Sideri K, et al. Increased serum CRH levels with decreased skin CRHR-1 gene expression in psoriasis and atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 1410-3.

70

74. Oh SH, Park CO, Wu WH, et al. Corticotropin-releasing hormone down regulates IL-10 production by adaptive forkhead box protein 3-negative regulatory T cells in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2012; 129; 151-9.

75. Lee HJ, Kwon YS, Park CO, et al. Corticotropin-releasing factor decreases IL-18 in the monocyte-derived dendritic cell. Exp Dermatol 2009; 18:199-204.

76. Chang YS, Chou YT, Lee JH, et al. Atopic dermatitis, melatonin, and sleep disturbance. Pediatrics 2014; 134: e397-405.

77. Marseglia L, DAngelo G, Manti S, et al. Melatonin and atopy: role in atopic dermatitis and asthma. Int J Mol Sci 2014; 15: 13482-93.

78. Slominski A, Tobin DJ, Żmijewski MA, et al. Melatonin in the skin: synthesis, metabolism and functions. Trends Endocrinol Metab 2008; 19:17-24.

79. Munoz-Hoyos A, Espin-Quirantes C, Molina-Carballo A, et al. Neuroendocrine and circadian aspects (melatonin and beta-endorphin) of atopic dermatitis in the child. Pediatr Allergy Immunol 2007; 18:679-86.


71

A C

o |e

st pr

zycz

yną

AZS7

B. JAK ROZPOZNAĆ ATOPOWE

ZAPALENIE SKÓRY?

73

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS?

ROZDZIAŁ 1

Obraz kliniczny

Monika Sikorska, Roman Nowicki

Rozpoznanie atopowego zapalenia skóry (AZS) opiera się przede wszystkim na stwierdzeniu pewnych cech klinicznych i danych z wywiadu. Zachorowanie można ustalić, jeśli osoba spełnia trzy z czterech kryteriów:1) zapalenie skóry okolicy dołów łokciowych, podkolanowych, stawów

skokowych, wokół szyi, oczu, na policzkach i/lub skóry okolicy prostowników kończyn w przypadku dzieci poniżej 18. roku życia; objawy obecne w momencie badania chorego lub stwierdzone na podstawie wywiadu;

2) rodzinny i/lub osobniczy wywiad w kierunku chorób atopowych;3) skłonność do suchości skóry w ciągu ostatniego roku;4) pierwsze objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby wystąpiły

w pierwszych dwóch latach życia (nie dotyczy dzieci przed ukończeniem 4. roku życia).Warto podkreślić różnice etniczne w obrazie klinicznym AZS. U osób

o ciemnej karnacji zmiany skórne na powierzchniach prostowników kończyn są bardzo dobrze odgraniczone od otaczającej, pozornie zdrowej skóry. W tej grupie pacjentów stosunkowo często obserwuje się zmiany o charakterze mieszkowych grudek w obrębie typowych wykwitów wypryskowych [1].

Podczas rozmowy z chorym lub jego opiekunem (w przypadku dzieci) należy zwrócić uwagę na wiek wystąpienia pierwszych objawów skórnych, objawy choroby atopowej u pacjenta lub w jego rodzinie oraz

75

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS?

Jak

rozp

ozna

ć AZS

?Monika Sikorska, Roman Nowicki

dotychczasowy przebieg choroby: sezonowość, czas trwania objawów i okresów remisji, zaostrzenia w porze nocnej, nasilenie świądu i objawów wypryskowych, a także najczęstsza ich lokalizacja. Ocenia się ogólny rozwój dziecka, ewentualny wpływ AZS na wzrost i budowę ciała pacjenta. Na podstawie wnikliwego wywiadu można wstępnie ustalić, jakie czynniki zaostrzają chorobę u danego pacjenta (pokarmy, alergeny wziewne, czynniki drażniące) i czy istnieje zwiększona skłonność do zakażeń.

Badając fizykalnie chorych na AZS, ocenia się obecność typowych zmian wysiękowych, ich lokalizację i stopień nasilenia. W przebiegu AZS, w zależności od wieku pacjenta, można wyróżnić trzy okresy kliniczne, które różnią się od siebie charakterem zmian skórnych i ich lokalizacją.

Pierwsza faza, zwana niemowlęcą, rozpoczyna się ok. 3. miesiąca życia i trwa do 2. roku życia dziecka. Zmiany skórne w tym okresie lokalizują się głównie na policzkach i owłosionej skórze głowy. Wykwity mają charakter wysiękowych grudek i pęcherzyków na podłożu rumieniowym (ryc. 1-3).

Kolejna faza (dziecięca) trwa od 2. do 12. roku życia i rozwija się z niemowlęcej fazy choroby albo też zmiany pojawiają się w tym okresie po raz pierwszy. Wykwity atopowe mają przede wszystkim charakter rumieniowo-grudkowy. W wyniku znacznie nasilonego świądu na skórze

Rycina 1 . Rumień, su cho ść i niewiele grudek wysiękow ych w przebiegu atopowego zapalenia skó ry na twarzy u 1 ,5-rocznego dziecka. W obrazie klin icznym przeważają nadżerki pokryte strupam i sugerujące zliszajcow acen ie

76

Obraz kliniczny

Rycina 2. Zm iany skórne (rumień, grudki w ysiękow e i drobne nadżerki) w przebiegu atopowego zapalenia skó ry na rączkach u 1 ,5-rocznego dziecka

Rycina 3. Typowa m orfo log ia i lokalizacja zm ian skórnych w przebiegu atopowego zapalenia skóry na nóżce u 1 ,5-rocznego dziecka

widoczne są Unijnie ułożone przeczosy i lichenifikacja. Zmiany lokalizują się najczęściej symetrycznie na zgięciowych powierzchniach kończyn (doły łokciowe - ryc. 4, podkolanowe - ryc. 5, nadgarstki - ryc. 6), na grzbietach rąk i stóp oraz na skórze karku.

Trzecia faza choroby trwa od okresu dojrzewania do późnej starości. Zmiany skórne są umiejscowione symetrycznie, najczęściej na twarzy, głównie na powiekach, czole i wokół ust, a ponadto na szyi, górnej części klatki piersiowej (ryc. 7, 8), w dołach zgięciowych kończyn i na grzbietowej powierzchni rąk (ryc. 9,10). Skóra zmieniona chorobowo jest zaczer-

77


Rycina 4. Bardzo nasilony stan zapalny skó ry oko licy zgięcia łokciow ego w przebiegu atopowego zapalenia skóry; w idoczna lichenifikacja i p rzeczosy

Rycina 5. Mato nasilony stan zapalny skó ry oko licy zg ięc ia podkolanowego w przebiegu atopowego zapalenia skóry; dom inuje lichenifikacja

wieniona, pogrubiała i ma znacznie większą tendencję do lichenifikacji. Głównym objawem subiektywnym odczuwanym przez pacjentów z AZS jest świąd, dlatego też na skórze tych osób występują liczne przeczosy i nadżerki pokryte strupami, a ich płytki paznokciowe są błyszczące, jakby polakierowane [2-4].

W każdym okresie w najcięższych przypadkach zmiany skórne mogą być zlokalizowane w różnych, mniej typowych częściach ciała lub nawet zajmować całą powierzchnię skóry, co prowadzi do rozwoju erytrodermii atopowej.

78

Obraz kliniczny

Rycina 6. Zm iany skórne w oko licy nadgarstka w przebiegu atopowego zapalenia skóry; w idoczna lichenifikacja i przeczosy

Rycina 7. Zm iany skórne na twarzy u osoby dorosłej w przebiegu atopowego zapalenia skóry - przeważa rumień, suchość i pogrubienie skó ry z typowym objawem Dennie-Morgana

Wiadomo, że skóra pacjentów z AZS jest w ogromnej większości przypadków skolonizowana przez Staphylococcus aureus, zwłaszcza skóra zmieniona zapalnie [5]. Nosicielstwo i zakażenia patogenami chorobotwórczymi wiążą się z zaostrzeniem przebiegu choroby, dlatego też należy być czujnym, uważnie oglądać zmiany skórne i podejmować odpowiednie działania w razie stwierdzenia aktywnej infekcji miejscowej. Nosicielstwa S. aureus nie leczy się antybiotykami. Właściwa pielęgnacja skóry, regularne jej nawilżanie odpowiednimi emolientami dzięki czę-

79

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS?

Jak

rozp

ozna

ć AZS

?


Rycina 8. Niewielki rumień i zm iany o charakterze grudkowym na dekolcie u osoby dorosłej w przebiegu atopowego zapalenia skóry. Na skórze szyi powyżej obojczyków znaczna lichenifikacja

Rycina 9. Liczne szkody postero idowe i efekt przew lekłego stanu zapalnego oraz drapania na dłoni u osoby dorosłej w przebiegu atopowego zapalenia skó ry

ściowej regeneracji bariery naskórkowej redukuje ilość kolonizujących ją mikroorganizmów [6].

Poza typową morfologią i lokalizacją zmian skórnych, które omówiono w niniejszym rozdziale (okresy kliniczne AZS z uwzględnieniem przedziałów wiekowych), u pacjentów z atopią często obserwuje się także inne cechy (tab. 1). Większość z nich stanowi małe (dodatkowe) kryteria rozpoznania AZS wg Hanifina i Rajki [7], U osób z AZS mogą występować następujące objawy i nieprawidłowości:• rybia łuska (ichthyosis) - objaw związany z dużą suchością skóry, która

pokryta jest licznymi łuskami układającymi się jak kostka brukowa;

80

Obraz kliniczny

Rycina 10. Zm iany skórne na udzie u osoby dorosłej w przebiegu atopowego zapalenia skó ry - w obrazie klin icznym dom inują nadżerki

• rogowacenie mieszkowe {keratosis pilaris) - drobne, białe lub czerwone grudki zlokalizowane w okolicy ujścia mieszka włosowego. Typowym miejscem występowania rogowacenia mieszkowego są ramiona, ale w ciężkich przypadkach także inne części ciała, m.in. skóra ud i brzucha. Objaw ten jest często obserwowany u pacjentów z AZS, ale również u dużego odsetka osób zdrowych, bez wywiadu atopowego;

Tabela 1. Dodatkowe objawy atopowego zapalenia skó ry (AZS) z podziałem na skórne i inne

Objawy skórne AZS Inne objawy AZS

• suchość skóry (xerosis cutis) • świąd po spoceniu• rybia łuska (ichthyosis) • nietolerancja pokarmów• rogowacenie mieszkowe (keratosis pilaris) • nietolerancja wełny• biały dermografizm • zaostrzenie po stresie• skłonność do niespecyficznego stanu • nadwrażliwość natychmiastowa

zapalnego dłoni i/lub stóp (reakcje typu I)• fałd Dennie-Morgana • podwyższony poziom IgE w surowicy• przedni fałd szyi • skłonność do nawrotowych zakażeń skóry• zapalenie czerwieni wargowej (cheilitis) • nawrotowe zapalenie spojówek (coniunctivitis)• zaciemnienie skóry wokół oczu • zaćma podtorebkowa przednia (cataracta)• łupież biały (pityriasis alba) • stożek rogówki (keratoconus)• wyprysk brodawek sutkowych• wyprysk powiek• rumień twarzy• nadmierne bruzdowanie dłoni• objaw Hertoghe’a

81

B Ja

k roz

pozn

ać A

ZS?

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS?


• biały dermografizm - białe zabarwienie skóry stanowiące reakcję naczyń (skurcz i zwężenie) na potarcie lub inne podrażnienie naskórka. Odbarwienie utrzymuje się ok. 15 minut;

• skłonność do niespecyficznego stanu zapalnego dłoni i/lub stóp - stan zapalny dłoniowych i grzbietowych powierzchni rąk, a także stóp, z towarzyszącym sączeniem i strupami często jest wynikiem uszkodzonej bariery naskórkowej, której dysfunkcja u pacjentów z AZS jest uwarunkowana genetycznie. Nieprawidłowa bariera naskórkowa sprzyja przenikaniu alergenów kontaktowych i rozwojowi alergicznego kontaktowego zapalenia skóry. Innym niezwykle istotnym problemem, często nie do odróżnienia w obrazie klinicznym, jest wyprysk z podrażnienia. Częste mycie rąk, kontakty z detergentami i środkami egzogennymi o właściwościach drażniących wywołują nieswoisty stan zapalny skóry rąk;

• fałd Dennie-Morgana - pogłębienie fałdów dolnej powieki, występuje szczególnie często u dzieci z atopią;

• przedni fałd szyi - pogrubienie skóry na przedniej powierzchni szyi;• zapalenie czerwieni wargowej (cheilitis) - suchość i łuszczenie warg,

najczęściej obserwowane w miesiącach zimowych. Typowo w centralnej części dolnej wargi powstaje głębokie pęknięcie. Stan zapalny warg zmusza dzieci, a czasem także dorosłych do częstego oblizywania się, co dodatkowo nasila objawy obejmujące otaczającą skórę [2];

• zaciemnienie skóry wokół oczu - skóra wokół oczu ma ciemnoszary kolor. Skóra powiek jest bardzo cienka i delikatna, dlatego w tej lokalizacji często rozwija się stan zapalny i pozapalna hiperpigmentacja;

• łupież biały (pityriasis alba) - drobne, nieostro odgraniczone plamy od- barwieniowe (hipopigmentacja) o złuszczającej powierzchni. Zmiany najczęściej występują na skórze twarzy (głównie policzkach) i innych okolicach ciała często eksponowanych na słońce. Biała barwa plam wynika z ich upośledzonego opalania się, będącego efektem blokowania przechodzenia promieni słonecznych przez łuski [8];

• wyprysk brodawek sutkowych - symetryczny wyprysk brodawek sutkowych jest prawie patognomonicznym objawem atopii;

• wyprysk powiek - nawracające stany zapalne z obrzękiem powiek należy różnicować z alergicznym wypryskiem kontaktowym lub z wypryskiem z podrażnienia. Skóra powiek jest cienka, dlatego bardzo szybko

82

Obraz kliniczny

występują zmiany w tej lokalizacji. Najczęściej, szczególnie u kobiet, zajęta jest skóra powieki górnej. Do rozwoju zmian w obrębie powieki dolnej predysponuje alergiczne zapalenie spojówek i zapalenie błony śluzowej nosa [2];

• rumień twarzy - przewlekłe, oporne na leczenie zaczerwienienie skóry twarzy stanowi poważny problem psychologiczny chorych na AZS. Do prawdopodobnych przyczyn rozwoju rumienia twarzy zalicza się stosowanie miejscowych glikokortykosteroidów, alergię na roztocze kurzu domowego i grzyby, a także kontaktowe zapalenie skóry (kosmetyki) [9];

• nadmierne bruzdowanie dłoni - pogłębienie bruzd powierzchni dłoniowych u pacjentów z AZS jest obserwowane dość często. Niektórzy pacjenci mają jedynie zaakcentowane linie papilarne;

• objaw Hertoghea - przerzedzenie lub całkowity brak bocznych części brwi.

Rozpoznanie AZS ustala się wyłącznie na podstawie obrazu klinicznego i informacji uzyskanych w trakcie wywiadu z pacjentem i/lub jego rodzicem. W diagnostyce atopii posługujemy się badaniami określającymi poziom całkowitego i swoistych IgE w surowicy chorego, jednak parametry te nie są specyficzne dla AZS, a poziom całkowitego IgE nie u wszystkich chorych jest podwyższony- tylko u ok. 80% pacjentów [10]. Ze względu na dużą częstość występowania natychmiastowych reakcji skórnych warto wykonać punktowe testy skórne potwierdzające alergię na najczęstsze alergeny powietrznopochodne. Drugim rodzajem testów są próby płatkowe służące do wykrywania alergii kontaktowej, m.in. na nikiel, chrom, kobalt czy składowe kosmetyków [ 11 ]. Ze zmian skórnych podejrzanych o zakażenie należy pobrać wymaz na posiew, a w przypadku dużych wątpliwości co do słuszności rozpoznania AZS (podejrzenie chłoniaka, łuszczycy itd.) - biopsję ze zmiany skórnej do badania histopatologicznego.

Podejrzenie, że powodem pogorszenia stanu miejscowego jest spożyty niedawno pokarm, można wysunąć na podstawie obrazu klinicznego i zbieżności czasowej zjedzeniem. Nasilenie typowych zmian skórnych ze znacznym komponentem pokrzywkowym (bąble pokrzywkowe - czerwone wykwity wyniosłe ponad powierzchnię skóry, bardzo swędzące), które pojawiły się natychmiast lub 2-24 godzin po spożyciu podejrzane

83

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS7


go pokarmu, sugerują, że chory jest uczulony na te alergeny pokarmowe. Dodatkowo mogą się pojawić objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak bóle brzucha, biegunka i wymioty, których wystąpienie zwiększa prawdopodobieństwo nietolerancji spożytego pokarmu [12].

Do dokładnej oceny stanu miejscowego, nasilenia świądu, zaburzeń snu oraz wpływu tych i innych czynników na jakość życia chorego i członków jego rodziny służą różne skale i kwestionariusze, w tym SCORAD (Severity Scoring o f Atopic Dermatitis), EASI (Eczema Area and Severity Index), POEM (Patient-Oriented Eczema Measure) [13] lub jedna z prostszych - skala IGA (Investigators Global Assessment).

Najważniejszą skalą oceniającą nasilenie procesu chorobowego w AZS jest skala SCORAD, zaproponowana przez Europejską Grupę Ekspertów. Pod uwagę bierze się trzy aspekty:A) rozległość zmian skórnych liczona wg reguły dziewiątek Wallacea;B) stopień nasilenia poszczególnych zmian skórnych (w odniesieniu do

6 wybranych wykwitów skórnych, tj. rumienia, obrzęku lub grudek, sączenia lub strupów, nadżerek, lichenizacji i suchości skóry; punktacja 0-3 za każdy wykwit: 0 - brak zmian, 1 - niewielkie zmiany, 2 - umiarkowane nasilenie, 3 - zmiany nasilone);

C) subiektywne odczucia chorego (świąd, zaburzenia snu) oceniane w skalach 10-stopniowych (dotyczy ostatnich 3 dni).Uzyskane wyniki przelicza się zgodnie ze wzorem: SCORAD = A/5 +

7B/2 + C. Na podstawie otrzymanego wyniku chorobę kwalifikuje się do postaci lekkiej (< 25 pkt), średniej (25-50 pkt) lub ciężkiej (> 50 pkt) [14].

Stan kliniczny można również ustalić w prostszy sposób, posługując się tzw. wskaźnikiem IGA, w którym nasilenie stanu zapalnego skóry ocenia się w skali punktowej od 0 do 5 (tab. 2). Ocena klinicznego nasilenia objawów choroby jest istotna dla zaplanowania odpowiedniego leczenia i monitorowania jego skuteczności.

Obraz zmian skórnych w przebiegu AZS różni się również w zależności od fazy rozwoju choroby. Zmiany skórne mogą mieć charakter ostry, podostry lub przewlekły. Dla fazy ostrej, zwanej fazą pierwszą, typowy jest intensywny rumień, na którego podłożu występują liczne drobne grudki, pęcherzyki i nadżerki. W kolejnej fazie (przewlekłej) typowe objawy kliniczne AZS są zupełnie inne. Długo trwający miejscowy stan

84

Tabela 2. Wskaźnik IGA

Obraz kliniczny

Skala punktowa Opis

0 - stan bezobjawowy ♦ skóra bez żadnych objawów stanu zapalnego typowych dla atopowego zapalenia skóry

1 - stan prawie bezobjawowy • ledwo zaznaczony rumień i niewielki naciek zapalny

2 - stan łagodny • niewielki rumień i nacieczenie• pojedyncze grudki

3 - stan umiarkowany • wyraźny rumień i nacieczenie• dość liczne grudki

4 - stan ciężki • silny rumień, wyraźne nacieczenie• liczne grudki obrzękowe, pojedyncze pęcherzyki

5 - stan bardzo ciężki • silny rumień, wyraźne nacieczenie• liczne grudki z pęcherzykami, krostami, nadżerkami

i sączeniem

zapalny wpływa na pogrubienie skóry i pojawienie się wzmożonego jej poletkowania, określanego jako lichenifikacja. Charakterystyczne grudki wysiękowe ustępują i pozostaje sucha skóra, wymagająca stałej pielęgnacji emolientami, co zmniejsza ryzyko szybkiego zaostrzenia choroby.

Piśmiennictwo

1. Allen HB, Jones NP, Bowen SE. Lichenoid and other clinical presentations of atopic dermatitis in an inner city practice. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 503-4.

2. Braun-Falco O, Burgdorf WHC, Plewig G, et al. Dermatologia. Wydawnictwo Czelej, Lublin 2010.

3. Mędrala W. Podstawy alergologii. Górnickie Wydawnictwo Medyczne, Wrocław 2006.4. Kurzawa R, Wanat-Krzak M, Widerska-Kurzawa A. Atopowe zapalenie skóry. Porad

nik dla lekarzy. Wydawnictwo Help-Med, Kraków 2009.5. Baker BS. The role of microorganisms in atopic dermatitis. Clin Exp Immunol 2006;

144; 1-9.6. Park KY, Kim DH, Jeong MS. Changes of antimicrobial peptides and transepidermal

water loss after topical application of tacrolimus and ceramide-dominant emollient in patients with atopic dermatitis. J Korean Med Sci 2010; 25: 766-71.

7. Hanifin J, Rajka G. Diagnosis features of atopic dermatitis. Acta Derm Venerol 1980; 92: 44-7.

8. In SI, Yi SW, Kang HY, et al. Clinical and histopathological characteristics of pityriasis alba. Clin Exp Dermatol 2009; 34: 591-7.

85

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS?

B Ja

k lo

/poz

nac

AZS7


9. Miyachi Y, Katayama I, Furue M. Suplatast/tacrolimus combination therapy for refractory facial erythema in adult patients with atopic dermatitis: a meta-analysis study. Allergol Int 2007; 56:269-75.

10. Williams H, Flohr C. How epidemiology has challenged 3 prevailing concepts about atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 209-13.

11. Bourke J, Coulson I, English J. Guidelines for the management of contact dermatitis: an update. Br J Dermatol 2009; 160:946-54.

12. Odedra KM. Current clinical practice in atopic dermatitis. Nurs Stand 2014; 28:45-51.13. Schmitt J, Langan S, Williams HC; European Dermato-Epidemiology Network. What

are the best outcome measurements review. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:1389-98.14. Oranje AP, Glazenburg EJ, Wolkerstorfer A, et al. Practical issues on interpretation of

scoring atopic dermatitis: the SCORAD index, objective scorad and the three-item severity score. Br J Dermatol 2007; 157: 645-8.

86

ROZDZIAŁ 2

Świąd w atopowym zapaleniu skóry

Magdalena Lange

Świąd jest nieprzyjemnym objawem prowadzącym do drapania się, który towarzyszy wielu chorobom skóry lub schorzeniom ogólnoustro- jowym. Krótkotrwały świąd stanowi mechanizm obronny organizmu i jest odczuciem pożądanym, które informuje o czynniku uszkadzającym w danej chwili organizm. W przypadku przewlekania się tego objawu uczucie świądu staje się jednak uciążliwe i powinno być skutecznie redukowane. Świąd trwający krócej niż 6 tygodni określa się jako ostry, natomiast świąd przewlekły rozpoznaje się, gdy objaw ten utrzymuje się dłużej niż 6 tygodni [1, 2], Zgodnie z aktualnym stanem wiedzy świąd jest pierwotnym rodzajem czucia powierzchownego, o patomechanizmie odmiennym od bólu. Według najnowszej klasyfikacji IFSI (International Forum fo r the Study o f Itch) wyróżnia się:1) świąd dotyczący skóry wcześniej zmienionej chorobowo, 2) świąd skóry niezmienionej chorobowo oraz 3) świąd z towarzyszącymi zmianami skórnymi wtórnymi do drapania. W klasyfikacji tej uwzględnia się również różne patomechanizmy powstawania świądu i w związku z tym proponuje się podział świądu na: skórny, układowy, neurologiczny, psychogenny, o mieszanej etiologii, o nieznanej etiologii [3]. W atopowym zapaleniu skóry (AZS) świąd kategoryzuje się jako skórny. Częste występowanie świądu w przebiegu wielu dermatoz i ogromny jego wpływ na obniżenie jakości życia chorego powodują, że objaw ten stanowi istotny problem medyczny [4, 5].

87

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS?

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS?

Magdalena Lange


Świąd jest jednym z typowych dla AZS objawów klinicznych i z tego też względu został zaliczony do podstawowych kryteriów diagnostycznych tej choroby. Dotyczy on niemal wszystkich chorych na AZS [6, 7], Stwierdzono, że nasilenie świądu koreluje z kliniczną ciężkością przebiegu AZS. W związku z tym ocena nasilenia tego objawu została uwzględniona jako jeden z elementów pomiaru nasilenia choroby w powszechnie używanej skali SCORAD (Severity Scoring o f Atopic Dermatitis), służącej do oceny ciężkości przebiegu AZS. Odczucie świądu u chorych na tę dermatozę nasila się zwykle w godzinach wieczornych i powoduje zaburzenia snu [8]. Pacjenci skarżą się na problemy z zasypianiem lub częste budzenie się w nocy, co zmusza niespełna połowę z nich do stosowania leków nasennych. Świąd w AZS dotyczy zwykle znacznych powierzchni ciała, najczęściej kończyn dolnych i górnych [6, 7, 9]. Objaw ten zaostrza się przeważnie na skutek działania takich czynników, jak: pocenie się, wysiłek fizyczny, suchość skóry, stres, określone włókna odzieży, ciepła woda [9-11]. U części chorych świąd jest przyczyną depresji, zaburzeń koncentracji, niepokoju, zmiany nawyków żywieniowych oraz wywiera negatywny wpływ na sferę seksualną ich życia [4-6]. Ponadto intensywny świąd powoduje odruchowe drapanie, które zaostrza stan zapalny skóry. Poznanie patomechanizmu świądu w tej jednostce chorobowej jest niezwykle ważne, gdyż może przyczynić się w istotny sposób do opracowania nowych metod terapeutycznych [12].

Do wyzwolenia świądu dochodzi w wyniku pobudzenia wolnych zakończeń niemielinowych włókien nerwów czuciowych zlokalizowanych w dolnych warstwach naskórka, na granicy skórno-naskórkowej i w warstwie brodawkowatej skóry właściwej. Jest on przekazywany przez obwodowe włókna typu C przewodzące świąd rozlany oraz włókna typu A-8, które przewodzą świąd ściśle określony co do miejsca i czasu. Następnie świąd jest przewodzony przez neurony pęczka tylno-bocznego rdzenia kręgowego. Bodźce przewodzone przez włókna typu A-8 trafiają do wzgórza, natomiast przekazywane przez włókna typu C docierają do podwzgórza i wzgórza. Bodźce świądowe odbierane są przede wszystkim przez zakręt środkowy i tylną część płacika okołośrodkowego kory mózgowej, przy czym pobudzeniu ulegają również ośrodki przedniego ob

88


szaru zakrętu obręczy i wyspy, kory przedruchowej i dodatkowego pola ruchowego oraz kory przedczołowej i oczodołowo-czołowej [1,13,14].

Patomechanizm świądu towarzyszącego AZS jest zjawiskiem bardzo złożonym. Bierze się w nim pod uwagę udział mediatorów uwalnianych z mastocytów i innych komórek uczestniczących w procesie zapalnym, zaburzenia w obrębie unerwienia obwodowego skóry i ośrodkowego układu nerwowego, udział neuropeptydów oraz układu cholinergiczne- go [14, 15]. Klasyczne mediatory zapalenia, takie jak: bradykinina, serotonina, prostaglandyny, interleukiny, leukotrieny oraz neuropeptydy, powodują pobudzenie zakończeń nerwowych w skórze, a także uwrażliwiają je na działanie innych mediatorów, m.in. histaminy. W konsekwencji prowadzi to do ułatwienia przewodzenia i przedłużenia utrzymywania się świądu u chorych na AZS, co określa się jako obniżenie progu świądo- wego [6,9], Objawia się ono klinicznie jako nadwrażliwość skóry na nieswoiste czynniki prowokujące. Dotyk, bodźce mechaniczne, elektryczne, chemiczne i termiczne działające w obrębie zmienionej zapalnie skóry wyzwalają uczucie świądu. W wyniku występującej w AZS nadwrażliwości obwodowych i ośrodkowych włókien nerwowych również bodźce bólowe związane z drapaniem ułatwiają powstawanie świądu. Powyżej wymienione mechanizmy powodują, że świąd w AZS ma przewlekły i nawrotowy charakter [12-15].

Udział mediatorów w patogenezie świądu

W indukowaniu świądu bierze udział wiele mediatorów wytwarzanych i uwalnianych przez mastocyty i inne komórki uczestniczące w procesie zapalnym. Pierwszym czynnikiem, który badano w kontekście patogenezy świądu, była histamina. Stwierdzono, że wywołuje ona objawy kliniczne typowe dla zapalenia neurogennego, takie jak: rumień, obrzęk i świąd. Dotychczas odkryto cztery receptory dla histaminy, przy czym H1R i H3R są obecne na komórkach nerwowych, H2R i H3R na bazofilach i mastocytach, natomiast H4R na limfocytach, mastocytach oraz eozynofilach [13-18]. Obecnie sugeruje się, że rola histaminy w indukcji świądu w AZS została początkowo przeceniona. W skórze chorych na AZS stwierdzono zmniejszenie gęstości i zdolności wiązania H IR z histaminą oraz zaobserwowano, że leki przeciwhistaminowe

89

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS7

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS7

jedynie w ograniczonym stopniu hamują świąd. Przez wiele lat wydawało się, że najistotniejszym receptorem dla histaminy jest H1R. Ostatnio prowadzone są intensywne badania dotyczące H4R, z których wynika, że antagoniści tego receptora mają silne właściwości przeciwzapalne i znacznie redukują świąd [18, 19]. Ponadto wykazano, że pobudzenie H4R indukuje zwiększoną syntezę interleukiny 31 (IL-31), która odgrywa rolę w patogenezie świądu [13]. Oprócz histaminy, do mediatorów biorących udział w powstawaniu świądu poprzez bezpośrednie stymulowanie receptorów na zakończeniach włókien nerwowych należą także acetylocholina, prostaglandyny, endotelina oraz IL-2, IL-6 i IL-31 [13-15]. Enzymy proteolityczne, kapsaicyna i neuropeptydy stymulują natomiast degranulację mastocytów i uwalnianie przez te komórki m.in. histaminy, serotoniny, czynnika aktywującego płytki, proteaz, leukotrie- nów, prostaglandyn oraz licznych cytokin, chemokin i czynników wzrostu [20, 21]. Spośród produkowanych przez mastocyty proteaz istotną rolę w patogenezie świądu odgrywa tryptaza, która aktywuje receptory PAR-2 (proteinase activated receptor-2), jedne z ważniejszych receptorów neurogennego stanu zapalnego [13, 22]. Na zakończeniach neuronów czuciowych u chorych na AZS stwierdzono zwiększoną ekspresję zarówno tryptazy, jak i receptorów PAR-2. Wykazano również, że agoni- ści receptorów PAR-2 nie tylko nasilają świąd, lecz także go przewlekają. W wyniku pobudzenia receptory te zostają nieodwracalnie zmienione [6, 22], Receptory PAR-2 biorą udział w regulacji napięcia naczyń, m odulowaniu nasilenia stanu zapalnego oraz pośredniczą w przewodzeniu świądu. W wyniku działania tryptazy i proteaz bakteryjnych pobudzających receptory PAR-2 na skórnych włóknach nerwowych dochodzi do uwalniania neuropeptydów. Rola prostaglandyn i leukotrienów polega przede wszystkim na modulowaniu odczuwania świądu [13-15], Badania ostatnich lat wskazują, że u chorych na AZS występuje zwiększona ekspresja IL-31 i jej receptora w obrębie zmienionej zapalnie, swędzącej skóry oraz zwiększone stężenie tej cytokiny w surowicy, co sugeruje udział IL-31 w patogenezie świądu [23]. Do zwiększonego wytwarzania tej cytokiny dochodzi w wyniku ekspozycji na superantygeny gronkowcowe i ich enterotoksyny [23]. Zjawisko to może wyjaśniać obserwowane u chorych na AZS nasilanie się świądu w przebiegu zaostrzenia

Magdalena Lange

90


stanu zapalnego skóry. Eksperymentalne podanie IL-31 myszom NC/ Nga, stanowiącym zwierzęcy model AZS, wywoływało świąd skóry zmuszający te zwierzęta do drapania się, natomiast zastosowanie monoklonalnych przeciwciał blokujących IL-31 powodowało redukcję świą- du, co potwierdza związek tej cytokiny ze świądem [24]. W badaniach nad polimorfizmami genu IL-31 wykazano istotny statystycznie związek genotypów GG i GA w pozycji -2057G/A ze świądem o średnim nasileniu [25], Obserwacje kliniczne dotyczące pacjentów z chorobami nowotworowymi pokazują, że leczeniu rekombinowaną IL-2 towarzyszą rumieniowo-plamiste zmiany skórne, świąd oraz pieczenie skóry [26, 27]. Świąd skóry w wyniku iniekcji śródskórnych tej cytokiny pojawiał się zarówno u chorych z atopią, jak i osób bez wywiadu atopowego, jednak był on bardziej nasilony u osób z AZS. Świąd indukowany przez IL-2 jest modulowany m.in. przez bradykinę i cyklosporynę, przy czym pierwsza z nich nasila go, a druga hamuje. U chorych na AZS leczonych interferonem y (INF-y) obserwowano znaczną redukcję świądu w trakcie terapii, a także przez długi czas po jej zakończeniu [28].

Znaczącą rolę w patogenezie świądu skóry odgrywają neuropeptydy syntetyzowane w zwojach grzbietowych tylnych korzeni rdzenia kręgowego oraz produkowane w skórze przez mastocyty, keratynocyty, fibroblasty oraz komórki śródbłonka naczyniowego [13, 29, 30]. Włókna nerwowe zawierające neuropeptydy, przede wszystkim substancję P (substance P - SP), naczynioaktywny peptyd jelitowy (vasoactive intestinal peptide - VIP), neuropeptyd Y (neuropeptide Y - NPY), peptyd związany z genem dla kalcytoniny (calcitonin gene-related peptide - CGRP) oraz somatostatynę, zlokalizowane są wokół naczyń i przydatków skóry, a także w warstwie brodawkowatej skóry właściwej [29-32]. Pobudzenie zakończeń nerwowych w skórze powoduje uwolnienie neuropepty- dów zmagazynowanych w czuciowych włóknach mielinowych typu A-8 oraz w bezmielinowych włóknach typu C układu autonomicznego, co prowadzi do rozwoju neurogennego stanu zapalnego. Dochodzi do rozszerzenia naczyń i wzrostu ich przepuszczalności dla leukocytów oraz do napływu tych komórek do miejsca zapalenia i przechodzenia białek osocza z naczyń włosowatych do otaczających tkanek. Neuropeptydy odgrywają istotną rolę w regulacji miejscowej odpowiedzi immunolo-

91

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS7

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS7

gicznej ze względu na ich modulujący wpływ na funkcje limfocytów T oraz komórek prezentujących antygen [9, 13]. Ponadto peptydy te stymulują proliferację keratynocytów, fibroblastów i komórek śródbłon- ka, nasilają migrację komórek zapalnych, aktywują limfocyty T, eozynofile i mastocyty [31]. W wyniku degranulacji mastocytów dochodzi do uwalniania neuropeptydów, takich jak: SP, VIP, CGRP i NPY [1, 6, 13, 20]. Wiadomo, że SP odgrywa istotną rolę w rozwoju i regulacji stanu zapalnego oraz w patogenezie świądu. W skórze zmienionej zapalnie następuje zwiększenie uwalniania SP, NPY i CGRP przez czuciowe włókna nerwowe. U chorych na AZS stwierdzono większe niż u osób zdrowych stężenie VIP, SP i nerwowego czynnika wzrostu (nerve growth factor - NGF). Potwierdzono, że SP, VIP, somatostatyna i neurotensyna są istotnymi neuropeptydami wywołującymi świąd z cechami charakterystycznymi dla zapalenia neurogennego, czyli rumieniem i bąblem [29, 30], Większość komórek układu immunologicznego skóry zarówno produkuje, jak i wykazuje ekspresję receptorów dla SP. Stwierdzono, że neuropeptyd ten rozszerza naczynia, stymuluje degranulację mastocytów, pobudza produkcję cytokin prozapalnych, m.in. IL-1, IL-6, IL-8, czynnika martwicy nowotworów a (tumor necrosis factor a - TNF-a), cytokin immunomodulujących, takich jak IL-2, interferon y (IFN-y) i IL-12, nasila migrację i cytotoksyczność eozynofilów, reguluje chemo- taksję limfocytów i neutrofilów oraz fagocytozę i cytotoksyczność leukocytów wielojądrzastych i makrofagów. Substancja P stymuluje również aktywację i proliferację limfocytów oraz produkcję przeciwciał. Zależny od SP świąd jest mediowany przez histaminę, TNF-a oraz PGE2 [30-34], Naczynioaktywny peptyd jelitowy ma działanie rozszerzające naczynia, indukuje powstanie świądu, rumienia i obrzęku. Peptyd związany z genem dla kalcytoniny rozszerza naczynia krwionośne, indukuje degranulację mastocytów, stymuluje komórki śródbłonka do produkcji tlenku azotu oraz zwiększa ekspresję cząsteczek adhezyjnych na jego powierzchni [29-32].

Zaburzenia unerwienia obwodowego

Stwierdzono, że w skórze chorych na AZS w porównaniu ze skórą osób zdrowych znajduje się więcej czuciowych włókien nerwowych. Zakończe

Magdalena Lange

92


nia włókien nerwowych, stymulowane nadmiernym uwalnianiem NGF, są przerośnięte i zdolne do zwiększonego uwalniania neuropeptydów [2, 15, 35]. Czynnik ten, wytwarzany przez komórki warstwy podstawnej naskórka, mastocyty, fibroblasty i eozynofile, uznawany jest za najważniejszy czynnik wpływający na różnicowanie komórek nerwowych, regenerowanie włókien, tworzenie wypustek oraz powstawanie trwałych zmian strukturalnych w obrębie włókien nerwowych [35-38], Wykazano, że w przewlekłym stanie zapalnym dochodzi do zwiększenia ekspresji NGF oraz aktywacji receptora o dużym powinowactwie dla NGF (TrkA) na zakończeniach włókien nerwowych. U chorych na AZS zaobserwowano korelację pomiędzy zwiększonym stężeniem NGF w surowicy a nasileniem objawów klinicznych, a także silną ekspresję receptorów TrkA na keratynocytach warstwy podstawnej i kolczystej oraz komórkach warstwy brodawkowatej skóry właściwej w naciekach zapalnych [36]. W skórze zmienionej chorobowo u chorych na AZS stwierdzono duże stężenie NGF oraz cytologiczne cechy pobudzenia wolnych zakończeń nerwowych. Obecnie uważa się, że wzmożona miejscowa produkcja NGF oraz nadmierna ekspresja receptorów dla tego czynnika na włóknach nerwowych i keratynocytach przyczynia się zarówno do zmian w strukturze, jak i funkcji włókien nerwowych w skórze chorych na AZS [35-39].

Na zakończeniach skórnych czuciowych włókien nerwowych, podobnie jak na keratynocytach, komórkach dendrytycznych i mastocytach, zlokalizowane są receptory waniloidowe (transient receptor potential vanilloid - TRPV1), których aktywacja prowadzi do uwalniania neuropeptydów, takich jak SP i CGRP [10, 32, 40]. Za czynniki aktywujące te receptory uznaje się histaminę, eikozanoidy, ATP, bradykini- nę, neurotrofiny, neuropeptydy, kapsaicynę, endogenne kanabinoidy, wzrost tem peratury i niskie pH. Pobudzenie TRPV1 powoduje pobudzenie zakończeń nerwowych i świąd lub ból. Częsta i długotrwała stymulacja receptorów TRP skutkuje jednak wyczerpaniem zapasów neuropeptydów, ogranicza ich ponowną syntezę, akumulację i transport wzdłuż włókien nerwowych, czego następstwem jest destrukcja i desen- sytyzacja włókien nerwowych oraz zahamowanie świądu do czasu regeneracji włókien [40].

93

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS?

Jak

rozp

ozna

ć AZS

?

Magdalena Lange

Udział ośrodkowego układu nerwowego w patogenezie świądu

Dużą rolę w modulowaniu świądu na poziomie ośrodkowego układu nerwowego odgrywa układ opioidowy [2, 41, 42], Endorfiny, dynorfiny i enkefaliny pełnią funkcję neurotransmiterów, hormonów, immunomo- dulatorów oraz mogą regulować funkcję skórnych włókien nerwowych. Pobudzenie receptorów opioidowych p wywołuje działanie przeciwbólowe oraz indukuje świąd, natomiast pobudzenie receptorów k hamuje przewodzenie świądu. W naskórku osób chorych na AZS następuje zmniejszenie liczby receptorów opioidowych k , co skutkuje nasileniem świądu. Miejscowe zastosowanie u tych chorych leków będących antagonistami receptorów opioidowych p hamuje powstawanie świądu. Pośrednio na rolę opioidów w rozwoju świądu w AZS wskazuje podwyższony poziom pobudzających receptory opioidowe P-endorfin w surowicy osób chorych na tę dermatozę [42]. Przypuszcza się również, że zmniejszenie liczby receptorów opioidowych w naskórku osób chorych zwiększa pulę dostępnych ligandów opioidowych, które wyzwalają świąd o charakterze przewlekłym, niepodlegający wpływom histaminy. W wyniku stosowania fotochemioterapii metodą PUVA, poza zmniejszeniem nasilenia zmian skórnych, dochodzi także do redukcji świądu. Wyniki badań hi- stochemicznych prowadzonych u chorych poddanych tej terapii wskazują na przywrócenie prawidłowej gęstości receptorów opioidowych, co sugeruje ich związek patofizjologiczny ze świądem w AZS [41].

W patogenezie świądu uwzględnia się również udział endogennych kannabinoidów, które są aminami kwasów tłuszczowych syntetyzowanymi przez komórki nerwowe i komórki układu immunologicznego skóry. Substancje te wykazują silne właściwości przeciwbólowe i przeciwświą- dowe. Receptory kannabinoidowe 1 (KBR1) występują w ośrodkowym układzie nerwowym i na zakończeniach włókien nerwowych, natomiast receptory kannabinoidowe 2 (KBR2) zlokalizowane są na limfocytach T, keratynocytach, mastocytach oraz skórnych włóknach nerwowych [2, 38], Kannabinoidy stymulują uwalnianie endorfin z keratynocytów poprzez aktywację KBR2 i synergistycznie z opioidami hamują aktywację receptorów bólu i świądu. Agoniści KBR1 mają działanie przeciwświądo- we przy współudziale układu opioidowego i waniloidowego. Z przepro

94


wadzonych badań wynika, że agoniści KBR biorą udział w ograniczaniu stanu zapalnego i świądu występującego w przebiegu AZS [38,43,44],

Rola autonom icznego układu nerwowego w patogenezie świądu

Acetylocholina, zasadniczy neurotransmiter autonomicznego układu nerwowego, odgrywa istotną rolę w przewodzeniu świądu w przebiegu wielu dermatoz [ 13,45 ]. Jest ona uwalniana zarówno przez komórki układu nerwowego, jak i keratynocyty. Acetylocholina aktywuje receptory ni- kotynoergiczne N2, dzięki czemu bierze udział w przewodzeniu świądu oraz pobudza receptory muskarynowe M2 na włóknach nerwowych, co z kolei prowadzi do hamowania świądu. U chorych na AZS śródskórne podanie tej substancji wywołuje świąd skóry objętej procesem chorobowym. Acetylocholina pobudza produkcję gruczołów potowych, co może tłumaczyć nasilenie się świądu pod wpływem pocenia zgłaszane przez chorych na AZS [6],

Udział osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej w patom echanizm ie świądu

Przewlekły stres prowadzi do stymulacji osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej (hypothalamic-pituitary-adrenal axis - HPA), w wyniku której dochodzi do zwiększonego wydzielania przez podwzgórze czynnika uwalniającego kortykotropinę (corticotropin releasing factor - CRF) [9,46,47]. Powoduje on aktywację swoistych receptorów na mastocytach i innych komórkach skóry biorących udział w procesie zapalnym. W ten sposób stymuluje uwalnianie histaminy i licznych mediatorów zapalenia produkowanych przez te komórki. Histamina, oprócz bezpośredniej aktywacji receptorów na zakończeniach nerwowych, pobudza keratynocyty do syntezy i uwalniania NGF, który znacznie wpływa na obserwowane u chorych na AZS zaburzenia unerwienia obwodowego. W najnowszych badaniach wykazano, że skóra wytwarza wszystkie odpowiedniki osi HPA zaangażowane w lokalną odpowiedź stresową wywołaną najczęściej przez promieniowanie ultrafioletowe lub infekcję bakteryjną [48]. Keratynocyty, melanocyty, fibroblasty i mastocyty są zdolne

95

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS7

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS7

do produkcji CRF oraz mają receptory dla CRF. W związku z tym CRF w sposób autokrynny lub parakrynny stymuluje produkcję proopiome- lanokortyny (POMC), która podlega dalej biochemicznej modyfikacji prowadzącej do powstania wielu neuropeptydów, m.in. adrenokortyko- tropiny (ACTH) i P-endorfiny, stanowiącej jeden z mediatorów świądu. Wykazano również, że keratynocyty, melanocyty, fibroblasty i mastocyty mogą produkować kortyzol, ostatni element skórnego analogu osi HPA [48], Wydaje się więc, że interakcje pomiędzy działaniem układu nerwowego a skórą, zachodzące z udziałem neuropeptydów, neurofilin i hormonów, mogą istotnie wpływać na rozwój i regulację procesu zapalnego i świądu skóry.

Piśmiennictwo

1. Szepietowski J, Reich A. Świąd. Patomechanizm, klinika, leczenie. Termedia, Poznań2010.

2. Ikoma A, Steinhoff M, Stander S, et al. The neurobiology of itch. Nat Rev Neurosci 2006; 7: 535-47.

3. Stander S, Weisshaar E, Mettang T, et al. Clinical classification of itch: a position paper of the International Forum for the Study of Itch. Acta Derm Venereol 2007; 87:291-4.

4. Chrostowska-Plak D, Reich A, Szepietowski JC. Relationship between itch and psychological status of patients with atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013; 27: e239-42.

5. Kłudkowska J, Nowicki R, Majkowicz M. Jakość życia pacjentów z atopowym zapaleniem skóry i ich rodzin. Postęp Derm Alergol 2014; 31 supl. 1:34-7.

6. Silny W. Atopowe zapalenie skóry. Termedia, Poznań 2012.7. Chrostowska-Plak D, Reich A, Szepietowski JC. Clinical aspects of itch in adult atopic

dermatitis patients. Acta Derm Venereol 2009; 89: 379-83.8. Noro Y, OmotoY, Umeda K, et al. Novel acoustic evaluation system for scrating behav

ior in iching dermatitis: rapid and accurate analysis for nocturnal screathing of atopic dermatitis. J Dermatol 2014; 41:233-8.

9. Nowicki R. Atopowe zapalenie skóry w praktyce. Cornetis, Wrocław 2013.10. Teresiak-Mikołajczak E, Czarnecka-Operacz M, Silny W. Współczesne poglądy na

etiopatogenezę i leczenie świądu w przewlekłych dermatozach zapalnych. Postęp Derm Alergol 2009; 26: 56-64.

11. Sikorska M, Trzeciak M, Nowicki R. Świąd w atopowym zapaleniu skóry. Postęp Derm Alergol 2014; 31 supl. 1:29-33.

12. Yarbrough KB, Neuhaus KJ, Simpson EL, et al. The effects of treatment on itch in atopic dermatitis. Dermatol Ther 2013; 26:110-9.

13. Buddenkotte J, Steinhoff M. Patophysiology and therapy of pruritus in allergic and atopic diseases. Allergy 2010; 65:805-21.

14. Darsow U, Pfab F, Valet M, et al. Pruritus and atopic dermatitis. Clin Rev Allergy Immunol 2011; 41:237-44.

Magdalena Lange

96


15. Yosipovitch G, Papoiu ADR What causes itch in atopic dermatitis? Curr Allergy Asthma Rep 2008; 8: 306-11.

16. Sugimoto Y, łba Y, Nakamura Y, et al. Pruritus-associated response mediated by cutaneous histamine H3 receptors. Clin Exp Allergy 2004; 34:456-9.

17. Heyer G, Hornstein OP, Handwerker HO. Skin reaction and itch sensation induced by epicutaneous histamine application in atopic dermatitis and controls. J Invest Dermatol 1989; 93:492-6.

18. Cowden JM, Zhang M, Dunford PJ, et al. The histamine H(4) receptor mediates inflammation and pruritus in Th2-dependent dermal inflammation. J Invest Dermatol 2010; 130: 1023-33.

19. Haas HL, Sergeeva OA, Selbach O. Histamine in the nervous system. Physiol Rev 2008; 88:1183-241.

20. Kawakami T, Ando T, Kimura M, et al. Mast cells in atopic dermatitis. Curr Opin Immunol 2009; 21:666-78.

21. Rasul A, Nordlind K, Wahlgren CF. Pruritic and vascular responses induced by serotonin in patients with atopic dermatitis and healthy controls. Acta Derm Venereol 2013; 93: 277-80.

22. Steinhoff M, Neisius U, Ikoma A, et al. Proteinase-activated receptor-2 mediates itch: a novel pathway for pruritus in human skin. J Neurosci 2003; 23:6176-80.

23. Sonkoly E, Muller A, Lauerma Al, et al. IL-31: a new link between T cells and pruritus in atopic skin inflammation. J Allergy Clin Immunol 2006; 11:411-7.

24. Takaoka A, Arai I, Sugimoto M, et al. Involvement of IL-31 on scratching behavior in NC/Nga mice with atopic-like dermatitis. Exp Dermatol 2006; 15:161-7.

25. Sokołowska-Wojdyło M, Gleń J, Zabłotna M, et al. Association of distinct IL-31 polymorphisms with pruritus and severity of atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013; 27: 662-4.

26. Darsow U, Scharein E, Bromm B, et al. Skin testing of the pruritogenic activity of histamine and cytokines (interleukin-2 and tumor necrosis factor-alpha) at the dermal-epidermal junction. Br J Dermatol 1997; 137: 415-7.

27. Wahlgren CF, Tengvall Linder M, Hagermark O, et al. Itch and inflammation induced by intradermally injected interleukin-2 in atopic dermatitis patients and healthy subjects. Arch Dermatol Res 1995; 287: 572-80.

28. Panahi Y, Davoudi SM, Madanchi N, et al. Recombinant human interferon gamma (Gamma Immunex) in treatment of atopic dermatitis. Clin Exp Med 2012; 12: 241-5.

29. Stander S, Steinhoff M. Pathophysiology of pruritus in atopic dermatitis: an overview. Exp Dermatol 2002; 11: 12-24.

30. Teresiak-Mikołajczak E, Czarnecka-Operacz M, Jenerowicz D, et al. Neurogenic markers of the inflammatory process in atopic dermatitis: relations to the severity and pruritus. Postęp Derm Alergol 2013; 30: 286-92.

31. Salomon J, Baran E. The role of selected neuropeptides in pathogenesis of atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008; 22: 223-8.

32. Weidner C, Klede M, Rukwied R, et al. Acute effects of substance P and calcitonin gene-related peptide in human skin - a microdialysis study. J Invest Dermatol 2000; 115: 1015-20.

33. Toyoda M, Nakamura M, Makino T, et al. Nerve growth factor and substance P are useful plasma marker of disease activity in atopic patients. Br J Dermatol 2002; 147: 71-9.

97

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS7

B Ja

k ro

zpoz

nać

A?S?

Magdalena Lange

34. O’Connor TM, O’Connel J, O’Brien DI, et al. The role of substance P in inflammatory disease. J Cell Physiol 2004; 201: 167-80.

35. Tominaga M, Takamori K. Itch and nerve fibers with special reference to atopic dermatitis: therapeutic implications. J Dermatol 2014; 41: 205-12.

36. Dou YC, Hagstromer L, Emtestam L, et al. Increased nerve growth factor and its receptors in atopic dermatitis: an immunohistochemical study. Arch Dermatol Res 2006; 298: 31-7.

37. Misery L. Atopic dermatitis and the nervous system. Clin Rev Allergy Immunol 2011; 41:259-66.

38. Stander S, Weisshaar E, Luger TA. Neurophysiological and neurochemical basis of modern pruritus treatment. Exp Dermatol 2008; 17:161-9.

39. Urashima R, Mihara M. Cutaneous nerves in atopic dermatitis. A histological, immunohistochemical and electron microscopic study. Virchows Ach 1998; 432: 363-70.

40. Stander S, Schmez M. Chronic itch and pain - similarities and differences. Eur J Pain 2006; 10: 473-8.

41. Tominaga M, Ogawa H, Takamori K. Possible roles of epidermal opioid systems in pruritus of atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2007; 127:2228-35.

42. Lee CH, Hong CH, Yu WT, et al. Mechanistic correlations between two itch biomarkers, cytokine interleukin-31 and neuropeptide beta-endorphin, via STAT3/calcium axis in atopic dermatitis. Br J Dermatol 2012; 167: 794-803.

43. Czarnecka-Operacz M. Agoniści receptora kanabinoidowego w miejscowej terapii przeciwświądowej oraz przeciwzapalnej. Postęp Derm Alergol 2009; 26: 79-83.

44. Kupczyk P, Reich A, Szepietowski JC. Cannabinoid system in the skin - a possible target for future therapies in dermatology. Exp Dermatol 2009; 18:669-79.

45. Stander S, Steinhoff M, Schmez M, et al. Neurophysiology of pruritus. Cutaneous elicitation of itch. Arch Dermatol 2003; 139: 1463-70.

46. Slominski AT, Wortsman J. Neuroendocrinology of the skin. Endocr Rev 2000; 21: 457-87.

47. Vasiadi M, Therianou A, Sideri K, et al. Increased serum CRH levels with decreased skin CRHR-1 gene expression in psoriasis and atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:1410-3.

48. Slominski AT, Żmijewski MA, Skobowat C, et al. Sensing the environment: regulation of local and global homeostasis by the skin’s neuroendocrine system. Adv Anat Em- bryol Cell Biol 2012; 212:1-115.

98

ROZDZIAŁ 3

Czy atopowe zapalenie skóry wpływa na jakość życia?

Joanna Kłudkowska, Roman Nowicki

Atopowe zapalenie skóry (AZS) zazwyczaj nie stanowi zagrożenia życia, jednak często prowadzi do znacznego dyskomfortu chorego i jego rodziny. Uporczywy świąd oraz zmieniony wygląd znacznie obniżają jakość życia. Wyniki badań opartych na kwestionariuszach Childrens Dermatology Life Quality Index (CDLQI) i Dermatitis Family Impact Score (DFI) dowodzą, że pacjenci z uogólnioną postacią AZS mają niższą jakość życia niż chorzy na padaczkę, cukrzycę, astmę, porównywalną z osobami cierpiącymi na przewlekłe choroby nerek lub mukowiscydozę [1], co zwraca uwagę na skalę problemu.

Metody pom iaru jakości życia w chorobach skóry

W tabeli 1 przedstawiono charakterystykę kwestionariuszy stosowanych do pomiaru jakości życia. Zagadnienia poruszane w powyższych kwestionariuszach dotyczą ostatniego tygodnia. Odpowiedzi są punktowane w skali 0-3. Podział kwestionariuszy na kategorie wiekowe (dzieci młodsze, dzieci starsze, dorośli) pozwala zwrócić uwagę na obszary najistotniejsze dla danej grupy osób. Określenie stosunkowo niewielkich ram czasowych z jednej strony zwiększa precyzyjność odpowiedzi, z drugiej natomiast może wprowadzać nieścisłości w związku z możliwym okresowym zaostrzeniem lub poprawą. Ze względu na pewną dowolność interpretacyjną pytań kwestionariuszowych cenne okazuje się połączenie wymienionych metod z innymi instrumentami pomiaru określającymi profil psychologiczny badanego [6],

99

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS7

k ro

zpoz

nać

AZS?


Tabela 1. Metody pomiaru jakości życia w chorobach skóry [2-5]

Kwestionariusz Dla kogo przeznaczony Poruszane kwestie

DLQI (Dermatology dorośli, młodzież powyżej • objawy (świąd, ból, pieczenie, mrowienie)Life Quality Index) 16. roku życia • uczucie zakłopotania lub zażenowania

• codzienność (zakupy, prace domowe lub ogrodnicze)

• ubiór• życie towarzyskie lub czas wolny• uprawianie sportu• praca lub nauka• relacje rodzinne lub towarzyskie• współżycie seksualne• utrudnienia związane z leczeniem

CDLQI (Children’s dzieci 5 -16 lat • objawy (świąd, ból, pieczenie)Dermatology Life • uczucie nieśmiałości lub smutku,Quality Index) lub niepokoju

• kontakty z przyjaciółmi• ubiór• czas wolny• uprawianie sportu• nauka lub wakacje• uczucie prześladowania przez otoczenie• utrudnienia związane z leczeniem• zaburzenia snu

IDQOL (Infant’s dzieci 0 -4 lat, • objawy (świąd i drapanie)Dermatitis Quality wypełniany przez rodzica • nastrój (płacz lub zadowolenie)of Life) • czas poświęcony na usypianie

• skrócenie czasu spania• zabawa lub pływanie• zajęcia rodzinne• problemy podczas posiłków• utrudnienia związane z leczeniem• ubieranie lub rozbieranie• kąpielDodatkowo rodzic ocenia stan skóry w pięciostopniowej skali, biorąc pod uwagę obszar występowania zmian, rumień, zaczerwienienie i ztuszczanie.

100


Tabela 1. cd.

W zależności od wieku choroba wpływa na różne sfery życia pacjenta. Według badań przeprowadzonych na podstawie kwestionariusza Infant’s Dermatitis Quality o f Life (IDQOL) oraz Childrens Dermatology Life Quality Index (CDLQI) najbardziej dokuczliwe było uczucie świądu i drapanie (u dzieci zarówno młodszych, jak i starszych). Kolejnymi problemami były: kłopoty ze snem, obniżony nastrój (dzieci młodsze), zakłopotanie i uczucie smutku, problemy ze snem (dzieci starsze) [7-13]. W populacji osób dorosłych cierpiących na AZS pacjenci wskazywali na uczucie zakłopotania, świąd oraz konieczność rezygnacji z pracy lub studiów [9] jako czynniki najbardziej obniżające jakość ich życia [9].

Świąd i jego następstwa

Najbardziej dokuczliwy objaw choroby - świąd - ma wiele następstw. Przyczynia się do upośledzenia snu i związanego z tym uczucia przewlekłego zmęczenia, obniżenia nastroju. U małych dzieci taki stan objawia się najczęściej nadmierną drażliwością oraz płaczliwością [14]. Dzieci w wieku szkolnym mają problemy z koncentracją, zaburzenia zachowania, co w połączeniu z częstszą nieobecnością w szkole może skutkować pogorszeniem wyników w nauce.

Subiektywne odczucia pacjentów dotyczące zaburzeń snu potwierdziły się w badaniach [15-17]. Shani Adir iwsp. przebadali grupę 57 małych pacjentów oraz 37-osobową grupę kontrolną. W celu określenia jakości

101

1 K w e s t io n a r iu s z D la k o g o p r z e z n a c z o n y P o r u s z a n e k w e s t ie

DFI (Derrmatitis Family Impact Score)

ro d z ic lu b o p ie k u n • p ra c e d o m o w e• p o s iłk i lu b k a rm ie n ie• s e n• c za s w o ln y• c za s p rz e zn a c zo n y n a z a k u p y• w yd a tk i• u c z u c ie z m ę c z e n ia lu b w y c z e rp a n ia• z a b u rz e n ia e m o c jo n a ln e• r e la c je ro d z in n e• u tru d n ie n ia zw ią z a n e z le c z e n ie m

Jak

rozp

ozna

ć AZ

S?


snu posłużyli się testem wypełnionym przez rodziców Children’s Sleep Habits Questionnaire (CSHQ). Zaburzenia snu objawiały się skróconym całkowitym czasem snu, nieprawidłowościami oddechu podczas spania, pojawianiem się parasomnii i wzmożonym uczuciem senności w ciągu dnia. W badaniu tym wykazano ponadto związek AZS z wyższą wrażliwością sensoryczną u dzieci, która z kolei negatywnie korelowała z jakością snu [15].

Dotyk - gdy jest odczuwany inaczej

Skóra jest narządem, poprzez który noworodki oraz niemowlęta odbierają otaczający świat. Dotyk jest najczulszym zmysłem u noworodka i odgrywa krytyczną rolę we wczesnym rozwoju fizycznym, poznawczym i emocjonalnym. Poprzez permanentny świąd dochodzi do zniekształconego odbioru bodźców z otoczenia. Wyniki badań wykazują korelację pomiędzy negatywnymi doświadczeniami z wczesnego dzieciństwa a rozwojem mózgu, późniejszymi predyspozycjami do depresji oraz skłonnościami do zaburzeń psychicznych [18].

Skóra odgrywa główną rolę w przekazywaniu bodźców dotykowych odpowiedzialnych za satysfakcję z życia intymnego. W badaniu Misery i wsp. prawie 60% pacjentów zgłaszało obniżenie libido, natomiast jedna trzecia partnerów zauważała wpływ zmian skórnych na życie seksualne [19]. Dieris-Hirche i wsp. nie wykazali jednak różnic w satysfakcji ze związku [20].

W ygląd - im plikacje zm ian

Wygląd zewnętrzny jest jedną z form wyrażania własnej osobowości. Każda zmiana niesie ze sobą łańcuch reakcji emocjonalnych. Stwierdzono, że pacjenci z AZS mają niższe poczucie własnej wartości, są bardziej zależni od innych oraz niepewni [21]. Częściej obserwuje się u nich zaburzenia lękowe oraz depresję [22], Chorzy ci borykają się z poczuciem stygmatyzacji. Nieraz czują się obserwowani oraz wykluczeni ze społeczności. Wszystko to jest źródłem psychologicznego stresu dla chorego. Stres jest jednak jednym z istotnych czynników zaostrzających przebieg choroby. Wykazano, że nasilenie zmian skórnych często jest poprzedzone stresującym wydarzeniem, takim jak separacja lub rozwód rodziców [23]. Saeki i wsp. [24] wskazali na wpływ emocjonalnie trudnych sytu

102


acji związanych z relacjami międzyludzkimi, obawą o pracę czy też presją w pracy na nasilenie zmian skórnych.

Schut i wsp. [25] przeprowadzili ciekawe badanie, którego celem była analiza relacji pomiędzy cechami osobowości a indukowanym świądem u pacjentów z AZS. Grupa 27 pacjentów z AZS oraz 28 zdrowych osób wypełniła ankiety badające cechy osobowości, poziom lęku i depresji. Chorzy na AZS byli mniej przychylnie nastawieni, cechowali się większym introwertyzmem i częściej obserwowano u nich depresję. Następnie obie grupy poddano badaniu, w którym wyświetlono obrazy mające na celu wywołanie uczucia świądu. U pacjentów, którzy zdobyli dużo punktów w skali depresji oraz określili siebie jako osoby nieśmiałe, negatywnie nastawione do otoczenia, obserwowano większe nasilenie indukowanego świądu. Badanie potwierdziło tezę, że sama depresja oraz typ osobowości mogą być przyczyną indukowanego świądu u pacjentów z AZS. Związek obniżonej jakości życia z pewnymi cechami charakteru u osób z AZS potwierdzili również inni badacze [19,26]. Wyniki powyższych badań wskazują na istotną korzyść, jaką znaczna grupa pacjentów z AZS może odnieść z pomocy psychologicznej. Programy edukacyjne, grupy wsparcia, trening autogenny, metody radzenia sobie ze stresem mogą wpłynąć pozytywnie na jakość życia, a w związku z tym również na zmniejszenie objawów choroby, co znajduje potwierdzenie w licznych publikacjach naukowych [27-30],

Na podstawie badań wykazano również, że im cięższy jest przebieg choroby, tym jakość życia pacjenta jest gorsza [31]. Obserwowano natomiast dysproporcje w ocenie ciężkości choroby przez rodzica i lekarza: opiekunowie mają tendencję do zawyżania punktacji [11, 32]. W tym przypadku również odpowiednie programy edukacyjne mogą z powodzeniem poprawić sytuację.

Wpływ choroby na życie całej rodziny

Atopowe zapalenie skóry często występuje u małych dzieci i stanowi wyzwanie dla całej rodziny. Częste budzenie się dziecka w nocy upośledza sen rodzica i wpływa na gorsze funkcjonowanie w ciągu dnia. Rodzice nierzadko borykają się z poczuciem winy, bezsilnością i złością w związku z chorobą dziecka [33-35]. Czasochłonna pielęgnacja i wizyty

103

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS?

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS7


lekarskie wymagają częstszych zwolnień z pracy, a kosztowne emolienty oraz leki są nieraz znacznym obciążeniem dla domowego budżetu. Na podstawie kwestionariusza DFI ustalono, że najczęstsze skargi rodziców lub opiekunów dotyczą zaburzeń snu, zmęczenia i emocjonalnego wyczerpania. Opiekunowie zauważają również znaczny związek choroby z przygotowywaniem posiłków, ograniczeniem codziennych aktywności i zwiększeniem wydatków. Większość z nich określa wpływ choroby dziecka na obniżenie jakości życia opiekuna jako umiarkowany (66,4%), a jedynie 3,4% nie widzi żadnego wpływu. Podobnie jak u pacjentów, im większe jest nasilenie objawów u chorego członka rodziny, tym wyższa punktacja w skali DFI [36],

Specjalistyczne kwestionariusze ukazują jedynie namiastkę realnego problemu, z jakim boryka się pacjent w związku ze swoją chorobą. Niezaprzeczalny pozostaje fakt, że najistotniejsze jest skuteczne leczenie choroby. Ustąpienie zmian skórnych i świądu znacznie podnosi jakość życia chorego oraz jego rodziny [37].

Piśmiennictwo

1. Beattie PE, Lewis-Jones MS. A comparative study of impairment of quality of life in children with skin disease and children with other chronic childhood diseases. Br J Dermatol 2006; 155: 145-51.

2. Szepietowski J, Salomon J, Finlay AY i wsp. Wskaźnik wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia - Dermatology Life Quality Index (DLQI): polska wersja językowa. Dermatol Klin 2004; 6: 63-70.

3. Lewis Jones S. Quality of life and childhood atopic dermatitis: the misery of living with childhood eczema. Int J Clin Pract 2006; 60:984-92.

4. Lewis-Jones MS, Finlay AY, Dykes P. The Infants’ Dermatitis Quality of Life Index. Br J Dermatol 2001; 144: 104-10.

5. Lawson V, Lewis-Jones MS, Finlay AY, et al. The family impact of children atopic dermatitis: the Dermatitis Family Impact Questionnaire. Br J Dermatol 1998; 138:107-13.

6. Kłudkowska J, Nowicki R, Majkowicz M. Jakość życia pacjentów z atopowym zapaleniem skóry i ich rodzin. Postęp Derm Alergol 2014; 31 supl. 1: 34-7.

7. Jirakova A, Vojackova N, Goepfertowa D, et al. A comparative study of the impairment of quality of life in Czech children with atopic dermatitis of different age groups and their families. Int J Dermatol 2012; 51: 688-92.

8. Ganemo A, Svensson A, Lindberg M, et al. Quality of life in Swedish children with eczema. Acta Derm Venereol 2007; 87:345-9.

9. Dong HK, Kapsok L, Seong JS, et al. Quality of life and disease severity are correlated in patients with atopic dermatitis. J Korean Med Sci 2012; 27:1327-32.

104


10. Beattie PE, Lewis-Jones MS. An audit of the impact of a consultation with Paediatric Dermatology Team on Quality of Life in infants with atopic eczema and their families. Br J Dermatol 2006; 155:1249-55.

11. Ricci G, Bendandi B, Bellini F, et al. Atopic dermatitis: quality of life of young Italian children and their families and correlation with severity score. Pediatr Allergy Immunol 2007; 18: 145-249.

12. van Valburg RW, Willemsen MG, Dirven-Meijer PC, et al. Quality of life measurement and its relationship to disease severity in children with atopic dermatitis in general practice. Acta Derm Venereol 2011; 91: 147-51.

13. Maksimovic N, Jankovic S, Marinkovic S, et al. Health-related quality of life in patients with atopic dermatitis. J Derm 2012; 39:42-7.

14. Chamlin SL, Frieden IJ, Wiliams ML. Effects of atopic dermatitis on young American children and their families. Pediatrics 2004; 114: 607-11.

15. Shani-Adir A, Rozenman D, Kessel A, Engel-Yeger B. The relationship between sensory hypersensitivity and sleep quality of children with atopic dermatitis. Pediatr Dermatol 2009; 26: 143-9.

16. Anuntaseree W, Sansupawanisch P, Osmond C, et al. Sleep quality in infants with atopic dermatitis: a community based, birth cohort study. Asian Pac J Allergy Immunol 2012; 30: 26-31.

17. Carroll CL, Balkrishnan R, Feldman SR, et al. The burden of atopic dermatitis: impact on the patient, family and society. Pediatr Dermatol 2005; 22: 192-9.

18. Beatson J, Taryan S. Predisposition to depression: the role of attachment. Aust N Z J Psychiatry 2003; 37: 219-25.

19. Misery L, Finlay AJ, Martin N, et al. Atopic dermatitis: impact on the quality of life of patients and their partners. Dermatology 2007; 215:123-9.

20. Dieris-Hirche J, Milch WE, Kupfer J, et al. Atopic dermatitis, attachment and partnership: a psychodermatological case-control study of adult patients. Acta Derm Venereol 2012; 92:462-6.

21. Buske-Kirschbaum A, Ebrecht M, Kem S, et al. Personality characteristics in chronic and non chronic allergic conditions. Brain Behav Immun 2008; 22: 762-8.

22. Gupta MA, Gupta AK. Psychiatric and psychological comorbidity in patients with dermatologic disorders. Am J Clin Dermatol 2003; 4:833-42.

23. Bockelbrink A, Heinrich J, Schaefer I, et al. Atopic eczema in children: another harmful sequel of divorce. Allergy 2006; 61:1397-402.

24. Saeki H, Furue M, Furukawa F, et al. Guidelines for management of atopic dermatitis. I Dermatol 2009; 36: 563-77.

25. Schut C, Bosbach S, Gieler U, Kupfer J. Personality traits, depression and itch in patients with atopic dermatitis in an experimental setting: a regression analysis. Acta Dermato-Venereologica 2013; 94:20-5.

26. Ograczyk A, Malec J, Miniszewska J, et al. Psychological aspects of atopic dermatitis and contact dermatitis: stress coping strategies and stigmatisation. Postęp Derm Aler- gol 2012; 29: 14-8.

27. Evers AW, Duller P, de Jong EM, et al. Effectiveness of multidisciplinary itch-coping training programmes in adults with atopic dermatitis. Acta Derm Venereol 2009; 89: 57-63.

105

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS?

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS?


28. Bae BG, Oh SH, Park CO, et al. Progressive muscle relaxation therapy for atopic dermatitis: objective assessment of efficacy. Acta Derm Venereol 2012; 92: 57-61.

29. Chida Y, Steptoe A, Hirakawa N, et al. The effects of psychological intervention on atopic dermatitis. Int Arch Allergy Immunol 2007; 144: 1-9.

30. Blessmann M, Fontes Neto Pde T, Prati C, et al. Improvement of pruritus and quality of life of children with atopic dermatitis and their families after joining support groups. JEADV 2008; 22: 992-7.

31. Weisshaar E, Diepgen TL, Bruckner T, et al. Itch intensity evaluated in the German Atopic Dermatitis Intervention Study (GADIS): correlations with quality of life coping behavior and SCORAD severity in 823 children. Acta Derm Venereol 2008; 88:234-9.

32. Ricci G, Bendandi B, Bellini F, et al. Atopic dermatitis: quality of life of young Italian children and their families and correlation with severity score. Pediatr Allergy Immunol 2007; 18:245-9.

33. Chamlin SL. The psychosocial burden o f childhood atopic dermatitis. Dermatol Therap 2006; 19: 104-7.

34. Lewis-Jones S. Quality of life and childhood atopic dermatitis: the misery o f living with childhood eczema. Int J Clin Pract 2006; 60:984-92.

35. Chamlin SL, Frieden IJ, Wiliams ML, et al. Effects of atopic dermatitis on yqung American children and their families. Pediatrics 2004; 114:607-11.

36. Al Shobaili HA. The impact of childhood atopic dermatitis on the patients’ family. Pediatr Dermatol 2010; 27:618-23.

37. Kim KH, Kono T. Overview of efficacy and safety of tacrolimus ointment in patients with atopic dermatitis in Asia and other areas. Int J Dermatol 2011; 50:1153-61.

106

ROZDZIAŁ 4

Rozpoznanie różnicowe

Aneta Szczerkowska-Dobosz, Elżbieta Grubska-Suchanek, Małgorzata Sokotowska-Wojdyto

Rozpoznanie atopowego zapalenia skóry (AZS) opiera się na charakterystycznych kryteriach diagnostycznych i w większości przypadków nie sprawia większych trudności. Różnicowanie dotyczy przypadków o mniej typowym przebiegu i obrazie klinicznym, zwłaszcza tych o późnym początku, przy braku innych osobniczych i rodzinnych cech atopii. W okresie niemowlęcym AZS wymaga różnicowania przede wszystkim z łojotokowym zapaleniem skóry, łuszczycą, wypryskiem kontaktowym z podrażnienia, rybią łuską, grzybicą skóry gładkiej, świerzbem oraz z niektórymi zaburzeniami metabolicznymi i pierwotnymi niedoborami immunologicznymi. U młodzieży i osób dorosłych AZS należy różnicować przede wszystkim z kontaktowym zapaleniem skóry, ze świerzbiączką objawową, świerzbem, chorobą Diihringa oraz z chłoniakami skóry [1], Odrębnym problemem są trudności diagnostyczne, jakie stwarza nałożenie wtórnej infekcji pasożytniczej, wirusowej czy bakteryjnej na zmiany zapalne w przebiegu AZS. Niewłaściwe rozpoznanie przyczyny zaostrzenia może w tych przypadkach prowadzić do niepotrzebnego forsowania terapii glikokortykosteroidami, co rodzi ryzyko wystąpienia powikłań, szczególnie niebezpiecznych w najmłodszej grupie wiekowej.

Łojotokowe zapalenie skóry jest często u noworodków i niemowląt błędnie rozpoznawane jako AZS. Wykwity podobnie jak w AZS zajmują skórę owłosioną głowy, twarz, okolice zgięciowe, a klinicznie mają charakter rumieniowo-wysiękowych ognisk z nagromadzeniem tłustych łusek,

107

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS7

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS?

czasem tworzących łojotokowe strupy. W AZS, w przeciwieństwie do ło- jotokowego zapalenia skóry, zmiany są bardzo swędzące i często obecne są na skórze objawy drapania w postaci nadżerek, przeczosów i wysiękowych grudek. Oba schorzenia mogą dotyczyć skóry twarzy, lecz dla ło- jotokowego zapalenia skóry charakterystyczne jest zajęcie brwi i fałdów nosowo-wargowych, natomiast w AZS przeważają wykwity na policzkach i brodzie. Atopowe zapalenie skóry ma nieco późniejszy początek niż łojotokowe zapalenie skóry oraz przewlekły, świądowy przebieg [1,2].

Łuszczyca jest częstą, przewlekłą chorobą zapalną, rozpoczynającą się najczęściej w drugiej lub trzeciej dekadzie życia, rzadziej pierwszy wysiew zmian występuje we wczesnym dzieciństwie. Może ona zajmować podobne okolice skóry co łojotokowe zapalenie skóry - głowę, fałdy, okolicę przylegania pieluszek i u dzieci twarz. Wykwitem pierwotnym jest grudka pokryta srebrzystobiałą łuską. U dzieci częstą postacią choroby jest łuszczyca kropelkowata, w przebiegu której obserwuje się wysiew drobnych grudek na całej skórze, zazwyczaj poprzedzony paciorkowcowym zapaleniem gardła lub inną ostrą infekcją. Postacią łuszczycy wymagającą różnicowania z AZS jest łuszczyca dłoniowo-podeszwowa. W łuszczycy wczesnodziecięcej może dochodzić do zajęcia miejsc przylegania pieluszki w przeciwieństwie do AZS, w którym ta lokalizacja zmian występuje rzadko (rye. 1). Pomocny w rozpoznaniu łuszczycy jest pozytywny wywiad dotyczący występowania łuszczycy w rodzinie. W przypadkach klinicznie niejednoznacznych rozstrzygającą wartość ma badanie histopatologiczne wycinka ze zmian skórnych [3],

Świerzb występuje często u dzieci i może przypominać AZS. Dzieci z AZS są bardziej podatne na infekcje świerzbowcem ludzkim (Sarcop- tes scabiei) dlatego te dwie choroby mogą ze sobą współistnieć. Klinicznie zmiany mają polimorficzny charakter. Nadżerki, grudki wysiękowe, pęcherzyki, drobne guzki i krostki zajmują okolice zgięć stawowych, pachwin, podbrzusza, narządów płciowych i okolice międzypalcowe. W przeciwieństwie do AZS twarz jest wolna od zmian. Świąd - charakterystyczna cecha obu chorób - w infekcji świerzbowcem ludzkim nasila się po rozgrzaniu skóry i w nocy. Pomocne w rozpoznaniu infekcji świerzbem jest występowanie podobnych zmian u członków rodziny, rzadko udaje się stwierdzić na skórze obecność tzw. nor świerzbowco-

Aneta Szczerkowska-Dobosz, Elżbieta Grubska-Suchanek, Małgorzata Sokołowska-Wojdyło

108


wych. Zmianom skórnym w świerzbie nie towarzyszą charakterystyczne dla AZS objawy wysuszenia skóry [4].

Opryszczkowate zapalenie skóry (choroba Diihringa) jest chorobą z kręgu schorzeń pęcherzowych, najczęściej występujących u dzieci. Zmiany skórne mają wielopostaciowy charakter. Wykwity grudkowe, pęcherzykowe, pokrzywkowe, rumieniowe zajmują skórę okolicy pośladków, wyprostnych części kończyn i skórę głowy. Podobnie jak w AZS cechą charakterystyczną jest bardzo nasilony świąd skóry, któremu w opryszczko- watym zapaleniu skóry towarzyszy dotkliwe pieczenie. Charakterystyczne dla choroby Diihringa jest niemal natychmiastowe ustępowanie objawów podmiotowych po wdrożeniu leczenia dapsonem - lekiem z wyboru w terapii tego schorzenia. Ze względu na znaczne kliniczne podobieństwo AZS i opryszczkowatego zapalenia skóry do ostatecznego rozpoznania choroby konieczne jest wykonanie badania immunopatologicznego wycinka z otoczenia zmian skórnych oraz badania określającego obecność we krwi przeciwciał skierowanych przeciwko endomysium mięśni gładkich [1].

Alergiczny wyprysk kontaktowy (alergiczne kontaktowe zapalenie skóry) jest formą zapalenia skóry, najczęściej o przewlekłym i nawrotowym przebiegu, w którym objawy chorobowe powstają w wyniku uczulenia na alergeny kontaktowe (hapteny) występujące w środowisku chorego. Schorzenie wiąże się z IV mechanizmem reakcji nadwrażliwości. Objawy chorobowe pojawiają się w ciągu 24-48 godzin od kontaktu z haptenem i klinicznie mają cechy wyprysku.

Wyprysk kontaktowy z podrażnienia jest formą kontaktowego zapalenia skóry, w którym zmiany chorobowe pojawiają się w wyniku działania na skórę substancji drażniących [5]. W obu postaciach wyprysku kontaktowego zmiany zapalne mogą mieć różne umiejscowienie, w zależności od czynników wywołujących. Najczęściej dotyczą twarzy, rąk, mogą mieć również charakter uogólniony. Schorzenie przebiega w sposób ostry, podostry bądź przewlekły. Podstawowym wykwitem chorobowym w każdej formie wyprysku jest grudka wysiękowa. W fazie ostrej grudki przekształcają się w pęcherzyki, a następnie w nadżerki, początkowo sączące, później pokryte strupem. W fazie przewlekłej przeważa suchość i złuszczanie skóry. W diagnostyce wyprysku kontaktowego podstawową rolę odgrywają naskórkowe testy płatkowe, które pozwalają

109

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS7

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS?


Rycina 1. Łuszczycowe, pieluszkowe zapalenie skóry. W atopowym zapaleniu skóry okolica przylegania pieluszek jest najczęściej wolna od zmian

na zróżnicowanie obu postaci wyprysku oraz wykrycie alergenów odpowiedzialnych za zmiany skórne. Cechą wspólną wyprysku kontaktowego i wyprysku atopowego jest podobny obraz kliniczny i świąd skóry. Różnice dotyczą umiejscowienia i przebiegu schorzenia. Ponadto chorzy z wypryskiem atopowym najczęściej chorują od wczesnego dzieciństwa, przebieg choroby jest wybitnie przewlekły, a zmiany dotyczą przede wszystkim twarzy, szyi oraz dużych przegubów stawowych. U pacjentów z wypryskiem atopowym często występują również objawy atopii ze strony innych narządów, niektórzy z nich mają także dodatni rodzinny wywiad w kierunku chorób atopowych. W przypadkach o nietypowym przebiegu często pomocne w diagnostyce różnicowej są kryteria mniejsze rozpoznania AZS [6]. U pacjentów z wypryskiem atopowym może się rozwijać uczulenie kontaktowe na różne alergeny środowiskowe [7], W wyniku przewlekłego stosowania na skórę zmienioną zapalnie wielu kosmetyków i leków może się rozwinąć alergia kontaktowa na składniki tych preparatów. W takich sytuacjach u jednego chorego mogą współistnieć obie formy wyprysku - atopowy i kontaktowy [8], Dodatnie testy płatkowe u chorych z atopią wymagają dokładnej weryfikacji pod względem istotności klinicznej. Defekt bariery naskórkowej oraz wzmożona przepuszczalność skóry, przede wszystkim u młodszych pacjentów, mogą być przyczyną testów fałszywie dodatnich [9],

110


Zespół Nethertona jest rzadkim, dziedziczonym w sposób autoso- malnie recesywny schorzeniem, które rozpoczyna się we wczesnym dzieciństwie w postaci erytrodermii ichtiotycznej, czyli uogólnionego stanu zapalnego skóry z łuszczeniem, przekształcającej się po 1-2 latach w rybią łuskę (ryc. 2). Zespołowi towarzyszą nieprawidłowości w budowie włosa, tzw. włosy bambusowate, oraz objawy atopii [ 1 ].

Grzybice powierzchowne, czyli infekcje wywołane przez dermatofity (dermatomikozy), stanowią obecnie znaczny problem epidemiologiczny, gdyż ich liczba stale wzrasta. U dzieci częstym źródłem zakażenia są domowe zwierzęta futerkowe, a infekcje łatwo się szerzą w małych środowiskach (podwórko, przedszkole). Klinicznie dermatomikozy mogą przejawiać się zajęciem skóry gładkiej, włosów i paznokci. Najczęstszą postacią jest grzybica zajmująca skórę gładką. W typowych przypadkach ma ona charakterystyczny, łatwy do rozpoznania obraz kliniczny. Najczęściej występuje w postaci okrągłych, rumieniowo-złuszczających ognisk, wyraźnie odgraniczonych od otoczenia, z typowym dla infekcji dermatofitami rąbkiem zapalnym, ze złuszczaniem na obwodzie i przejaśnieniem w centrum. Grzybica u osób immunoniekompetentnych lub leczona nieprawidłowo, najczęściej za pomocą kortykosteroidów lub

Rycina 2. K ilkunastom iesięczne dziecko z zespołem Nethertona. W idoczne zapalenie skó ry z łuszczen iem i w łosy o zm ienionej strukturze

111

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS?


inhibitorów kalcyneuryny, może przyjmować nietypowy, czasem uogólniony charakter. Wówczas wykwity tworzą zlewne, plackowate, rumieniowo-złuszczające obszary zmienionej skóry, które mogą przypominać objawy AZS. Wątpliwości diagnostyczne rozstrzyga badanie mikolo- giczne. Atopowe zapalenie skóry może imitować infekcja wywołana przez drożdżaki Malassezia sp. występujące w obrębie warstwy rogowej, określana jako łupież pstry. W tej najbardziej powierzchownej z grzybic dochodzi w pierwszej jej fazie do powstania różowobrunatnych, lekko łuszczących się ognisk różnej wielkości i o różnym kształcie, z predylek- cją do zajmowania górnej części tułowia. Zmiany, w przeciwieństwie do AZS, zazwyczaj nie powodują świądu, a pod wpływem słońca nie opalają się i mogą przypominać ogniska bielacze. Pomocne w diagnostyce łupieżu pstrego jest badanie w lampie Wooda, które wykazuje żółtawą fluorescencję.

Chłoniaki skóry. U osób, u których pierwsze objawy pojawiają się w wieku dojrzałym i nie poddają się standardowemu leczeniu, należy w rozpoznaniu różnicowym uwzględnić wczesne fazy chłoniaków skóry wywodzących się z komórek T (cutaneous T-cell lymphoma - CTCL), takie jak zespół Sezaryego (Sezary syndrome - SS), dla którego charakterystyczna jest m.in. erytrodermia, czyli zajęcie ponad 80% powierzchni skóry, oraz ziarniniak grzybiasty (mycosis fungoides - MF), którego objawy mogą imitować zmiany wypryskowe w AZS [10].

Zespół Sezaryego zgodnie ze starą definicją opisywano jako triadę objawów, takich jak erytrodermia, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych i obecność klonalnych nowotworowych limfocytów T (komórek Sezaryego) w skórze, węzłach chłonnych i krwi obwodowej. Rokowanie jest złe - 5 lat przeżywa tylko ok. 25% chorych (pomimo prawidłowo prowadzonego leczenia). Większość chorych umiera z powodu zakażeń oportunistycznych spowodowanych upośledzeniem odporności [11]. Ziarniniak grzybiasty jest najczęstszą postacią CTCL. Cechą charakterystyczną klasycznej postaci MF we wczesnym stadium jest obecność rumieni oraz grudek i płaskich nacieków (ryc. 3). U większości pacjentów choroba pozostaje na tym etapie do końca życia, jednak u części chorych dochodzi do uogólnienia zmian skórnych (erytrodermia - ryc. 4), początkowo bez limfadenopatii, w przeciwieństwie do SS, możliwe jest nad-

112


Rycina 3. Zmiany o charakterze naciekowym w przebiegu ziarniniaka grzybiastego. Widoczna lichenizacja - podobnie jak w atopowym zapaleniu skóry

Rycina 4. Erytrodermia w przebiegu ziarniniaka grzybiastego

mierne zrogowacenie dłoni i stóp imitujące wyprysk (ryc. 5), a także do ich progresji do zmian guzowatych oraz zajęcia węzłów chłonnych i narządów wewnętrznych (uogólnienie procesu chorobowego). W różnicowaniu istotne są zarówno badanie histopatologiczne, jak i badanie kliniczne: niezwykle nasilony świąd skóry (pacjent zgłasza 10 w skali 0-10), zmiany przypominające wyprysk, często masywna hiperkeratoza dłoni

113

Jak

rozp

ozna

ć AZS

?

B Ja

k ro

zpoz

nać A

ZS?


Rycina 5. L ichen izacja z hiperkeratozą pow ierzchn i dłoniowej rąk w przebiegu ziarn in iaka grzybiastego

i stóp oraz dystroficzne paznokcie. Wycinka do badania histopatologicznego nie należy pobierać ze skóry brzucha i okolic łojotokowych, gdyż w tej lokalizacji wyniki są częściej niejednoznaczne. Typowe są naciek limfocytów T o mózgokształtnym jądrze pod naskórkiem oraz wnikanie ich do naskórka (epidermotropizm) z tworzeniem mikroropni Pautrie- ra - brak epidermotropizmu nie wyklucza MF, natomiast jego obecność przemawia raczej za MF. W przypadku limfadenopatii, gdy węzły chłonne przekraczają wielkość 1,5 cm, konieczne jest pobranie całego węzła chłonnego (biopsja ekscyzjonalna) w celu określenia stopnia zaburzenia architektury węzła chłonnego przez nieprawidłowe komórki, a nie tylko stwierdzenie pojedynczych komórek nowotworowych. Można wykonać również badanie molekularne klonalności rearanżacji receptora TCR: w AZS wynik poliklonalny, w CTCL - najczęściej monoklonalny. Warto wspomnieć, że w CTCL poziom IgE może być wysoki, ale z reguły nie przekracza 1000 (w przeciwieństwie do AZS, w którym często stwierdza się wartości nawet kilka, kilkanaście, kilkadziesiąt tysięcy). Poziom dehydrogenazy mleczanowej (lactate dehydrogenase - LDH) we krwi, choć wysoki w rozrostach limfoproliferacyjnych układowych, nie jest przydatny w różnicowaniu AZS i CTCL we wczesnych stadiach (w CTCL może być prawidłowy, a w ciężkim AZS - podwyższony) [12].

114


Podczas analizy zależności AZS i CTCL należy zawsze brać pod uwagę możliwość postawienia błędnej diagnozy choroby zapalnej w chłoniaku skóry, a także fakt, że ciężki i długotrwały przebieg AZS stanowi czynnik ryzyka rozwoju rozrostów limfoproliferacyjnych. Jednocześnie nie można wykluczyć roli stosowanych w AZS leków immunosupresyjnych [13, 14]. Ze względu na rzadkie występowanie CTCL oraz liczne trudności diagnostyczne badania powinny być prowadzone w wyspecjalizowanych ośrodkach dermatologicznych, które mają możliwość współpracy z doświadczonym patologiem, hematologiem i onkologiem.

Piśmiennictwo1. Kroi A. The differential diagnosis of atopic dermatitis in childhood. Dermatol Therap

2006; 19: 73-82.2. Moises-Alfaro CB, Caceres-Rios HW, Rueda M, et al. Are infantile seborrheic and

atopic dermatitis clinical variants of the same disease? Int J Dermatol 2002; 41: 349-51.3. Leman J, Burden D. Psoriasis in children: a guide to its diagnosis and management.

Paediatr Drugs 2001; 3: 673-80.4. Lapeere H, Brochez L, De Weert J, et al. Knowledge and management of scabies in

general practitioners and dermatologists. Eur J Dermatol 2005; 15:171-5.5. Śpiewak R. Wyprysk kontaktowy. Postęp Derm Alergol 2009; 26: 375-7.6. Ring J, Alomar A, Bieber T, et al. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic

dermatitis). Part I. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 26: 1045-60.7. Niebuhr M, Kapp A, Werfel T, et al. Allergic contact dermatitis and atopy. Hautarzt

2011;62:744-50.8. Darsow U, Lubbe J, Taieb A, et al. Position paper on diagnosis and treatment of atopic

dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2005; 19: 286-95.9. Silny W. Atopowe zapalenie skóry. Termedia, Poznań 2012; 199.

10. Nenoff P, Kruger C, Schaller J, et al. Mycology - an update. Part 2. Dermatomycoses: clinical picture and diagnostics. J Dtsch Dermatol Ges 2014; 12: 749-77.

11. Asgar NS, Wedgeworth E, Crighton S, et al. Survival outcomes and prognostic factors in mycosis fungoides/Sezary syndrome: validation of the revised ISCL/EORTC proposal. J Clin Oncol 2010; 28:4730-9.

12. Willemze R, Hodak E, Zinzani PL, et al. Primary cutaneous lymphomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013; 24 Suppl. 6: 149-54.

13. Arellano FM, Wentworth CE, Arana A, et al. Risk of lymphoma following exposure to calcineurin inhibitors and topical steroids in patients with atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2007; 127: 808-16.

14. Willemze R. Primary cutaneous lymphomas. Ann Oncol 2011; 22 (Suppl. 4): 72-7.

115

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS?

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS?

ROZDZIAŁ 5

Testy alergologiczne

Elżbieta Grubska-Suchanek

Rozpoznanie atopowego zapalenia skóry (AZS) opiera się wyłącznie na obrazie klinicznym. W ustaleniu rozpoznania pomagają charakterystyczne kryteria, opisane po raz pierwszy przez Hanifina i Rajkę [ 1 ]. W przypadkach typowych diagnoza jest łatwa i na ogół nie sprawia poważnych trudności. W przypadkach o mniej typowym przebiegu i obrazie klinicznym, szczególnie tych o późnym początku, AZS wymaga różnicowania z wieloma dermatozami wypryskowymi, grudkowymi i zapalnymi. Takich pacjentów zawsze należy konsultować dermatologicznie, ponieważ pediatra czy alergolog mają w tym zakresie mniejsze doświadczenie, gdyż na co dzień nie zajmują się diagnostyką schorzeń skóry.

Właściwa ocena morfologii zmian skórnych ma ogromne znaczenie, dlatego że nie istnieją żadne badania laboratoryjne czy histopatologiczne, które pozwalałyby na jednoznaczne potwierdzenie rozpoznania AZS [2].

Testy alergologiczne, zarówno in v ivo , jak i in vitro , pomagają w wykrywaniu czynników mających wpływ na zaostrzenie objawów AZS, ale nie służą do rozpoznania samej choroby [3],

Program diagnostyczny u każdego pacjenta z AZS powinien być ustalany na podstawie bardzo skrupulatnego wywiadu dotyczącego przebiegu choroby, związku zaostrzeń z dietą, porą roku, zabiegami higienicznymi czy innymi determinantami. Czynniki drażniące, alergeny, patogeny chorobotwórcze czy sytuacje stresowe odgrywają różną rolę w wywoły

116

Testy alergologiczne

waniu i zaostrzaniu objawów choroby u poszczególnych chorych i dlatego powinny być rozpatrywane indywidualnie [4],

Wykonywane powszechnie testy punktowe (skin-prick test - SPT) z alergenami powietrznopochodnymi i pokarmowymi oraz poziom swoistych immunoglobulin E (IgE) w surowicy powinny być zawsze interpretowane w połączeniu z danymi z wywiadu, tak aby określić ich istotność kliniczną [5]. W przypadku alergenów powietrznopochodnych pozytywne wyniki mogą być związane wyłącznie ze współistniejącymi objawami ze strony dróg oddechowych [6]. Z kolei testy z alergenami pokarmowymi cechują się ograniczoną czułością i swoistością, co skłania do podejmowania prób rozszerzania diagnostyki w tym zakresie (testy prick by prick, testy natywne, atopowe testy płatkowe). Z uwagi na brak standaryzacji testy te nie są jednak zalecane do rutynowej diagnostyki AZS [7],

U części pacjentów z AZS, zwłaszcza w wieku młodzieńczym i u dorosłych, rozwijają się zmiany wypryskowe, głównie w obrębie skóry rąk, związane z uczuleniem na powszechne alergeny kontaktowe, takie jak nikiel, kompozycje zapachowe, barwniki, jak również składniki leków stosowanych miejscowo (podłoża tłuszczowe, konserwanty, glikokortykosteroidy). W tych przypadkach celowe jest wykonanie naskórkowych testów płatkowych (patch-test) w celu identyfikacji tych haptenów, co może pomóc w eliminacji z otoczenia chorego ważnych czynników zaostrzających chorobę i uniemożliwiających uzyskanie remisji [8].

Badaniem o niewielkim znaczeniu w diagnostyce AZS jest oznaczanie całkowitego poziomu IgE (clgE). W ciężkich postaciach AZS, szczególnie przy współistnieniu astmy oskrzelowej (dawna nazwa: „zespół astma-prurigo”), poziomy clgE mogą być znacznie wyższe niż u osób zdrowych, jednak istnieje również duża grupa chorych na AZS, u których ten parametr jest prawidłowy lub tylko nieznacznie przekracza normę (tzw. wewnątrzpochodny podtyp AZS) [9]. Ponadto ze względu na liczne schorzenia, w których poziom clgE jest podwyższony (inne choroby atopowe, infekcje pasożytnicze, aspergiloza oskrzelowo-płucna, choroby limfoproliferacyjne, zespół Wiskotta i Aldricha), interpretacja wyniku powinna być w każdym przypadku skonfrontowana z danymi z wywiadu, objawami klinicznymi i pozostałymi badaniami [10],

117

B Ja

k ro

zpoz

nać

AZS9


Niektóre ośrodki alergologiczne proponują pacjentom oznaczanie alergenowo swoistych przeciwciał w innych klasach immunoglobulin lub podklasach IgG, zwłaszcza IgG4. Badania te nie mają żadnego znaczenia diagnostycznego, co niejednokrotnie było podkreślane w publikacjach naukowych i znalazło wyraz w standardach Polskiego Towarzystwa Alergologicznego [11].

Pacjenci z AZS, szczególnie rodzice dzieci z atopią, którzy są atakowani różnymi doniesieniami medialnymi, często próbują wymusić na lekarzu przeprowadzenie wszystkich możliwych testów alergologicznych, wierząc, że to pozwoli na wykrycie przyczyny choroby i „uzdrowi” chorego. Często pacjenci wykonują te badania na własną rękę i za własne pieniądze. Lekarz nie zawsze ma na takie decyzje wpływ, ale naszą rolą jest wyjaśnienie pacjentowi istoty choroby oraz zaproponowanie mu tylko niezbędnego indywidualnego programu diagnostycznego.

Piśmiennictwo1. Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Derm Venereol

(Stockh) 1980; Suppl. 92:44-7.2. Vestergaard C, Deleuran M. Advances in the diagnosis and therapeutic management

of atopic dermatitis. Drugs 2014; 74: 757-69.3. Eichenfield LF, Tom WL, Chamlin SL et al. Guidelines o f care for the management of

atopic dermatitis: section 1. Diagnosis and assessment o f atopic dermtitis. J Am Acad Dermatol 2014; 70: 338-51.

4. Werfel T, Schwerk N, Hansen G, et al. The diagnosis and graded therapy of atopic dermatitis. Dtsch ArzteblInt 2014; 111: 509-20.

5. Darsow U, Ring J. Atopic eczema, allergy and the atopy patch test. ACI International 2002; 57:641-5.

6. Samochocki Z. Atopowe zapalenie skóry w praktyce lekarza podstawowej opieki zdrowotnej. Przew Lek 2012; supl. 3:26-32.

7. Wollenberg A, Vogel S. Patch testing for noncontact dermatitis: the atopy patch test for food and inhalants. Curr Allergy Asthma Rep 2013; 13: 539-44.

8. Aquino M, Fonacier L. The role of contact dermatitis in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol Pract 2014; 2: 382-7.

9. Suarez-Farinas M, Dhingra N, Gittler J, et al. Intrinsic atopic dermatitis (AD) shows similar Th2 and higher Thl7 immune activation compared to extrinsic AD. J Allergy Clin Immunol 2013; 132: 361 -70.

10. Stone KD, Prussin C, Metcalfe DD. IgE, mast cells, basophils, and eosinophils. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: 73-80.

11. Małolepszy J, Kuna P, Kowalski ML i wsp. Stężenie IgE całkowitego oraz IgE alergenowo swoistych. W: Standardy w alergologii. Kruszewski J, Kowalski MJ (red.). Część I. Wydanie II. Kraków 2010; 40-5.

118

C. JAK LECZYĆ ATOPOWE ZAPALENIE SKÓRY?

119

C Ja

k le

czyć

AZS

9

ROZDZIAŁ 1

Terapia miejscowa

1.1. Wprowadzenie

Roman Nowicki

Stała edukacja pacjentów i ich opiekunów dotycząca właściwej pielęgnacji naskórka i unikania czynników drażniących jest istotnym elementem terapii podstawowej atopowego zapalenia skóry (AZS).

Na podstawie powiązań AZS z genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami ekspresji filagryny wyprysk atopowy można uznawać za pierwotne uszkodzenie struktur i funkcji warstwy rogowej. Aktualne zalecenia podkreślają znaczenie przywracania i naprawy funkcji bariery naskórkowej za pomocą przewlekłej terapii emolientowej poprzez m.in. uzupełnienie deficytu ceramidów i nienasyconych kwasów tłuszczowych, wyrównanie pH skóry oraz zahamowanie przeznaskórkowej utraty wody (transepidermał water loss - TEWL). Regularne stosowanie emolientów zawierających mocznik i ceramidy minimum dwa razy dziennie zapobiega nawrotom AZS i zmniejsza zużycie miejscowych glikokortykoste- roidów [1-5].

W przypadku rozwoju ostrego wyprysku emolienty mogą nasilać stan zapalny. W takich sytuacjach zalecane jest stosowanie miejscowych gliko- kortykosteroidów (mGKS) lub miejscowych inhibitorów kalcyneuryny (mIK) [2],

121

Roman Nowicki

Gdy mGKS są przeciwwskazane (wyprysk zlokalizowany na twarzy i szyi) lub źle akceptowane przez pacjenta i/lub jego rodzinę, mIK powinny być zawsze stosowane jako leki pierwszego wyboru. W celu zapobiegania nawrotom zalecana jest tzw. terapia proaktywna.

Zgodnie z najnowszymi doniesieniami mIK korzystniej niż mGKS wpływają na barierę skórno-naskórkową, charakteryzują się dużą skutecznością terapeutyczną, redukują objawy wyprysku atopowego i znacznie poprawiają jakość życia pacjentów [6, 7]. Terapia przeciwzapalna zmienia aktywność AZS, opóźnia pojawienie się objawów ze strony dróg oddechowych i zapobiega ich wystąpieniu. Długoterminowe, skuteczne leczenie AZS z dobrą kontrolą stanu zapalnego hamuje marsz alergiczny.

Regularne stosowanie emolientów zawierających mocznik i ceramidy minimum dwa razy dziennie zapobiega nawrotom AZS i zmniejsza zużycie mGKS [2, 4-7],

Piśmiennictwo1. Wiren K, Nohlgard C, Nyberg F, et al. Treatment with a barrier-strengthening moistur

izing cream delays relapse of atopic dermatitis: a prospective and randomized controlled clinical trial. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23:1267-72.

2. Ring J, Alomar A, Bieber T, et al. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis). Part I. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 26:1045-60.

3. Breternitz M, Kowatzki D, Langenauer M, et al. Placebo-controlled, double-blind, randomized, prospective study of a glycerol-based emollient on eczematous skin in atopic dermatitis: biophysical and clinical evaluation. Skin Pharmacol Physiol 2008; 21: 39-45.

4. Sajić D, Asiniwasis R, Skotnicki-Grant S. A look at epidermal barrier function in atopic dermatitis: physiologic lipid replacement and the role of ceramides. Skin Therapy Lett 2012; 17:6-9.

5. Catherine Mack Correa M, Nebus J. Management of patients with atopic dermatitis: the role of emollient therapy. Dermatol Res Pract 2012; 2012: 836-931.

6. Lee SE, Choi Y, Kim SE, et al. Differential effects o f topical corticosteroid and calcineurin inhibitor on the epidermal tight junction. Exp Dermatol 2013; 22: 59-61.

7. Dahnhardt-Pfeiffer S, Dahnhardt D, Buchner M, et al. Comparison of effects o f tacrolimus ointment and mometasone furoate cream on the epidermal barrier of patients with atopic dermatitis. J Dtsch Dermatol Ges 2013; 11:437-43.

122

Całkowita terapia emolientowa i kąpiele

1.2. Całkowita terapia emolientowa i kąpiele

Aleksandra Wilkowska, Roman Nowicki, Monika Sikorska

Podstawą leczenia atopowego zapalenia skóry (AZS) jest codzienna całkowita terapia emolientowa, a w przypadkach zaostrzeń wyprysku atopowego - okresowe stosowanie przeciwzapalnych leków miejscowych i ogólnych.

Całkowita terapia emolientowa

Podstawą terapii AZS jest regularna, codzienna aplikacja emolientów (preparatów nawilżających, przywracających prawidłową funkcję bariery naskórkowej) na powierzchnię całej skóry pacjenta co najmniej dwa, trzy razy dziennie. Emolienty są uznanymi i zalecanymi preparatami pierwszego wyboru w leczeniu AZS [1]. W skład emolientów wchodzą m.in. ceramidy, cholesterol, wolne kwasy tłuszczowe oraz różne substancje nawilżające (humektanty), takie jak mocznik, glicerol i aminokwasy, które poprawiając funkcję bariery skórnej, zmniejszają przeznaskórkową utratę wody (transepidermal water loss - TEWL) [2], Preparaty bogate w ceramidy mają właściwości przeciwzapalne, które porównuje się z miejscowymi glikokortykosteroidami (mGKS) o średniej mocy, a zawartość likochalkonu A sprawia, że działają one z siłą hydrokortyzonu [3]. Glikolu propylenowego i emolientów zawierających białkowe alergeny i hapteny nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat ze względu na ich niedojrzałą i bardzo wrażliwą skórę [2], Do właściwego nawilżenia skóry atopowej potrzeba 250-500 g preparatów emolientowych w ciągu tygodnia [2]. Wykazano, że intensywne nawilżanie skóry wcześniaków zmniejsza ich śmiertelność [4].

Podczas każdego spotkania z pacjentem należy przypominać mu o właściwej terapii emolientowej. Informowanie pacjenta i/lub jego opiekunów o ważnej roli emolientów w leczeniu i podtrzymywaniu remisji choroby jest obowiązkiem lekarza leczącego AZS [1]. Emolienty przywracają funkcje bariery naskórkowej, wydłużają okresy remisji choroby, a także umożliwiają znaczne ograniczenie stosowania miejscowych leków przeciwzapalnych koniecznych do opanowania stanu zapalnego [2, 5].

123

C Ja

k le

czyć

AZS

?

Aleksandra Wilkowska, Roman Nowicki, Monika Sikorska

Kąpiele

Istotnym elementem podstawowej terapii AZS jest odpowiednia kąpiel. Lekko kwaśne pH wody o temperaturze ok. 27-30°C może złagodzić objawy choroby. Do mycia ciała należy wybierać preparaty bez zawartości siarczanów (sulphate free); nie zaleca się preparatów o pH wyższym niż 5,5 oraz zawierających detergenty. Jeśli naskórek jest podrażniony, należy unikać obecnego w mydłach laurylosiarczanu sodu (SLS). Związek ten działa drażniąco na skórę i jest szeroko stosowanym detergentem0 charakterze jonowym.

Czas trwania kąpieli nie powinien przekraczać 5 minut, a dodanie do wody pod koniec kąpieli oliwy z oliwek lub parafiny zmiękcza naskórek1 wzmacnia lipidową barierę ochronną skóry. Na zmniejszenie stanu zapalnego skóry chorych na AZS, poprawę nawilżenia i odbudowę bariery naskórkowej wpływają także kąpiele w roztworze soli z Morza Martwego [6]. W celu lepszego działania przeciwświądowego zaleca się dodanie do kąpieli pół szklanki podchlorynu sodu [2], Korzystne może być także dodawanie do kąpieli antyseptyków (np. nadmanganianu potasu), które ograniczają kolonizację skóry przez superantygen gronkowca złocistego (Staphylococcus aureus), zaostrzający stan zapalny skóry [2],

Należy unikać gwałtownego i zbyt silnego pocierania ręcznikiem. Niezwykle ważne jest szybkie natłuszczenie skóry, tj. w ciągu 3 minut od zakończenia kąpieli, aby zapobiec parowaniu i wysychaniu naskórka.

Piśmiennictwo1. Catherine Mack Correa M, Nebus J. Management of patients with atopic dermatitis: the

role of emollient therapy. Dermatol Res Pract 2012; 2012: 836-931.2. Ring J, Alomar A, Bieber T, et al. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic der

matitis). Part I. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 26:1045-60.3. Udompataikul M, Srisatwaja W. Comparative trial of moisturizer containing licochal-

cone A vs. hydrocortisone lotion in the treatment of childhood atopic dermatitis: a pilot study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011; 25: 660-5.

4. Darmstadt GL, Saha SK, Ahmed AS, et al. Effect of skin barrier therapy on neonatal mortality rates in preterm infants in Bangladesh: a randomized, controlled, clinical trial. Pediatrics 2008; 121:522-9.

5. Kao JS, Fluhr JW, Man MQ, et al. Short-term glucocorticoid treatment compromises both permeability barrier homeostasis and stratum corneum integrity: inhibition of epidermal lipid synthesis accounts for functional abnormalities. J Invest Dermatol 2003; 120: 456-64.

124

Ektoina i kosmeceutyki

6. Proksch E, Nissen HP, Bremgartner M, Urquhart C. Bathing in a magnesium-rich Dead Sea salt solution improves skin barrier function, enhances skin hydration, and reduces inflammation in atopic dry skin. Int J Dermatol 2005; 44:151-7.

1.3. Ektoina i kosmeceutyki

Roman Nowicki, Monika Sikorska

W pielęgnacji i leczeniu skóry atopowej nieocenioną rolę odgrywają odpowiednie kosmeceutyki, których skład umożliwia odbudowę i przywrócenie prawidłowej funkcji bariery naskórkowej oraz redukcję miejscowego stanu zapalnego. Kosmeceutyki stanowią odrębną grupę miejscowych preparatów, których nazwa została zaproponowana w latach 70. ubiegłego wieku przez prof. Alberta M. Kligmana w odpowiedzi na zapotrzebowanie na scharakteryzowanie grupy preparatów, które nie były zwykłymi kosmetykami, ale nie mogły uchodzić za leki zgodnie z ustawą [1].

Pojęcie kosmetyku zostało zdefiniowane w ustawie o kosmetykach jako „każda substancja lub preparat przeznaczone do zewnętrznego kontaktu z ciałem człowieka: skórą, włosami, wargami, paznokciami, zewnętrznymi narządami płciowymi, zębami, błonami śluzowymi jamy ustnej, których wyłącznym lub podstawowym celem jest utrzymanie ich w czystości, pielęgnowanie, ochrona, perfumowanie, zmiana wyglądu ciała lub ulepszenie jego zapachu” [2]. Kosmeceutyk natomiast, ze względu na dużą zawartość odpowiednich składników aktywnych, jest produktem o właściwościach leczniczych lub znacznie wspomagających procesy powrotu do zdrowia [3]. Wpływ kosmeceutyków na procesy fizjologiczne zachodzące w skórze jest tak istotny, że przemawia za ich przewagą nad tradycyjnymi kosmetykami, pozbawionymi dużej ilości substancji aktywnych. Nie zmienia to faktu, że najistotniejszą właściwością kosmeceutyków jest ich wpływ na wygląd skóry.

Konsumenci są zachęcani m.in. przez dermatologów i osoby pracujące w zawodach związanych z pielęgnacją skóry do stosowania kosmeceutyków jako źródła niezbędnych dla skóry składników. W związku z coraz większą świadomością ludzi istotności dbania o swoją skórę i jej przydat

125

C Ja

k lec

zyć

AZS7


ki branża kosmeceutyczna jest ostatnio najprężniej rozwijającą się gałęzią przemysłu farmaceutycznego.

Przy tworzeniu kosmeceutyków wykorzystywane są największe osiągnięcia z dziedziny biotechnologii i farmakologii. Dużo uwagi poświęcono nanocząsteczkom poprawiającym stabilność składników aktywnych [4]. Dzięki bardzo zróżnicowanym substancjom kosmeceutyki wypełniają luki na rynku kosmetycznym. Szeroko rozumiane pojęcie pielęgnacji zazwyczaj jest rozpatrywane w odniesieniu do rodzaju skóry i dotyczy m.in. przywrócenia nawodnienia skórze suchej, regulacji wydzielania łoju i działania przeciwbakteryjnego u osób ze skórą trądzikową oraz opóźnienia procesów starzenia i przyspieszenia regeneracji skóry. Odpowiednio dobrane preparaty zawierające aktywne składniki umożliwiają eliminowanie typowo dermatologicznych problemów, takich jak przebarwienia, zaskórniki, cellulit, rozstępy czy zmarszczki. Wszystkie istotne kwestie zebrano i przedstawiono w tabeli 1.

W kosmeceutykach znajdują się związki aktywne w dużych stężeniach. Do najważniejszych zalicza się: witaminy (np. A, C, K, niacyna), związki mineralne, nienasycone kwasy tłuszczowe, przeciwutleniacze (np. rutyna), ekstrakty roślinne (np. z kasztanowca, miłorzębu japońskiego, arniki), fitoestrogeny, (S-karoten, związki o aktywności przeciwzapalnej, kwasy owocowe, cytokiny.

Kosmeceutyki są bardzo rozbudowaną grupą preparatów o zróżnicowanym przeznaczeniu. Najczęściej dostępną na rynku postacią omawianych specyfików są kremy, ale w zależności od działania preparatu i miejsca, na które będzie nanoszony, można także zastosować maści, płyny, szampony itd. Za kosmeceutyki uznaje się m.in. antyperspiranty, kremy przeciwsłoneczne i preparaty anti-aging.

Poza dobrą tolerancją, przyjemną aplikacją i niską ceną, za najważniejszą cechę stosowanego produktu uznaje się jego skuteczność. Oczywiście inne walory preparatu podnoszą jego wartość w oczach konsumenta. Jednak tani produkt o przyjemnym zapachu, łatwy do rozprowadzania na powierzchni skóry i pozbawiony działań niepożądanych, a niezawierający odpowiednich składników aktywnych nie jest godny polecenia, a na pewno nie można go nazwać kosmeceutykiem. Należy podkreślić, że za skuteczność kosmeceutyku odpowiada rodzaj

126


Tabela 1. Zakres pielęgnacji skóry w zależności od rodzaju cery

Rodzaj cery W łaściwości pielęgnacyjne kosmeceutyku

sucha • poprawa nawilżenia• odnowa bariery ochronnej naskórka

tłusta lub mieszana • redukcja ilości wydzielanego toju• ograniczenie rozwoju mikroorganizmów• hamowanie utleniania lipidów (zmniejsza ilość substancji drażniących)• łagodzenie podrażnień• działanie keratolityczne• właściwości matujące

naczyniowa • wzmocnienie naczyń krwionośnych skóry• nawilżenie skóry• wzmocnienie funkcji bariery naskórkowej• ochrona przed czynnikami środowiskowymi (wiatr, mróz, DV)

wrażliwa lub alergiczna • redukcja stanu zapalnego• nawilżenie skóry• działanie kojące• regeneracja uszkodzonej bariery naskórkowej• wzmocnienie mikrokrążenia krwi w skórze właściwej

dojrzała • zluszczanie warstwy rogowej• przyspieszona odnowa komórek warstwy podstawnej• stymulacja syntezy kolagenu i fibryliny (poprawa elastyczności,

spłycenie zmarszczek)• hamowanie powstawania metaloproteinaz - rozjaśnienie przebarwień

dziecka • nawilżenie niedojrzałej skóry• ochrona przed czynnikami drażniącymi

i stężenie aktywnych związków, co niestety bardzo często wiąże się z wysoką ceną produktu.

Bardzo często granica pomiędzy kosmeceutykiem a kosmetykiem i - z drugiej strony - lekiem jest bardzo płynna. Leki, określane również mianem produktów leczniczych, są substancjami wprowadzanymi do organizmu ludzkiego lub zwierzęcego z zamiarem wyleczenia lub działania profilaktycznego. Istotą działania leku jest wpływ na procesy fizjologiczne. Okazuje się, że ingerencja w czynności komórek skóry jest także dość często domeną kosmeceutyków. Szczegółowe przepisy prawa farmaceu

127

C Ja

k le

czyć

AZS

?


tycznego umożliwiają nadanie preparatom poszczególnych etykietek (kosmetyk, lek). Nie zawsze jednak jest to takie oczywiste. Aby podkreślić leczniczą wartość kosmetyku, nazywa się go kosmeceutykiem, pomimo że takie określenie w ustawie o miejscowych preparatach leczniczych i pielęgnacyjnych nie istnieje.

W środowisku konsumentów rośnie przekonanie, że kosmetyki o właściwościach pielęgnacyjnych i leczniczych, które nabywa się w aptekach, cechuje duża efektywność i jedynie niewielkie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Świadomość wysokiej jakości nie tylko składników, lecz także samego procesu wytwarzania skłania ludzi do inwestowania w dobre kosmeceutyki.

Efekty pielęgnacji, ale także leczenia wielu chorób dermatologicznych są wzmagane odpowiednimi kosmeceutykami dobranymi w zależności od wskazań, takich jak nawilżenie skóry, łagodzenie stanów zapalnych czy właściwości odmładzające. Ze względu na zbyt słaby efekt działania w ostrych stanach pacjenci nie powinni traktować tych produktów na równi z lekami, natomiast kosmeceutyki znakomicie sprawdzają się w podtrzymaniu efektu leczenia i opóźnianiu lub uniemożliwianiu nawrotu zmian skórnych.

Znakomitym przykładem problemu dermatologicznego wymagającego stosowania różnych aktywnych preparatów jest atopowe zapalenie skóry (AZS). Firmy farmaceutyczne korzystają z wielu patentów, bardziej lub mniej sprawdzonych rozwiązań wspomagających pielęgnację suchej, zmienionej zapalnie skóry atopowej. Jednym z nich są brunatne algi morskie wykorzystywane ze względu na ich właściwości przeciwzapalne i hamujące aktywność hialuronidazy [5], W badaniu in vitro z wykorzystaniem komórek szczurów chorujących na białaczkę wykazano hamowanie uwalniania histaminy z komórek poddanych ekspozycji na metanol z ekstraktów z morskich alg Eisenia arborea. Na tej podstawie wysunięto sugestię, że wyciąg z alg może mieć duży potencjał leczniczy chorób zapalnych związanych z nadmiernym uwalnianiem histaminy, czyli m.in. AZS [6],

Ostatnio podkreśla się ogromną rolę ektoiny w pielęgnacji skóry atopowej. Ekstremolit, o którym mowa, jest cykliczną tetrahydropirymidy- ną o niewielkiej masie cząsteczkowej, produkowaną przez różne mikro-

128


organizmy. Jedną z pierwszych bakterii, z której wyizolowano ektoinę, była Ectothiorhodospira halochloris, zdolna do przeżycia w ekstremalnych warunkach termicznych. W wyniku niesprzyjających warunków środowiska, takich jak zwiększone stężenie soli czy niekorzystne wartości temperatury, dochodzi do gromadzenia się substancji ekstremolitowych w bakteriach. Jest to jedna z niezmiernie istotnych właściwości umożliwiających tym drobnoustrojom przeżycie w trudnych warunkach [7],

Ektoina (Ectoin®) jest jednym z pierwszych ekstremolitów produkowanych na skalę przemysłową. Ze względu na jej zdolności stabilizacji komórek, ochrony cząsteczek białkowych i błon komórkowych oraz zmniejszenie nasilenia uszkodzeń DNA stanowi wartościowy składnik kosmeceutyków i preparatów dermatologicznych o kremowym podłożu [8]. Redukuje również stan zapalny wywołany czynnikami zewnętrznymi, takimi jak promieniowanie ultrafioletowe [9, 10], Jednym z istotniejszych właściwości ektoiny jest zwiększanie nawilżenia lipidowych błon w naskórku [ 11 ]. Za wiele zalet ektoiny związanych z ochroną komórek odpowiada jej wpływ na zwiększenie płynności błon komórkowych, które indukuje ekspresję wielu genów. Do klinicznych implikacji procesów molekularnych należy złagodzenie stanu zapalnego i przyspieszenie gojenia się ran.

Naturalne pochodzenie i wysoka tolerancja ektoiny przyczyniły się do jej rozpowszechnienia w przemyśle kosmetycznym. Najistotniejszą rolą ektoiny j est zabezpieczanie skóry, przede wszystkim keratynocytów, przed działaniem niesprzyjających czynników środowiska, w tym promieniami UV, suchością i wysoką temperaturą. W wyniku oddziaływania na liczne procesy immunologiczne dochodzi do redukcji miejscowego stanu zapalnego. Cząsteczka, o której mowa, była badana zarówno in vitro, jak i in vivo. Niewątpliwie ektoina aplikowana na skórę osób zdrowych poprawia jej nawilżenie i funkcję bariery naskórkowej. Udowodniono znacznie lepsze nawilżenie skóry w wyniku aplikacji kremu z 2% ektoiną w porównaniu z obojętnym podłożem [12]. Pojawiło się więc pytanie, czy i w jakim stopniu ta cząsteczka o niewielkiej masie jest w stanie usprawnić zatrzymywanie wody w naskórku osób o genetycznie uwarunkowanej dysfunkcji skóry oraz czy istnieją inne zalety stosowania ektoiny. Jedno z większych badań z randomizacją przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby dotyczyło pacjentów z AZS. Miejscowo aplikowana dwa razy

129

C Ja

k le

c/yć

AZS

7

C Ja

k lec

zyć

AZS9


dziennie ektoina nie tylko była bardzo dobrze tolerowana, ale co ważniejsze, efekty działania były porównywalne z miejscowymi niesteroidowymi lekami o właściwościach przeciwzapalnych [13], Ektoina dzięki swoim właściwościom wzmacniania interakcji woda-woda stabilizuje strukturę wody, a co za tym idzie - zatrzymuje ją w naskórku. Jest więc szczególnie wskazana w pielęgnacji suchej skóry w przebiegu m.in. AZS [14]. Kompleks Ectoin®Hydro odpowiada za gromadzenie wody, zwłaszcza w pobliżu błon, co chroni komórki przed uszkodzeniami związanymi z promieniowaniem, odwodnieniem i środkami powierzchniowo czynnymi.

Warto wspomnieć, że ektoina jest wykorzystywana także w innych dziedzinach medycyny niż dermatologia, m.in. w otolaryngologii i okulistyce. Miejscowe stosowanie ektoiny łagodzi objawy alergicznego nieżytu nosa i zapalenia spojówek, zwłaszcza redukuje stan zapalny, zabezpiecza śluzówki przed rozwojem reakcji alergicznej, przyspiesza regenerację podrażnionych śluzówek i zwiększa ich nawilżenie, dlatego znalazła również zastosowanie we wspomagającym leczeniu infekcji.

Skrupulatne badania dotyczące stosowania ektoiny w stężeniach odpowiednich dla ludzi nie wykazały działania toksycznego. Nie stwierdzono również działań niepożądanych (również u dzieci), nawet u chorych na AZS, którzy z uwagi na uszkodzoną barierę naskórkową nie tolerują wielu składników kosmetyków. Do tej pory nie wykazano nadwrażliwości na ektoinę, a jej stosowanie u kobiet w ciąży i matek karmiących nie jest zalecane, ponieważ nie przeprowadzono adekwatnych badań.

Kosmeceutyki zawierające ektoinę są więc doskonałą opcją wzmacniającą efekty standardowych metod leczenia, a regularnie aplikowane podczas remisji pozwalają znacznie wydłużyć okresy bezobjawowe.

Piśmiennictwo

1. Levin J, Momin SB. How much do we really know about our favorite cosmeceutical ingredients? J Clin Aesthet Dermatol 2010; 3: 22-41.

2. Ustawa o kosmetykach z dnia 30 marca 2001 r. Art 2. http://isap.sejm.gov.pl/Down- load?id=WDU20010420473&type=3.

3. Fulekar MH. Nanotechnology: importance and application, IK. International Publishing House, New Delhi, India 2010.

4. Lohani A, Verma A, Joshi H, et al. Nanotechnology-based cosmeceuticals. ISRN Dermatol 2014; 2014: 843687.

130

http://isap.sejm.gov.pl/Down-load?id=WDU20010420473&type=3

http://isap.sejm.gov.pl/Down-load?id=WDU20010420473&type=3

Miejscowe glikokortykosteroidy - steroidofobia w Polsce

5. Thomas NV, Kim SK. Beneficial effects of marine algal compounds in compounds in cosmeceuticals. Mar Drugs 2012; 11:146-64.

6. Sugiura Y, Takeuchi Y, Kakinuma M, et al. Inhibitory effects of seaweeds on histamine release from rat basophile leukemia cells (RBL-2H3). Fish Sci 2006; 72: 1286-91.

7. Galiński EA, Pfeiffer HP, Truper HG. l,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidinecar- boxylic acid. A novel cyclic amino acid from halophilic phototrophic bacteria of the genus Ectothiorhodospira. Eur J Biochem 1985; 149: 135-9.

8. Lentzen G, Schwarz T. Extremolytes: natural compounds from extremophiles for versatile applications. Appl Microbiol Biotechnol 2006; 72:623-34.

9. Buenger J, Driller H. Ectoin: an effective natural substance to prevent UVA-induced premature photoaging. Skin Pharmacol Physiol 2004; 17:232-7.

10. Botta C, Di Giorgio C, Sabatier AS, et al. Genotoxicity of visible light (400-800 nm) and photoprotection assessment of ectoin, L-ergothioneine and mannitol and four sunscreens. J Photochem Photobiol B 2008; 91:24-34.

11. Harishchandra RK, Wulff S, Lentzen G, et al. The effect of compatible solute ectoines on the structural organization of lipid monolayer and bilayer membranes. Biophys Chem 2010; 150: 37-46.

12. Heinrich U, Garbe B, Tronnier H. In vivo assessment of Ectoin: a randomized, vehicle-controlled clinical trial. Skin Pharmacol Physiol 2007; 20: 211-8.

13. Marini A, Reinelt K, Krutmann J, et al. Ectoine-containing cream in the treatment of mild to moderate atopic dermatitis: a randomised, comparator-controlled, intra-individual double-blind, multi-center trial. Skin Pharmacol Physiol 2014; 27: 57-65.

14. Graf R, Anzali S, Buenger J. The multifunctional role o f ectoine as a natura cell protectant. Clin Dermatol 2008; 26: 326-33.

1.4. Miejscowe glikokortykosteroidy - steroidofobia w Polsce

Elżbieta Grubska-Suchanek, Hanna Ługowska-Umer

Miejscowe glikokortykosteroidy (mGKS) stosowane są w terapii dermatologicznej od ponad 60 lat. Odkąd w 1952 r. wprowadzono pierwszy preparat hydrokortyzonu, GKS stały się najpowszechniej używanymi lekami miejscowymi [1], Obecnie dostępnych jest kilkadziesiąt preparatów, które dzięki modyfikacji cząsteczki cechują się znacznie większą siłą działania oraz większym profilem bezpieczeństwa niż początkowo stosowany hydrokortyzon. Niezależnie od wielu ograniczeń, mGKS pod względem dostępności oraz kosztów leczenia wciąż pozostają lekami pierwszego wyboru w terapii wielu dermatoz zapalnych, w tym atopowego zapalenia skóry (AZS) [2].

131

C Ja

k le

czyć

AZS


O -

Glikokortykosteroidy modulują działanie wielu komórek uczestniczących w procesach zapalnych, takich jak limfocyty T i B, mastocyty, makrofagi, eozynofile czy komórki dendrytyczne. Dzięki temu działają zarówno przeciwzapalnie, jak i wywołują efekt immunosupresyjny i an- typroliferacyjny.

Miejscowe glikokortykosteroidy działają poprzez wiązanie się z receptorem cytoplazmatycznym na powierzchni komórki. Od siły i swoistości wiązania GKS z tym receptorem zależy efekt terapeutyczny preparatu. Cząsteczka aktywna leku związana z receptorem przenika do jądra komórkowego i oddziałuje na materiał genetyczny komórki [3].

Wszystkie dostępne mGKS grupuje się w zależności od siły działania mierzonej testem wazokonstrykcji (skurczu drobnych naczyń). Istnieje klasyfikacja europejska, która dzieli wszystkie dostępne mGKS na cztery grupy pod względem siły działania (tab. 1), oraz klasyfikacja amerykańska, w której preparaty te są ujęte w siedem grup. Ten ostatni podział uwzględnia siłę działania GKS nie tylko w zależności od substancji czynnej, lecz także od zastosowanego podłoża. Dana substancja działa silniej na podłożu maściowym niż na podłożu kremowym czy emulsyjnym (tab. 2). Zazwyczaj większa siła działania GKS wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych [4], Najczęściej obserwowane działa-

Tabela 1. Klasyfikacja europejska miejscowych glikokortykosteroidów (mGKS) w zależnościod sity działania

Grupa mGKS Przykład preparatu

I. Stabe • hydrokortyzon 0,5% i 1%• octan hydrokortyzonu 1,0%• deksametazon 0,1-0,2%

II. Średnio silne • benzoesan betametazonu 0,025%• dipropionian betametazonu 0,05%• walerian betametazonu 0,025%

III. Silne • pirośluzan mometazonu 0,1%• dipropionian betametazonu 0,05%• acetonid triamcinolonu 0,1%• propionian flutikazonu 0,05%

IV. Bardzo silne • propionian klobetazolu 0,05%• acetonid fluocinolonu 0,2%

132


Tabela 2. Klasyfikacja amerykańska miejscowych glikokortykosteroidów (mGKS) w zależności od sity działania (z uwzględnieniem najczęściej stosowanych preparatów w Polsce)

Grupa Nazwa międzynarodowa Nazwa handlowa

Najsilniejsze I propionian klobetazolu dipropionian betametazonu

Dermovate - maść, krem 0,05% Diprolene- maść, krem 0,05%

II dipropionian betametazonu pirośluzan mometazonu

D iprosone-maść 0,05% E locom -m aść 0,1%

III propionian flutikazonu dipropionian betametazonu

Cutivate - maść 0,005% Kuterid

IV pirośluzan mometazonu acetonid fluocinolonu

Elocom — krem 0,1 % Flucinar — maść 0,025%

Najsłabsze V propionian flutikazonu acetonid fluocinolonu

Cutivate - krem 0,05% Flucinar-krem 0,025%

VI acetonid triamcinolonu piwalan flumetazonu

Polcortolon- krem 0,1% Lorinden-krem 0,02%

VII hydrokortyzonprednizolon

Hydrokortyzon - krem 1% Mecortolon - krem 0,5%

nia niepożądane miejscowej glikokortykoterapii przedstawiono w tabeli 3. Aby zapobiec powikłaniom posteroidowym w przebiegu AZS, które jest schorzeniem przewlekłym i dotyczy najczęściej dzieci, powinno się unikać stosowania najsilniej działających GKS.

Tabela 3. Działania niepożądane miejscowych glikokortykosteroidów

• ścieńczenie naskórka i skóry właściwej (atrofia)• utrwalony rumień• teleangiektazje• hirsutyzm• rozstępy• zmiany pigmentacji skóry (odbarwienia i przebarwienia)• zmiany przymieszkowe (zapalenie wokótustne, trądzik posteroidowy)• powstawanie lub nasilenie miejscowych infekcji• tachyfilaksja• efekt z odstawienia• alergia kontaktowa• efekt ogólny (rzadko)

133

C Ja

k le

czyć

A7S

?

Bezpieczeństwo steroidoterapii miejscowej warunkuje również dobór odpowiedniej postaci leku do charakteru zmian wypryskowych. W zmianach ostrozapalnych, sączących zalecane są roztwory, aerozole, kremy i emulsje. W leczeniu zmian przewlekłych, z objawami lichenifikacji należy stosować maści.

Większość GKS może być stosowana jednorazowo w ciągu dnia. W badaniach klinicznych wykazano, że stosowanie ich raz dziennie jest tak samo skuteczne jak dwukrotna aplikacja w ciągu dnia, a równocześnie zwiększa się bezpieczeństwo terapii poprzez redukcję kumulacyjnej dawki preparatu [5], Dla poprawy bezpieczeństwa mGKS bardzo ważne jest też zastąpienie terapii ciągłej naprzemiennym stosowaniem tych preparatów z emolientami. Emolienty przedłużają efekt terapeutyczny uzyskany dzięki lekom przeciwzapalnym oraz zwiększają ich działanie przeciwświądowe [6].

Współczesne schematy steroidoterapii miejscowej umożliwiają zastosowanie terapii proaktywnej w leczeniu chorych na AZS. W terapii tej zaleca się przewlekłe stosowanie mGKS dwa razy w tygodniu na obszary skóry, które wcześniej były objęte procesem chorobowym. Takie postępowanie zmniejsza częstość występowania nawrotów choroby [7]. Wydaje się jednak, że nadużywanie tej metody może powodować ryzyko zwiększenia liczby działań niepożądanych miejscowej steroidoterapii.

Racjonalne stosowanie miejscowych preparatów glikokortykostero- idowych, z zachowaniem wszystkich środków ostrożności, pozwala na skuteczne leczenie zmian wypryskowych i uniknięcie objawów niepożądanych. Nadużywanie steroidów miejscowych, zwłaszcza u małych dzieci, może doprowadzić do szeregu powikłań dermatologicznych, włącznie z atrofią skóry, a w rzadkich przypadkach do ogólnoustrojowych działań niepożądanych.

Bardzo ważne jest unikanie stosowania mGKS na takie obszary skóry, jak twarz, szczególnie powieki, okolice anogenitalne oraz fałdy skóry, gdzie występuje zjawisko naturalnej okluzji, a tym samym nasilone wchłanianie tych preparatów. Znacznie bezpieczniej można je aplikować na podeszwy stóp czy dłoniowe powierzchnie rąk, gdzie ze względu na gruby naskórek przenikanie tych leków jest znacznie mniejsze [8].

Brak efektu miejscowej steroidoterapii lub wręcz nasilenie zmian skórnych może być wynikiem uczulenia na GKS. Alergia kontaktowa


134


na GKS dotyczy według różnych doniesień 0,5-5,8% osób stosujących te preparaty. Do alergizacji dochodzi częściej podczas stosowania GKS przewlekle na duże powierzchnie skóry [9], Przy podejrzeniu uczulenia na GKS należy pacjenta poddać testom diagnostycznym metodą testów naskórkowych (płatkowych). W europejskim zestawie do diagnostyki alergii kontaktowej znajduje się budezonid (0,01% w wazelinie) oraz piwalan tiksokortolu (0,1% w wazelinie). Wykorzystanie tych dwóch związków umożliwia wykrycie ok. 90% reakcji alergicznych na GKS. Podczas interpretacji testów płatkowych z tymi haptenami wymagana jest, oprócz tradycyjnego odczytu testów po 48 i 72 godzinach, ocena pacjenta po kilku dniach ze względu na możliwość pojawienia się odczynów opóźnionych.

Stosując mGKS, trzeba pamiętać o konieczności bezwzględnego przestrzegania obowiązujących zasad farmakoterapii. Wiele działań niepożądanych wynika bowiem ze stosowania ich niezgodnie z zaleceniami lekarskimi [10]. Przy doborze leku należy zawsze uwzględnić siłę działania preparatu, przewidując równocześnie możliwość wystąpienia działań niepożądanych. Trzeba pamiętać o lepszym wchłanianiu się leków u dzieci ze względu na cienki naskórek i dobre nawodnienie skóry. Ponadto większe nasilenie stanu zapalnego skóry zwiększa absorpcję leku i możliwość wystąpienia działań niepożądanych. Optymalizacja leczenia GKS u dzieci polega również na stosowaniu wyłącznie preparatów zarejestrowanych dla tej grupy wiekowej [11],

Ostatnio coraz częściej dostrzegany i opisywany w piśmiennictwie jest problem fobii kortykosteroidowej, czyli obawy przed stosowaniem preparatów z tej grupy. Ponad połowa chorych na AZS, lękając się działań niepożądanych tych leków, unika ich stosowania i nie ma zaufania do lekarzy, który proponują tę formę terapii [12]. W związku z panującą „steroidofobią” lekarze przepisujący te preparaty powinni informować pacjentów o tym, że są to leki bezpieczne pod warunkiem ścisłego stosowania się do zaleceń [13].

Nadmierna obawa przed stosowaniem tej grupy preparatów powoduje, że nie są one używane w przypadkach, gdy są niezbędne, co wiąże się z możliwością nasilenia i uogólnienia zmian wypryskowych aż do rozwoju erytrodermii.

135

C la

k le

c/yć

AZS

?

C Ja

k łęc

zyc

AZS9


Piśmiennictwo

1. Rathod SS, Motqhare VM, Deshmukh VS, et al. Prescribing practices of topical corticosteroids in the outpatient dermatology department of a rural tertiary care teaching hospital. Indian J Dermatol 2013; 58: 342-5.

2. Ring J, Alomar A, Bieber T, et al. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis). Part I. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 26:1045-60.

3. Hoetzenecker W, Meingassner JG, Ecker CH, et al. Corticosteroids but not pimecrolimus affect viability, maturation and immune function of murine epidermal Langer- hans cells. J Invest Dermatol 2004; 122: 673-84.

4. Luger TA. Balancing efficacy and safety in the management of atopic dermatitis: the role of methylprednisolone aceponate. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011; 25: 251-8.

5. Green C, Colquitt JL, Kirby J, et al. Topical corticosteroids for atopic eczema: clinical and cost-effectiveness of once daily versus more frequent use. Br J Dermatol 2005; 152: 130-41.

6. Szczepanowska J, Reich A, Szepietowski J. Emollients improve treatment results with topical corticosteroids in childhood atopic dermatitis: a randomized comparative study. Pediatr Allergy Immunol 2008; 19: 614-8.

7. Wollenberg A, Bieber T. Proactive therapy of atopic dermatitis - an evidence-based concept with a behavioral background. J Dtsch Dermatol Ges 2009; 64: 276-8.

8. Narbutt J. Zastosowanie glikokortykosteroidów w leczeniu atopowego zapalenia skóry. Terapia 2007; 4: 66-72.

9. Aslam I, Sandoval LF, Feldman SR. What’s new in the topical treatment of allergic skin diseases. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2014; 5:436-50.

10. Kaszuba A, Pastuszka M, Kaszuba A. Miejscowe glikokortykosteroidy w leczeniu chorób skóry - zalecane standardy postępowania. Forum Medycyny Rodzinnej 2009; 3: 347-58.

11. Darsow W, Wollenberg A, Simon D, et al. ETFAD/EADV eczema task force 2009 position paper on diagnosis and the treatment of atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 24: 317-28.

12. Jenerowicz D, Czarnecka-Operacz M, Silny W. Problem fobii kortykosteroidowej u chorych na atopowe zapalenie skóry. Wiad Lek 2005; 58:607-15.

13. Charman CR, Morris AD, Williams HC. Topical corticosteroid phobia in patients with atopic eczema. Br J Dermatol 2000; 142: 931-6.

136

1.5. Miejscowe inhibitory kalcyneuryny

Małgorzata Sokofowska-Wojdyło, Roman Nowicki

Miejscowe inhibitory kalcyneuryny (mIK) są powszechnie stosowane w leczeniu chorób skóry o podłożu zapalnym. Zatwierdzonym wskazaniem do terapii takrolimusem lub pimekrolimusem dorosłych i dzieci jest atopowe zapalenie skóry (AZS). Oba leki stanowią skuteczną i dobrze tolerowaną przez pacjentów alternatywę dla miejscowych glikokor- tykosteroidów (GKS). Stwierdzono, że terapia proaktywna za pomocą mIK zapobiega zaostrzeniom AZS, a także zmniejsza nasilenie tej choroby. Doniesienia na temat rozwoju nowotworów złośliwych po aplikacji mIK budzą obawy o bezpieczeństwo stosowania tej grupy leków. Podstawą oceny potencjalnego efektu kancerogennego miejscowych immu- nomodulatorów są: mechanizm działania leków, wyniki badań na zwierzętach oraz zgłoszone przypadki nowotworów u pacjentów leczonych mIK. Aktualny stan wiedzy wciąż nie pozwala na potwierdzenie oraz ostateczne wykluczenie przyczynowego związku między terapią mIK a rozwojem nowotworów. Wyniki badań nad farmakokinetyką wykazały niewielką systemową absorpcję mIK, brakuje również dowodów świadczących o ich ogólnym działaniu immunosupresyjnym. Wiadomo także, że ciężkość choroby oraz stosowanie innych leków w terapii AZS mogą stanowić czynniki ryzyka zwiększonej zapadalności na nowotwory w tej grupie pacjentów. Uważa się, że stosunek korzyści do ryzyka podczas stosowania mIK jest korzystny, niezbędne jest jednak kontynuowanie badań klinicznych oraz ścisłe monitorowanie działań niepożądanych w celu ostatecznej oceny bezpieczeństwa długotrwałej terapii mIK.

M echanizm działania miejscowych inhibitorów kalcyneuryny

Takrolimus i pimekrolimus należą do leków immunomodulujących, wpływających na nieprawidłową odpowiedź immunologiczną leżącą u podstaw przewlekłego stanu zapalnego. Należą do grupy inhibitorów kalcyneuryny (IK) i znajdują zastosowanie w wielu dermatozach. Związki te łączą się z wewnątrzkomórkowym receptorem (makrofiliną 12), blokują aktywację enzymu kalcyneuryny oraz defosforylację i translokację

Miejscowe inhibitory kalcyneuryny

137

C Ja

k lec

zyć

AZS?

czynnika transkrypcyjnego (nuclear factor of activated T cells - NF-AT) w zaktywowanych limfocytach T. Hamowana jest synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak: interleukiny 2, 3,4, 5 (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5), czynnik martwicy nowotworów a (tumour necrosis factor a - TNF-a), czynnik pobudzający kolonie granulocytów i makrofagów (granulocyte macrofage colony stimulating factor - GM-CSF) oraz interferon y (IFN-y) [1, 2]. Mechanizm działania opiera się także na blokowaniu wydzielania mediatorów stanu zapalnego przez mastocyty, bazofile i eozynofile. Aktywność mIK wobec komórek Langerhansa polega na zmniejszeniu ekspresji receptorów IgE [3]. Zastosowanie mIK stanowiło przełom w terapii AZS, które pozostaje głównym wskazaniem do stosowania tych leków. Miejscowe inhibitory kalcyneuryny są istotną alternatywą dla GKS w przypadku zmian na twarzy, szyi, w okolicach zgięcio- wych i narządów płciowych, gdzie zastosowanie GKS może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, takich jak: atrofia skóry, teleangiektazje, przebarwienia i odbarwienia skóry, rozstępy, trądzik posteroidowy oraz tachyfilaksja [4]. Jest to szczególnie ważne w związku z zauważalnym w ostatnim czasie problemem „fobii steroidowej” [5]. Ponadto fakt, że u pacjentów poddanych długotrwałej monoterapii takrolimusem stwierdzono zwiększenie grubości skóry i syntezy kolagenu w miejscach objętych steroidozależnym zanikiem, pozwala na łagodzenie działań ubocznych powodowanych wcześniej przez GKS [6],

Zastosowanie miejscowych inhibitorów kalcyneuryny

Pimekrolimus w postaci 1% kremu jest przeznaczony dla osób dorosłych i dzieci od 2. roku życia do leczenia AZS o łagodnym i średnim przebiegu. Takrolimus zalecany w terapii zmian o średnim i ciężkim nasileniu dostępny jest w postaci maści w dwóch stężeniach: 0,03% - od 2. roku życia i 0,1% - dla osób dorosłych i młodzieży powyżej 16. roku życia. Inhibitory kalcyneuryny cechują się skutecznym działaniem terapeutycznym i są zazwyczaj dobrze tolerowane przez pacjentów. Z tego powodu stosuje się je również w innych dermatozach, takich jak łuszczyca, łojotokowe zapalenie skóry i choroby pęcherzowe [7], W ostatnim roku podnosi się rolę korzystnego wpływu mIK na normalizację deficytowego szlaku sygnałowego Notch. W badaniach eksperymentalnych

Małgorzata Sokołowska-Wojdyło, Roman Nowicki

138


na myszach genetycznie zmodyfikowanych z niedoborem receptorów Notch w naskórku, stanowiących model ludzkiego AZS, obserwowano suchość skóry, zaburzenia budowy i funkcji bariery skórno-naskórkowej, zwiększoną przeznaskórkową utratę wody i inne zaburzenia immunologiczne typowe dla AZS. Poprzez zastosowanie mIK (podobnie jak GKS oraz promieniowania UV) można łagodzić negatywne skutki defektu Notch w zakresie represji białka AP-1 (activating-protein-1), zaburzeń ńlagryny, akwaporyny 3 i klaudyny 1, TSLP (thymic stromal lymphopoietin), a także mediowanej przez IL-31 stymulacji neuronów czuciowych biorących udział w indukcji świądu, co potwierdza zasadność stosowania m IKwAZS [8],

Skuteczność terapii

Skuteczność leków z tej grupy w terapii AZS potwierdzono w licznych wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, porównując ich działanie z placebo i GKS [3, 4], Korzystny efekt terapeutyczny potwierdzają badania krótkoterminowe i długoterminowe, np. czteroletnia obserwacja Reita- mo i wsp. [9]. Dodatkową korzyścią stanowiącą istotny postęp w leczeniu AZS jest terapia proaktywna, zalecana w wybranych przypadkach przez autorów konsensusu diagnostyczno-terapeutycznego dotyczącego AZS [10]. Stosując takrolimus w okresie remisji choroby dwa razy w tygodniu w miejscach po ustąpieniu aktywnych zmian skórnych, uzyskuje się redukcję liczby zaostrzeń oraz krótszy sumaryczny czas ich leczenia w porównaniu z metodą terapii wyłącznie zaostrzeń [11, 12]. Zasadność takiego postępowania potwierdzają badania wykazujące obecność zmian histopatologicznych oraz zaburzeń immunologicznych w skórze pozornie niezmienionej u pacjentów z AZS [13]. Gel- metti i Wollenberg wręcz sugerują, że przy zastosowaniu miejscowej terapii przeciwzapalnej wraz z podstawową terapią emolientami można w pełni kontrolować objawy AZS (emolienty w monoterapii nie zawsze są tolerowane - aplikowane na skórę zapalnie zmienioną mogą nasilać podrażnienie, co w oczywisty sposób sugeruje konieczność równoległego stosowania terapii przeciwzapalnej) [14-17]. Uważa się, że mIK (szczególnie takrolimus w maści) stosowane w terapii długoterminowej

139

wraz z terapią systemową umożliwiają całkowitą kontrolę stanu zapalnego w AZS przy wysokim profilu bezpieczeństwa (lepszym stosunku korzyści do ryzyka niż podczas stosowania miejscowo GKS - te powinny być używane raczej krótkotrwale, ze względu na zaburzenie przez nie bariery skórno-naskórkowej), co pozwala na kontrolę objawów choroby.

Działania niepożądane

Szacuje się, że w krajach rozwiniętych na AZS choruje 10-20% dzieci oraz 1-3% dorosłych [18]. Pierwsze objawy choroby pojawiają się przed 5. rokiem życia u 85% pacjentów [19]. Przewlekły i nawrotowy charakter AZS zmusza do prowadzenia terapii przez wiele miesięcy i lat, dlatego określenie profilu bezpieczeństwa stosowania takrolimusu i pimekrolimusu jest niezwykle istotne.

Na początku leczenia obserwuje się często miejscowe podrażnienie skóry objawiające się pieczeniem, świądem i zaczerwienieniem o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. Dolegliwości te wynikają z wydzielania pod wpływem mIK substancji P i peptydu genu zależnego od kalcytoniny z aferentnych włókien nerwowych oraz związanej z tym degranulacji mastocytów. Objawy te zazwyczaj ustępują po tygodniu kuracji w wyniku wyczerpania neuropeptydów w wolnych zakończeniach nerwowych oraz bezpośredniego działania leku na komórki tuczne. Wśród efektów ubocznych obserwowano również objawy grypopodobne i infekcje wirusem opryszczki (Herpes virus - HSV) [20], Wyniki badań nie wykazały jednak zwiększonej podatności na skórne zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze u pacjentów w trakcie długotrwałego leczenia takrolimusem w porównaniu z kontrolną grupą chorych stosujących jedynie podłoże maściowe [21]. Powyższe wyniki uzyskano u dzieci i dorosłych podczas czteroletniej obserwacji [9], Ponadto stwierdzono oddziaływanie pimekrolimusu na funkcje keratynocytów jako elementu odporności wrodzonej w skórze. W eksperymencie Buchau i wsp. pod wpływem leku stwierdzono zwiększenie ekspresji białek przeciwbakteryjnych w ludzkich keratynocytach [22]. Reitamo i wsp. w trwającym 4 lata badaniu obserwacyjnym wykazali zmniejszenie częstości występowania skutków ubocznych w trakcie trwania leczenia takrolimusem i poprawę stanu


140


pacjenta, bez obniżenia skuteczności leku. Nie zaobserwowano również innych działań niepożądanych, oprócz tych potwierdzonych w krótkotrwałych badaniach [9],

Bezpieczeństwo stosow ania miejscowych preparatów takrolim usu i pim ekrolim usu

Najwięcej kontrowersji wzbudza problem potencjalnego ryzyka rozwoju nowotworów wywołanych przewlekłym leczeniem mIK. Szerokie stosowanie miejscowych immunomodulatorów poza zatwierdzonymi wskazaniami, zwłaszcza u dzieci poniżej 2. roku życia, skłoniło Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (US Food and Drug Administration - FDA) do opublikowania w 2006 r. ostrzeżenia dotyczącego stosowania mIK i ich potencjału kancerogennego [23], Podobny komunikat wydała Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency - EMEA), podkreślając znaczenie obowiązujących wytycznych mających na celu zmniejszenie potencjalnego ryzyka związanego z terapią takrolimusem i pimekrolimusem. Za podstawę możliwego efektu mIK jako czynnika ryzyka rozwoju nowotworów FDA uznała mechanizm działania oraz występowanie chorób nowotworowych u pacjentów po przeszczepach narządów leczonych ogólnie IK. Do sformułowania ostrzeżenia doprowadziły również wyniki badań na zwierzętach oraz pojedyncze przypadki nowotworów zdiagnozowanych podczas miejscowej terapii takrolimusem lub pimekrolimusem [24, 25].

Przesłanki przyjęte przez członków FDA spotkały się z krytyką towarzystw dermatologicznych i alergologicznych. Zwrócono uwagę na wywołanie nieuzasadnionej fobii wśród pacjentów na podstawie nie do końca udowodnionych naukowo obserwacji [24]. Niestety związek przyczynowy między miejscowo stosowanymi immunomodulatorami a występowaniem chorób nowotworowych nadal nie został jednoznacznie wykluczony, a kolejne doniesienia o przypadkach nowotworów złośliwych (raka skóry, skórnego chłoniaka z komórek T, układowych nowotworów złośliwych) są wciąż przyczyną obaw. Po weryfikacji w żadnym ze zgłoszonych do FDA przypadków nowotworów nie potwierdzono, aby mIK były bezpośrednią przyczyną transformacji nowotworowej [23]. Ponadto badacze podkreślają możliwość błędnego początkowego rozpo

141

C Ja

k lec

zyć

AZS7

C Ja

k lec

zyć

AZS7

znania AZS u pacjentów faktycznie chorujących na chłoniaka skóry i wynikającego stąd niewłaściwego zastosowania leku [24, 26, 27]. Zalecana jest czujność - jeżeli po 2 tygodniach terapii miejscowymi immunomodulatorami nie obserwuje się poprawy stanu pacjenta, konieczna jest weryfikacja wstępnego rozpoznania. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku rozwoju objawów typowych dla AZS u osoby dorosłej, ponieważ wczesna postać skórnego chłoniaka z komórek T przypomina tę dermatozę [28]. Miejscowe inhibitory kalcyneuryny poprzez oddziaływanie na limfocyty T w skórze mogą wywołać osłabienie nadzoru immunologicznego, dlatego nie można wykluczyć ich wpływu na rozwój lub progresję zmian skórnych o charakterze przednowotworowym lub nowotworów na wczesnym etapie zaawansowania [26].

W trwającym 104 tygodnie badaniu stwierdzono zwiększoną częstość rozwoju chłoniaków u myszy, którym aplikowano mIK. Statystycznie istotny wzrost zapadalności obserwowano jednak przy dawkach znacznie przekraczających maksymalne stosowane u ludzi - odpowiednio dla takrolimusu 26 razy, a dla pimekrolimusu 47 razy [4]. W innych doświadczeniach na modelu mysim uzyskano sprzeczne wyniki. Miejscowe podawanie takrolimusu wywoływało wzrost częstości rozwoju brodaw- czaków, co kontrastuje z danymi o hamowaniu kancerogenezy przez ten lek [29, 30]. Próby na zwierzętach dostarczają cennych informacji, lecz ich bezpośrednie odniesienie do ludzi nie jest możliwe, ponieważ należy pamiętać o różnicy w budowie skóry zwierząt i możliwości większej absorpcji preparatu niż u ludzi [25, 31].

Wpływ połączenia mIK z ekspozycją na promieniowanie ultrafioletowe (UV) na indukcję fotokancerogenezy pozostaje nieznany. Wykazano statystycznie istotne skrócenie czasu od rozpoczęcia aplikacji do wystąpienia nowotworu skóry i wzrost liczby nowotworów u bezwłosych myszy, którym podawano takrolimus równocześnie z naświetlaniem promieniowaniem UV przez 40 tygodni [3], Inne próby nie potwierdzają fotokancerogennej aktywności miejscowych immunomodulatorów w połączeniu z promieniowaniem UVA [32], Na podstawie redukcji powstawania dimerów tyminy w skórze myszy stwierdzono wręcz, że mIK zmniejszają uszkodzenia DNA indukowane przez UVB [33]. W związku ze sprzecznościami w doniesieniach literaturowych oraz brakiem dłu


142


gotrwałych obserwacji klinicznych zaleca się jednak fotoprotekcję skóry leczonej mIK, a łączenie terapii tymi preparatami z naświetlaniem UVB lub PUVA nie jest wskazane [4].

Właściwości farmakokinetyczne potwierdzają bezpieczeństwo miejscowego stosowania IK. Leki te mają dużą masę cząsteczkową (pimekrolimus - 810 Da, takrolimus - 822 Da), charakteryzują się wysoką lipofil- nością, a więc znacznym powinowactwem do skóry. Są niezwykle słabo wchłaniane do krążenia ogólnego. Stężenia omawianych leków we krwi wynoszą poniżej 1 ng/ml lub są nieoznaczalne w przeciwieństwie do dużych stężeń u pacjentów po przeszczepie [34]. Ponadto ustępowanie stanu zapalnego w trakcie kuracji zmniejsza przenikanie preparatu do skóry [35]. Zwiększenie wchłaniania mIK do krwiobiegu może wystąpić w chorobach ze znaczną dysfunkcją bariery naskórkowej, takich jak zespół Nethertona, rybia łuska blaszkowata, skórna postać choroby przeszczep przeciw gospodarzowi [36, 37], Nie zaleca się w tych chorobach stosowania preparatów z omawianej grupy. W badaniach nie zaobserwowano gromadzenia się mIK w organizmie. Uważa się również, że leki te nie wywołują ogólnoustrojowego działania immunosupresyjnego. Potwierdza to prawidłowa reakcja układu odpornościowego na infekcje oraz skuteczność szczepień ochronnych [38-40], U pacjentów po przeszczepach leczonych ogólnie IK stwierdzono zwiększoną częstość zapadania na niemelanocytowe nowotwory skóry, chłoniaki nieziarnicze i mięsaka Kaposiego [41]. Nowotwory limfoproliferacyjne związane z przewlekłą systemową immunosupresją to zwykle chłoniaki nieziarnicze z komórek B, rozwijające się w ciągu pierwszych 2 lat po transplantacji. Charakteryzują się polimorfizmem oraz integracją materiału genetycznego wirusa Epsteina-Barr z ludzkim genomem [42, 43]. W grupie pacjentów stosujących miejscowo takrolimus niektórzy badacze sugerują zwiększone ryzyko zachorowania na chłoniaka T-komórkowego [44]. Hui i wsp. objęli retrospektywnym badaniem 953 044 chorych na AZS. W grupie leczonej mIK stwierdzono 16 przypadków chłoniaka z komórek T, z czego 4 zostały wykluczone z podejrzeniem obecności zmian nowotworowych przed włączeniem terapii miejscowymi immunomodulatorami. Współczynnik ryzyka (hazard ratio - HR) dla takrolimusu wynosił 5,44 (95-procentowy przedział ufności (95% CI) 2,51-11,79; p < 0,001). Nie wykazano istot-

143

C Ja

k lec

zyć

AZS?

nego statystycznie wzrostu ryzyka dla żadnego innego nowotworu [44], Schneeweiss i wsp. na podstawie bazy danych chorych zaobserwowali zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaka w związku z miejscową aplikacją pimekrolimusu i takrolimusu, a także GKS o średniej oraz dużej sile działania. Istotne statystycznie różnice wykazano jedynie w porównaniu z populacją osób zdrowych. Nie stwierdzono ich w stosunku do grupy osób z dermatozą nieleczonych tymi preparatami, co sugeruje, że AZS może być czynnikiem ryzyka rozwoju limfoproliferacji. Średni czas obserwacji wynosił 1,3 roku [45], Autorzy obu publikacji podkreślają możliwy wpływ wielu czynników na uzyskane dane, konieczność ostrożnej interpretacji wyników i przeprowadzenia długoterminowych obserwacji.

Obecnie uważa się, że przewlekły stan zapalny w AZS może predysponować do rozwoju nowotworu poprzez długotrwałą stymulację układu immunologicznego i indukcję proonkogennych mutacji [46]. Badania epidemiologiczne wykazują większą zapadalność na nowotwory złośliwe u pacjentów z AZS i podają nawet 2,5-krotny wzrost ryzyka zachorowania na chłoniaka. Hagstrómer i wsp. obserwowali większą częstość występowania raka przełyku, trzustki, płuc oraz guza mózgu w porównaniu z populacją ogólną Szwecji [47]. Jednak wiele z tych badań nie wyklucza wpływu przebiegu choroby, systemowych metod leczenia o możliwym działaniu kancerogennym oraz innych czynników ryzyka (genetycznych i środowiskowych) predysponujących do rozwoju nowotworu [46, 47], Arellano i wsp. przeanalizowali wpływ ciężkości choroby, czasu i sposobu leczenia (mIK, GKS podawane ogólnie, miejscowo lub w skojarzeniu z mIK) na ryzyko rozwoju chłoniaka. W badaniu u 293 253 chorych na AZS stwierdzono 294 przypadki chłoniaków, w tym 81 przed 20. rokiem życia. Wśród histopatologicznie sklasyfikowanych nowotworów przeważał skórny chłoniak z komórek T (18,4% wszystkich chłoniaków), natomiast w 66% przypadków określenie typu rozrostu limfatycznego nie było możliwe. Jako główny czynnik ryzyka rozwoju lymphoma wskazano nasilenie procesu chorobowego (OR = 2,4), zaznaczając jednocześnie trudność w oddzieleniu wpływu ciężkości choroby od efektu zastosowanych leków. W badaniu nie stwierdzono przyczynowego związku między monoterapią mIK i chłoniakiem (OR = 0,8) [27]. Dane z piśmiennictwa nie potwierdzają roli takrolimusu lub pimekrolimusu w rozwoju nieme-


144

lanocytowych raków skóry [48, 49]. W jednej z prac przebadano 9813 pacjentów z AZS leczonych takrolimusem. Średni czas terapii wynosił 208 dni, natomiast maksymalny czas obserwacji - 1479 dni. U 13 osób (średni wiek 61 lat) zdiagnozowano niemelanocytowy nowotwór skóry, jednak w żadnym przypadku nie wykazano zależności z leczeniem miejscowym immunomodulatorem [49]. Potencjalnego działania kancerogennego nie stwierdzono również w czteroletnim badaniu dotyczącym terapii AZS za pomocą takrolimusu (0,1% maść) w grupie osób w wieku 2-72 lat. Średni czas obserwacji wynosił 1422 dni [9].

Z oceny bezpieczeństwa stosowania takrolimusu przeprowadzonej przez Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (Committee on Medicinal Products for Human Use - CHMP) wynika, że stosunek korzyści do ryzyka jest nadal pozytywny, jeśli przestrzegane są obowiązujące zalecenia. Sprawdzeniu podlegały wyniki badań przedkli- nicznych, klinicznych i epidemiologicznych oraz doniesienia o przypadkach nowotworów złośliwych po dopuszczeniu preparatu do obrotu. Na ich podstawie nie potwierdzono bezpośredniego związku między stosowaniem takrolimusu a wystąpieniem nowotworu. Europejskie Publiczne Sprawozdanie Oceniające zostało zaktualizowane w czerwcu 2011 r. [50].

Do wiarygodnego określenia występowania poważnych działań niepożądanych podczas przewlekłego stosowania takrolimusu i pimekrolimusu niezbędne wydają się właściwie zaplanowane i przeprowadzone badania kliniczne IV fazy. Obecnie prowadzone są dwa długoterminowe prospektywne badania obserwacyjne wśród chorych na AZS: APPLES (.Prospective Pediatrie Longitudinal Evaluation Study) i PEER (Pediatric Eczema Elective Registry). Kryterium włączenia pacjenta do badania jest wiek poniżej 16 lat w czasie pierwszego zastosowania mIK i czas terapii co najmniej 6 tygodni [24].

Zalecenia dotyczące zmniejszenia potencjalnego ryzyka działania kancerogennego

Podczas stosowania mIK istotne jest przestrzeganie aktualnych zaleceń. W świetle obowiązujących wytycznych miejscowymi lekami pierwszego wyboru w zaostrzeniach AZS są GKS, z wyłączeniem zmian w obrębie twarzy, powiek, okolic genitalnych oraz wyprzeniowych. Miejscowe


145

C Ja

k lec

zyć

AZS?


immunomodulatory należy stosować u pacjentów powyżej 2. roku życia, w przypadku braku skuteczności lub nietolerancji leczenia konwencjonalnego, pamiętając o dokładnym ustaleniu rozpoznania. W trakcie terapii proaktywnej po 12 miesiącach powinno się przeprowadzić ocenę stanu pacjenta i zweryfikować konieczność kontynuowania leczenia podtrzymującego. Omawianych preparatów nie należy stosować u osób z upośledzoną odpornością [51, 52],

Miejscowe inhibitory kalcyneuryny charakteryzują się dużą skutecznością terapeutyczną, co wpływa na skuteczne ograniczenie objawów AZS i poprawę jakości życia pacjentów. Obecnie ocena odległych skutków długotrwałego leczenia nie jest możliwa. W związku z brakiem jednoznacznych danych potwierdzających kancerogenne działanie mIK powinny nadal zajmować ważne miejsce w terapii dermatologicznej [53],

Piśmiennictwo

1. Nghiem P, Pearson G, Langley RG. Tacrolimus and pimecrolimus: from clever prokaryotes to inhibiting calcineurin and treating atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 228-41.

2. Meingassner JG, Grassberger M, Fahrngruber H, et al. A novel anti-inflammatory drug, SDZ ASM 981, for the topical and oral treatment of skin diseases: in vivo pharmacology. Br J Dermatol 1997; 137: 568-76.

3. Rustin MHA. The safety of tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis: a review. Br J Dermatol 2007; 157: 861-73.

4. Kalavala M, Dohil MA. Calcineurin inhibitors in pediatric atopic dermatitis: a review of current evidence. Am J Clin Dermatol 2011; 12:15-24.

5. Charman CR, Moris AD, Williams HC. Topical corticosteroids phobia in patients with atopic eczema. Br J Dermatol 2000; 142: 931-6.

6. Kyllonen H, Remitz A, Mandelin JM, et al. Effects of 1-year intermittent treatments with topical tacrolimus monotherapy on skin collagen synthesis in patients with atopic dermatitis. Br J Dermatol 2004; 150:1174-81.

7. Kalb RE, Bagel J, Korman NJ, et al. Treatment of intertriginous psoriasis: from the Medical Board of the National Psoriasis Foundation. J Am Acad Dermatol 2009; 60: 120-4.

8. Melnik BC. Does therapeutic intervention in atopic dermatitis normalize epidermal Notch deficiency? Exp Dermatol 2014; 23:696-700.

9. Reitamo S, Rustin M, Harper J, et al. A 4-year follow-up study of atopic dermatitis therapy with 0.1% tacrolimus ointment in children and adult patients. Br J Dermatol 2008; 159:942-51.

10. Darsow U, Wollenberg A, Simon D. ETFAD/EADV eczema task force 2009 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010;24:317-28.

146


11. Wollenberg A, Reitamo S, Girolomoni G, et al. Proactive treatment of atopic dermatitis in adults with 0.1% tacrolimus ointment. Allergy 2008; 63: 742-50.

12. Thaci D, Reitamo S, Gonzalez Ensent MA, et al. Proactive disease management with 0.03% tacrolimus ointment for children with atopic dermatitis: results o f a randomized, multicentre, comparative study. Br J Dermatol 2008; 159:1148-56.

13. Boguniewicz M, Leung DY. Atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 475-80.

14. Gelmetti C, Wollenberg A. Atopic dermatitis - all you can do from the outside. Br J Dermatol 2014; 170 Suppl. 1:19-24.

15. Reitamo S, Remitz A. An update on current pharmacotherapy options in atopic dermatitis. Expert Opin Pharmacother 2014; 15:1517-24.

16. Danby SG, Chittock J, Brown K, et al. The effect o f tacrolimus compared with betamethasone valerate on the skin barrier in volunteers with quiescent atopic dermatitis. Br J Dermatol 2014; 170:914-21.

17. Gutfreund K, Bienias W, Szewczyk A, Kaszuba A. Topical calcineurin inhibitors in dermatology. Part I: properties, method and effectiveness of drug use. Postęp Derm Alergol 2013; 30:165-9.

18. Larsen FS, Hanifin JM. Epidemiology of atopic dermatitis. Immunol Allergy Clin North Am 2002; 22: 1-24.

19. Rudikoff D, Lebwohl M. Atopic dermatitis. Lancet 1998; 351:1715-21.20. Reitamo S, Wollenberg A, Schopf E, et al. Safety and efficacy of 1 year of tacrolimus

ointment monotherapy in adults with atopic dermatitis. The European Tacrolimus Ointment Study Group. Arch Dermatol 2000; 136:999-1006.

21. Fleischer AB, Ling M, Eichenfield L, et al. Tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis is not associated with an increase in cutaneous infections. J Am Acad Dermatol 2002; 47: 562-70.

22. Buchau AS, Schauber J, Hultsch T, et al. Pimecrolimus enhances TLR 2/6-induced expression of antimicrobial peptides in keratinocytes. J Invest Dermatol 2008; 128: 2646-54.

23. Fonacier L, Charlesworth EN, Spergel JM, Leung DY. The black box warning for topical calcineurin inhibitors: looking outside the box. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 97: 117-20.

24. Thaci D, Salgo R. Malignancy concerns of topical calcineurin inhibitors for atopic dermatitis: facts and controversies. Clin Dermatol 2010; 28: 52-6.

25. Ring J, Mohrenschlager M, Henkel V. The US FDA ‘black box’ warning for topical calcineurin inhibitors: an ongoing controversy. Drug Saf 2008; 31:185-98.

26. Patel TS, Greer SC, Skinner RB. Cancer concerns with topical immunomodulators in atopic dermatitis: overview of data and recommendations to clinicians. Am J Clin Dermatol 2007; 8: 189-94.

27. Arellano FM, Wentworth CE, Arana A, et al. Risk of lymphoma following exposure to calcineurin inhibitors and topical steroids in patients with atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2007; 127: 808-16.

28. Berger TG, Duvic M, Van Voorhees AS, Frieden IJ. The use of topical calcineurin inhibitors in dermatology: safety concerns. Report of the American Academy of Dermatology Association Task Force. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 818-23.

147


G Or \ j<C

29. Niwa Y, Terashima T, Sumi H. Topical application of the immunosuppressant tacrolimus accelerates carcinogenesis in mouse skin. Br J Dermatol 2003; 149:960-7.

30. Jiang H, Yamamoto S, Nishikawa K, Kato R. Anti-tumor-promoting action of FK506, a potent immunosuppressive agent. Carcinogenesis 1993; 14: 67-71.

31. Simon GA, Maibach HI. Relevance of hairless mouse as an experimental model of percutaneous penetration in man. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 1998; 11: 80-6.

32. Lerche CM, Philipsen PA, Poulsen T, Wulf HC. Topical pimecrolimus and tacrolimus do not accelerate photocarcinogenesis in hairless mice after UVA or simulated solar radiation. Exp Dermatol 2009; 18: 246-51.

33. Tran C, Liibbe J, Sorg O, et al. Topical calcineurin inhibitors decrease the production of UVB-induced thymine dimers from hairless mouse epidermis. Dermatology 2005; 211:341-7.

34. Undre NA, Moloney FJ, Ahmadi S, et al. Skin and systemic pharmacokinetics of tacrolimus following topical application of tacrolimus ointment in adult with moderate to severe atopic dermatitis. Br J Dermatol 2009; 160: 665-9.

35. Rubins A, Gutmane R, Valdmane N, et al. Pharmacokinetics o f 0.1% tacrolimus ointment after first and repeated application to adults with moderate to severe atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2005; 125: 68-71.

36. Allen DM, Esterly NB. Significant systemic absorption of tacrolimus after topical application in a patient with lamellar ichthyosis. Arch Dermatol 2002; 138:1259-60.

37. Allen A, Siegfried E, Silverman R, et al. Significant absorption of topical tacrolimus in 3 patients with Netherton syndrome. Arch Dermatol 2001; 137: 747-70.

38. Elias PM. An appropriate response to the black-box warning: corrective, barrier repair therapy in atopic dermatitis. Clin Med Dermatol 2009; 2:1-3.

39. Hofman T, Cranswick N, Kuna P, et al. Tacrolimus ointment does not affect the immediate response to vaccination, the generation of immune memory, or humoral and cell-mediated immunity in children. Arch Dis Child 2006; 91: 905-10.

40. Papp KA, Breuer K, Meurer M, et al. Long-term treatment of atopic dermatitis with pimecrolimus cream 1% in infants does not interfere with the development of protective antibodies after vaccination. J Am Acad Dermatol 2005; 52:247-53.

41. Jensen P, Hansen S, Molier B, et al. Skin cancer in kidney and heart transplant recipients and different long-term immunosuppresive therapy regimens. J Am Acad Dermatol 1999; 40: 177-86.

42. Opelz G, Dóhler B. Lymphoma after solid organ transplantation: a collaborative transplant study report. Am J Transplant 2004; 4: 222-30.

43. Ghobrial IM, Habermann TM, Macon WR, et al. Differences between early and late post transplant lymphoproliferative disorders in solid organ transplant patients: are they two different diseases? Transplantation 2005; 79: 244-7.

44. Hui RL, Lide W, Chan J, et al. Association between exposure to topical tacrolimus or pimecrolimus and cancers. Ann Pharmacother 2009; 43:1956-63.

45. Schneeweiss S, Doherty M, Zhu S, et al. Topical treatments with pimecrolimus, tacrolimus and medium - to high-potency corticosteroids, and risk of lymphoma. Dermatology 2009; 219: 7-21.

46. Arana A, Wentworth CE, Fernandez-Vidaurre C, et al. Incidence of cancer in the general population and in patients with or without atopic dermatitis in the U.K. Br J Dermatol 2010; 163: 1036-43.

148

Mokre opatrunki

47. Hagstrómer L, Ye W, Nyren O, Emtestam L. Incidence of cancer among patients with atopic dermatitis. Arch Dermatol 2005; 141:1123-7.

48. Margolis DJ, Hoffstad O, Bilker W. Lack of association between exposure to topical calcineurin inhibitors and skin cancer in adults. Dermatology 2007; 214: 289-95.

49. Naylor M, Elmets C, Jaracz E, Rico JM. Non-melanoma skin cancer in patients with atopic dermatitis treated with topical tacrolimus. J Dermatol Treat 2005; 16:149-53.

50. Protopic: EPAR - Summary for the public. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu- ment_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000374/WC500046825.pdf

51. Protopic (tacrolimus ointment): US prescribing information. Deerfield (IL): Astellas Pharma US Inc., 2006 Jan.

52. Segal AO, Allis AK, Kim HL. CSACI position statement: safety of topical calcineurin- inhibitors in the management of atopic dermatitis in children and adults. Allergy Asthma Clin Immunol 2013; 9: 24.

53. Sokołowska-Wojdyło M, Góralczyk A, Barańska-Rybak W, Szczerkowska-Dobosz A. Działanie kancerogenne miejscowych inhibitorów kalcyneuryny: rzeczywiste zagrożenie czy nieuzasadnione obawy. Przegl Dermatol 2012; 99: 625-31.

1.6. Mokre opatrunki


Opatrunki mokre (wet-wrap treatment - WWT) to specjalna technika bandażowania, która jest szczególnie skuteczna w ciężkich, uogólnionych i nawrotowych przypadkach AZS (rye. 1). W metodzie tej stosowane są dwie warstwy opatrunków - opatrunek wewnętrzny, wilgotny, nasączony emolientem i/lub substancją leczniczą, przykładany bezpośrednio na skórę, oraz opatrunek zewnętrzny, suchy. Namoczony bandaż nakładany jest na skórę bezpośrednio po kąpieli chorego, najlepiej wieczorem, kiedy świąd staje się szczególnie uciążliwy i przeszkadza w zasypianiu. Stosowanie podwójnych warstw bandaży wywołuje efekt chłodzący. Ochłodzenie i nawilżenie skóry działa przeciwzapalnie, skutecznie zmniejsza świąd i przyspiesza ustępowanie wyprysku. Uwodnienie, a także okluzja poprzez opatrunki, zwiększa równocześnie przezskórną absorpcję leku [1-3]. Składniki nawilżające zawarte w emolientach lepiej i skuteczniej uzupełniają niedobory w suchej skórze atopowej, co odbudowuje barierę naskórkową i zmniejsza stan zapalny [1]. Okluzja zapewnia także intensywniejsze działanie kremów i maści steroidowych, dlatego podczas wyboru mocy działania preparatu należy wziąć to pod uwagę. Oczywiście

149

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu-ment_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000374/WC500046825.pdf

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu-ment_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000374/WC500046825.pdf


Rycina 1. M okry opatrunek

siła miejscowych glikokortykosteroidów (mGKS) zależy również od lokalizacji zmian skórnych i wieku chorego [3].

Metoda i sposób wykonania mokrego opatrunkuNa wstępie należy przygotować niezbędne przybory: bandaże lub spe

cjalne elementy ubrania (czapeczka, bluzka, legginsy, rękawiczki, skarpetki), nożyczki, miskę, emolient, opcjonalnie miejscowy glikokortykosteroid, zabawki lub film pomagające odwrócić uwagę dziecka podczas zakładania opatrunku (w przypadku małych dzieci) (ryc. 2).

W zależności od części ciała, którą chcemy pokryć opatrunkiem, dobiera się odpowiednią długość materiału. Bandaże trzeba przygotować przed ich zwilżeniem. Długość najlepiej odmierzyć na ciele, np. w celu wykonania mokrego opatrunku na kończynach górnych przykłada się go do ramienia i odcina na wysokości palców. Należy pamiętać, że do zrobienia wet wrap na obu kończynach górnych potrzebujemy czterech fragmentów bandaża (dwa mokre i dwa suche) o takiej samej długości.

150

Mokre opatrunki

Rycina 2. Metoda zakładania m okrych opatrunków Com fifast™ (opracowanie graficzne lek. A lic ja Rustowska)

151


152

Mokre opatrunki

Rycina 2. cd.

153

C Ja

k le

c/yć

AZS

?

Można dokonywać osobnych pomiarów lub poprzez potrójne lub poczwórne złożenie materiału odciąć dwa lub cztery identyczne fragmenty bandaża.

Zakładanie mokrych opatrunków, jak również proces przygotowywania bandaży są żmudne i wymagają cierpliwości nie tylko ze strony opiekuna, lecz przede wszystkim dziecka, które musi wyrazić chęć poddawania się tej terapii. Rodzice dzieci z AZS niejednokrotnie wspominają, jak trudno jest nakłonić dziecko do aplikacji emolientów i miejscowych leków przeciwzapalnych. Nie wyobrażają sobie sytuacji, w której musieliby to połączyć z dwukrotnym bandażowaniem skóry dziecka. Podstawą sukcesu jest odpowiednie przygotowanie i nastawienie zarówno dziecka, jak i opiekuna do stosowania metody mokrych opatrunków.

Niezależnie od wieku dziecka aplikacje preparatów miejscowych i zakładanie bandaży powinny być traktowane jako czynności przyjemne, zbliżone do zabawy. Młodsze dzieci uwielbiają słuchać piosenek, kojącego głosu mamy lub taty. Czasami najlepszą metodą jest odwrócenie uwagi od zabiegów pielęgnacyjnych poprzez puszczenie ulubionego filmu, bajki lub zabawę np. ukochaną lalką. Można również nagradzać dzieci za cierpliwość i posłuszeństwo, przyznając naklejki lub inne gadżety. Starsze dzieci bardzo chętnie uczestniczą w przygotowywaniu potrzebnych akcesoriów, w tym odmierzaniu odpowiednich długości bandaży [4].

Sposób wykonywania mokrych opatrunków może być modyfikowany, niezmienna jest natomiast dwuwarstwowość opatrunku, przy czym warstwa przylegająca do skóry jest wilgotna, a zewnętrzna sucha. Wewnętrzna warstwa może być nawilżona w wieloraki sposób. Najczęściej substancją, którą zmacza się bandaże, jest woda o przyjemnej, ciepłej temperaturze, ale dopuszcza się również, a wręcz zaleca, moczenie ich w preparatach nawilżających (emolientach). Specjalistyczne kremy, maści i balsamy nie tylko nawilżają skórę, lecz przede wszystkim dostarczają jej niezbędnych lipidów i innych substancji, których brakuje w uszkodzonej barierze naskórkowej. Wewnętrzna warstwa opatrunku powinna być ciągle wilgotna. Jeśli zaczyna ona wysychać, należy odchylić suchy bandaż lub odzież i nawilżyć wewnętrzną warstwę wodą (opcja pierwsza) lub posmarować preparatem nawilżającym (opcja druga). Terapia przynosi


154

najlepsze efekty, jeśli opatrunki zakłada się bezpośrednio po wyjściu z kąpieli, zanim skóra ulegnie wysuszeniu.

Mokre opatrunki można stosować raz lub dwa razy dziennie. Jeśli wybieramy opcję pierwszą, najlepszą porą na założenie mokrego opatrunku jest wieczór. Chory zdejmuje bandaże dopiero rano, a kolejne nakłada przed położeniem się do łóżka. Zamiast mało praktycznych i czasami nieestetycznych bandaży pacjenci mogą zakładać specjalne ubrania. Gotowe ubrania nie tylko łatwiej się zakłada, ale przede wszystkim ze względu na duże podobieństwo do codziennych elementów garderoby (bluzka, spodnie) można w nich pójść do pracy czy szkoły, co jest istotne w przypadku dzieci, które i bez bandaży okrywających ciało czują się stygmatyzowane z powodu zmian skórnych.

Mokre opatrunki zakłada się codziennie, dopóki nie opanuje się w dostatecznym stopniu stanu zapalnego i nie nawilży suchego naskórka. Jeśli w leczeniu wykorzystuje się mGKS, mokrych opatrunków nie powinno się stosować dłużej niż 7 dni. Po ustąpieniu stanu zapalnego skóry w dalszym ciągu należy prowadzić terapię emolientową.

Liczne badania kliniczne jednoznacznie wskazują na korzystne efekty terapeutyczne stosowania mokrych opatrunków, wśród których należy podkreślić:• znaczną redukcję świądu,• ograniczenie drapania,• utrudnione przenikanie alergenów środowiskowych,• ochronę skóry przed czynnikami mechanicznymi,• zmniejszenie miejscowego stanu zapalnego i rumienia [5-7].

Zarówno obserwacje rodziców w warunkach domowych, jak i lekarzy w warunkach szpitalnych potwierdzają skuteczność metody wet wrap. Mokre opatrunki zmniejszają ryzyko uszkodzeń spowodowanych drapaniem. Materiał przeznaczony na mokre opatrunki nie przesuwa się po skórze wraz z ruchem palców, co zmniejsza siłę drapania i zabezpiecza przed tworzeniem się przeczosów. W celu uzyskania lepszego efektu terapii należy utrzymywać obniżoną temperaturę w pomieszczeniach, w których przebywają pacjenci (ok. 20-21°C).

Mokre opatrunki

155

C Ja

k lec

zyć

AZS7

C Ja

k lec

zyć

AZS?


Czy istnieją przeciwwskazania do stosowania mokrych opatrunków?

Jedynym przeciwwskazaniem do stosowania mokrych opatrunków są powierzchowne zakażenia skóry. Wilgotne środowisko na powierzchni skóry atopowej, które zapewnia mokry opatrunek, sprzyja rozwojowi flory bakteryjnej, grzybiczej i wirusowej, dlatego ten rodzaj terapii jest przeciwwskazany, gdy na skórze pacjenta stwierdza się objawy infekcji.

Mokre opatrunki, tworząc barierę mechaniczną, zabezpieczają przed drapaniem i umożliwiają szybsze ustępowanie zmian zapalnych. Ta bezpieczna i skuteczna terapia jest dobrze tolerowana przez dzieci i w istotny sposób podnosi jakość życia i snu zarówno samych pacjentów, jak i ich rodzin.

Piśmiennictwo

1. Oranje AP, Devillers AC, Kunz B, et al. Treatment of patients with atopic dermatitis. Using wet-wrap-dressings with diluted steroids and/or emollients. An export-panel’s opinion and review of the literature. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006; 20:1277-86.

2. Paller AS, Simpson EL, Eichenfield LF, et al. Treatment strategies for atopic dermatitis: optimizing the available therapeutic options. Semin Cutan Med Surg 2012; 3 Suppl.: S10-7.

3. Oranje AP, Verbeek R, Verzaal P, et aL Wet-wrap treatment using dilutions of tacrolimus ointment and fluticasone propionate cream in human APOC1 (+/+) mice with atopic dermatitis. Br J Dermatol 2009; 160: 54-61.

4. Lee JH, Lee SJ, Kim D, et al. The effect of wet-wrap dressing on epidermal barier in patients with atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21:1360-8.

5. Hon KL, Wong KY, Cheung LK, et al. Efficacy and problems associated with using a wet-wrap garment for children with severe atopic dermatitis. J Dermatolog Treat 2007;18: 301-5.

6. Janmohamed SR, Oranje AP, Devillers AC, et al. The proactive wet-wrap method with diluted corticosteroids versus emollients in children with atopic dermatitis: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol 2014; 70:1076-82.

7. Nicol NH, Boguniewicz M, Strand M, et al. Wet wrap therapy in children with moderate to severe atopic dermatitis in a multidisciplinary treatment program. J Allergy Clin Immunol Pract 2014; 2: 400-6.

156

ROZDZIAŁ 2

Fototerapia

Małgorzata Sokołowska-Wojdyto, Aneta Szczerkowska-Dobosz

Fototerapię zastosowano po raz pierwszy pod koniec XIX wieku. Najczęstszym wskazaniem do fototerapii jest łuszczyca, ale obecnie metoda ta znajduje zastosowanie w innych chorobach zapalnych. Gocekerman w 1925 r. zastosował naświetlania szerokim spektrum promieniowania ultrafioletowego typu B (UVB) w połączeniu z dziegciami w terapii łuszczycy [1], Wiele lat później Morison zauważył poprawę stanu skóry u osób cierpiących na atopowe zapalenie skóry (AZS), które przebywały na obszarach nasłonecznionych. Jego obserwacje doprowadziły do wdrożenia psoralenów w połączeniu z naświetlaniem promieniowaniem ultrafioletowym typu A (UVA) [1], Od tego czasu potwierdzono skuteczność fototerapii w AZS w wielu badaniach [2-7]. Zgodnie z ostatnimi doniesieniami rekomendacje dotyczące fototerapii w AZS są następujące:1. Fototerapia stanowi drugą linię leczenia, gdy nieskuteczne okażą się

metody pierwszego wyboru, tj. emolienty, miejscowe glikokortykosteroidy (mGKS) oraz miejscowe inhibitory kalcyneuryny (mIK).

2. Fototerapia może być stosowana jako leczenie podtrzymujące w chorobach przewlekłych.

3. Fototerapia powinna być prowadzona przez lekarza posiadającego doświadczenie.

4. Wybór rodzaju naświetlań powinien zależeć od: dostępności źródła światła, fototypu skóry pacjenta, wywiadu dotyczącego występowania nowotworów skóry, rodzaju przyjmowanych przez pacjenta leków, zwłaszcza fototoksycznych, kosztów terapii.

157

C Ja

k lec

zyć

AZS7

C Ja

k lec

zyć

AZS?

Małgorzata Sokołowska-Wojdyło, Aneta Szczerkowska-Dobosz

5. Dobór dawki zależy od fototypu skóry wg Fitzpatricka i/lub minimalnej dawki rumieniowej (minimal erythema dose - MED) pacjenta.

6. Można rozważyć stosowanie fototerapii w domu pacjenta, gdy nie może on uczęszczać na naświetlania do gabinetu lekarskiego.W AZS skuteczne są wszystkie typy fototerapii: naturalnym świa

tłem, wąskozakresowym UVB (narrow band-UVB 311 nm - NB-UVB), szerokozakresowym UVB (290-320 nm, broad band-UVB - BB-UVB), UVA 320-400 nm, UVA z zastosowaniem psoralenów (5-metoksypsoralen, 8-metoksypsoralen - związki fotouczulające, które chory zażywa doustnie 1 lub 2 godziny przed naświetlaniem) doustnie lub miejscowo (PUVA), UVA i UVB (UVAB) oraz UVA1 (340-400 nm).

Nie ma dowodów, że któraś z metod przeważa nad innymi ze względu na nieliczne badania porównawcze. Wiadomo tylko, że naturalne światło słoneczne jest najmniej efektywne w porównaniu ze sztucznymi źródłami światła. Najczęściej stosowaną metodą jest fototerapia UVB [8].

Protokoły terapeutyczne różnią się w zależności od regionu świata i lokalnych rekomendacji. W przypadku szerokiego spektrum UVB (BB- -UVB) można stosować system dawkowania w zależności od fototypu skóry. Dawka inicjująca w fototypie I wynosi 20 m j/cm 2, w fototypie II - 25 m j/cm 2, w fototypie III - 30 mj/cm2, w fototypie IV - 40 mj/cm2, w fototypie V - 50 mj/cm2, a w fototypie VI - 60 mj/cm2. Przy każdym naświetlaniu zwiększa się dawkę - w fototypie I o 5 mj/cm2, w fototypie II - o 10 mj/cm2, w fototypie III - o 15 m j/cm 2, w fototypie IV - o 20 m j/ cm2, w fototypie V - o 25 m j/cm 2, a w fototypie VI - o 30 mj/cm2. Kolejne dawki powinny być aplikowane 3-5 razy w tygodniu [8, 9].

Dawka inicjująca BB-UVB powinna wynosić 50% MED, w kolejnych 10 naświetlaniach zwiększa się dawkę o 25% w stosunku do dawki początkowej, w naświetlaniach 11-20 o kolejne 10%, natomiast w następnych naświetlaniach stosuje się dawkę w zależności od decyzji lekarza prowadzącego. Gdy pacjent opuści naświetlania, przyjmuje się następujący schemat:1) gdy opuszczony jest 1 tydzień - można utrzymać ostatnią dawkę,2) gdy opuszczone są 2 tygodnie - należy zmniejszyć dawkę o 50%,3) gdy opuszczone są 3 tygodnie - należy zmniejszyć dawkę o 75%,4) gdy opuszczone są 4 tygodnie - należy zacząć leczenie od początku.

158

Fototerapia

W przypadku wąskiego spektrum UVB (NB-UVB) także można stosować system dawkowania w zależności od fototypu skóry. Dawka inicjująca w fofotypie I wynosi 130 mj/cm2, w fototypie II - 220 mj/cm2, w fototypieIII - 260 mj/cm2, w fototypie IV - 330 mj/cm2, w fototypie V - 350 mj/ cm2, a w fototypie VI - 400 mj/cm2. Przy każdym naświetlaniu zwiększa się dawkę - w fofotypie I o 15 mj/cm2 (maksymalna dawka 2000 mj/cm2), w fototypie II - o 25 mj/cm2 (maksymalna dawka 2000 mj/cm2), w fototypie III - o 40 mj/cm2 (maksymalna dawka 3000 mj/cm2), w fototypieIV - o 45 mj/cm2 (maksymalna dawka 3000 mj/cm2), w fototypie V - o 60 mj/cm2 (maksymalna dawka 5000 mj/cm2), w fototypie VI - o 65 mj/ cm2 (maksymalna dawka 3000 mj/cm2). Kolejne dawki powinny być aplikowane 3-5 razy w tygodniu [8,9].

Dawka inicjująca wynosi, podobnie jak w przypadku BB-UVB, 50% MED, do 20. naświetlania dawkę zwiększa się o 10%, a w kolejnych naświetlaniach dawka zależy od decyzji lekarza. W przypadku opuszczenia naświetlań przyjmuje się następujące postępowanie:1) gdy opuszczony jest 1 tydzień - można utrzymać ostatnią dawkę,2) gdy opuszczone są 2 tygodnie - należy zmniejszyć dawkę o 25%,3) gdy opuszczone są 3 tygodnie - należy zmniejszyć dawkę o 50%,4) gdy opuszczone są 4 tygodnie - należy zacząć leczenie od początku.

Schemat terapii podtrzymującej metodą NB-UVB, po uzyskaniuustąpienia ponad 95% zmian, jest następujący:1) przez 4 tygodnie co tydzień - każdorazowo ostatnia dawka,2) następnie przez 4 tygodnie co 2 tygodnie - dawka zmniejszona o 25%,3) następnie co miesiąc - 50% najwyższej dawki [8, 9].

Fotochemioterapia PUVA również powinna być prowadzona w zależności od fototypu skóry. Dawka inicjująca w fototypie I wynosi 0,5 mj/cm2, w fototypie II - 1,0 mj/cm2, w fototypie III - 1,5 mj/cm2, w fototypie IV - 2,0 mj/cm2, w fototypie V - 2,0 mj/cm2, a w fototypie VI - 3,0 mj/cm2. Przy każdym naświetlaniu zwiększa się dawkę - w fototypach I i II o 0,5 mj/cm2 (maksymalna dawka 8 mj/cm2), w fototypach III i IV - o 1,0 mj/cm2 (maksymalna dawka 12 mj/cm2), a w fototypach V i VI - o 1,5 mj/cm2 (maksymalna dawka 20 mj/cm2) [8,9].

Fototerapia może być stosowana w monoterapii lub w połączeniu z emolientami i mGKS. Należy ostrożnie aplikować mIK podczas fototerapii ze względu na ostrzeżenia producenta [8,9],

159

C Ja

k lec

zyć

AZS?

Małgorzata Sokołowska-Wojdyło, Aneta Szczerkowska-Dobosz

Uważa się, że działania niepożądane fototerapii nie są częste. Ich częstość jest różna i zależy od metody. Do działań niepożądanych należą: rumień i tkliwość po naświetlaniach, świąd, oparzenie oraz uszkodzenie posłoneczne skóry. Rzadziej występują raki skóry, czerniak (głównie w przebiegu PUVA), plamy soczewicowate, reakcje fotonadwrażliwości (głównie polimorficzne osutki świetlne), zapalenie mieszków włosowych, fotoonycholiza, reaktywacja wirusa HSV, nadmierne owłosienie twarzy, zaćma (również w przebiegu PUVA). W związku z przyjmowaniem pso- ralenów pacjenci uskarżają się na nudności, wymioty i bóle głowy [8].

W przypadku stosowania fototerapii u dzieci zaleca się NB-UVB jako metodę z wyboru u chorych, którzy nie odpowiedzieli na terapię miejscową. Opisano raki skóry u pacjentów, którzy jako dzieci byli leczeni PUVA - z tego względu nie jest to metoda pierwszego wyboru w terapii AZS [8, 9].

Fototerapia może być również stosowana w warunkach domowych - u wybranych pacjentów, którzy nie mogą uczęszczać na naświetlania do poradni i szpitali. Wymaga to jednak dobrej współpracy pacjenta z lekarzem.

Piśmiennictwo

1. Morison WL, Parrish J, Fitzpatrick TB. Oral psoralen photochemotherapy of atopic eczema. Br J Dermatol 1978; 98:25-30.

2. Meduri NB, Vandergriff T, Rasmussen H, et al. Phototherapy in the management of atopic dermatitis: a systematic review. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2007; 23: 106-12.

3. Rombold S, Lobisch K, Katzer K, et al. Efficacy of UVA1 phototherapy in 230 patients with various skin diseases. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2008; 24:19-23.

4. Clayton TH, Clark SM, Turner D, et al. The treatment of severe atopic dermatitis in childhood with narrowband ultraviolet B phototherapy. Clin Exp Dermatol 2007; 32:28-33.

5. fekler J, Larko O. UVB phototherapy of atopic dermatitis. Br J Dermatol 1988; 119: 697-705.

6. Grundmann-Kollmann M, Behrens S, Podda M, et al. Phototherapy for atopic eczema with narrow-band UVB. ] Am Acad Dermatol 1999; 40:995-7.

7. Tay YK, Morelli JG, Weston WL. Experience with UVB phototherapy in children. Pedi- atr Dermatol 1996; 13:406-9.

8. Sidbury R, Davis DM, Cohen DE, et al. Guideline of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol 2014; 71: 327-49.

9. Menter A, Korman NJ, Elmets CA, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis, section 5: guidelines of care for the treatment of psoriasis with phototherapy and photochemotherapy. J Am Acad Dermatol 2010; 62: 114-35.

160

ROZDZIAŁ 3

Czy i kiedy stosować leczenie ogólne?

3.1. Wprowadzenie

Roman Nowicki

We wszystkich postaciach wyprysku atopowego istnieją racjonalne przesłanki do stosowania leków przeciwhistaminowych (LP) zarówno pierwszej (hydroksyzyna), jak i drugiej generacji. Histamina hamuje różnicowanie keratynocytów i formowanie bariery naskórkowej, dlatego LP, oprócz działania przeciwświądowego i przeciwzapalnego, mogą korzystnie wpływać na procesy naprawcze bariery naskórkowej [1]. Stosując hydroksyzynę przed snem, wykorzystujemy zarówno jej działanie sedatywne, jak i przeciwświądowe. Niesedatywne LP drugiej generacji są rekomendowane szczególnie u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry (AZS), któremu towarzyszy pokrzywka i inne schorzenia atopowe (rhi- noconjunctivitis) [2,3],

W ciężkich, uogólnionych postaciach AZS niereagujących na leczenie miejscowe istnieją wskazania do leczenia ogólnego.

Glikortykosteroidy (GKS) mogą być podawane ogólnie tylko wyjątkowo przy bardzo rozległych zmianach i ze świadomością, że po ich odstawieniu lub zmniejszeniu dawki nastąpi nawrót zmian skórnych.

Ciężkie przypadki AZS niereagujące na leczenie klasyczne są wskazaniem do leczenia cyklosporyną A (CyA). Ta metoda terapii wymaga

161

C Ja

k lec

zyć

AZS9

Roman Nowicki

ścisłego monitorowania pacjentów, zwłaszcza regularnej kontroli parametrów funkcji nerek i pomiaru ciśnienia tętniczego.

Innymi lekami, które wykorzystuje się współcześnie w terapii ciężkich, opornych na leczenie przypadków AZS, są:• m etotreksat (MTX),• azatiopryna (AZT),• mykofenolan mofetylu (MMF),• leki biologiczne [2,3].

W każdym przypadku leczenia nawrotowego, ciężkiego AZS należy rozważyć zastosowanie witaminy D, probiotyków i suplementów diety, a także swoistej immunoterapii alergenowej.

Piśmiennictwo1. Gschwandtner M, Mildner M, Mlitz V, et al. Histamine suppresses epidermal keratino-

cyte differentiation and impairs skin barrier function in a human skin model. Allergy 2013; 68: 37-47.

2. Ring J, Alomar A, Bieber T, et al. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis). Part II. J Eur Acad Dermatol Venerol 2012; 26: 1176-93.

3. Sidbury R, Davis DM, Cohen DE, et al. Guideline of care for the management of atopic dermatitis. Section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol 2014; 71:327-49.

3.2. Leki przeciwhistaminowe

Hanna Lugowska-Umer, Roman Nowicki

Pierwsze leki przeciwhistaminowe (LP), czyli nieselektywni antagoniści receptorów histaminowych H I, dostępne są już od lat 40. ubiegłego wieku. Z czasem powstawały kolejne preparaty, charakteryzujące się bardziej wybiórczym działaniem na receptor histaminowy H I, a w związku z tym mniejszym ryzykiem wystąpienia objawów niepożądanych. Leki przeciwhistaminowe, uznawane powszechnie za bezpieczne, stały się standardem leczenia chorób atopowych [1].

162

Leki przeciwhistaminowe

M echanizm działania leków przeciwhistaminowych w atopowym zapaleniu skóry

Mechanizm działania LP polega na blokowaniu wiązania się histaminy z receptorami HI i H2. Leki te nie wpływają natomiast na biosyntezę histaminy ani jej uwalnianie.

W leczeniu atopowego zapalenia skóry (AZS) LP są stosowane głównie w celu redukcji świądu. Histamina jest jednym z mediatorów świądu, który towarzyszy stanowi zapalnemu skóry i nasila go. Wyniki przeprowadzonych randomizowanych badań klinicznych nie są jednak jednoznaczne, część prac podkreśla niewielki wpływ LP na zmniejszenie świądu u pacjentów z AZS [2-4].

Leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji ze względu na niewy- biórcze działanie na receptor histaminowy H I wywołują dodatkowo efekt sedacji, co może wpłynąć na poprawę snu pacjentów, szczególnie w momentach zaostrzenia choroby [4]. Leki przeciwhistaminowe drugiej generacji wykazują natomiast działanie przeciwzapalne, co jest kolejnym uzasadnieniem ich stosowania u chorych na AZS [5]. W badaniach pilotażowych u pacjentów z alergicznym okresowym nieżytem nosa wykazano, że podanie 5 mg lewocetyryzyny znacząco obniża rekrutację komórek stanu zapalnego oraz cytokin prozapalnych [6]. Po dwutygodniowej kuracji lewocetyryzyną (5 mg/dobę) w wydzielinie z nosa stwierdzono obniżony poziom eozynofilów, neutrofilów, interleukiny 4 (IL-4) i interleukiny 8 (IL-8). W przypadku zastosowania desloratadyny w dawce 5 mg/dobę odnotowano tylko zmniejszenie poziomu IL-4 [6]. Wykazano ponadto, że cetyryzyna, loratadyna i feksofenadyna regulują ekspresję molekuł adhezji, a rupatadyna zmniejsza stężenie czynnika agregacji płytek (platelet activating factor - PAF) [7], Badania in vitro na ludzkiej linii komórkowej mastocytów z zastosowaniem bilastyny wykazały, że jest ona w stanie zahamować uwalnianie IL-4 i czynnika martwicy nowotworu a (tumor necrosis factor a - TNF-a) stymulowane przez histaminę [8],

Gschwandtner i wsp. stwierdzili wpływ histaminy na zaburzenia bariery naskórkowej [9]. Zaburzenia bariery naskórkowej i defekt różnicowania keratynocytów są ważną cechą chorób zapalnych skóry, w tym AZS. Doświadczenie wykonano na hodowli ludzkich keratynocytów przy obecności i przy braku histaminy, a także agonistów i antagonistów

163

C Ja

k lec

zyć

AZS?

C Ja

k lec

zyć

AZS?

receptora histaminowego. Wykazano, że przy obecności histaminy keratynocyty obniżają ekspresję białek odpowiedzialnych za różnicowanie keratynocytów (keratyny 1/10, filagryny i lorykryny). Ponadto w obecności histaminy o 50% zmniejszała się grubość warstwy ziarnistej i rogowej naskórka. Ekspresje okludyny 1, klaudyny 1 i 4 oraz białek połączeń desmosomalnych i desmogleiny 1 były obniżone. Podanie cetyryzyny odwracało ten efekt. Badanie to wykazało, że istnieje nowy mechanizm, w którym aktywacja komórek tucznych i następcze wydzielanie histaminy przyczyniają się do powstania defektu bariery naskórkowej w chorobach zapalnych skóry [9],

Charakterystyka leków przeciwhistaminowych

Leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji (LPI)

Leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji (LP I), do których należą hydroksyzyna, difenhydramina, klemastyna, chlorfeniramina, pro- metazyna, ze względu na długi okres obecności na rynku są nadal często przepisywane dzieciom [8], Preparaty te poza receptorem H I oddziałują na receptory cholinergiczne, serotoninergiczne i adrenergiczne. Są dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego, ulegają szybkiej biotrans- formacji w wątrobie (okres półtrwania - tQ5 = 3 godziny), z wyjątkiem klemastyny (f05 = 10 godzin), wykazują dużą lipofilność, dzięki czemu łatwo przenikają przez barierę krew-mózg [10], Dlatego też do typowych objawów niepożądanych zalicza się senność, zaburzenie funkcji poznawczych, a także depresję układu oddechowego oraz bezdech senny. U niektórych dzieci mogą się pojawić objawy paradoksalne, takie jak irytacja, nerwowość, wzmożona aktywność ruchowa oraz drgawki [10, 11], Działanie atropinopodobne LP I jest przyczyną wystąpienia takich objawów, jak suchość w ustach czy zaburzenia widzenia [11].

Przedawkowanie jest potencjalnie śmiertelne. Do wystąpienia objawów zatrucia u dzieci dochodzi znacząco częściej niż u dorosłych. Początkowo pojawia się pobudzenie ruchowe, ataksja, omamy i drgawki, gorączka, rozszerzenie źrenic, zaczerwienienie twarzy, a ostatecznie może dojść do śpiączki oraz niewydolności oddechowo-krążeniowej [11],

Hanna Ługowska-Umer, Roman Nowicki

164

Międzynarodowa organizacja zajmująca się chorobami alergicznymi (Global Allergy and Asthma European Network) zwróciła uwagę świata naukowego na ryzyko, jakie niesie szerokie stosowanie LP I, przedstawiając dane o roli tych środków jako czynników przyczyniających się do wypadków lotniczych, drogowych i wodnych, a także zgonów będących następstwem przedawkowania przypadkowego czy też zamierzonego u niemowląt i dzieci oraz samobójstw wśród nastolatków i dorosłych [12].

Leki przeciwhistaminowe drugiej generacji (LP II)

Pierwsze LP II wprowadzono do lecznictwa w początkach lat 80. ubiegłego wieku. Powszechnie uznawane za bezpieczne i skuteczne w leczeniu chorób alergicznych - należą do najczęściej zapisywanych leków na świecie.

Postęp w LP II wiąże się zarówno ze zwiększoną skutecznością działania, jak i bezpieczeństwem stosowania. Charakteryzują się one większą specyficznością w wiązaniu z receptorem H I i dłuższym okresem półtrwania niż LP I. Dzięki hydrofitowej budowie LP II wykazują mniejszy potencjał do przenikania przez barierę krew-mózg i co się z tym wiąże - mniejsze ryzyko wywołania efektów niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego w porównaniu z LP I [13], Do LP II należą: astemizol, azela- styna, terfenadyna, cetyryzyna, loratadyna, feksofenadyna, desloratadyna, lewocetyryzyna, bilastyna, rupatadyna. Do najbardziej poważnych działań niepożądanych doszło podczas stosowania astemizolu i terfenedyny. Leki te wykazywały potencjał wywoływania komorowych zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes. Obecnie są one wycofane przez Komisję Europejską oraz amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration - FDA) [8].

W przypadku loratadyny działanie kardiodepresyjne może wystąpić jedynie w sytuacji jej przedawkowania lub łącznego zastosowania leków metabolizowanych przez zespół enzymów mikrosomalnych cytochromu P-450 w wątrobie, takich jak ketokonazol, itrakonazol, cymetydyna lub antybiotyki makrolidowe. Innymi czynnikami predysponującymi do zaburzeń metabolizmu tych leków - związanych z ryzykiem zaburzeń rytmu - są choroby wątroby oraz serca (wrodzone wydłużenie QT, choroba niedokrwienna, wady wrodzone serca i zaburzenia elektrolitowe).


165

C Ja

k le

czyć

AZS

7

C Ja

k lec

zyć

AZS?

Działanie kardiodepresyjne wykazują jedynie leki metabolizowane przez enzymy CYP3A4 i występuje ono po związkach macierzystych, nie dotyczy czynnych metabolitów, takich jak feksofenadyna czy desloratadyna. Działaniem arytmogennym nie jest obciążona cetyryzyna ani jej aktywny metabolit - lewocetyryzyna, które nie są metabolizowane przez enzymy CYP3A4.

Leki przeciwhistaminowe drugiej generacji ze względu na dobry indeks terapeutyczny (risk/benefis ratio) zostały zaaprobowane do leczenia chorób alergicznych u dzieci, jednak w porównaniu z populacją dorosłych w populacji dziecięcej przeprowadzono niewiele randomizowanych badań klinicznych. Dotychczas najlepiej w populacji dziecięcej zostały przebadane cetyryzyna, lewocetyryzyna oraz loratadyna pod kątem bezpieczeństwa długofalowego stosowania [14-16],

Bezpieczeństwo cetyryzyny i lewocetyryzyny zostało potwierdzone w dwóch dużych badaniach: ETAC (Early Treatment o f the Atopic Child) i EPAAC (Early Prevention of Asthma in Atopic Children), obejmujących 18-miesięczny okres leczenia dzieci z AZS w wieku między 1. a 3. rokiem życia (tab. 1).

Badanie ETAC było pierwszym dobrze kontrolowanym badaniem prospektywnym, w którym oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania cetyryzyny w populacji dziecięcej. Badanie przeprowadzono u 399 dzieci między 12. a 24. miesiącem życia, grupa kontrolna liczyła 396 dzieci. Ciężkie zdarzenia niepożądane występowały rzadko i były częstsze w grupie otrzymującej placebo. Nie odnotowano statystycznie istotnej różnicy między grupą leczoną i grupą otrzymującą placebo w występowaniu zaburzeń neurologicznych, sercowo-naczyniowych,


Tabela 1. Częstość występowania objawów niepożądanych w badaniach EPAAC i ETAC

Objaw niepożądany EPAAC (lewocetyryzyna) ETAC (cetyryzyna)

senność 0% 2,3%

rozdrażnienie 0,4% 1,3%

bezsenność 1,2% 8,8%

męczliwość 0% 3,3%

166


we wzroście i rozwoju dzieci, a także w wynikach badań laboratoryjnych i wynikach EKG [14]. Wykazano także, że zastosowanie cetyryzyny u dzieci chorych na AZS w wieku od 1 roku do 2 lat przez okres 18 miesięcy zmniejszyło o połowę ryzyko wystąpienia u nich astmy [14].

Jeszcze mniej działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego spowodował aktywny metabolit cetyryzyny - lewocetyryzyna (tab. 1). Badanie EPAAC objęło grupę 510 dzieci z AZS między 12. a 24. miesiącem życia - 255 dzieci otrzymywało lewocetyryzynę w dawce 0,125 mg/ kg m.c. dwa razy dziennie przez 18 miesięcy i 255 dzieci przyjmowało placebo. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były infekcje górnych dróg oddechowych, przejściowe zaburzenia w obrębie układu pokarmowego i zaostrzenie chorób alergicznych. Nie odnotowano statystycznie istotnej różnicy w występowaniu tych objawów między grupą leczoną cetyryzyną a grupą przyjmującą placebo. Nie było także znaczącej różnicy między grupami dotyczącej przyrostu masy ciała, rozwoju psychomotorycznego oraz odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych [15].

Autorzy badania z zastosowaniem loratadyny przedstawili dane z 12-miesięcznej terapii tym lekiem dzieci w podobnym przedziale wiekowym. Badanie miało na celu stwierdzenie, czy profilaktyczne podawanie loratadyny zmniejsza ryzyko wystąpienia infekcji górnych dróg oddechowych. Żadne z dzieci otrzymujących ten lek nie ukończyło przedwcześnie badania ze względu na działania niepożądane. Loratady- na nie działała bardziej sedatywnie od placebo. Liczba infekcji górnych dróg oddechowych zmniejszyła się w obu grupach, jednak nie odnotowano między nimi różnicy statystycznej. Potwierdzono natomiast bezpieczeństwo długofalowego stosowania loratadyny u pacjentów między 12. a 30. miesiącem życia [16].

Bilastyna i rupatadyna są nowymi LP, zarejestrowanymi jedynie do leczenia alergicznego nieżytu nosa oraz pokrzywki. Rupatadynę można zastosować od 2. roku życia, natomiast bilastynę od 12. roku życia. Bilastyna charakteryzuje się średnią mocą wiązania z receptorem HI, natomiast dużą selektywnością [8]. Po wchłonięciu nie jest metabolizowana, wydalana jest z moczem. Nie ma wpływu na zaburzenie rytmu serca nawet przy jednoczesnej podaży ketokonazolu. Dawki terapeutyczne bilastyny nie wpływają na funkcje psychomotoryczne [8].

167

C Ja

k lec

zyć

AZS?


Tabela 2. Możliwość stosowania leków przeciwhistaminowych u dzieci

Lek W iek

fenistil 2. miesiąc życia

hydroksyzyna 12. miesiąc życia

desloratadyna 1. rok życia

cetyryzyna 2. rok życia

lewocetyryzyna 2. rok życia

loratadyna 2. rok życia

rupatadyna 2. rok życia

feksofenadyna 12. rok życia

elastyna 12. rok życia

bilastyna 12. rok życia

Podsumowanie

Wyniki badań nad efektywnością LP w redukcji świądu u pacjentów z AZS są niejednoznaczne. Cześć autorów uważa, że przeciwświądowy efekt LP I wynika głównie z ich działania sedatywnego i usypiającego. Należy jednak podkreślić działanie przeciwzapalne LP II oraz wpływ tych leków na barierę naskórkową.

Autorzy są zgodni, że przy wyborze leków dla dzieci należy się kierować profilem bezpieczeństwa i korzystać raczej z LP II, bo chociaż są one krócej dostępne na rynku niż LP I, bezpieczeństwo ich stosowania zostało przebadane w randomizowanych badaniach klinicznych [1] (tab. 2).

Piśmiennictwo

1. Roos TC, Geuer S, Ross S, et al. Recent advances in treatment strategies for atopic dermatitis. Drugs 2004; 64: 2639-66.

2. Doherty V, Sylwester DG, Kenedy CT, et al. Treatment of ichting in atopic eczema with antihistamines with a low sedative profile. BMJ 1989; 289:96.

3. Henz B, MetzenauerP, O’Keefe E, et al. Differential effects of new generation Hl-receptor antagonists in pruritic dermatoses. Allergy 1998; 53: 180-3.

4. Ring J, Alomar A, Bieber T, et al. Guidelines for treatment of atopic eczema. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 26:1045-60.

168

Glikokortykosteroidy

5. Jazrawi E, Stirling R, Chung F. Effects of levocetirizine in an in-vitro model of eosinophil chemotaxis induced by eotaxin. Allergy 2001; 56 (Suppl. 68): 138A.

6. Cipranoli G, Cirillo IG, Vizzaccaro A, et al. Levocetirizine improves nasal obstruction and modulates cytokine pattern in patients with seasonal allergic rhinitis: a pilot study. Clin Exp Allergy 2004; 34: 650-3.

7. Merlos M, Giral M, Balsa D, et al. Rupatadine, a new potent, orally active dual antagonist of histamine and platelet-activating factor (PAF). J Pharmacol Exp Ther 1997; 280: 114-21.

8. Davila I, Sastre J, Mullo J. Effect of bilastine upon nasal obstruction. J Investig Allergol Clin Immunol 2011; 21 Suppl. 3: 2-8.

9. Gschwandtner M, Mildner M, Mlitz V, et al. Histamine suppresses epidermal keratinocyte differentiation and impairs skin barrier function in human skin model. Allergy 2012; 68: 37-47.

10. Schad CA, Skoner DP. Antihistamines in the pediatric population: achiving optimal outcomes when treating seasonal allergic rhinitis and chronic urticaria. Allergy Asthma Proc 2008; 29: 7-13.

11. Goetz CM, Lopez G, Dean BS, et al. Accidental childhood death from diphenhydramine overdosage. Am J Emerg Med 1990; 8:321-2.

12. Church MK, Maurer M, Simons FE, et al. Risk of first generation Hl-antihistamines: a GA2LEN position paper. Allergy 2010; 65:459-66.

13. Pampura AN, Papadopoulos NG, Spicak V, et al. Evidence for clinical safety, efficacy, and parent and physician perceptions of levocetirizine for the treatment of children with allergic disease. Int Arch Allergy Immunol 2011; 155: 367-78.

14. Simons FE. Prospective long term safety evaluation of the Hl-receptor antagonist cetirizine in very young children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:433-40.

15. Simons FE. Safety of levocetirizine treatment in young atopic children: an 18-month study. Pediatr Allergy Immunol 2007; 18: 535-42.

16. Grimfeld A, Holgate ST, Canonic GW, et al. Prophylactic management of children at risk for reccurent upper respiratory infections: the Preventia I Study. Clin Exp Allergy 2004; 34: 1665-72.

3.3. Glikokortykosteroidy

Hanna Ługowska-Umer, Aleksandra Wilkowska

Glikokortykosteroidy (GKS) to związki naturalne, produkowane w ludzkim organizmie, oraz syntetyczne o zbliżonej budowie chemicznej, lecz zmienionych właściwościach farmakodynamicznych. Do naturalnych GKS zalicza się kortyzol oraz kortyzon [1].

Związki te działają poprzez związanie z receptorem cytoplazmatycznym we wrażliwych komórkach. Połączenie ligand-receptor wnika do

169

C Ja

k lec

zyć

AZS?

Hanna Ługowska-Umer, Aleksandra Wilkowska

jądra komórkowego i dochodzi do modyfikacji ekspresji genów wrażliwych na kortykosteroidy. Powoduje to zmianę stężenia i rodzaju syntetyzowanych białek [1,2].

Glikokortykosteroidy wykazują wyraźny wpływ na gospodarkę węglowodanową. Zwiększają zawartość glikogenu w wątrobie, zwiększają stężenie glukozy we krwi, zmniejszają zużycie glukozy i ułatwiają gliko- genezę z substancji białkowych. Katabolizm białek jest przyspieszony. Związki te stosowane przez dłuższy czas powodują nieprawidłowe rozłożenie tkanki tłuszczowej, która gromadzi się w okolicy karku i policzków, co daje obraz zbliżony do choroby Cushinga, której towarzyszy zwiększone wydzielanie kortyzolu. Wpływ GKS na gospodarkę wodno-elektroli- tową jest znacznie mniejszy niż w przypadku mineralokortykosteroidów, jednak po zastosowaniu większych dawek GKS występuje niewielkie zatrzymanie w organizmie sodu i wody, a zwiększone wydalanie potasu. Ilość wydalanego z moczem wapnia zwiększa się, co prowadzi do odwapnienia kości. Do innych najczęściej obserwowanych objawów niepożądanych wywołanych podawaniem GKS należą: nadciśnienie tętnicze, zapalenie błony śluzowej żołądka, przyrost masy ciała, chwiejność emocjonalna, zaćma, zaburzenie odpowiedzi immunologicznej organizmu. Dodatkowo u dzieci obserwuje się zahamowanie wzrostu. Utrudnione jest też przeprowadzenie harmonogramu szczepień [1-3].

Glikokortykosteroidy działają przeciwzapalnie. Dotyczy to zarówno wczesnego etapu reakcji zapalnej (obrzęk, rozszerzenie naczyń włosowatych, migracja fagocytów do ogniska zapalnego), jak i zmian występujących w późniejszej fazie (rozrost fibroblastów, kolagenu, wytwarzanie blizny). Dodatkowo hamują rozwój tkanki limfoidalnej. Działanie przeciwzapalne stanowi podstawową przesłankę do ich terapeutycznego zastosowania. Działanie przeciwzapalne GKS jest niezależne od przyczyny wywołującej zapalenie - GKS nie działają przyczynowo, ale jedynie objawowo.

Glikokortykosteroidy są stosowane w terapii AZS w wielu krajach Europy [4]. Wykazują szybki efekt kliniczny, niestety obserwuje się także zaostrzenie objawów choroby po ich odstawieniu [3]. Wielu autorów uważa, że ze względu na obciążające chorych działania niepożądane GKS leków tych powinno się unikać zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Można je natomiast stosować krótkotrwale w zaostrzeniach choroby, do momentu za

170

Glikokortykosteroidy

działania innych metod leczenia systemowego, fototerapii lub terapii miejscowej. Zgodnie z wytycznymi ekspertów GKS nie powinny być stosowane w terapii przewlekłej, natomiast można rozważyć ich użycie w przypadkach nagłej, gwałtownej progresji choroby [4, 5]. Wyniki kontrolowanego badania klinicznego porównującego skuteczność terapii GKS i cyklospo- ryną A wykazały porównywalną efektywność obu leków [6].

U pacjentów z AZS najczęściej stosuje się prednizon i prednizolon. Oba preparaty są dostępne w formie tabletek do podawania doustnego. Dawka leku zależy od masy ciała chorego. Większość autorów zaleca dawki 0,5-1,0 mg/kg m.c. Stopniowe zmniejszanie dawki jest konieczne w celu uniknięcia ryzyka zahamowania kory nadnerczy.

Zdaniem ekspertów szczególną ostrożność powinno się zachować przy stosowaniu GKS u dzieci i młodzieży. W trakcie terapii GKS należy monitorować ciśnienie tętnicze, wykonywać kontrolne badania okulistyczne, densytometrię, a u dzieci dodatkowo pomiary wzrostu [3],

Piśmiennictwo

1. Langwiński R, Kleinrok Z. Farmakologia układów hormonalnych. Przysadka i nadnercza. W: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. Kostowski W (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1998; 298-334.

2. Walling HW, Gerami P, Sontheimer RD. Juvenile-onset clinically amyopathic dermato- myositis: an overview of recent progress in diagnosis and management. Paediatr Drugs 2010; 12: 23-34.

3. Sidbury R, Davis DM, Cohen DE, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2014; 71: 342-8.

4. Ring J, Alomar A, Bieber T, et al. Guidelines for treatment of atopic eczema. J Eur Acad Derm Venereol 2012; 26: 1176-93.

5. Ricci G, Dondi A, Patrizi A, et al. Systemic therapy of atopic dermatitis in children. Drugs 2009; 69: 297-306.

6. Schmitt J, Schakel K, Floster-Holst R, et al. Prednisolone vs. ciclosporin for severe adult eczema. An investigator-initiated double-blinded placebo-controlled multicentre trial. Br J Dermatol 2010; 162: 661-8.

171

C Ja

k le

c/yć

AZS

?

Aneta Szczerkowska-Dobosz, Aleksandra Wilkowska

3.4. Cyklosporyna A

Aneta Szczerkowska-Dobosz, Aleksandra Wilkowska

Cyklosporyna A (CsA) jest selektywnym środkiem immunosupresyjnym o szerokim zakresie stosowania, wyizolowanym po raz pierwszy w 1970 r. z grzybów Tolypocladium inflatum gams. Początkowo lek był wykorzystywany w zapobieganiu odrzucaniu narządów po przeszczepach, z czasem lista wskazań poszerzyła się o choroby o podłożu immunologicznym, m.in. łuszczycę [1], Immunosupresyjny mechanizm działania tego cyklicznego polipeptydu polega na hamowaniu aktywacji limfocytów T poprzez zahamowanie produkcji interleukiny 2 (IL-2) i ekspresji receptorów IL-2, co blokuje aktywację pomocniczych limfocytów T, komórek T regulatorowych i komórek NK. Cyklosporyna A m.in. zmniejsza degra- nulację komórek tucznych, hamuje produkcję przez monocyty cytokin o działaniu chemotaktycznym, a obniżając poziom czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, hamuje proces nowotworzenia naczyń.

W wielu krajach w Europie CsA jest zarejestrowana do leczenia ciężkich, opornych na terapię postaci atopowego zapalenia skóry (AZS). Oparte na metaanalizach, międzynarodowe wytyczne ekspertów rekomendują stosowanie CsA w zaostrzeniach AZS u dorosłych. Zalecenia dotyczące stosowania leku u dzieci opierają się na wynikach pojedynczych badań kohortowych i pojedynczych randomizowanych badaniach kontrolnych (wskazania off label) [1-3]. Skuteczność CsA w leczeniu AZS przejawia się zmniejszeniem powierzchni ciała zajętej przez zmiany chorobowe, zmniejszeniem rumienia, poprawą jakości snu i zmniejszeniem świądu. Zalecana początkowa dawka leku wynosi 2,5-3,5 mg/kg m.c./dobę w dwóch dawkach podzielonych i nie powinna przekraczać 5 mg/kg m.c./dobę [3]. Po uzyskaniu poprawy wskazana jest redukcja dawki CsA o 0,5-1,0 mg/kg m.c./dobę co 2 tygodnie [4], Korzystny efekt działania CsA przejawiający się zmniejszeniem świądu i stanu zapalnego skóry obserwuje się już 2-6 tygodni od włączenia terapii [1,4]. Odstawienie leku wiąże się z ryzykiem nawrotu zmian skórnych w czasie do kilkunastu tygodni od zaprzestania leczenia, jednak ocenia się, że chorzy po terapii nie wracają do stanu sprzed włączenia CsA [3, 4],

172

Lek podaje się według dwóch schematów - długoterminowo lub krótkoterminowo, przy czym w terapii długoterminowej po uzyskaniu poprawy klinicznej zaleca się stosowanie najmniejszych skutecznych dawek. Czas terapii zależy od skuteczności i tolerancji CsA, lecz nie powinien przekraczać 2 lat [2]. Mimo niewątpliwej skuteczności CsA w leczeniu AZS, stosowanie tego leku niesie ryzyko poważnych działań niepożądanych. Większość objawów ubocznych pojawiających się w trakcie terapii krótkoterminowej cofa się po odstawieniu leku. Aby im zapobiec lub zmniejszyć ryzyko wystąpienia, rekomendowane jest ścisłe kontrolowanie terapii. Chorzy przyjmujący lek powinni być regularnie badani pod kątem ciśnienia tętniczego i parametrów nerkowych. Ryzyko wystąpienia działania nefrotoksycznego wzrasta w sytuacjach, gdy dawka leku przekracza 5 mg/kg m.c./dobę, przy utrzymujących się podwyższonych wartościach kreatyniny, a także u osób starszych. Do trwałego uszkodzenia nerek (tubulopatia, waskulopatia) może dojść u osób przyjmujących CsA w sposób ciągły powyżej 2 lat [4]. W krótkotrwałej i przerywanej terapii CsA dysfunkcja nerek jest zwykle przejściowa. U dzieci ryzyko wystąpienia działania nefrotoksycznego jest mniejsze niż u dorosłych. Rzadziej występujące działania niepożądane w trakcie leczenia CsA obejmują objawy neurologiczne, takie jak bóle głowy, drgawki, parestezje, a także zaburzenia w obrębie przewodu pokarmowego, infekcje, przerost dziąseł, nadmierne owłosienie, hiperlipidemie, zaburzenia poziomu elektrolitów, zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów skóry i rozrostów limfoproliferacyjnych [5]. Oznaczanie stężenia CsA we krwi w trakcie terapii tym lekiem nie jest wymagane, gdyż stężenie CsA w niewielkim stopniu koreluje ze skutecznością i toksycznością [5].

Cyklosporyna jest lekiem metabolizowanym przez układ cytochromu P-450 w wątrobie, dlatego wiele leków wpływających na ten system może zmieniać jej stężenie we krwi i wpływać na skuteczność leczenia i częstość występowania objawów niepożądanych. Należą do nich m.in. leki antyarytmiczne, antagoniści kanału wapniowego, diuretyki, makrolidy, aminoglikozydy, leki przeciwgrzybicze, doustne środki antykoncepcyjne, leki przeciwdrgawkowe, selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, tuberkulostatyki, a także sok grejpfrutowy. U chorych leczonych CsA z dużą ostrożnością należy stosować leki upośledzające czynność ne-

Cyklosporyna A

173

C Ja

k lec

zyć

AZS7

Aleksandra Wilkowska, Aneta Szczerkowska-Dobosz

rek, m.in. niesteroidowe leki przeciwzapalne, metotreksat, trimetoprim i sulfametoksazol. Nie zaleca się łączenia CsA z fototerapią ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów skóry. Zgodnie z zaleceniami wskazane jest przerwanie terapii CsA 2 tygodnie przed szczepieniami i jej wznowienie w okresie 4-6 tygodni po szczepieniach ochronnych [1].

Piśmiennictwo

1. Hoare C, Li Wan Po A, Williams H. Systematic review of treatments for atopic eczema. Health Technol Assess 2000; 4: 1-191.

2. Ring J, Alomar A, Bieber T, et al. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis). Part II. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 26: 1176-93.

3. Harper J, Ahmed I, Barclay G, et al. Cyclosporin for severe childhood atopic dermatitis: short course versus continuous therapy. Br J Dermatol 2000; 142: 52-8.

4. Schmitt J, Schmitt N, Meurer M. Cyclosporin in the treatment of patients with atopic eczema - a systematic review and meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21:606-19.

5. Sidbury R, Davis DM, Cohen DE, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol 2014; 71: 327-49.

3.5. Metotreksat


Metotreksat jest pochodną kwasu foliowego, należy do związków cy- totoksycznych, zwanych antymetabolitami. Hamuje on reduktazę dihy- drofolianową odpowiedzialną za redukcję dihydrofolianu do aktywnej postaci kwasu foliowego - tetrahydrofolianu, który jest ważnym związkiem w syntezie DNA. Hamuje też syntezę RNA, puryn oraz funkcję limfocytów T. Jest on zalecany do leczenia chorób onkologicznych oraz schorzeń zapalnych o ciężkim przebiegu. W dermatologii często stosuje się go w terapii łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów. Metotreksat jest też wskazany w ciężkich postaciach atopowego zapalenia skóry (AZS) opornych na inne metody leczenia. Podkreśla się, że jest on drugim lekiem po cyklosporynie co do częstości stosowania w terapii tej choroby.

W piśmiennictwie można znaleźć szereg doniesień na temat bezpieczeństwa i skuteczności metotreksatu w AZS. Schramm i wsp. przedsta

174

Metotreksat

wili wyniki randomizowanego badania, w którym porównano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia AZS o ciężkim przebiegu metotreksatem i azatiopryną. Do badania włączono 42 dorosłych pacjentów z AZS o ciężkim przebiegu. Stosunek pacjentów otrzymujących metotreksat do przyjmujących azatioprynę wynosił 1 : 1 . Nasilenie zmian chorobowych oceniano przy użyciu wskaźnika SCORAD. W grupie pacjentów leczonych metotreksatem uzyskano obniżenie SCORAD z 42% do 18%, natomiast w grupie pacjentów stosujących azatioprynę wskaźnik ten obniżył się z 39% do 25%. Różnice nie były znamienne statystycznie. Nie wykazano też znamiennych statystycznie różnic w częstości i nasileniu działań niepożądanych. Autorzy wykazali, że oba leki są porównywalne pod względem skuteczności oraz bezpieczeństwa i mogą być stosowane w terapii ciężkiego AZS w populacji dorosłych [1],

Istnieją też pojedyncze doniesienia na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania metotreksatu u dzieci. El-Khalawany i wsp. porównywali skuteczność oraz bezpieczeństwo metotreksatu i cyklosporyny A w leczeniu AZS o ciężkim przebiegu u dzieci. Do badania zakwalifikowano 40 dzieci w wieku 8-14 lat. Nasilenie zmian chorobowych oceniano przy użyciu wskaźnika SCORAD przed leczeniem i następnie po 4, 8 i 12 tygodniach terapii. Pacjenci byli randomizowani do dwóch grup. Grupa A otrzymywała metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, natomiast grupa B cyklosporynę A w dawce 2,5 mg/kg m.c./dobę. Na podstawie przeprowadzonego badania wykazano, że zarówno metotreksat, jak i cyklosporyna A podawane w małych dawkach są dobrze tolerowane i skuteczne w leczeniu AZS o ciężkim przebiegu u dzieci [2], Również Deo i wsp. na podstawie retrospektywnej analizy pacjentów (dorosłych i dzieci) z AZS leczonych metotreksatem w latach 2005-2010 w Nowej Zelandii stwierdzili, że lek był skuteczny u 75% leczonych i nieskuteczny u 25%. Poprawę kliniczną obserwowano w ciągu 8-12 tygodni od rozpoczęcia leczenia [3],

Grupa ekspertów Europejskiej Akademii Dermatologii i Wenerologii (European Academy o f Dermatology and Venereology - EADV) w wytycznych dotyczących leczenia AZS z 2012 r. rekomenduje natomiast metotreksat do leczenia AZS u osób dorosłych w przypadku nieskuteczności lub przeciwwskazań do stosowania cyklosporyny A. Autorzy podkreślają, że brakuje badań dotyczących stosowania metotreksatu u dzieci i młodzieży [4],

175


Obecnie zaleca się metotreksat w terapii AZS w dawkach podobnych jak w leczeniu łuszczycy, tj. 10-20 mg/tydzień. Lek można stosować w jednej dawce raz w tygodniu, ale częściej stosuje się w trzech dawkach 2,5-7,5 mg co 12 godzin raz w tygodniu [5], Eksperci Amerykańskiej Akademii Dermatologii (American Academy o f Dermatology - AAD) zalecają natomiast stosowanie metotreksatu w dawce 7,5-25 mg/tydzień u osób dorosłych i 0,2-0,7 mg/kg m.c./tydzień u dzieci [6].

Leczenie jest zwykle dobrze tolerowane, ale należy pamiętać o możliwości wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Uważa się, że częstość i nasilenie działań niepożądanych mają związek z wielkością dawki. Działania niepożądane zgłaszane były głównie po zastosowaniu dużych dawek metotreksatu w chemioterapii. W śród częściej występujących działań niepożądanych wymienia się hepatotoksyczność, supresję szpiku, zwłóknienie płuc oraz niewydolność nerek. Ponadto często obserwuje się obniżoną odporność na zakażenia, leukopenię, jadłowstręt, zawroty i bóle głowy, bóle brzucha, wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, zapalenie i owrzodzenie jelit [7],

El-Khalawany i wsp. w grupie pacjentów leczonych z powodu AZS obserwowali następujące działania niepożądane: anemia (30%), zmęczenie (30%), zaburzenia czynności wątroby (25%), nudności i wymioty (20%), zapalenie krtani i owrzodzenie jamy ustnej (20%) [2].

Wiadomo, że u niektórych pacjentów leczonych metotreksatem przejściowo może dochodzić do zwiększenia wartości enzymów wątrobowych. W takich przypadkach zaleca się powtórne badanie enzymów 5-7 dni po ostatniej dawce. Według AAD, jeżeli poziom enzymów wątrobowych dwukrotnie przekracza normę, należy częściej kontrolować te parametry. Jeśli natomiast poziom enzymów przekracza normę trzykrotnie, należy zmniejszyć dawkę metotreksatu i przeprowadzić ponownie badanie kontrolne. W przypadku pięciokrotnego wzrostu wartości enzymów wątrobowych trzeba przerwać leczenie. Eksperci AAD zalecają też unikanie leczenia metotreksatem u pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby. Autorzy podkreślają, że można rozważyć biopsję wątroby u pacjentów, u których osiągnięto dawkę kumulacyjną metotreksatu 3,5-4,0 g. Brakuje natomiast rekomendacji dotyczących biopsji wątroby u dzieci [6].

176

W piśmiennictwie podkreśla się, że supresja szpiku podczas przyjmowania metotreksatu często jest odwracalna po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia [8, 9], U pacjentów z astmą oskrzelową oraz przewlekłym kaszlem należy przeprowadzić ocenę czynnościową płuc przed terapią oraz w trakcie leczenia i ewentualnie rozważyć terapię alternatywną [6],

W związku z działaniem immunosupresyjnym metotreksatu obserwuje się osłabienie odpowiedzi na szczepienia wykonywane w trakcie leczenia, a stosowanie żywych szczepionek może prowadzić do wystąpienia ciężkich powikłań poszczepiennych.

Wiele produktów leczniczych wchodzi w interakcje z metotreksatem. Takie leki, jak salicylany, sulfonamidy, difenylohydantoina, tetracykliny, chloramfenikol, sulfazol, doksorubicyna, cyklofosfamid, kwas pa- raaminobenzoesowy, doustne leki przeciwcukrzycowe, leki moczopędne i barbiturany, mogą wypierać metotreksat z połączeń z białkami, co może prowadzić do zwiększenia stężenia niezwiązanego metotreksatu w osoczu i wzrostu toksyczności. Do zwiększenia stężenia metotreksatu w surowicy może dochodzić również przy równoczesnym podawaniu leków wydalanych przez nerki przy udziale tego samego mechanizmu co w przypadku metotreksatu.

Należy także unikać jednoczesnego podawania metotreksatu i leków nefrotoksycznych oraz hepatotoksycznych. Podkreśla się, że niesteroidowe leki przeciwzapalne, retinoidy, fenytoina, środki uspokajające, doustne środki antykoncepcyjne, penicyliny oraz alkohol mogą prowadzić do toksycznych objawów podczas leczenia metotreksatem, powodując wzrost stężenia leku w surowicy. Toksyczność metotreksatu mogą też zwiększać leki powodujące niedobór kwasu foliowego, takie jak sulfonamidy i trimetoprim plus sulfametoksazol [7],

Metotreksat może ponadto zwiększać występowanie nieczerniako- wych nowotworów skóry oraz chłoniaków skóry [10]. Ma on działanie teratogenne, dlatego nie może być stosowany w ciąży Metotreksat nie powinien być też stosowany w okresie karmienia, ponieważ przenika do mleka [7].

Metotreksat

177

C Ja

k lec

zyć

AZS?

W

Hanna Ługowska-Umer, Aneta Szczerkowska-Dobosz

Piśmiennictwo

1. Schramm ME, Roekevisch E, Leeflang MMG, et al. A randomized trial of methotrexate vs. azathioprine for severe atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2011; 128; 353-9.

2. El-Khalawany MA, Hassan H, Shaaban D, et al. Methotrexate versus cyclosporine in the treatment of severe atopic dermatitis in children: multicenter experience from Egypt. Eur J Pediatr 2013; 172: 351-6.

3. Deo M, Yung A, Hill S, et al. Methotrexate for treatment of atopic dermatitis in children and adolescents. Int J Dermatol 2014; 53:1037-41.

4. Ring J, Alomar A, Bieber T, et al. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis). Part II. J Eur Acad Dermatol Venerol 2012; 26: 1176-93.

5. Jenerowicz D, Silny W. Leczenie ogólne atopowego zapalenia skóry. W: Atopowe zapalenie skóry. Silny W (red.). Termedia, Poznań 2012; 260-70.

6. Sidury R, Davis DM, Cohen DE, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis. Section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol 2014; 71: 327-49.

7. Charakterystyka produktu leczniczego. Harm. Methotrexate - Ebewe - tabletki - 03.12.2007.

8. Weatherhead SC, Wahie S, Reynolds NJ, et al. An open-label, dose-ranking study of methotrexate for moderate-to-severe adult atopic eczema. Br J Dermatol 2007; 156: 346-51.

9. Lyakhovitsky A, Barzilai A, Heyman R, et al. Low-dose methotrexate treatment for moderate-to-severe atopic dermatitis in adults. J Eur Acad Dermatol Venerol 2010; 24: 43-9.

10. Kwiek B, Langner A. Leki do stosowania ogólnego. W: Łuszczyca. Wolska H, Langner A (red.). Czelej, Lublin 2006; 185-226.

3.6. Mykofenolan mofetylu

Hanna Ługowska-Umer, Aneta Szczerkowska-Dobosz

Mykofenolan mofetylu (MMF) jest lekiem immunosupresyjnym stosowanym u chorych po przeszczepieniu narządów oraz w układowym toczniu rumieniowatym. Mechanizm działania MMF polega na selektywnym blokowaniu dehydrogenazy monofosforanu inozyny, biorącej udział w syntezie nukleozydów guanozynowych niezbędnych do syntezy DNA. Lek ten działa cytotoksycznie na limfocyty T i B, zmniejsza liczbę limfocytów i monocytów w ognisku zapalnym, nie wpływa natomiast na aktywność neutrofilów i syntezę cytokin [1,2].

Do tej pory przeprowadzono niewiele kontrolowanych badań klinicznych dotyczących zastosowania MMF u chorych na atopowe zapalenie

178

skóry (AZS) [2]. Haeck i wsp. przeprowadzili badanie porównawcze dotyczące leczenia AZS za pomocą MMF oraz cyklosporyny A i wykazali w długotrwałej terapii porównywalną efektywność obu leków [3]. Także inne niekontrolowane badania oraz opisy indywidualnych przypadków klinicznych potwierdzają korzyści z zastosowania MMF u chorych na AZS [1, 4], Murray i wsp. wśród 20 pacjentów ze średnio ciężkim i ciężkim AZS leczonych MMF u 17 uzyskali poprawę kliniczną po 4 tygodniach terapii. U 10 chorych nastąpiła całkowita remisja choroby pozwalająca na przerwanie terapii, natomiast u 7 chorych uzyskano satysfakcjonującą poprawę kliniczną i kontynuowano leczenie podtrzymujące MMF. Badanie wykazało dobrą tolerancję MMF. Do najczęściej występujących objawów niepożądanych należały bóle głowy o średnim nasileniu, zaburzenia w obrębie układu pokarmowego oraz osłabienie. W trakcie terapii u 4 pacjentów wystąpił półpasiec, u 2 chorych skórne zakażenia gronkowcem złocistym i u 1 opryszczka [1].

Odnośnie do bezpieczeństwa stosowania MMF w populacji dziecięcej istnieje tylko jeden retrospektywny raport wykazujący skuteczność terapii tym lekiem. Obejmuje on 14 dzieci, u których zastosowano MMF w dawce 40-50 mg/kg m.c./dobę [2].

Zdaniem ekspertów MMF może być stosowany do leczenia AZS u dorosłych w dawce do 2 g/dobę (off label), gdy cyklosporyna jest nieefektywna lub przeciwwskazana. Nie ma wystarczających danych klinicznych dotyczących zastosowania MMF u dzieci i młodzieży [2],

Piśmiennictwo

1. Murray ML, Cohen JB. Mycophenolate mofetil therapy for moderate to severe atopic dermatitis. Clin Exp Dermatol 2007; 32:23-7.

2. Ring J, Alomar A, Bieber T, et al. Guidelines for treatment o f atopic eczema. J Eur Acad Derm Venereol 2012; 26: 1176-93.

3. Haeck IM, Knol MJ, Berge O, et al. Enteric-coated mycofenolate sodium versus cyclosporine A as a long-term treatment in adult patients with severe atopic dermatitis a randomized contolled trial. J Am Acad Dermatol 2011; 64:1074-84.

4. Ballester I, Silvestre JF, Perez-Crespo M. Severe adult atopic dermatitis: treatment with mycofenolate mofetil in 8 patients. Actas Dermosifiliogr 2009; 100:883-7.

Mykofenolan mofetylu

179

C Ja

k Ic

c/yć

AZS

7

C Ja

k lec

zyć

AZS?

3.7. Azatiopryna


Azatiopryna jest pochodną imidazolową 6-merkaptopuryny o działaniu immunosupresyjnym. Mechanizm jej działania polega na uwolnieniu 6-merkaptopuryny, która działa jako antymetabolit puryn. Azatiopryna hamuje liczne szlaki biosyntezy kwasów nukleinowych, co prowadzi do zahamowania proliferacji komórek biorących udział w wyzwalaniu i nasilaniu odpowiedzi immunologicznej. Powoduje ona również uszkodzenia kwasu dezoksyrybonukleinowego poprzez wbudowanie w cząsteczkę DNA tioanalogów puryn. Lek stosowany jest w monoterapii lub częściej w połączeniu z innymi lekami w chorobach o podłożu autoimmunolo- gicznym.

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi Europejskiej Akademii Dermatologii i Wenerologii (European Academy of Dermatology and Venereology) azatiopryna zalecana jest też w leczeniu ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry (AZS) opornych na inne metody leczenia [1]. Dokładny mechanizm działania azatiopryny w AZS nie został dotychczas poznany. Badania in vitro sugerują, że azatiopryna ma supresyjny i toksyczny wpływ na komórki Langerhansa [1,2]. Podkreśla się, że jest ona bardzo skuteczna w leczeniu AZS, jednak ze względu na mechanizm działania efekty terapeutyczne mogą się pojawić z opóźnieniem [1]. U niektórych chorych pełny efekt terapeutyczny osiągany jest nawet po 12 tygodniach i później.

Zaleca się stosowanie azatiopryny w dawce 1-3 mg/dobę. Przed rozpoczęciem leczenia powinno się oznaczyć aktywność metylotransferazy tiopurynowej (thiopurine metyl transferase - TPMT) - enzymu biorącego udział w metabolizmie 6-merkaptopuryny, gdyż u osób z wrodzonym niedoborem tego enzymu może dochodzić do zwiększonej mielosupre- sji. Mutacje genu TPMT mogą wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia azatiopryną. Oznaczenie poziomu TPMT pozwala na dostosowanie indywidualnej dawki dla pacjenta i zmniejsza ryzyko uszkodzenia szpiku [3],

W piśmiennictwie można spotkać szereg doniesień na temat skuteczności i bezpieczeństwa azatiopryny w leczeniu AZS. Berth-Jones i wsp.


180

Azatiopryna

w badaniu z randomizacją przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, obserwowali zmniejszenie aktywności choroby o 27% po 12 tygodniach leczenia azatiopryną w dawce 2,5 mg/ kg m.c./dobę u dorosłych pacjentów z ciężkim AZS [4],

Patel i wsp. przeprowadzili badanie z randomizacją, kontrolowane placebo, w którym porównywali skuteczność i bezpieczeństwo metotreksatu i azatiopryny u 42 pacjentów z ciężkim AZS. Nasilenie zmian chorobowych oceniano przy użyciu wskaźnika SCORAD. Badano też nasilenie świądu, zaburzenia snu, częstość nawrotów oraz zużycie kor- tykosteroidów. Pacjenci otrzymywali metotreksat w dawce 10-22,5 mg/ tydzień lub azatioprynę w dawce 1,5-2,5 mg/kg m.c./dobę. Na podstawie przeprowadzonych badań autorzy stwierdzili, że skuteczność obu leków jest porównywalna i że są one przydatne w leczeniu AZS o ciężkim przebiegu u osób dorosłych [5],

Autorzy amerykańscy dokonali przeglądu piśmiennictwa omawiającego skuteczność i bezpieczeństwo leków ogólnych stosowanych u dorosłych z ciężkim AZS i stwierdzili, że pod względem skuteczności w terapii AZS azatiopryna jest drugim lekiem po cyklosporynie. Dlatego jest ona zalecana jako lek drugiego rzutu w leczeniu tej choroby [6].

Ze względu na fakt, że AZS często występuje u dzieci, powstaje pytanie, czy azatiopryna jest przydatna w jego terapii w tej grupie pacjentów. Murphy i wsp. badali grupę 48 dzieci w wieku 6-16 lat z ciężkim AZS leczonych azatiopryną. Badanie było retrospektywne, bez kontroli placebo. Po 3 miesiącach leczenia u 28 pacjentów obserwowano bardzo dużą, a u 13 dużą poprawę stanu skóry. Tylko u 7 pacjentów nie było poprawy lub była ona niewielka. U żadnego pacjenta nie stwierdzono toksycznego działania na szpik. Wszyscy pacjenci przed leczeniem mieli oznaczony poziom TPMT [7].

Caufield i wsp. stosowali azatioprynę u dzieci w wieku 2-18 lat z ciężkim, opornym na leczenie AZS. Nasilenie zmian chorobowych oceniano przy użyciu wskaźnika SCORAD. Jednocześnie oznaczano poziom TPMT oraz 6-metyloguaniny i 6-metylomerkaptopuryny przed leczeniem i w trakcie terapii. Wykazano, że badanie aktywności TPMT jest wskazane w braku odpowiedzi na leczenie w celu modyfikacji dawki lub rozważenia zmiany terapii. Poziomy metabolitów azatiopryny, 6-mety-

181

C Ja

k iec

zyć

AZS?


loguaniny i 6-metylomerkaptopuryny nie korelowały z odpowiedzią kliniczną i wydaje się, że ich oznaczanie nie jest pomocne w monitorowaniu leczenia [8].

Wykazano też, że azatiopryna nie tylko wpływa na poprawę stanu klinicznego, lecz także obniża poziom całkowitych IgE u dzieci i młodzieży z AZS [9],

Azatiopryna wykazuje szereg działań niepożądanych. Do najczęstszych należą uszkodzenie szpiku oraz zaburzenia układu immunologicznego. Obserwuje się także zaburzenia naczyniowe (zapalenie naczyń), zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty) oraz zaburzenia ze strony wątroby, dlatego w trakcie leczenia konieczne jest monitorowanie transaminaz i morfologii krwi.

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego w pierwszych 8 tygodniach leczenia kontrolę morfologii powinno się przeprowadzać raz na' tydzień. W późniejszym okresie leczenia częstość badań można zmniejszyć do jednego na miesiąc, a następnie jednego na 3 miesiące. W przypadku obniżenia poziomu leukocytów lub płytek krwi poniżej normy, a także wystąpienia innych działań niepożądanych dawkę leku należy zmniejszyć.

Podczas stosowania azatiopryny pacjenci nie powinni być szczepieni szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje. Reakcja organizmu na szczepionki zawierające zabite drobnoustroje może być osłabiona.

Azatiopryna ma działanie teratogenne, dlatego nie należy stosować jej w ciąży, a także podczas karmienia piersią [1].

Autorzy amerykańscy zalecają natomiast stosowanie azatiopryny w dawce 1-3 mg/kg m.c./dobę u osób dorosłych i w dawce 1-4 mg/kg m.c./ dobę u dzieci. Ponadto, aby zapewnić bezpieczeństwo leczenia, zalecają wykonanie szeregu badań wstępnych przed rozpoczęciem terapii. Są to: pomiar TPMT, morfologia krwi obwodowej z rozmazem, płytki krwi, ocena funkcji nerek i wątroby, wykluczenie zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, wirusem HIV oraz gruźlicy. U kobiet w wieku rozrodczym zaleca się też oznaczenie poziomu ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (human chorionic gonadotropin) przed rozpoczęciem leczenia azatiopryną.

Podczas terapii zaleca się kontrolowanie morfologii z rozmazem, płytek krwi, funkcji nerek i wątroby. Badania w kierunku gruźlicy należy wykonywać raz w roku.

182

Leki biologiczne

W czasie przyjmowania azatiopryny nie zaleca się stosowania fototerapii ze względu na zwiększone ryzyko uszkodzeń DNA i w związku z tym większe prawdopodobieństwo fotokancerogenezy [10].

Piśmiennictwo

1. Ring J, Alomar A, Bieber T, et al. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis). Part II. J Eur Acad Dermatol Venerol 2012; 26:1176-93.

2. Liu HN, Wong CK. In vitro immunosuppressive effects of methotrexate and azathioprine on Langerhans cells. Arch Dermatol Res 1997; 289:94-7.

3. Megitt SJ, Gray JC, Reynolds NI. Azathioprine dosed by thiopurine methyltransferase activite for moderate to severe atopic eczema: double blind, randomised, controlled trial. Lancet 2006; 367: 839-46.

4. Berth-Jones J, Takwale A, Tan E, et al. Azathioprine in severe adult atopic dermatitis: double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Br J Dermatol 2002; 147:324-30.

5. Patel AN, Langan SM, Batchelor JM. A randomized trial of methotrexate vs. azathioprine for severe atopic eczema: a critical appraisal. Br J Dermatol 2012; 166:701-4.

6. Roekevisch E, Spuls PI, Keuster D, et al. Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis: a systemic review. J Allergy Clin Immunol 2014; 133:429-38.

7. Murphy LA, Atherton D. A retrospective evaluation of azathioprine in severe childhood atopic eczema using thiopurine methyltransferase levels to exclude patients at high risk myelosuppression. Br J Dermatol 2002; 147: 308-15.

8. Caufield M, Tom WL. Oral azathioprine for recalcitrant pediatric atopic dermatitis: clinical response and thiopurine monitoring. J Am Acad Dermatol 2013; 68: 29-35.

9. Hon KL, Ching GK, Leung TF, et al. Efficacy and tolerability at 3 and 6 months following use of azathioprine for recalcitrant atopic dermatitis in children and young adults. J Dermatol Treat 2009; 20: 141-5.

10. Sidbury R, Davis DM, Cohen DE, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis. Section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol 2014; 71: 327-49.

3.8. Leki biologiczne

Aleksandra Wilkowska, Małgorzata Sokołowska-Wojdyto

Leki biologiczne to leki uzyskiwane dzięki technikom inżynierii genetycznej, wykazujące dużą aktywność farmakologiczną poprzez naśladowanie funkcji naturalnych białek. Wchodzą one w interakcje z różnymi elementami procesu zapalnego, tj. cytokinami, receptorami na powierzchni wielu komórek oraz przeciwciałami. Leki biologiczne znala

183

zły zastosowanie w leczeniu różnych chorób, w tym schorzeń skóry. Dotychczas w dermatologii zostały zarejestrowane w terapii ciężkich postaci łuszczycy plackowatej i łuszczycowego zapalenia stawów. W piśmiennictwie można jednak znaleźć szereg doniesień na temat skuteczności tych leków stosowanych off-label w innych jednostkach chorobowych. Przeprowadzone do tej pory próby kliniczne wykazują większą skuteczność1 bezpieczeństwo leków biologicznych niż klasycznych leków immunosupresyjnych.

Do chwili obecnej nie ma leku biologicznego przeznaczonego do leczenia atopowego zapalenia skóry (AZS). Jedną z przyczyn jest częste występowanie tej choroby u dzieci i brak badań klinicznych potwierdzających bezpieczeństwo leków biologicznych w tej grupie wiekowej. Ponadto istnieje obawa, że u pacjentów z AZS (większość chorych ma wysokie poziomy immunoglobulin E (IgE)) mogą wystąpić reakcje IgE-zależne na te białka. Podkreśla się bowiem, że AZS jest stanem predysponującym do rozwoju anafilaksji. W piśmiennictwie można znaleźć jednak liczne doniesienia na temat skuteczności i bezpieczeństwa leków biologicznych u pacjentów z AZS. Są to najczęściej badania otwarte, dotyczące niewielkich grup pacjentów. Wśród leków biologicznych stosowanych u pacjentów z AZS wymienia się omalizumab, mepolizumab, infliksymab, rekombinowany interferon y (IFN-y), rytuksymab, alefacept i etanercept.

Omalizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgGl skierowanym przeciw IgE. Uniemożliwia on połączenie IgE z receptorami na komórkach tucznych i bazofilach. Tylko 5% cząsteczki omalizumabu jest białkiem mysim, co zapobiega inaktywacji przez układ odpornościowy i zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań. Omalizumab jest wskazany do leczenia ciężkiej astmy u pacjentów, u których stwierdzono dodatnie testy skórne lub obecność swoistych IgE przeciw alergenom całorocznym, u których występują ciężkie zaostrzenia astmy mimo przyjmowania dużych dawek kortykosteroidów wziewnych w połączeniu z długo działającymi agonistami receptorów P2. Może być stosowany u dorosłych i młodzieży powyżej 12. roku życia. Omalizumab zaleca się u osób ze stężeniem IgE poniżej 700 j.m./ml. Dawkowanie leku zależy od masy ciała i poziomu IgE. Maksymalna dawka wynosi 375 mg co2 tygodnie. Lek podaje się podskórnie w okolicę mięśnia naramiennego.

_____ Aleksandra Wilkowska, Małgorzata Sokołowska-Wojdyło

184

Pojawiające się w piśmiennictwie doniesienia dotyczące skuteczności omalizumabu w AZS są zróżnicowane. Wielu autorów podkreśla skuteczność tego leku w leczeniu AZS u pacjentów z izolowaną postacią tej choroby oraz AZS skojarzonym z astmą oskrzelową [1-3]. Krathen i Hsu donoszą natomiast o braku poprawy klinicznej u 3 pacjentów z ciężką postacią AZS leczonych omalizumabem. Autorzy sugerują, że przyczyną braku skuteczności była zbyt mała dawka leku, mimo że była to najwyższa zalecana dawka tego preparatu [4],

Mepolizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko interleukinie 5 (IL-5). Cytokina ta jest wytwarzana głównie przez komórki Th2 i bierze udział w indukowaniu wzrostu, różnicowaniu i migracji eozynofilów. Mepolizumab jest obecnie stosowany w leczeniu zespołów hipereozynofi- lowych. Podkreśla się, że zmniejszenie liczby eozynofilów u pacjentów z AZS może korzystnie wpływać na przebieg choroby.

Korzystny wpływ mepolizumabu na przebieg AZS obserwowali Oldhoff i wsp. u 22 pacjentów leczonych tym lekiem w porównaniu z 23 pacjentami otrzymującymi placebo. Autorzy nie stwierdzili różnic w częstości występowania działań niepożądanych między grupą osób leczonych mepolizumabem a grupą otrzymującą placebo [5], Również inni autorzy podkreślają skuteczność mepolizumabu w AZS [6].

Infliksymab to chimeryczne przeciwciało monoklonalne IgGl skierowane przeciwko czynnikowi martwicy nowotworów (tumour necrosis factor a - TNF-a). Łączy się zarówno z formą błonową, jak i rozpuszczalną TNF-a. Dotychczas stosowany głównie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby Leśniowskiego-Crohna oraz łuszczycy. Jacobi i wsp. donoszą o skuteczności infliksymabu u 9 pacjentów ze średnio nasiloną i ciężką postacią AZS. Podkreślają oni, że uzasadnieniem stosowania infliksymabu w AZS jest fakt, że w zmianach przewlekłych w AZS przeważa odpowiedź Thl, co prowadzi między innymi do wzrostu poziomu TNF-a, głównej cytokiny prozapalnej [7],

Etanercept jest rozpuszczalnym, rekombinowanym ludzkim receptorem dla TNF-a. Składa się z dwóch naturalnych receptorów dla TNF-a połączonych fragmentem Fc immunoglobuliny G. Jako lek został zaakceptowany do leczenia średnio ciężkich i ciężkich postaci reumatoidal

Leki biologiczne

185

C Ja

k lec

zyć

AZS?

C Ja

k lec

zyć

AZS?

Aleksandra Wilkowska, Małgorzata Sokotowska-Wojdyło

nego zapalenia stawów, młodzieńczego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów, średnio ciężkich i ciężkich postaci łuszczycy plackowatej oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Jest podawany podskórnie w dawkach 25-50 mg dwa razy w tygodniu.

W piśmiennictwie można znaleźć pojedyncze doniesienia na temat skuteczności tego leku w AZS. Rullan i Murase opisali dwa przypadki AZS o ciężkim przebiegu skutecznie leczone etanerceptem. Autorzy podkreślają, że lek może być przydatny do leczenia ciężkiego AZS o przewlekłym przebiegu [8], Skuteczności tej nie potwierdzają Buka i wsp., którzy leczyli dwójkę dzieci z AZS i nie uzyskali oczekiwanego efektu [9],

Rekombinowany IFN-y jest cytokiną produkowaną pierwotnie przez limfocyty Thl. Może on zmniejszać produkcję IgE mediowaną przez IL-4 i przesuwać różnicowanie komórek Th w kierunku komórek Thl. Limfocyty krwi obwodowej pacjentów z AZS produkują mniej IFN-y niż normalnie. W badaniach dotyczących zastosowania rekombinowanego IFN-y w leczeniu AZS zaskakujący jest brak wpływu na poziom IgE przy jednoczesnej poprawie klinicznej.

Hanifin i wsp. leczyli 40 pacjentów z AZS rekombinowanym IFN-y w dawce 50 pg/m2 przez 12 tygodni. Jednocześnie 43 pacjentów otrzymywało placebo jako dodatek do standardowego leczenia. Badanie było randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby. Poprawę uzyskano u ponad 50% pacjentów w grupie osób leczonych w porównaniu z 21% pacjentów otrzymujących placebo. Nie obserwowano żadnych reakcji nadwrażliwości typu 1. U 60% pacjentów wystąpiły łagodne przejściowe działania niepożądane, takie jak bóle głowy, bóle mięśniowe, gorączka i dreszcze. Nasilenie objawów zależało od dawki leku [10]. Skuteczność rekombinowanego IFN-y potwierdzili też inni autorzy [11,12],

Rytuksymab jest chimerycznym monoklonalnym przeciwciałem skierowanym przeciwko antygenowi CD20 zlokalizowanemu na powierzchni limfocytów B. Indukuje on liżę tych komórek, blokując CD20 na ich powierzchni (eliminuje komórki B z krążenia). Wykazano skuteczność tego leku w leczeniu chłoniaków B oraz chorób autoimmunologicznych, takich jak pęcherzyca zwykła i toczeń rumieniowaty układowy [13],

W pojedynczych badaniach wykazano także skuteczność rytuksy- mabu w AZS. Simon i wsp. leczyli 6 pacjentów rytuksymabem w dawce

186

Leki biologiczne

1000 mg (dwie infuzje leku w odstępach dwutygodniowych), uzyskując zmniejszenie wskaźnika nasilenia i rozprzestrzenienia zmian (Eczema Area and Severity Index - EASI) o 70% w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Autorzy nie obserwowali nadwrażliwości typu 1 [14].

Alefacept jest w pełni ludzką proteiną wiążącą się z CD2. Zakłóca on wiązanie CD2 z LFA3, przez co hamuje aktywację limfocytów T i redukuje liczbę aktywnych komórek T. Opisano wyniki leczenia alefaceptem 9 dorosłych pacjentów ze średnio nasiloną do ciężkiej postaci AZS. U 4 pacjentów uzyskano poprawę, natomiast 5 pacjentów przerwało terapię z powodu braku poprawy [15].

Piśmiennictwo

1. Forman SB, Garret AB. Success of omalizumab as monotherapy in adult atopic dermatitis: case report and discussion of the high-affinity immunoglobulin E receptor, FcepsilonRI. Cutis 2007; 80:38-40.

2. Park SY, Choi MR, Na JI, et al. Recalcitrant atopic dermatitis treated with omalizumab. Ann Dermatol 2010; 22: 349-52.

3. Sheinkopf LE, Rafi AW, Do LT, et al. Efficacy of omalizumab in the treatment of atopic dermatitis: a pilot study. Allergy Asthma Proc 2008; 29:530-53.

4. Krathen R, Hsu S. Failure of omalizumab for treatment of severe adult atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2005; 53: 338-40.

5. Oldhoff JM, Darłów U, Werfel T, et al. Anti-IL-5 recombinant humanized monoclonal antibody (mepolizumab) for the treatment of atopic dermatitis. Allergy 2005; 60: 693-6.

6. Phipps S, Flood-Page P, Menzies-Gow A, et al. Intravenous anti-IL-5 monoclonal antibody reduces eosinophils and tenascin deposition in allergen - challenged human atopic skin. J Incest Dermatol 2004; 122:1406-12.

7. Jacobi A, Antoni C, Manger B. Infliximab in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2005; 52: 522-6.

8. Rullan P, Murase J. Two cases of chronic atopic dermatitis treated with soluble tumor necrosis factor receptor therapy. J Drugs Dermatol 2009; 8: 873-6.

9. Buka R, Brookes R, Brandie R, et al. Etanercept is minimally effective in 2 children with atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2005; 53: 358-9.

10. Hanifin JM, Schneider LC, Leong DJ, et al. Recombinant interferon gamma therapy for 1 topic dermatitis. J Am Acad Dermatol 1993; 28: 189-97.

11. Reinhold U, Kukel S, Brzoska J, et al. Systemic interferon gamma treatment in severe atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 1993; 29: 58-63.

12. Schneider LC, Baz Z, Karcone C, et al. Long-term therapy with recombinant interferon-gamma (rIFN-gamma) for atopic dermatitis. Ann Allergy Astma Immunol 1998; 80: 263-8.

13. Belloni B, Andres C, Ollert M, et al. Novel biological approaches in the treatment of atopic eczema. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008; 8:423-7.

187

C Ja

k kic

/yć

AZS?

Michał Żmijewski, Aleksandra Wilkowska

14. Simon D, Hosli S, Kostylina G, et al. Anti CD20 (rituximab) treatment improves atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2008; 121:122-8.

15. Moul DK, Routhouska SB, Robinson MR, et al. Alefacept for moderate to severe atopic dermatitis: a pilot study in adults. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 984-9.

3.9. Witamina D


Witamina D odgrywa główną rolę w regulacji równowagi wapniowo-fosforanowej, przez co ma zasadniczy wpływ na działanie układu kostno-mięśniowego i nerwowego. Ponadto witamina D, zwłaszcza jej aktywna pochodna - kalcytriol (la,25(O H )2D3), pełni funkcję plejotro- pową, co wpływa na ogólną homeostazę organizmu poprzez regulację aktywności wielu typów komórek. Wykazano, że witamina D reguluje ekspresję setek genów, oddziałując m.in. na wzrost i różnicowanie się komórek. Witamina D jest istotnym elementem układu endokrynnego skóry [ 1 ], gdyż odpowiada za proces regeneracji naskórka oraz prawidłowe działanie układu odpornościowego [2].

Już od ok. 100 lat witamina D znajduje zastosowanie zarówno w profilaktyce, jak i leczeniu schorzeń człowieka. Sztandarowym tego przykładem jest krzywica, która w dużej mierze została wyeliminowana w wielu krajach dzięki wprowadzeniu powszechnego programu suplementacji w latach 30. i 40. ubiegłego stulecia [3]. Niestety w Polsce krzywica nadal jest poważnym problemem nie tylko medycznym, lecz także społecznym, gdyż suplementacja żywności nie jest powszechna [4], Do odkrycia roli witaminy D w leczeniu krzywicy przyczynił się Jędrzej Śniadecki, słynny polski lekarz i uczony, który w 1822 r. wykazał ważną rolę promieni słonecznych w terapii krzywicy [5]. Innym przykładem zastosowania klinicznego witaminy D może być wprowadzenie jej analogu - alfakalcydolu (la(O H )D 3, alfadiolu) - do leczenia pacjentów hemodializowanych z powodu niewydolności nerek [6]. Witamina D wykorzystywana jest również w terapii łuszczycy. Analog witaminy D - kalcypotriol - jest stosowany powszechnie i z dobrym efektem w postaci maści lub kremu samodzielnie (Daivonex, Sorilux) albo z kortykosteroidami (Daivobet, Taclonex).

188

Witamina D

Zmniejszone stężenie witaminy D sprzyja rozwojowi wielu chorób cywilizacyjnych, takich jak cukrzyca, nadciśnienie tętnicze czy nowotwory, w tym nowotwory skóry [7], Dlatego zgodnie z wytycznymi międzynarodowej grupy badaczy oprócz suplementacji profilaktycznej zaleca się również okresowy pomiar stężenia witaminy D w surowicy [8-10].

Co należy wiedzieć o skórnej syntezie witaminy D?

Ogólnie wiadomo, że witamina D powstająca w skórze jest głównym, a zarazem najlepszym jej źródłem. Witamina D powstaje w naskórku z 7-dehydrocholesterolu pod wpływem promieniowania ultrafioletowego (UV) typu B, będącego częścią składową światła słonecznego [10]. Po związaniu z białkiem DBP (vitamin D-binding protein) witamina D jest transportowana przez układ krwionośny do innych organów [ 11 ]. Do uzyskania pełnej aktywności biologicznej witamina D musi zostać zmodyfikowana poprzez dołączenie grup hydroksylowych przy węglach 25 (CYP2R1) i 1 (CYP27B1). Reakcja ta zachodzi w dwóch etapach. Najpierw w wątrobie, gdzie powstaje kalcydiol (25(OH)D3), a następnie w nerkach, gdzie powstaje kalcytriol (l,25(OH)2D3) [12]. Kalcydiol, choć znacznie mniej aktywny biologicznie od kalcytriolu, stosowany jest powszechnie w diagnostyce ze względu na stosunkowo dużą stabilność w porównaniu z l,25(OH)2D3. Obie formy witaminy D mogą być efektywnie usuwane z organizmu dzięki aktywności hydroksylazy CYP24A1. Związek ten powoduje hydroksylację obu form witaminy D w pozycji 24, a następnie przekształca w kwas kalcy- tionowy, który wraz z moczem jest usuwany z organizmu [13].

Nadmierne opalanie nigdy nie prowadzi do przedawkowania witaminy D, gdyż przedłużona ekspozycja na światło ultrafioletowe powoduje dalsze przekształcanie się witaminy D w mało zbadane produkty fotode- gradacji [ 14]. Wyniki badań z ostatnich lat wykazały, że poza klasycznym modelem (rye. 1) inne komórki, takie jak keratynocyty, osteoblasty czy komórki układu immunologicznego, mają zdolność do aktywacji witaminy D. Główną rolę odgrywa tu ekspresja odpowiednich enzymów, ze szczególnym uwzględnieniem unikatowej hydroksylazy CYP27B1, katalizującej hydroksylację 25(OH)D3 w pozycji 1 [15]. Fakt ten ma szczególne znaczenie dla skóry, gdyż l,25(OH)2D3 odgrywa istotną rolę w różnicowaniu się keratynocytów, a więc procesie ciągłej odbudowy

189

C Ja

k lec

zyć

AZS7

C Ja

k lec

zyć

AZS?


tachysterol

nadmiar UVB

fotodegradacja

25(OH)D3

1a-hydroksylaza 25-hydroksywitaminy D

(CYP27B1)

1a,25(OH)2D3

24-hydroksylazy(CYP24A1) j naktywacja

24-hydroksylazy(CYP24A1)

Aktywność biologiczna:- równowaga wapniowo-fosforanowa- hamowanie podziałów komórkowych- stymulacja różnicowania się komórek- regeneracja bariery naskórkowej- modulacja odpowiedzi immunologicznej

Rycina 1 . Klasyczny schemat produkcji i metabolizmu witaminy D3 oraz jej wpływ na zachowanie homeostazy organizmu

złuszczającego się naskórka [16, 17], Na rycinie 1 przedstawiono najważniejsze informacje dotyczące syntezy oraz metabolizmu witaminy D.

Dlaczego skóra potrzebuje witaminy D?Ciągłe złuszczanie i regeneracja naskórka są możliwe dzięki bardzo

efektywnemu i dobrze zaprogramowanemu procesowi proliferacji oraz

190

nerki

VDR szybka odpowiedź

wątroba

lumisterol

25-hydroksylazy (CYP2R1, CYP27A1,

CYP3A4)

witamina D3

pro-D3

Witamina D

różnicowania się keratynocytów (KC), który jest regulowany przez aktywną formę witaminy D [18], Witamina D nie tylko powstaje w skórze, ale również jest tam aktywowana poprzez hydroksylację, a następnie poprzez aktywację receptora VDR hamuje proces podziałów KC i stymuluje ich różnicowanie [2]. Wykazano, że zwiększające się stężenie wapnia w naskórku reguluje stopniowy proces różnicowania się KC. Za tworzenie tego gradientu odpowiedzialna jest powstająca w naskórku aktywna forma witaminy D (kalcytriol). Znaczenie skórnej syntezy kalcytriolu potwierdza obserwacja, że unieczynnienie CYP27B1 (la-hydroksylazy) powoduje zaburzenie gradientu wapnia w naskórku, a w efekcie całego procesu jego regeneracji [19]. Potencjalnym skutkiem tego zjawiska może być m.in. hiperproliferacja KC, obserwowana np. w łuszczycy, nowotworach skóry wywodzących się z KC (rak podstawnokomórkowy i kolczystokomórkowy). Kalcytriol stymuluje ekspresję transglutami- nazy, lorykryny oraz filagryny, przez co przyczynia się do wytworzenia nieprzepuszczalnej dla wody bariery naskórkowej oraz warstwy rogowej naskórka [19, 20], Witamina D działa protekcyjnie na komórki skóry i chociaż mechanizm molekularny jest jeszcze słabo poznany, a dane literaturowe często sprzeczne, wydaje się, że witamina D oraz jej pochodne uczestniczą w ochronie skóry przed szkodliwym działaniem promieniowania ultrafioletowego oraz szokiem oksydacyjnym. Witamina D stymuluje również enzymy odpowiedzialne za naprawę uszkodzonego DNA, a więc pośrednio ogranicza rozwój nowotworów skóry [21]. Zarówno zmniejszone stężenie 25(OH)D3 w surowicy, jak i mutacje w genach odpowiedzialnych za metabolizm oraz aktywność witaminy D (CYPA24A1 czy VDR) są czynnikami sprzyjającymi rozwojowi nowotworów skóry, w tym czerniaka [1]. Chociaż dokładny mechanizm nie został do końca poznany, to przemawiają za tym wyniki badań zarówno klinicznych, jak i retrospektywnych. Coraz więcej badań wskazuje na to, że witamina D i jej pochodne mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu nowotworów skóry, m.in. czerniaka [22],

Podsumowując - witamina D nie tylko powstaje w naskórku i jest tam aktywowana, lecz także odgrywa podstawową rolę w odnawianiu bariery naskórkowej, zapewnia jej prawidłowe funkcjonowanie oraz aktywuje wewnątrzkomórkowe mechanizmy ochronne.

191


Jak jest rola witaminy D w patogenezie atopowego zapalenia skóry?

Główną rolę w etiopatogenezie atopowego zapalenia skóry (AZS) odgrywają zaburzenia w strukturze naskórka, którym towarzyszą zmiany w układzie immunologicznym, szczególnie jego wrażliwości na czynniki środowiskowe [23], Ze względu na plejotropowy charakter oddziaływania witaminy D na skórę oraz układ immunologiczny wydaje się, że zarówno niedobór witaminy D, jak i zaburzenia w jej metabolizmie mogą mieć zasadniczy wpływ na rozwój oraz przebieg AZS. Witamina D wraz z wapniem reguluje proces proliferacji oraz różnicowania KC; poprawia szczelność bariery naskórkowej poprzez stymulację produkcji filagryny i inwolukryny oraz innych elementów tworzących barierę naskórkową [2], U pacjentów z AZS witamina D może wpływać na poprawę stanu skóry oraz zwiększać ekspresję peptydów antybakteryjnych [24],

Zależność między witaminą D a AZS stwierdza się również na poziomie genetycznym. Deficyt witaminy D oraz występowanie specyficznych mutacji w genach odpowiedzialnych za aktywność i metabolizm witaminy D są wymieniane jako czynniki prognostyczne w AZS w najnowszym podsumowaniu ogólnogenomowych badań asocjacyjnych {genome-wide association studies - GWAS) [25], Wykazano obecność specyficznych ha- plotypów VDR, których częstość jest większa u pacjentów z ciężką postacią AZS [26], Nie jest to szczególnie zaskakujące, ponieważ VDR jest uznawany za niezbędny czynnik regulujący ekspresję cytokin prozapalnych w KC, takich jak interleukina 6 (IL-6), czynnik martwicy nowotworów {tumour necrosis factor a - TNF-a), czy hamujących dojrzewanie komórek dendrytycznych (ryc. 2). Nawet pojedyncze mutacje w genie VDR mogą powodować zmniejszenie wrażliwości komórek na witaminę D w czasie odpowiedzi zapalnej [26], Wydaje się to szczególnie istotne u pacjentów cierpiących na AZS, którzy są bardziej podatni na infekcje, zwłaszcza Staphylococcus aureus i Herpes simplex [23], Ocenia się, że S. aureus występuje aż u 90% pacjentów z AZS, co wpływa na zaostrzenie się stanu zapalnego skóry. Dodatkowo patogen ten często kolonizuje potencjalnie niezmienioną skórę pacjentów z AZS [27], Inne badania wskazują na to, że niedobór witaminy D jest czynnikiem ryzyka nosicielstwa gronkowca opornego na metycylinę [28], Być może wiąże się to z faktem,

192

Witamina D

Rycina 2. Wptyw witaminy D na aktywność komórek uktadu immunologicznego. Aktywna forma witaminy D (1,25(0H)ZD ) wptywa na przesunięcie odpowiedzi immunologicznej w kierunku aktywacji limfocytów Th2 i osłabia odpowiedź typu Th1. Dodatkowo hamuje wydzielanie przeciwciał, natomiast stymuluje różne komórki, w tym makrofagi i keratynocyty, do produkcji peptydów antybakteryjnych (ABP) (na podstawie: Hewison M. Vitamin D and the immune system: new perspectives on an old theme. Endocrinol Metab Clin North Am 2010; 39: 365-79)

że witamina D uczestniczy w regulacji skórnej produkcji peptydów prze- ciwdrobnoustrojowych w KC [29], które stanowią istotną część składową wrodzonego układu odpornościowego [30],

Doustna suplementacja witaminą D (4000 IU/dzień) przez 21 dni stymuluje ekspresję katelicydyny w zmianach skórnych u pacjentów z AZS [31]. Jest to możliwe dzięki temu, że gen kodujący katelicydynę ma specyficzną sekwencję promotorową rozpoznawaną przez VDR [32]. Wykazano również zwiększoną ekspresję innych peptydów antybakteryjnych, w tym [S-defensyny (hBDl, 2, 3 i 4), oraz peptydu LL-37 pod wpływem witaminy D [30-32], Promieniowanie ultrafioletowe również stymuluje produkcję peptydów antybakteryjnych, w tym katelicydyny, [3-defensyn

193

kalcytriol1,25(OH)2D3

fagocytozy,ekspresjiABP

prezentacjiantygenów,różnicowania

komórki dendrytyczne makrofagi

przeciwciałlimfocyty

odpowiedzi komórkowej, stanu zapalnego, autoimmunizacji

C Ja

k le

czyć

AZS

7

oraz przeciwbakteryjnego peptydu podobnego do kateliny (cathelin- -related antimicrobial peptide - CRAMP). Potencjalny mechanizm indukcji zakłada zależną od UVB produkcję witaminy D oraz wymaga ekspresji CYP27B1 (25(OH)D3, la-hydroksylaza) oraz receptora VDR [33]. Obserwacje indukcji peptydów antybakteryjnych świetnie wpisują się w generalny model oddziaływania witaminy D na układ immunologiczny, którego efektem jest przesunięcie odpowiedzi immunologicznej w kierunku aktywacji limfocytów Th2 [34], Chociaż odpowiedź typu Th2 potencjalnie sprzyja rozwojowi AZS, to należy pamiętać, że witamina D jednocześnie hamuje aktywację komórek dendrytycznych stymulujących odpowiedź typu Thl oraz indukuje produkcję peptydów antybakteryjnych (ryc. 2).

Witamina D wpływa na szereg procesów wewnątrzkomórkowych potencjalnie ograniczających rozwój AZS. Stężenie 25(OH)D3 w surowicy u dzieci i niemowląt dotkniętych AZS powinno być stale monitorowane, a w razie stwierdzenia niedoboru należy zastosować jej suplementację. Warto również brać pod uwagę istnienie specyficznych polimorfizmów w sekwencjach genów związanych z aktywnością i metabolizmem witaminy D (polimorfizm genów: VDR, CYP24A1 czy CYP27B1), które mogą ograniczać pozytywny wpływ witaminy D, pomimo jej prawidłowego stężenia u pacjentów z AZS.

Czy m ożna stosować witam inę D w leczeniu atopowego zapalenia skóry?

Witamina D odpowiada zarówno za prawidłowy proces regeneracji naskórka, jak i prawidłowe działanie bariery naskórkowej, szczególnie za tworzenie warstwy nieprzepuszczalnej dla wody. Witamina D jest również istotnym modulatorem odpowiedzi immunologicznej oraz stymulatorem syntezy peptydów antybakteryjnych. Wykazano ustępowanie wyprysku atopowego po podaniu witaminy D. Badania populacyjne prowadzone na świecie wskazują, że zarówno nasłonecznienie, jak i dieta mają zasadniczy wpływ na rozwój AZS. Stwierdzono znaczne różnice w częstości występowania AZS w różnych krajach i w różnych regionach tego samego państwa [23], Ze względu na to, że skórna produkcja witaminy D zależy od nasłonecznienia, nie powinno dziwić, że coraz częściej prezentowane są wyniki badań wskazujących,

____ M|chał Żmijewski, Aleksandra Wilkowska

194

Witamina D

że niedobór witaminy D jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi AZS oraz warunkującym jego zaostrzenie. W badaniach przeprowadzonych w grupie 498 dzieci z AZS oraz 328 dzieci bez objawów chorób alergicznych, u których przeprowadzono pomiar stężenia witaminy D, wykazano istotny statystycznie wpływ niedoboru witaminy D na rozwój i przebieg AZS oraz stężenie immunoglobuliny E (IgE) [35]. Podobny efekt obserwowano również w nieco mniejszej grupie dzieci egipskich [36]. W innych badaniach, w których oznaczano stężenie witaminy D w krwi pępowinowej u 239 noworodków, wykazano zależność między jej stężeniem a wystąpieniem AZS. Nie znaleziono natomiast takiej korelacji w przypadku astmy czy alergicznego nieżytu nosa [37], W innym badaniu, obejmującym grupę 290 pacjentów z nadwagą (zmniejszone stężenie witaminy D, ponieważ jest ona gromadzona w tkance tłuszczowej), wykazano 5-krotnie częstsze występowanie AZS u osób z niedoborem witaminy D w porównaniu z osobami z optymalnym stężeniem [38]. Stwierdzono również zależność między stężeniem witaminy D a indeksem SCORAD oraz podatnością niemowląt na alergię pokarmową (zwłaszcza na mleko i pszenicę) [39], Sugeruje się również, że częstość występowania alergii pokarmowej zwiększa się w miarę oddalania się od równika, co wiązane jest ze zmniejszającym się stężeniem witaminy D u niemowląt [40]. Ze względu na zależność między AZS a alergią pokarmową wydaje się, że niedobór witaminy D jest czynnikiem rokowniczym w przypadku obu tych schorzeń. Chociaż większość badaczy potwierdza wpływ niedoboru witaminy D na rozwój AZS, to istnieją również doniesienia o braku takiej zależności [41]. Niemniej jednak przedstawione wyniki wyraźnie sugerują możliwość złagodzenia objawów lub też zapobiegania AZS poprzez suplementację witaminą D. Pozytywny wpływ suplementacji witaminą D na obniżenie stopnia zaawansowania AZS wykazano w kilku randomizowanych badaniach klinicznych, zarówno u dzieci [42, 43], jak i u dorosłych (w wieku 14 lat i starszych) [44, 45]. Sugeruje się również istnienie zależności między stężeniem witaminy D u matki, suplementacją w czasie ciąży oraz karmienia piersią a rozwojem AZS u dzieci [23], Należy jednak odnotować, że niektórzy badacze wykazywali odwrotną korelację. Na przykład Back i wsp. [46] sądzą, że

195


suplementacja witaminą D we wczesnym dzieciństwie może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia AZS u sześciolatków.

Wydaje się, że wpływ witaminy D na AZS zależy od wielu czynników, zwłaszcza podłoża genetycznego czy podtypu AZS. Nie ulega jednak wątpliwości, że witamina D powinna zostać włączona do profilaktyki (suplementacja) i diagnostyki (pomiar stężenia 25(OH)D3 w surowicy) tej choroby, a w przypadku hipowitaminozy należy zastosować doraźne leczenie dużymi dawkami.

Kiedy potrzebna jest suplem entacja w itam iną D?

Wyniki badań z ostatnich lat wykazały, że deficyt witaminy D towarzyszy wielu chorobom cywilizacyjnym, w tym nowotworom, chorobom sercowo-naczyniowym wraz z nadciśnieniem tętniczym oraz niektórym chorobom neurologicznym i psychicznym, i jest coraz częściej postrzegany jako czynnik ryzyka ich wystąpienia [47], Oddzielną grupę stanowią choroby o podłożu immunologicznym: choroby autoimmunologiczne, cukrzyca typu 1 oraz infekcje związane z niedoborami odporności [34], Do tej grupy można również włączyć AZS. Przy okazji należy zaznaczyć, że mamy do czynienia z „pandemią” niedoboru witaminy D [48], co zresztą potwierdzają badania przeprowadzone w Polsce [4]. Na rycinie 3 przedstawiono najważniejsze przyczyny oraz skutki niedoboru witaminy D u człowieka.

Dlatego też w 2013 r. zespół ekspertów zajmujących się witaminą D opracował wytyczne dotyczące suplementacji witaminą D oraz określił grupy ryzyka deficytu witaminy D [8]. Chorzy na AZS oraz astmę zostali włączeni do grupy ryzyka, z zaleceniem kontrolowania stężenia witaminy D w surowicy, a w przypadku niedoboru - wdrożenia programu suplementacji. W takiej sytuacji należy określić, kiedy mówimy o niedoborze, a jakie stężenie witaminy D jest optymalne (tab. 1).

Omawiane rekomendacje wskazują na potrzebę regularnej suplementacji witaminą D przez całe życie człowieka, zwłaszcza podczas okresu intensywnego wzrostu i rozwoju biologicznego. I chociaż jest to uznawane przez niektórych lekarzy za sprawę kontrowersyjną, zaleca się suplemen- tację również kobietom w ciąży oraz noworodkom. Pomimo rekomendacji decyzja co do suplementacji w pierwszym trymestrze ciąży należy

196

Witamina D

PRZYCZYNYNIEDOBORU

szerokość geograficznak r e m y z f il t re m U V p o ra ro ku m e la n in a

niewydolność wątroby

niewydolność nerek

zespól nerczycowy

OTYŁOŚĆ

zaburzenie wchłaniania:• c h o r o b a le ś n io w s k ie g o -

-C r o h n a• c h o r o b a W h ip p le ’a• m u k o w is c y d o z a• c h o r o b y w ą tr o b y

leki i dodatki

glikokortykosteroidy, HAART, rifampicyna

HOMEOSTAZA

WITAMINA D

SKUTKINIEDOBORU

osteomalacja (ból kości)

osteoporoza

bóle mięśniowe

krzywica

miastenia

łuszczyca

astma

p o d a tn o ś ć n a in fe k c je g ru ź lic a , s a rk o id o z a

cukrzyca typu 1 c h o r o b a L e ś n io w s k ie g o -C r o h n a z e s p ó l m e ta b o lic z n y s tw a rd n ie n ie ro z s ia n e c h o r o b a w ie ń c o w a s c h iz o fre n ia d e p re s ja

Rycina 3. Wpływ witaminy D na ogólnoustrojową homeostazę. Najczęstsze przyczyny niedoboru oraz jego potencjalne skutki (na podstawie: Holick MR Vitamin D: evolutionary, physiological and health perspectives. Curr Drug Targets 2011; 12:4-18)

do lekarza prowadzącego. Istotne jest dostosowanie programu suplementacji do aktualnego stężenia witaminy D u pacjenta, dlatego zaleca się jego monitorowanie w celu uniknięcia ryzyka wystąpienia hiperkalcemii. Ponieważ wykazano zależność między występowaniem oraz nasileniem objawów AZS a zmniejszonym stężeniem witaminy D, w tabeli 2 przedstawiono sugerowane w konsensusie dla Europy Środkowej dawki suplementacji dla poszczególnych grup wiekowych.

Na zakończenie należy podkreślić, że najlepszym źródłem witaminy D jest skóra poddana naświetlaniu niewielkimi dawkami promieniowania ultrafioletowego. Wystarczy ok. 0,25-0,50 minimalnej dawki rumieniowej (minimal erythema dose - MED), aby wytworzyć ok.

197

nowotwory:• piersi• prostaty• trzustki


Tabela 1. Ocena stanu zaopatrzenia organizmu w witaminę D na podstawie stężenia 25(0H)D w surowicy dla wszystkich grup wiekowych oraz zalecenia dotyczące suplementacji (na podstawie [9])

Stężenie Stężenie 25(0H)D w surow icy Wpływ na zdrowie człowieka - zalecenia

nmol/l ng/ml

deficyt 0-50 0-20 negatywny - zalecana suplementacja wyższymi dawkami aż do normalizacji stężenia

suboptymalne > 50-75 > 20-30 niewielki pozytywny - zalecana suplementacja zwiększonymi dawkami

optymalne > 75-125 > 30-50 pozytywny - zalecane utrzymanie suplementacji

wysokie > 125-250 > 50-100 pozytywny - zalecane utrzymanie suplementacji lub zmniejszenie

potencjalnietoksyczne

> 250 > 10 0 negatywny, możliwość wystąpienia hiperkalcemii - zalecane ograniczenie suplementacji, detoksykacja

Tabela 2. Rekomendacje dawkowania witaminy D w populacji osób zdrowych zgodnie z konsensusem dla Europy Środkowej 2013 (na podstawie [9])

Grupa Zalecana suplementacja w itam iną O

IU/dzieri ug/dzień

noworodki i niemowlęta 400-600 (w zależności od masy ciata)

10-15

dzieci w wieku 1 -10 lat 600-1000 15-25

dzieci w wieku 11-18 lat 600-1000 (2000)* 15-25(50)*

dorośli-normalna waga 800-2000 20-50

dorośli z nadwagą, dorośli w podeszłym wieku

800-2000 (10000)* 20-50 (250)*

kobiety w ciąży oraz karmiącepiersią

800-2000(4000)* 20-50(100)*

dopuszczalna dawka dzienna

198

Witamina D

2000-4000 IU witaminy D, co w pełni powinno pokryć dzienne zapotrzebowanie [8]. Niezbędną dawkę witaminy D można uzyskać, eksponując na słońce kończyny górne i dolne przez ok. 15 minut trzy razy w tygodniu. Oczywiście czas naświetlania w dużej mierze zależy od ilości światła słonecznego, czyli zachmurzenia, pory roku, pory dnia, szerokości geograficznej czy wysokości nad poziomem morza. Wykazano, że naświetlenie skóry 1 MED skutkuje wytworzeniem 20 000 IU witaminy D [7]. Nie należy jednak stosować tak wysokich dawek ze względu na zwiększone ryzyko powstawania nowotworów skóry, w tym czerniaka. Należy natomiast podkreślić, że fototerapia jest uznawana za jedną z metod terapeutycznych w AZS (praca przeglądowa [49]). Uważa się, że skuteczność fototerapii wiąże się z wytwarzaniem witaminy D podczas naświetlania.

Miejscowe podawanie witaminy D i jej analogów znalazło zastosowanie w leczeniu licznych schorzeń skóry, zwłaszcza łuszczycy [50]. Szereg analogów witaminy D, takich jak 21-OH pD [51], jest testowanych na komórkach czerniaka [22] oraz modelach komórkowych KC (dane niepublikowane). Wydaje się jednak, że pomimo dobrych efektów suplementacji, miejscowe stosowanie preparatów zawierających witaminę D w AZS wymaga dalszych intensywnych badań z uwagi na obserwowane przez niektórych badaczy efekty negatywne. Wykazano np„ że u 2-letnie- go pacjenta, u którego omyłkowo zdiagnozowano łuszczycę, zastosowanie analogu witaminy D - kalcypotriolu - spowodowało pogorszenie stanu zdrowia. Podobny efekt uzyskano w trakcie badań na mysim modelu AZS (szczep Stat6VT), w którym stwierdzono powstawanie zmian skórnych charakterystycznych dla AZS po zastosowaniu kalcypotriolu [52]. Inni badacze zasugerowali, że dochodzi do tego ze względu na indukcję limfopoetyny zrębu grasicy (thymic stromal lymphopoietin - TSLP), którą wykazano zarówno po zastosowaniu kalcytriolu, jak i kalcypotriolu [53]. Ze względu na bardzo niewiele danych z piśmiennictwa wydaje się, że zastosowanie naskórne witaminy D i jej pochodnych musi być poprzedzone jej aplikacją na niewielkim fragmencie zajętej skóry w celu oceny potencjalnej przydatności takiego leczenia.

Witamina D nieodłącznie wiąże się z naskórkiem, w którym powstaje, ulega aktywacji oraz reguluje szereg ważnych procesów fizjologicznych,

199


w tym proces odnowy naskórka oraz działanie układu odpornościowego. Wydaje się więc logiczne, że wszelkie zaburzenia dotyczące witaminy D będą sprzyjały rozwojowi chorób skóry, w tym AZS. Dlatego też istotne jest monitorowanie stężenia witaminy D oraz odpowiednia suplementacja jako dodatek do standardowej terapii. Pozytywny wpływ dużych dawek witaminy D oraz jej miejscowego zastosowania na występowanie oraz nasilenie objawów AZS wymaga dalszych szczegółowych badań.

Piśmiennictwo

1. Slominski AT, Żmijewski MA, Skobowiat C, et al. Sensing the environment: regulation of local and global homeostasis by the skin’s neuroendocrine system. Adv Anat Em- bryol Cell Biol 2012; 212: 1-115.

2. Bikle DD. Vitamin D metabolism and function in the skin. Mol Cell Endocrinol 2011; 47: 80-9.

3. Elolick MF. Vitamin D: a millenium perspective. J Cell Biochem 2003; 88: 296-307.4. Kmieć P, Żmijewski M, Waszak P, et al. Vitamin D deficiency during winter months

among an adult, predominantly urban, population in northern Poland. Endokrynol Pol 2014; 65: 105-13.

5. Mozolowski W. Śniadecki J. Jedrzej Śniadecki (1768-1838) on the cure of rickets. Nature 1939; 14: 121-4.

6. Vervloet M. Clinical uses of 1-alpha-hydroxycholecalciferol. Curr Vase Pharmacol 2014; 12:300-5.

7. Holick MF. Vitamin D: importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, heart disease, and osteoporosis. Am J Clin Nutr 2004; 79: 362-71.

8. Płudowski P, Karczmarewicz E, Bayer M, et al. Practical guidelines for the supplementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe - recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency. Endokrynol Pol 2013; 64: 319-27.

9. Płudowski P, Karczmarewicz E, Chlebna-Sokół D i wsp. Witamina D: rekomendacje dawkowania w populacji osób zdrowych oraz w grupach ryzyka deficytów: wytyczne dla Europy Środkowej 2013 r. Standardy Medyczne Pediatria 2013; 10: 573-8.

10. Holick MF, Clark MB. The photobiogenesis and metabolism of vitamin D. Fed Proc 1978; 37: 2567-74.

11. Lehmann B. Role of the vitamin D3 pathway in healthy and diseased skin: facts, contradictions and hypotheses. Exp Dermatol 2009; 18: 97-108.

12. Takeyama K, Kitanaka S, Sato T, et al. 25-Hydroxyvitamin D3 1 alpha-hydroxylase and vitamin D synthesis. Science 1997; 277:1827-30.

13. Prosser DE, Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D. Trends Biochem Sci 2004; 29: 664-73.

14. Webb AR, DeCosta BR, Holick MF. Sunlight regulates the cutaneous production of vitamin D3 by causing its photodegradation. J Clin Endocrinol Metab 1989; 68:882-7.

200

Witamina D

15. Hewison M, Zehnder D, Chakraverty R, et al. Vitamin D and barrier function: a novel role for extra-renal 1 alpha-hydroxylase. Mol Cell Endocrinol 2004; 215: 31-8.

16. Bouillon R, Carmeliet G, Verlinden L, et al. Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice. Endocr Rev 2008; 29: 726-76.

17. Luderer HE, Demay MB. The vitamin D receptor, the skin and stem cells. J Steroid Biochem Mol Biol 2010; 121: 314-6.

18. Eckert RL, Rorke EA. Molecular biology of keratinocyte differentiation. Environ Health Perspect 1989; 80:109-16.

19. Bikle DD, Chang S, Crumrine D, et al. 25 Hydroxyvitamin D 1 alpha-hydroxylase is required for optimal epidermal differentiation and permeability barrier homeostasis. J Invest Dermatol 2004; 122:984-92.

20. Su MJ, Bikle DD, Mancianti ML, Pillai S. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 potentiates the keratinocyte response to calcium. J Biol Chem 1994; 269: 14723-9.

21. Gordon-Thomson C, Gupta R, Tongkao-on W, et al. lalpha,25 dihydroxyvitamin D3 enhances cellular defences against UV-induced oxidative and other forms of DNA damage in skin. Photochem Photobiol Sci 2012; 11:1837-47.

22. Szyszka P, Żmijewski MA, Slominski AT. New vitamin D analogs as potential therapeutics in melanoma. Expert Rev Anticancer Ther 2012; 12: 585-99.

23. Mesquita KeC, Igreja AC, Costa IM. Atopic dermatitis and vitamin D: facts and controversies. An Bras Dermatol 2013; 88:945-53.

24. Mutgi K, Koo J. Update on the role of systemic vitamin D in atopic dermatitis. Pediatr Dermatol 2013; 30: 303-7.

25. Tamari M, Hirota T. Genome-wide association studies of atopic dermatitis. J Dermatol 2014;41:213-20.

26. Heine G, Hoefer N, Franke A, et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with severe atopic dermatitis in adults. Br J Dermatol 2013; 168: 855-8.

27. Cho SH, Strickland I, Boguniewicz M, et al. Fibronectin and fibrinogen contribute to the enhanced binding of Staphylococcus aureus to atopic skin. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 269-74.

28. Matheson EM, Mainous AG, Hueston WJ, et al. Vitamin D and methicillin-resistant Staphylococcus aureus nasal carriage. Scand J Infect Dis 2010; 42:455-60.

29. Searing DA, Leung DY. Vitamin D in atopic dermatitis, asthma and allergic diseases. Immunol Allergy Clin North Am 2010; 30: 397-409.

30. Gschwandtner M, Zhong S, Tschachler A, et al. Fetal human keratinocytes produce large amounts of antimicrobial peptides: involvement of histone-methylation processes. J Invest Dermatol 2014; 134: 2192-201.

31. Hata TR, Kotol P, Jackson M, et al. Administration of oral vitamin D induces cathe- licidin production in atopic individuals. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 829-31.

32. Wang TT, Nestel FP, Bourdeau V, et al. Cutting edge: 1,25-dihydroxyvitamin D3 is a direct inducer of antimicrobial peptide gene expression. J Immunol 2004; 173:2909-12.

33. Hong SP, Kim MJ, Jung MY, et al. Biopositive effects of low-dose UVB on epidermis: coordinate upregulation of antimicrobial peptides and permeability barrier reinforcement. J Invest Dermatol 2008; 128:2880-7.

34. Bikle DD. Vitamin D regulation of immune function. Vitam Horm 2011; 86: 1-21.35. Wang SS, Hon KL, Kong AP, et al. Vitamin D deficiency is associated with diagnosis

and severity of childhood atopic dermatitis. Pediatr Allergy Immunol 2014; 25: 30-5.

201

C Ja

k lec

zyć

AZS9

■ć AZ

S9


36. El Taieb MA, Fayed HM, Aly SS, et al. Assessment of serum 25-hydroxyvitamin D levels in children with atopic dermatitis: correlation with SCORAD index. Dermatitis 2013; 24:296-301.

37. Balz N, Dargent-Molina P, Wark JD, et al. Cord serum 25-hydroxyvitamin D and risk of early childhood transient wheezing and atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2014; 133: 147-53.

38. Oren E, Banerji A, Camargo CA. Vitamin D and atopic disorders in an obese population screened for vitamin D deficiency. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: 533-4.

39. Baek JH, Shin YH, Chung IH, et al. The link between serum vitamin D level, sensitization to food allergens, and the severity of atopic dermatitis in infancy. J Pediatr 2014; 165: 849-54.

40. Allen KJ, Koplin JJ, Ponsonby AL, et al. Vitamin D insufficiency is associated with challenge-proven food allergy in infants. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: 1109-16.

41. Chiu YE, Havens PL, Siegel DH, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D concentration does not correlate with atopic dermatitis severity. J Am Acad Dermatol 2013; 69:40-6.

42. Sidbury R, Sullivan AF, Thadhani RI, et al. Randomized controlled trial of vitamin D supplementation for winter-related atopic dermatitis in Boston: a pilot study. Br J Dermatol 2008; 159: 245-7.

43. Peroni DG, Piacentini GL, Cametti E, et al. Correlation between serum 25-hydroxyvitamin D levels and severity of atopic dermatitis in children. Br J Dermatol 2011; 164: 1078-82.

44. Amestejani M, Salehi BS, Vasigh M, et al. Vitamin D supplementation in the treatment of atopic dermatitis: a clinical trial study. J Drugs Dermatol 2012; 11: 327-30.

45. Samochocki Z, Bogaczewicz J, Jeziorkowska R, et al. Vitamin D effects in atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2013; 69: 238-44.

46. Back O, Blomquist HK, Hernell O, et al. Does vitamin D intake during infancy promote the development of atopic allergy? Acta Derm Venereol 2009; 89:28-32.

47. Wacker M, Holick MF. Sunlight and vitamin D: a global perspective for health. Der- matoendocrinol 2013; 5: 51-108.

48. Holick MF. The vitamin D deficiency pandemic and consequences for nonskeletal health: mechanisms of action. Mol Aspects Med 2008; 29: 361-8.

49. Sidbury R, Davis DM, Cohen DE, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol 2014; 71: 327-49.

50. Mason A, Mason J, Cork M, et al. Topical treatments for chronic plaque psoriasis: an abridged Cochrane systematic review. J Am Acad Dermatol 2013; 69: 799-807.

51. Żmijewski MA, Li W, Chen J, et al. Synthesis and photochemical transformation of 3 beta,21 -dihydroxypregna-5,7-dien-20-one to novel secosteroids that show anti-melanoma activity. Steroids 2011; 76:193-203.

52. Turner M J, Dasilva-Arnold SC, Yi Q, et al. Topical application of a vitamin D analogue exacerbates atopic dermatitis and induces the atopic dermatitis-like phenotype in Stat- 6VT mice. Pediatr Dermatol 2013; 30: 574-8.

53. Li M, Hener P, Zhang Z, et al. Topical vitamin D3 and low-calcemic analogs induce thymic stromal lymphopoietin in mouse keratinocytes and trigger an atopic dermatitis. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103:11736-41.

202

3.10. Probiotyki i suplementy diety

Aleksandra Wilkowska, Hanna Ługowska-Umer, Roman Nowicki

Zgodnie z definicją podaną przez Światową Organizację Zdrowia probiotyki to żywe drobnoustroje, które podane w odpowiedniej ilości wywierają korzystny wpływ na zdrowie gospodarza [1].

Nazwę probiotyk wprowadzili do piśmiennictwa Lilly i Stillwell w 1965 r. [2]. Pochodzi ona od greckiej nazwy pro bios, co oznacza „dla życia”. Probiotyki działają przez immunomodulację i regulują zachowanie prawidłowej flory fizjologicznej. Większość stosowanych probioty- ków zawiera bakterie podobne do występujących naturalnie w jelitach. Właściwości probiotyczne wykazują głównie bakterie z rodzaju Lactobacillus (m.in. L. rhamnosus GG, L. acidophilus LB, L. plantarum 299v, L. johnsonii Lal, L. casei Sirota, L. fermentum KDL, L. reuteri) oraz z rodzaju Bifidobacterium (m.in. B. lactis Bbl2), a także Streptococcus ther- mophilus oraz niepatogenne grzyby drożdżopodobne Saccharomyces boulardii [3-6]. Najczęściej są to bakterie produkujące kwas mlekowy (Lactobacillus i Bifidobacterium). Probiotyki mogą mieć postać leku nabywanego w aptece, mogą być środkami spożywczymi (suplementy diety lub dietetyczne środki specjalnego przeznaczenia medycznego) lub produktami fermentowanymi, takimi jak jogurt, kefir, mleko acidofilne. Mogą być też zawarte w mleku modyfikowanym dla niemowląt. W skład niektórych preparatów w celu skuteczniejszego działania wchodzą także prebiotyki. Prebiotyk w odróżnieniu od probiotyku nie zawiera mikroorganizmów, a jedynie substancje stymulujące ich rozwój. Są to składniki żywności stymulujące aktywność i wzrost bakterii w okrężnicy. Prebiotyki są niekiedy łączone z probiotykami (synbiotyki).

Probiotyki dzięki swym właściwościom znalazły zastosowanie w leczeniu wielu chorób, zwłaszcza przewodu pokarmowego. Stosuje się je także w terapii zakażeń dróg oddechowych, zakażeń dróg moczowo- -płciowych, nietolerancji laktozy oraz w eliminowaniu objawów niepożądanych po chemioterapii [7].

Probiotyki znalazły ponadto zastosowanie w profilaktyce i leczeniu atopowego zapalenia skóry (AZS). W etiopatogenezie tego schorzenia

Probiotyki i suplementy diety

203

C Ja

k lec

zyć

AZS?

Aleksandra Wilkowska, Hanna Ługowska-Umer, Roman Nowicki

początkowo podkreślano rolę tzw. zachodniego stylu życia (teoria higieniczna) - w wyniku ograniczenia kontaktu z drobnoustrojami patogennymi dochodzi do osłabienia aktywacji reakcji przeciwzapalnej i rozwoju reakcji alergicznych. Ostatnio teoria higieniczna została zastąpiona teorią reakcji makrobiotycznej, zgodnie z którą za reakcje odpornościowe mają odpowiadać drobnoustroje zasiedlające przewód pokarmowy. Wykazano, że u dzieci z objawami alergii przewód pokarmowy zasiedlają bakterie chorobotwórcze, np. Clostridium, Escherichia coli, natomiast u dzieci bez objawów alergii obserwuje się kolonizację przez bakterie kwasu mlekowego [8]. W piśmiennictwie można spotkać wiele doniesień na temat roli probiotyków w profilaktyce pierwotnej AZS.

Bodemer i Latour wykazali, że podawanie Lactobacillus ruminus i L. rhamnosus w okresie ciąży i w pierwszych tygodniach lub miesiącach życia dziecka przyczynia się do tworzenia saprofitycznej mikroflory jelitowej, co uniemożliwia rozwój stanu zapalnego jelit i alergii pokarmowej przez indukcję reakcji immunologicznej Thl, stymulację produkcji transformującego czynnika wzrostu a (transforming growth factor a - TGF-a) i zahamowanie reakcji Th2 oraz przez stymulację syntezy IgA [9].

Również Kalliomaki i wsp. podkreślają, że podawanie Lactobacillus GG kobietom z dodatnim wywiadem w kierunku alergii przez ostatnie 2-4 tygodnie ciąży, a następnie przez 6 miesięcy matkom karmiącym lub noworodkom niekarmionym piersią zmniejszało dwukrotnie ryzyko wystąpienia AZS w drugim roku życia. Zmniejszone ryzyko wystąpienia AZS utrzymywało się też w czwartym i siódmym roku życia [10].

Han i wsp. przeprowadzili randomizowane badanie metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, w którym porównano wpływ Lactobacillus plantarium na przebieg AZS. W tym celu część pacjentów z tym schorzeniem otrzymywała L. plantarium, a część placebo. Nasilenie zmian chorobowych oceniano przy użyciu wskaźnika SCORAD. Zbadano także zużycie miejscowych kortykosteroidów oraz eozynofilię. W grupie otrzymującej probiotyk obserwowano znamienne obniżenie wskaźnika SCORAD i eozynofilii, nie stwierdzono natomiast znamiennych różnic w zużyciu miejscowych kortykosteroidów [11],

Wpływ na nasilenie zmian skórnych w AZS oraz działanie immu- nomodulujące probiotyków wykazali Drago i wsp. w randomizowanym

204

Probiotyki i suplementy diety

badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przy zastosowaniu L. salivarius LS01. U pacjentów obserwowano znaczne obniżenie SCORAD oraz zmniejszenie stężenia cytokin wytwarzanych przez Th2 przy stabilności stężenia cytokin wytwarzanych przez komórki Th 1 [12].

Na podstawie metaanalizy danych z piśmiennictwa dotyczących 6859 osób, które otrzymywały suplementy diety (probiotyki, prebiotyki, kwasy tłuszczowe), Fooland i wsp. stwierdzili, że suplementacja diety zapobiega rozwojowi i zmniejsza nasilenie AZS [13].

Mimo że w piśmiennictwie pojawiło się szereg prac mówiących o skuteczności probiotyków w leczeniu AZS, to na podstawie metaanalizy obejmującej lata 1997-2007 stwierdzono, że probiotyki nie mają wpływu na nasilenie objawów chorobowych, natomiast podawane kobietom w ostatnim trymestrze ciąży, a następnie niemowlętom zmniejszają ryzyko zachorowania na AZS [14,15].

Stosowanie probiotyków jest uznawane za bezpieczne. Przegląd badań klinicznych przeprowadzony w 2010 r. z udziałem grupy ponad 8000 pacjentów, głównie dzieci, potwierdził bezpieczeństwo stosowania probiotyków [1]. Uważa się, że szczepy Lactobacillus spp. i Bifidobacterium spp. są niepatogenne, są naturalną częścią mikroflory jelitowej. Bakterie mlekowe związane z fermentacją żywności są bezpieczne zarówno jako dodatki do żywności, jak i suplementy diety, w zalecanych dawkach.

Piśmiennictwo

1. Food and Agriculture Organization, World Health Organization (FAO/WHO). Report of Joint FAO/WHO export consultation of health and nutritional properties of probiotics in ford including powder mile with live lactic and bacteria. FAO/WHO Report no 10-1-2001. WHO INT; Cordoba, Argentina.

2. Lilly DM, Stillwell RH. Probiotics: growth promoting factors produced by microorganisms. Science 1965; 147:147-8.

3. Cobana MD, Shane AL, Chao C, et al. Probiotics in primary care pediatrics. Clin Pe- diatr (Phila) 2006; 45:404-10.

4. Holzapfel W, Geisen P, Bjorkroth J, et al. Taxonomy and important features of probiotic microorganisms in food and nutrition. Am J Clin Nutr 2001; 73 (Suppl.): 365-73.

5. Stolarczyk A, Socha P, Socha R. Probiotyki i prebiotyki w zapobieganiu i leczeniu chorób u dzieci. Terapia 2002; 116: 39-42.

6. Heczko PB, Struś M, Kochan P. Critical evaluation of probiotic activity of lactic acid bacteria and their effects. J Physiol Pharmacol 2006; 57: 5-12.

205


7. Ianniti T, Palmieri B. Therapeutical use of probiotic formulations in clinical practice. ClinNutr 2010;29:701-25.

8. Strachan DP. Family size, infection and atopy: the first decade of the hygiene hypothesis. Thorax 2000; 55 (Suppl. 1): S2-10.

9. Bodemer C, Latour J. Les nouveles prises en charge de la dermatite atopique. Ann Dermatol Venerol 2003; 130:279-84.

10. Kalliomaki M, Salmines S, Prussa T, et al. Probiotics during the first years of live: a cumulative risk reduction of eczema in a randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 1019-21.

11. Han Y, Kim B, Lee J, et al. A randomized trial of Lactobacillus planetarium CJLP133 for the treatment of atopic dermatitis. Pediatr Allergy Immunol 2012; 23: 667-73.

12. Drago L, Toscano M, De Vecchi E, et al. Changing of fecal flora and clinical effect of Lactobacillus salivarius LS01 in adults with atopic dermatitis. J Clin Gastroenerol 2012; 46 Suppl.: S56-63.

13. Fooland N, Brezinski EA, Chase EP, et al. Effect of nutrient supplementation on atopic dermatitis in children: a systemic review of probiotics, prebiotics, formula, and fatty acids. JAMA Dermatol 2013; 149: 350-5.

14. Majamaa H, Isolauri E. Probiotics a novel approach in the management of ford allergy.- J Allergy Clin Immunol 1997; 99:179-8.

15. Cukrowska B, Cerera A, Rosiak I i wsp. Wpływ probiotycznych szczepów Lactobacillus casei i paracasei na przebieg kliniczny wyprysku atopowego u dzieci z alergią pokarmową na białka mleka krowiego. Pediatr Współcz 2008; 10:15-8.

3.11. Swoista immunoterapia aiergenowa


Immunoterapia swoista (specific immunotherapy - SIT) jest uznaną metodą leczenia wielu chorób IgE-zależnych. Ze względu na złożony patomechanizm powstawania atopowego zapalenia skóry (AZS) stosowanie SIT w tym schorzeniu jest kontrowersyjne [1]. Pacjenci z AZS stanowią bardzo niejednorodną grupę. Różnice dotyczą zarówno mechanizmów patogenetycznych leżących u podłoża schorzenia, jak i przebiegu klinicznego i reakcji na stosowaną terapię. Zwiększenie częstości zachorowań na AZS w ostatnich latach, a także często niezadowalające efekty leczenia, zwłaszcza w ciężkich postaciach tego schorzenia, skłaniają do poszukiwania nowych, skuteczniejszych metod terapeutycznych.

U części chorych wywiad wskazuje na wyraźny związek nasilenia zmian skórnych z ekspozycją na alergeny powietrznopochodne, głównie roztoczy kurzu domowego. Uczulenie na powyższe alergeny potwierdza

206

Swoista immunoterapia alergenowa

ją u tych pacjentów dodatnie testy skórne, a także badanie poziomu swoistych immunoglobulin E (IgE) skierowanych przeciwko tym alergenom, tzw. podtyp zewnątrzpochodny AZS. U tych chorych należy rozważyć celowość SIT. Poglądy na temat skuteczności tej metody leczenia u chorych na AZS nie są zgodne.

Pierwsze próby zastosowania immunoterapii u pacjentów z AZS pojawiły się jako konsekwencja obserwacji klinicznych potwierdzających związek wysiewu i zaostrzeń zmian skórnych u niektórych chorych z ekspozycją na alergeny powietrznopochodne [2], Od początku ten problem budził wątpliwości, gdyż z jednej strony od lat 50. XX w. ukazywały się w piśmiennictwie doniesienia na temat korzystnych efektów immunoterapii w tej grupie pacjentów, a z drugiej - nieznany jest mechanizm patogenetyczny tej nadwrażliwości. W ogólnie obowiązujących zaleceniach immunoterapia nie była rekomendowana jako uznana metoda terapeutyczna [3].

Doniesienia wielu autorów wskazują jednak na dobre wyniki SIT u chorych na AZS. Większość z nich ma charakter badań obserwacyjnych prowadzonych bez grupy kontrolnej [4-12]. Ze względu na przebieg tego schorzenia i możliwość wystąpienia spontanicznych zaostrzeń i remisji wyniki tych doniesień nie mogą być podstawą uogólnień dotyczących oceny SIT jako metody leczenia AZS.

Badania skuteczności SIT prowadzone metodą otwartą, w których punktem odniesienia był stan skóry w grupach kontrolnych leczonych konwencjonalnie, są nieliczne, a ich wyniki niejednoznaczne [13-17],

Niewiele jest również badań oceniających skuteczność immunoterapii w AZS prowadzonych metodą próby podwójnie ślepej, kontrolowanych placebo [18-23]. Zapewne dzieje się tak z uwagi na fakt, że technika ta wymaga długotrwałego podawania placebo chorym z aktywnymi zmianami skórnymi, co rodzi wątpliwości natury etycznej.

Pomimo licznych wątpliwości autorzy większości doniesień stwierdzają, że SIT może być stosowana u niektórych chorych na AZS, u których kontakt z określonym alergenem w sposób oczywisty pogarsza stan skóry [24, 25]. Ci sami autorzy podkreślają potrzebę prowadzenia badań kontrolowanych w większych grupach chorych w celu wykazania skuteczności tej metody.

207

C Ja

k lec

zyć

AZS?

C Ja

k lec

zyć

AZS7


Wskazania należy ustalać indywidualnie, dążąc do określenia możliwych zagrożeń i korzyści. Niezbędne są dalsze badania, które potwierdzą skuteczność, określą wskazania i optymalny sposób oraz czas podawania szczepionek alergenowych u chorych na AZS [26, 27].

Piśmiennictwo1. Bae JM, Choi YY, Park CO, et al. Efficacy of allergen-specific immunotherapy for atop

ic dermatitis: a systemic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Allergy Clin Immunol 2013; 132:110-7.

2. Strauss JS, Kligman A. The relationship between atopic allergy and dermatitis. Arch Dermatol 1957; 75:806-11.

3. Mailing HJ, Weeke B. Immunotherapy. Position paper of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy 1993; 48 (Suppl. 14): 9-35.

4. Di Prisco de Fuenmayor MC, Champion RH. Specific hyposensitization in atopic dermatitis. Br J Dermatol 1979; 101: 697-707.

5. Zachariae H, Cramers M, Herlin T, et al. Non-specific and specific hyposensitization' in severe atopic dermatitis. Acta Derm Venerol 1985; 114: 48-54.

6. Seidenari S, Mosca M, Taglietti M, et al. Specific hyposensitization in atopic dermatitis. Dermatologica 1986; 172:229.

7. Samochodu Z, Rudzki E. Wyniki odczulania roztoczem kurzu domowego chorych na atopowe zapalenie skóry. Przegl Dermatol 1990; 77:132-6.

8. Korzeniowska-Żuk E, Romański B. Badania nad możliwością odczulania pacjentów nadwrażliwych na pyłek roślin i kurz domowy metodą doustną. Pneumonol AlergolPol 1992; 60: 32-8.

9. Michils A, Farber CM, Van Vooren JP, et al. Sustained benefit of interferon-alpha therapy and oral hyposensitization in severe atopic dermatitis. Br J Dermatol 1994; 130:134-5.

10. Pacor ML, Biasi D, Malekina T. The efficacy of long-term specific immunotherapy for Dermatophagoides pteronyssinus in patients with atopic dermatitis. Recenti Prog Med1994; 85: 273-7.

11. Trofimowicz A, Rzepecka E, Hofman J. Clinical effect of specific immunotherapy in children with atopic dermatitis. Rocz Akad Med Białystok 1995; 40:414-22.

12. Mastrandrea F, Serio G, Minelli M, et al. Specific sublingual immunotherapy in atopic dermatitis. Results of a 6-year follow-up of 35 consecutive patients. Allergol Immuno- pathol 2000; 28: 54-62.

13. Galii E, Chini L, Nardi S, et al. Use of a specific oral hyposensitization therapy to Dermatophagoides pteronyssinus in children with atopic dermatitis. Allergol Immuno- pathol 1994; 22: 18-22.

14. Wen T, Wang E, Shen S, et al. Allergenic potency of smu-df extract in comparison with vus-df extract, and diagnosis and immunotherapy for atopic dermatitis and rhinitis with smu-df extract in China. Arb Paul Ehrlich Inst Bundesamt Sera Impfstoffe Frankf A M 1992; 85:217-27.

15. Juji F, Kobayashi S, Ito S, et al. Immunotherapy by Japanese cedarpollen in atopic dermatitis. Arerugi 2003; 52:1081-8.

208

Swoista immunoterapia alergenowa

16. Silny W, Czarnecka-Operacz M, Silny P. Ocena skuteczności alergenowej immunoterapii swoistej w leczeniu atopowego zapalenia skóry u dzieci i młodzieży. Część I. Ocena stanu klinicznego. Wiad Lek 2005; 58:47-54.

17. Silny W, Czarnecka-Operacz M, Silny P. Ocena skuteczności alergenowej immunoterapii swoistej w leczeniu atopowego zapalenia skóry u dzieci i młodzieży. Część II. Wyniki oceny reaktywności skóry i stężenia antygenowo swoistych immunoglobulin klasy E w surowicy krwi w odniesieniu do wybranych alergenów powietrznopochodnych. Wiad Lek 2005; 58:184-91.

18. Kaufman HS, Roth HL. Hyposensitization with alum precipitated extracts in atopic dermatitis: a placebo controlled study Ann Allergy 1974; 32: 321-30.

19. Ring J. Successful hyposensitization treatment in atopic eczema: results of a trial in monozygotic twins. Br J Dermatol 1982; 107: 597-602.

20. Glover MT, Atherton DJ. A double-blind controlled trial of hyposensitization to Der- matophagoides pteronyssinus in children with atopic eczema. Clin Exp Allergol 1992; 22:440-6.

21. Leroy BP, Boden G, Lachapelle )M, et al. A novel therapy for atopic dermatitis with allergen-antibody complexes: a double-blind, placebo-controlled study f Am Acad Dermatol 1993; 28: 232-9.

22. Petrova S, Berzhets VM, Albamova VI, et al. Immunotherapy in the complex treatment of patients with atopic dermatitis with sensitization to house dust mites. Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol 2001; 1: 33-6.

23. Silny W, Czarnecka-Operacz M. Specific immunotherapy in the treatment of patients with atopic dermatitis - result of double blind placebo controlled study. Pol Merkur Lekarski 2006; 21: 558-65.

24. Ring J, Alomar A, Bieber T, et al. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis). Part II. jEADV 2012; 26; 1176-93.

25. Darsow U. Allergen specific immunotherapy for atopic eczema: updated. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012; 12: 665-9.

26. Grubska-Suchanek E, Kurek M. Czy leczenie atopowego zapalenia skóry szczepionkami alergenowymi ma sens? Medycyna po Dyplomie 2006; 8 supl.: 26-9.

27. Gendelman SR, Lang DM. Specific immunotherapy in the treatment of atopic dermatitis: a systemic review using the GRADE system. Ann Allergy Asthma Immunol 2013; 116: 555-61.

209

C Ja

k lec

zyć

AZS?

C Ja

k łęc

zyc

AZS9

ROZDZIAŁ 4

Leczenie infekcji


Aktualny poziom wiedzy na temat roli Staphylococcus aureus jako czynnika zaostrzającego atopowe zapalenie skóry (AZS) i poprawa kliniczna po zastosowaniu antybiotyków sugerują zasadność ich racjonalnego użycia. Rozważając jednak za i przeciw antybiotykoterapii w tym schorzeniu, po analizie piśmiennictwa na ten temat należy stwierdzić, że jedynym wskazaniem do leczenia antybiotykami jest obecność aktywnej infekcji, a w żadnym wypadku nosicielstwo. Chociaż zastosowanie antybiotyku zmniejsza kolonizację S. aureus, poprawa kliniczna nie jest długotrwała, a do rekolonizacji dochodzi w ciągu 4-8 tygodni [1,2].

Do powszechnie stosowanych antybiotyków miejscowych należą: erytromycyna, klindamycyna, kwas fusydowy, mupirocyna, retapamulina. Spośród środków odkażających należy wymienić chlorheksydynę i dichlorowodorek oktenidyny.

Terapia miejscowa jest rekomendowana w przypadku powierzchownych, ograniczonych infekcji gronkowcowych. W porównaniu z terapią systemową ma ona wiele zalet. Działa jedynie w miejscu aplikacji i nie wpływa na saprofityczną florę przewodu pokarmowego, która pod wpływem leczenia systemowego ulega zniszczeniu. Doustne podanie antybiotyku może być obarczone licznymi działaniami ubocznymi w postaci nudności, wymiotów, biegunek czy odczynów alergicznych.

Ze względu na narastającą oporność szczepów gronkowcowych na erytromycynę i klindamycynę w praktyce ambulatoryjnej częściej sto

210

Leczenie infekcji

suje się mupirocynę, kwas fusydowy czy retapamulinę. W latach 1998— 2001 zaobserwowano wśród szczepów izolowanych ze zmian skórnych narastanie oporności na erytromycynę i klindamycynę - 4,7% w 1998 r., 6% w 1999 r., 8% w 2000 r„ 11% w 2001 r. Wynika to z nadużywania antybiotyków przez lekarzy różnych specjalności w ciągu ostatnich lat, a tym samym indukowania szczepów opornych [3].

Mupirocyna (kwas pseudomonowy A) jest otrzymywana w wyniku fermentacji Pseudomonas fluorescens. Nie należy ona do żadnej ze znanych grup antybiotyków do stosowania miejscowego czy ogólnego. Różni się od nich wyjątkowym działaniem, polegającym na wybiórczym i odwracalnym blokowaniu procesu syntezy białek bakteryjnych. Działa zarówno na metycylinowrażliwe, jak i metycylinooporne szczepy gronkowca. Mupirocyna stosowana zewnętrznie praktycznie nie wchłania się przez nieuszkodzoną skórę, nie zaleca się jednak stosowania jej na duże powierzchnie, zwłaszcza na uszkodzoną skórę, ponieważ przez uszkodzenia na skórze może wnikać w głębsze jej warstwy i działać ogólno- ustrojowo, m.in. nefrotoksycznie.

Nie wykazano oporności krzyżowej między mupirocyną a innymi antybiotykami. Należy bezwzględnie przestrzegać dawkowania mupirocyny i czasu trwania kuracji, aby nie doprowadzić do selekcji szczepów opornych [4, 5],

Kwas fusydowy jest antybiotykiem o budowie steroidowej wyizolowanym pierwotnie z hodowli grzyba Fusidium coccineum. Został wprowadzony do lecznictwa w 1962 r. i zyskał dużą popularność ze względu na wysoką aktywność przeciwgronkowcową oraz bardzo dobrą dystrybucję w różnych tkankach, niską toksyczność, rzadkie reakcje alergiczne i brak krzyżowej oporności z innymi antybiotykami. Mechanizm jego działania polega na hamowaniu syntezy białek bakteryjnych poprzez zaburzenie funkcji czynnika wydłużania G - enzymatycznego białka bakteryjnego, które promuje translokację łańcuchów peptydowych na rybosomie. W odróżnieniu od większości antybiotyków miejscowych jest skuteczny wobec większości szczepów metycylinoopornych MRSA oraz wieloopornych szczepów gronkowca złocistego. Dane z piśmiennictwa wskazują, że kwas fusydowy znalazł największe zastosowanie w leczeniu infekcji skóry i tkanek miękkich. Wynika to z bardzo dobrego

211

C Ja

k lec

zyć

AZS?


przenikania do skóry i osiągania dużych stężeń w miejscu stanu zapalnego. Najważniejszą jednak cechą odróżniającą kwas fusydowy od innych antybiotyków jest zdolność penetracji do czyraków, strupów, wydzieliny martwiczo-ropnej pokrywającej oparzenia skóry, gdzie osiąga stężenia terapeutyczne. Przeprowadzono liczne badania mające na celu porównanie skuteczności kwasu fusydowego i mupirocyny. Wydaje się, że oba leki są jednakowo skuteczne w rutynowym stosowaniu klinicznym zarówno przeciw bakteriom Gram-dodatnim, jak i Gram-ujemnym. Kwas fusydowy jest zalecany w eradykacji nosicielstwa S. aureus w obrębie spojówek, jamy nosowej, kątów ust czy ucha zewnętrznego [6, 7].

Retapamulina jest nowym miejscowym antybiotykiem z grupy pochodnych pleuromutyliny wytwarzanym przez pewne typy grzybów. Jej działanie polega na blokowaniu rybosomów bakteryjnych, co hamuje wzrost bakterii. Wykazuje skuteczność porównywalną z kwasem fusydo- wym w leczeniu liszaj ca zakaźnego oraz cefaleksyną stosowaną doustnie. Antybiotyk ten od maja 2007 r. jest zarejestrowany w Unii Europejskiej do leczenia liszaj ca zakaźnego i niewielkich zakażonych otarć, zranień lub ran zaopatrzonych chirurgicznie. Retapamulina ma działanie bakte- riostatyczne w stosunku do S. aureus i Streptococcus pyogenes. Po podaniu miejscowym praktycznie się nie wchłania [8,9].

W skazania do intensyfikacji leczenia

W przypadku figówki, czyraczności czy zapalenia pęcherzowego i złuszczającego skóry noworodków konieczne jest systemowe podanie antybiotyków.

Większość izolowanych szczepów S. aureus (80-90%) ma zdolność do produkcji indukowanej p-laktamazy pochodzenia plazmidowego, co prowadzi do wystąpienia oporności na penicylinę lub ampicylinę. Z tego względu w zakażeniach pozaszpitalnych zalecane są penicyliny półsyntetyczne oporne na penicylinazę gronkowcową oraz cefalospo- ryny I i II generacji. Najczęstszym mechanizmem oporności gronkow- ców na aminoglikozydy jest natomiast modyfikacja antybiotyków przez enzymy komórkowe: acetylotransferazy, fosfotransferazy i nukleotydy- lotransferazy. Determinanty tej oporności zlokalizowane są zwykle na większych plazmidach o małej liczbie kopii. Na plazmidach penicyli-

212

Leczenie infekcji

nazowych mogą się znajdować determinanty oporności na niektóre aminoglikozydy. O jednym z mechanizmów oporności S. aureus na antybiotyki aminoglikozydowe może decydować mutacja w genie kodującym białka rybosomalne, prowadząca do zmian w strukturze rybosomu i w efekcie uniemożliwiająca wiązania antybiotyku. Mechanizm ten wykryto u izolatów klinicznych S. aureus o wysokim poziomie oporności na streptomycynę [10].

Oporność na makrolidy, linkozamidy i streptograminę B (tzw. MLSB) spowodowana jest enzymatyczną modyfikacją miejsca docelowego przez metylazy (Erm). Indukcyjna oporność typu MLSB u S. aureus może być kodowana przez małe, wielokopiowe plazmidy (niosące gen ermC) lub chromosomalnie (gen ermA zlokalizowany na transpozonie Tn554). Konstytutywna oporność na makrolidy, linkozamidy i streptograminy B jest kodowana plazmidowo (gen ermC w małych plazmidach oraz gen ermB zlokalizowany w transpozonie Tn551 na plazmidzie pI258) lub chromosomalnie (Tn 551) [11].

Makrolidy oraz linkozamidy są alternatywnym wyborem w leczeniu zakażeń gronkowcowych, gdy szczepy są oporne na penicylinę lub gdy pacjent jest uczulony na penicylinę, jeżeli nie występuje oporność S. aureus na te leki. Oporność może być związana ze zmianami w RNA (metylacja miejsca wiązania antybiotyku na podjednostce 50S, co uniemożliwia wiązanie makrolidów i linkozamidów z rybosomem - oporność krzyżowa) [12].

Oporność na metycylinę (methicillin resistant Staphylococcus aureus - MRS A) występuje głównie wśród szczepów izolowanych od chorych z zakażeniami szpitalnymi. Większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę ma identyczny gen mecA, kodujący wytwarzanie białka PBP2a o niskim powinowactwie do wszystkich antybiotyków P-laktamowych. Ten typ oporności ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż żaden antybiotyk p-laktamowy nie może być użyty w leczeniu zakażeń wywołanych przez szczepy MRSA. Gronkowce oporne na metycylinę często są oporne na erytromycynę, klindamycynę i gentamycynę. Wysoką aktywnością wobec tych szczepów odznaczają się wankomycyna i kotrimoksazol. Wydaje się, że najbardziej prawdopodobną przyczyną pojawienia się szczepów MRSA w warunkach pozaszpitalnych jest nad

213

C Ja

k le

c/yć

AZS

?

C Ja

k lec

zyć

AZS?


używanie antybiotyków w terapii różnych infekcji u pacjentów ambulatoryjnych. Co prawda szczepy te nie występują jeszcze w naszym kraju w ilościach alarmujących, niemniej jednak fakt ich pojawienia się powinien być poważnym ostrzeżeniem [13].

Antybiotyki w AZS powinny być stosowane z rozwagą, aby zminimalizować ryzyko rozwoju szczepów opornych.

Leczenie wyprysku opryszczkowatego

Pęcherzyki stosunkowo łatwo pękają, pozostawiając nadżerki ulegające wtórnemu nadkażeniu. Leczenie opiera się na zastosowaniu acyklo- wiru w dawce 400 mg trzy razy dziennie lub 200 mg pięć razy dziennie przez 7-10 dni. W ciężkich przypadkach rekomendowane jest dożylne podanie leku w dawce 5 mg/kg co 8 godzin. Miejscowo stosuje się środki antyseptyczne, np. dichlorowodorek oktenidyny [14].

Piśmiennictwo1. Petry V, Schermann Poziomczyk C, Blessmann Weber M, et al. Bacterial skin coloni

zation and infections in patients with atopic dermatitis. An Bras Dermatol 2012; 87: 729-34.

2. Friedman BC, Goldman RD. Anti-staphylococcal treatment in dermatitis. Can Family Phys 2011;57:669-71.

3. Barańska-Rybak W, Nowicki R. Zakażenie skóry wywołane przez bakterie wrażliwe na kwas fusydowy. Zakażenia 2010; 10:98-102.

4. Gelmetti C. Local antibiotics in dermatology. Derm Ther 2008; 21:187-95.5. Alsterholm M, Flytstrom I, Bergbrant IM, et al. Fucidic-acid-resistant Staphylococcus

aureus in impetigo contagiosa and secondarily infected atopic dermatitis. Acta Derm Venereol 2010; 90: 52-7.

6. Arkwright PD, Daniel TO, Sanyal D, et al. Age-related prevalence and antibiotic resistance of pathogenic staphylococci and streptococci in children with infected atopic dermatitis at single-speciality center. Arch Dermatol 2002; 138:939-41.

7. Lio PA, Kaye ET. Topical antibacterial agents. Infect Dis Clin North Am 2009; 23: 945-63.

8. Dubois EA, Cohen AF. Retapamulin. Br J Clin Pharmacol 2010; 69:2-3.9. Moody MN, Morrison LK, Tyring SK. Retapamulin: what is the role o f this topical

antimicrobial in the treatment of bacterial infections in atopic dermatitis? Skin Ther Letter 2010; 15:1-4.

10. Roberts S, Chambers S. Diagnosis and management of Staphylococcus aureus infections of the skin and soft tissue. Int Med J 2005; 35:97-105.

11. Shaw MG, Burkhart CN, Morrel DS. Systemic therapies for pediatric atopic dermatitis: a review for the primary physician. Pediatric Ann 2009; 38: 380-7.

214

Leczenie infekcji

12. Bath-Hextall FJ, Birnie AJ, Ravenscroft JC, et al. Interventions to reduce Staphylococcus aureus in the management of atopic eczema: an updated Cochrane review. Br J Dermatol 2010; 163: 12-26.

13. Matiz C, Tom WL, Eichenfield LF, et al. Children with atopic dermatitis appear less likely to be infected with community acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus: the San Diego experience. Ped Dermatol 2011; 28:6-11.

14. Żaba R (red.). Opryszczka, półpasiec, ospa wietrzna. Termedia, Poznań 2011.

215

ROZDZIAŁ 5

Jak zapobiegać nawrotom choroby?

Aleksandra Wilkowska, Roman Nowicki

Atopowe zapalenie skóry (AZS) to schorzenie o przewlekłym i nawrotowym charakterze. Może ono poważnie wpływać zarówno na psychikę, jak i rozwój fizyczny chorego. Obciążenie finansowe pacjentów z AZS jest większe niż pacjentów z cukrzycą lub astmą [1]. Choroba zakłóca codzienne czynności, takie jak nauka, aktywność społeczna, wypoczynek, zajęcia sportowe i sen [2], Dlatego chory z AZS wymaga z jednej strony szybkiego opanowania dolegliwości i objawów, z drugiej zapobiegania progresji zaostrzeń, wydłużenia czasu bez zaostrzenia, obniżenia klinicznej aktywności choroby i co za tym idzie - zmniejszenia zapotrzebowania na miejscowe glikokortykosteroidy (mGKS).

Wzrost zachorowalności na AZS, który obserwuje się w ostatnich latach, skłania do poszukiwania skutecznych metod profilaktycznych. Działania profilaktyczne mogą być skierowane do całego społeczeństwa lub do osób z grup ryzyka bez objawów chorobowych. Ich celem jest zapobieganie rozwojowi choroby. Profilaktyka może też obejmować osoby z wczesnymi lub rozwiniętymi objawami chorobowymi. Jej zadaniem jest zapobieganie dalszemu postępowi choroby, zmniejszenie nasilenia objawów lub częstości ich nawrotów.

Zalecenia profilaktyczne skierowane do całej populacji powinny być tanie i łatwe do wykonania. Znajdują się wśród nich między innymi wydłużenie czasu karmienia piersią, unikanie ekspozycji na roztocza kurzu domowego oraz inne silne alergeny. Działania profilaktycz

216

ne skierowane do grup ryzyka są zróżnicowane i zależą od fazy rozwoju choroby atopowej.

W śród działań profilaktycznych kierowanych do grup ryzyka lub osób z rozwiniętą chorobą wyróżnia się trzy poziomy:

- profilaktyka pierwotna - dotyczy dzieci z grup ryzyka bez żadnych objawów chorobowych; jej celem jest zapobieganie rozwojowi choroby; do pierwotnych działań profilaktycznych należą przedłużenie karmienia piersią, niepalenie tytoniu w ciąży, ograniczenie ekspozycji na alergeny powietrznopochodne, głównie roztocza kurzu domowego, oraz ograniczenia dietetyczne;

- profilaktyka wtórna - dotyczy osób, u których stwierdzono markery alergii lub wczesne objawy choroby; jej celem jest zapobieganie występowaniu lub nasileniu objawów chorobowych; zaleca się pielęgnację skóry przy występowaniu objawów chorobowych, eliminację alergenów odpowiedzialnych za występowanie objawów, unikanie czynników drażniących; ważnym elementem jest poradnictwo zawodowe;

- profilaktyka trzeciorzędowa (dodatkowa) - dotyczy pacjentów z nasiloną chorobą; jej celem jest zmniejszenie nasilenia objawów lub częstości ich nawrotów, zapobieganie rozwojowi objawów klinicznych ze strony innych narządów; obejmuje ona stosowanie niektórych leków, np. pimekrolimusu, leków przeciwhistaminowych, swoistej immunoterapii alergenowej; ponadto w jej ramach prowadzi się poradnictwo psychologiczne oraz edukację chorych w celu nauczenia kontroli objawów chorobowych i życia z chorobą [3].

Zarówno u dzieci z ryzykiem populacyjnym, jak i w grupach wysokiego ryzyka zaleca się wyłączne karmienie piersią do 4.-6. miesiąca życia. Potwierdza to przegląd badań przeprowadzony przez autorów amerykańskich, którzy stwierdzili, że wyłączne karmienie piersią dzieci z dodatnim rodzinnym wywiadem w kierunku atopii przez pierwsze 3 miesiące życia zmniejsza częstość występowania AZS [4], Również raport Komisji Żywienia i Sekcji Pediatrii, Alergologii i Immunologii Amerykańskiej Akademii Pediatrii potwierdza wpływ karmienia piersią dzieci przez 4-6 miesięcy na częstość występowania AZS w grupie ryzyka [5].

Karmienie piersią ogranicza występowanie niepożądanych reakcji na obce gatunkowo białka. Ponadto mleko kobiece pokrywa wszystkie


217


potrzeby żywieniowe, jest naturalnym i najwartościowszym pokarmem, ma wiele substancji aktywnych biologicznie, w tym o właściwościach immunologicznych.

Gdy wyłączne karmienie piersią nie chroni w pełni przed wystąpieniem objawów atopowych, należy zastosować dietę eliminacyjną u matki, a gdy wprowadzenie diety u matki nie daje poprawy, trzeba rozważyć wprowadzenie preparatów mlekozastępczych o zmniejszonej alergeno- wości [6]. Zaleca się stosowanie hydrolizatów kazeiny o znacznym stopniu hydrolizy i hydrolizatów białek serwatkowych o niewielkim stopniu hydrolizy. Przydatność hydrolizatów w profilaktyce AZS wykazano w programie GINI (German Infant Nutritional Intervention Study) prowadzonym w grupie 2252 dzieci. W badaniu potwierdzono ważną rolę hydrolizatów białkowych w profilaktyce chorób atopowych w grupie dzieci obciążonych atopią [7],

Nie potwierdzono natomiast wpływu diety w okresie ciąży oraz w czasie karmienia na częstość występowania AZS u dziecka [5]. Dietę u matki podczas karmienia należy wprowadzić tylko wtedy, gdy objawy u dziecka ściśle wiążą się z pokarmem spożywanym przez matkę.

Eliminacja pokarmów stałych z diety dziecka jest zalecana tylko wtedy, gdy po wprowadzeniu nowego pokarmu następuje ewidentne nasilenie objawów chorobowych. Należy to potwierdzić testem prowokacji i dopiero wtedy wyeliminować dany pokarm z diety.

Nie zaleca się również opóźniania podawania pokarmów stałych, gdyż nie ma wystarczających dowodów na to, że późniejsze podawanie pokarmów stałych ma znaczący wpływ ochronny na częstość występowania chorób alergicznych. Pokarmy stałe powinny być wprowadzane do diety między 4. a 6. miesiącem życia, gdyż sprzyja to indukowaniu immunotolerancji wobec podawanych pokarmów [5].

Wśród metod profilaktycznych podkreśla się między innymi rolę probiotyków [8-10]. Rola probiotyków w AZS została opisana w poprzednim rozdziale. Ponadto zaleca się profilaktyczną eliminację silnych alergenów środowiskowych oraz czynników drażniących (kurz domowy, alergeny kota, dym tytoniowy, drażniące substancje chemiczne, aerozole). Ważnym elementem w postępowaniu jest wietrzenie pomieszczeń, spędzanie mniej czasu w pomieszczeniach zamkniętych.

218


Zadaniem ingerencji farmakologicznej jest zapobieganie rozwojowi objawów choroby alergicznej ze strony innych narządów („marsz alergiczny”) oraz zmniejszenie częstości występowania nawrotów. Przykładem takiego działania jest swoista immunoterapia alergenowa [11] oraz leczenie proaktywne przy użyciu inhibitorów kalcyneuryny (pimekrolimus, takrolimus) [12].

Swoista immunoterapia alergenowa, jeśli jest skuteczna, może spowodować ustąpienie lub zmniejszenie nasilenia objawów chorobowych. Przez zastosowanie swoistej immunoterapii alergenowej można chorego uchronić przed ewolucją choroby i zmniejszyć lub całkowicie wyeliminować zależność od leków objawowych. Skuteczność swoistej immunoterapii alergenowej w leczeniu chorych na AZS z objawami uczulenia na alergeny całoroczne i sezonowe wykazali Silny i wsp. [11].

Ważnym elementem profilaktyki AZS jest też nauczenie pacjenta kontroli objawów chorobowych poprzez prawidłowe leczenie, pielęgnację skóry oraz eliminację czynników zaostrzających przebieg choroby [13, 14]. Służą temu tzw. szkoły atopii. Szkoła atopii jest programem edukacyjnym skierowanym do dzieci chorych na AZS i ich rodziców. Ideą szkoły atopii jest nauczenie prawidłowego pielęgnowania chorej skóry, samodzielności w leczeniu oraz w życiu codziennym. Potrzeba organizacji szkół atopii wynika ze specyfiki AZS, które silnie wpływa na rozwój dziecka oraz na jakość życia dziecka i całej jego rodziny. W Polsce zainaugurowano szkoły atopii w 2005 r. W ramach tych szkół odbywają się spotkania z dziećmi chorymi na AZS i ich rodzicami. Spotkania mają charakter wykładów prowadzonych przez lekarzy dermatologów skierowanych do rodziców dzieci chorych na AZS oraz warsztatów dla dzieci.

Piśmiennictwo

1. Su JC, Kemp AS, Varigos GA, et al. Atopic eczema: mits impact on the family and financial cost. Arch Dis Child 1997; 76: 159-62.

2. Paller AS, MCalister RO, Dovle JJ, et al. Perceptions of phisicians and pediatric patients about atopic dermatitis, its impact, and its treatment. Clin Pediatr (Phila) 2002; 41:323-32.

3. Hamelmann E, Hertz U, Holt P, et al. New visions for basic research and primary prevention of pediatric allergy: an iPAC summary and futures trends. Pediatr Allergy Clin Immunol 2008; 19 (Suppl. 19): 4-6.

219

C Ja

k le

czyć

AZS

7


4. Gdalevich M, Mimouni D, David M, et al. Breast-feeding and the onset of atopic dermatitis in childhood: a systemic review and meta-analysis of prospective studies. J Am Acad Dermatol 2001; 45:520-7.

5. Greer FR, Sicherer SH, Burks AW. Effects o f early nutritional interventions on the development of atopic disease in infants and children: the role of maternal dietary restriction, breastfeeding, timing of introduction of complementary foods, and hydrolyzed formulas. Pediatrics 2008; 121:183-91.

6. Dreborg S. Dietary prevention of allergy, atopy, and allergic diseases. J Allergy Clin Immunol2003; 111:467-70.

7. von Berg A, Koletzko S, Filipiak Pittroff B, et al. Certain hydrolized formulas reduce the incidence of atopic dermatitis but not that of astma: three-years results of the German Infant Nutritional Intervention Study. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:718-25.

8. Bodemer C, Latour J. Les nouveles prises en charge de la dermatite atopique. Ann Dermatol Venerol 2003; 130:279-84.

9. Drago L, Toscano M, De Vecchi E, et al. Changing of fecal flora and clinical effect of Lactobacillus salivarius LS01 in adults with atopic dermatitis. J Clin Gastroenerol 2012; 46 Suppl.: S56-63.

10. Fooland N, Brezinski EA, Chase EP, et al. Effect of nutrient supplementation on atopic dermatitis in children: a systemic review of probiotics, prebiotics, formula, and fatty acids. JAMA Dermatol 2013; 149: 350-5.

11. Silny W, Czarnecka-Operacz M, Silny P. Ocena skuteczności alergenowej immunoterapii swoistej w leczeniu atopowego zapalenia skóry u dzieci i młodzieży. Część I. Ocena stanu klinicznego. Wiad Lek 2005; 58: 47-55.

12. Trzeciak M, Nowicki R. Terapia proaktywna - nowa koncepcja terapeutyczna zastosowania miejscowych inhibitorów kalcyneuryny w leczeniu atopowego zapalenia skóry. Alergia Astma Immunologia 2013; 18: 8-13.

13. Breurer K, Mattherne U, Diepgen TL, et al. Predictors of benefit from an atopic dermatitis education programme. Pediatr Allergy Immunol 2014; 25:489-95.

14. Ring J, Alomar A, Bieber T, et al. Guidelines for treatment of atopic dermatitis. Part II. J Eur Acad Dermatol Venerol 2012; 26:1176-93.

220

ROZDZIAŁ 6

Aktualny algorytm leczenia atopowego zapalenia skóry

Roman Nowicki, Elżbieta Grubska-Suchanek

Leczenie atopowego zapalenia skóry (AZS) wymaga stałej kontroli objawów chorobowych, zapobiegania zaostrzeniom i zapewnienia pacjentowi dobrej jakości życia. Ze względu na przewlekły i nawrotowy przebieg tej choroby terapia powinna zachęcać do współpracy i być dobrze tolerowana (ryc. 1,2).

Terapia podstawowa (C .l. l-C .1 .3 )Stała edukacja pacjentów i ich opiekunów dotycząca właściwej pielę

gnacji naskórka oraz unikania czynników drażniących jest istotnym elementem terapii podstawowej AZS.

Aktualne zalecenia podkreślają znaczenie przywracania i naprawy funkcji bariery naskórkowej za pomocą przewlekłej terapii emolientowej, między innymi poprzez uzupełnianie deficytu ceramidów i nienasyconych kwasów tłuszczowych, wyrównanie pH skóry oraz zahamowanie przeznaskórkowej utraty wody (transepidermal water loss - TEWL). Regularne stosowanie emolientów zawierających mocznik i ceramidy minimum dwa razy dziennie zapobiega nawrotom AZS.

O

Leczenie postaci łagodnej i średnio nasilonej (C.1.4-C.2)

Terapia postaci łagodnej AZS obejmuje codzienne stosowanie emolientów i leczenie przeciwzapalne w okresie zaostrzeń. W przypadku rozwoju ostrego wyprysku zaleca się stosowanie miejscowych gliko-

221


Rycina 1. Terapia atopowego zapalenia skóry

kortykosteroidów (mGKS) lub miejscowych inhibitorów kalcyneuryny (mIK) [2], Aplikacja mGKS może jednak indukować atrofię skóry, zwłaszcza u dzieci, a u dorosłych szczególnie na twarzy, powiekach, genitaliach i w okolicach wyprzeniowych. Jeśli mGKS są przeciwwskazane lub źle akceptowane przez pacjenta i/lub jego rodzinę, mIK, takie jak pimekrolimus i takrolimus, powinny być zawsze stosowane jako leki pierwszego wyboru. W większości przypadków po zastosowaniu mIK objawy zapalne ustępują już w pierwszym tygodniu leczenia. Terapia z zastosowaniem mIK zmniejsza ryzyko wystąpienia zaostrzeń AZS, a także zapotrzebowanie na mGKS zarówno u dzieci, jak i dorosłych. W celu zapobiegania nawrotom zalecana jest tzw. terapia proaktywna. Miejscowe inhibitory kalcyneuryny korzystniej niż mGKS wpływają na barierę skórno-naskórkową, charakteryzują się dużą skutecznością terapeutyczną, redukują objawy wyprysku atopowego i znacznie poprawiają jakość życia pacjentów [2-4].

W nowym algorytmie leczenia pacjentów z łagodnym lub średnio nasilonym wypryskiem atopowym rekomendowanym lekiem pierwszego wyboru jest pimekrolimus. Jest on zalecany również po wstępnym leczeniu mGKS. Pimekrolimus zastosowany w podtrzymującej terapii pro-

222

Leczenie postaci ciężkiejWyprysk trwały

Leczenie postaci średnio nasilonejWyprysk nawracający

Leczenie postaci łagodnejWyprysk krótkotrwały

Terapia podstawowa

Aktualny algorytm leczenia atopowego zapalenia skóry

Rycina 2. Aktualny algorytm leczenia atopowego zapalenia skóry

aktywnej po ustąpieniu zmian zapalnych skutecznie zapobiega ich nawrotom. Lek poprawia jakość życia pacjentów i umożliwia ograniczenie stosowania mGKS. Profil kliniczny pimekrolimusu sugeruje, że może być on stosowany jako lek z wyboru w leczeniu łagodnej i średnio nasilonej postaci AZS zarówno u dzieci, jak i dorosłych [5]. W każdym przypadku nagłego zaostrzenia wyprysku atopowego należy rozważyć również możliwość rozwoju infekcji bakteryjnej, wirusowej lub grzybiczej (C.4).

Leczenie postaci ciężkiej (C.3)W ciężkich, uogólnionych postaciach AZS istnieją wskazania do le

czenia ogólnego. Ciężkie przypadki AZS, niereagujące na leczenie klasyczne, są wskazaniem do terapii cyklosporyną A. Innymi lekami, które wykorzystuje się współcześnie w ciężkich, opornych na leczenie przy-

223


padkach AZS, są: metotreksat, azatiopryna, mykofenolan mofetylu i lekibiologiczne [6].

Piśmiennictwo

1. Ring J, Alomar A, Bieber T, et al. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis). Part I. J Eur Acad Dermatol Venerol 2012; 26: 1045-60.

2. Thaęi D, Salgo R. The topical calcineurin inhibitor pimecrolimus in atopic dermatitis: a safety update. Acta Dermatovenerol Alp Panonica Adriat 2007; 16: 60-2.

3. Lee SE, Choi Y, Kim SE, et al. Differential effects of topical corticosteroid and calcineurin inhibitor on the epidermal tight junction. Exp Dermatol 2013; 22: 59-61.

4. Dahnhardt-Pfeiffer S, Dahnhardt D, Buchner M, et al. Comparison of effects of tacrolimus ointment and mometasone furoate cream on the epidermal barrier of patients with atopic dermatitis. J Dtsch Dermatol Ges 2013; 11: 437-43.

5. Luger T, De Raeve L, Gelmetti C, et al. Recommendations for pimecrolimus 1% cream in the treatment of mild-to-moderate atopic dermatitis: from medical needs to a new treatment algorithm. Eur J Dermatol 2013; 23: 758-66.

6. Ring J, Alomar A, Bieber T, et al. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis). Part II. J Eur Acad Dermatol Venerol 2012; 26:1176-93.

224

„ A B C a t o p o w e g o z a p a l e n i a s k ó r y . A Z S w p y t a n i a c h i o d p o w i e d z i a c h ”

p o d r e d a k c j ą p r o f . R o m a n a N o w i c k i e g o j e s t p i e r w s z y m i o r y g i n a l n y m

t e g o t y p u o p r a c o w a n i e m w p o l s k i m p i ś m i e n n i c t w i e i s p e ł n i a n i e w ą t p l i w i e

o c z e k i w a n i a n i e t y l k o d e r m a t o l o g ó w , l e c z t a k ż e l e k a r z y i n n y c h s p e c j a l n o ś c i ,

k t ó r z y w s w e j p r a c y s t y k a j ą s i ę z c h o r y m i c i e r p i ą c y m i n a a t o p o w e z a p a l e n i e

s k ó r y , m . i n . a l e r g o l o g ó w , p e d i a t r ó w , a z w ł a s z c z a l e k a r z y r o d z i n n y c h [...].

K s i ą ż k a n a p i s a n a j e s t w s p o s ó b p r z e j r z y s t y i i n t e r e s u j ą c y , c o s p r a w i a ,

ż e c z y t a s i ę j ą z w i e l k ą ł a t w o ś c i ą i p r z y j e m n o ś c i ą . J e s t e m p r z e k o n a n y ,

i ż m o n o g r a f i a z n a j d z i e l i c z n y c h c z y t e l n i k ó w w ś r ó d l e k a r z y s t y k a j ą c y c h

s i ę b e z p o ś r e d n i o z c h o r y m i c i e r p i ą c y m i n a a t o p o w e z a p a l e n i e s k ó r y ,

a t a k ż e w ś r ó d s t u d e n t ó w .

prof. Henryk Szarmach

ISBN: 978-83-7988-313-4

te rW e d ia9 788379 883134

pod redakcją prof. Romana Nowickiego · Czy atopowe zapalenie skóry wpływa na jakość życia?...

Documents

Transcript of pod redakcją prof. Romana Nowickiego · Czy atopowe zapalenie skóry wpływa na jakość życia?...