PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse 1 Principes généraux de l'antibiothérapie P.L....
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PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse
1
Principes généraux de
l'antibiothérapie
P.L. TOUTAIN
ECOLENATIONALEVETERINAIRE
T O U L O U S E
Update 14/05/2013
Pour aller sur notre site si vous avez récupéré nos diapositives ailleurs
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2
Principes générauxd'une thérapeutique
Animal(germes=récepteurs) Médicament
Pharmacocinétique
Pharmacodynamie
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3
infection
Défenses PK
bacté
ricid
ie
rési
stan
cePD
AB
germes
résidus
diffusiondes
résistances
Principes généraux de l'antibiothérapie
EnvironnementAliments
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PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse
4
But d’une antibiothérapie
• Pour un antibiotique bactériostatique: – Contrôler la taille de l’inoculum bactérien pour permettre
l’éradication des pathogènes par les mécanismes naturels de défense
– Cela nécessite des mécanismes de défenses opérationnels
• Pour un antibiotique bactéricide:– assurer l’éradication du germe pathogène– Les seuls à pouvoir être utilisés en cas d’immunosuppression
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1-Action de l’hôte sur le germe en absence d’antibiotique
5
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La phagocytose par les granulocytes est un processus saturable qui peut être décrit par
un modèle de Michaélis-Menten
6
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Impact des granulocytes sur une charge bactérienne pulmonaire
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Charge bactérienne dans un poumon de bovin (CFU/g)
8
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La phagocytose est saturable avec un Km de l’ordre de 0.5x107 CFU/g
• L’antibiotique ne devient nécessaire que lorsque les charges bactériennes dépassent une valeur critique qui est liée à la saturabilité des mécanismes de clairance bactérienne
• Premier adage d’une bonne antibiothérapie: frapper vite
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L’antibiotique devient nécessaire pour contrôler une infection lorsque les
mécanismes naturels de défense sont dépassés et notamment la capacité des
phagocytes à éliminer les bactéries
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2-Action de l’antibiotiqie
11
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Actions de l'antibiotique
Germes ciblessensibilité
Germes ciblessensibilité
AB
• PD sur l’hôte • macrolides : vidange gastrique • Anti-inflammatoire• Toxicité Systèmique • Tolérance Locale
• Lésions point d’injection
Mécanismes de défense•Attachement • Immunomodulation • PNN (chimiotactisme, phagocytose, bactéricidie)
PDFlores
commensalesTD, peau, …
Dissémination de l’antibiorésistance
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13
1. Action de l'antibiotique sur le germe
• Notion de spectre (sélectivité PD de l’antibiotique)– large / étroit
• Notion de sensibilité / résistance– antibiogramme
• Mode d'action– Bactéricidie / Bactériostase
• Action sur les populations de germes – Fréquence des mutations (accrue pour les quinolones)– Pression de sélection
AB
Germe
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La sélectivité PD des antibiotiques vétérinaires: étroitesse du spectre
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Broad vs narrow spectrum antibiotherapy for empirical antibiotherapy in newborn
• Comparison in two units of narrow (Penicillin G and tobramycin) vs. broad (amoxicillin with cefotaxime) for an empiric therapy ofsepticaemia,
• After 6 months of the study the units exchanged regimens.• Rectal and respiratory cultures were taken on a weekly basis.
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Influence sur l’émergence de résistance de l’utilisation d’antibiotiques à spectre large ou étroit dans une
antibiothérapie empirique
Relative risk for colonisation with strains resistant (gram-negative) to the empirical therapy per 1000 patient days at risk was 18 times higher for the amoxicillin-cefotaxime regimen compared with the penicillin-tobramycin
regimen (95% CI 5·6–58·0).
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Large
Etroit
Etroit
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Sélectivité du spectre des antibiotiques
• Utiliser à chaque fois que possible des antibiotiques à spectre étroit– en post-opératoire, utiliser des céphalosporine de
première génération plutôt que de troisième génération)• Difficulté en MV
– Nécessite des moyens diagnostics – Les firmes ne sont pas incitées à commercialiser des
antibiotiques à spectre étroit (segmentation du marché déjà petit)
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La sélectivité PK des antibiotiques vétérinaires
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Tube digestif
Sang
Antibiotique voie orale
SANTE ANIMALE
Pathogène d'intérêt vétérinaire
Antibiotique voie parentérale
Pathogènes zoonotiques résistants (Salmonelles, Campylobacter, E coli)
Flore commensale (gènes de résistance)
Infection alimentaireRéservoir de gènes de
résistance
SANTE PUBLIQUE
X ?
Antibiotiques en élevage : réduire l’impact « digestif » des prescriptions
Biodisponibilité 100%
Sécrétion biliaire ou par efflux 0%
Excrétion rénale 100%
Inactivation locale
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20
1. Action de l'antibiotique sur l’animal
Effets latéraux• Toxicité directe
– adaptation posologique• Aminoglycosides
– restriction d'usage • quinolones chez les jeunes
• Tolérance locale– Formulations à longue action– Certaines classes (macrolides, sulfamides..)
• Toxicité indirecte– superinfection– lyse bactérienne– choc septique
• Résidus
AB
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PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse
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Tolérance locale des antibiotiques
Voie Intramusculaire (3) - Tolérance locale
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2.Influence du germe sur l’animal
Germes
AB
PK PD
Fièvre
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PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse
23
2. Influence du germe sur l’animal
• Fièvre– Inappétence, somnolence
• administration orale
– Fièvre influence la PK– Fièvre influence la PD
– etc.
Animal
Germe
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Influence du germe sur les comportements alimentaires et
dipsyque
PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse
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PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse
25
200
100
0-4 -3 -2 -1 0 1 2 3
Water intake
Days
Pijpers et al. J.Anim. Sci. 1991,69 : 2947
Challenge withActinobacillusPleuropneumonialToxins
Feed intake
0
20
40
60
Influence of disease on PK of orally administered oxytétracyclin (1)
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La métaphylaxie se justifie non seulement pour intervenir
précocement (faible taille des inoculums) mais aussi pour pouvoir
réaliser des traitements collectifs par voie orale
PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse
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PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse
27
100
10
1
0.1
OTC (µg/ml)
0 8 16 24 32 36 40 Hours
Influence of disease on PK of orally administered oxytetracyclin (50 mg/kg)
Influence of disease on PK of orally administered oxytetracyclin (50 mg/kg)
Before challenge
Afterchallenge
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28Lorian, p35
Un exemple d’effet de l’animal sur l’action de l’antibiotique: influence du pH de la biophase sur
l’action des antibiotiques
xx
xx
x40
30
20
6 7 8pH
Zone diameters (mm)
ChlortétracyclineStreptomycine
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pH urinaire chez le porc (%)
29
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30
3-Influence du germe sur l’antibiotique:résistance
Germes
AB
PD
DestructionEffet inoculum
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• Effet inoculum– 106 à 109 – 1010
– Inoculum large: 109 – 1010
• Risques accrus d’émergence de résistance
• Maintien d’une population tolérante (impossibilité d’éradication)
– Necessité d'une intervention précoce – Dose differente pour les quinolones selon la taille de
l’inoculum
• Destruction de l'antibiotique par les germes– Bêtalactamases (BLSE)
3-Influence du germe sur l’antibiotique
AB
Germe
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32
4.Influence de l'hôte sur l’antibiotique
PD
Germes
vitesse debactéricidie
AB
PK
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PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse
33
4. Influence de l'hôte sur la PK de l'antibiotique
• Détermine le schéma posologique
• Notion de barrière de diffusion
– LCR / Prostate / Rétine
• Liaison aux protéines
– Seule la forme libre est active
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4. Influence de l'Hôte sur la PK et le PD de l’antibiotique
• Pus– Une liaison au matériel purulent inactive les aminoglycosides et
polymyxines• pH
– Macrolides inactifs en pH acide• O2
– Inaction des aminoglycosides en milieu anaérobie car leur pénétration dans les bactéries nécessite de l’O2
• Hb– liaison des pénicillines et des tétracyclines à l'hémoglobine rend ces
antibiotiques moins efficaces au niveau d'un hématome
Hôte
Germes
Facteurs locaux modulant l'activité
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4. Influence de l'Hôte sur l’action de l’antibiotique
• Immunité humorale, cellulaire• Phagocytose• Pb des méningites (opsonine = 0)
• Pb : endocardites (dégranulation des PNN)
Hôte
Germes
Facteurs généraux modulant l'activité