Pitanja na koja bi trebali znati odgovor nakon prezentacije imunosti.pdf · Patofiziologija...
Transcript of Pitanja na koja bi trebali znati odgovor nakon prezentacije imunosti.pdf · Patofiziologija...
Pitanja na koja bi trebali znati
odgovor nakon prezentacije• Kakva je zadaća imunosti, nabrojati
stanice imunosnog sustava
• Navesti neke od bolesti koje nastaju kao
rezultat autoimunonog odgovora
(autoimune bolesti)
1
Patofiziologija
poremećaja
imunosnog sustavaJerko Barbić
2
Zadaća imunosti
• Imunosni sustav predstavlja glavni dio obrane organizma od bolesti.
• Sastoji se od složene mreže stanica i molekula koje imaju sposobnost prepoznavanja tuđeg i pokretanja niza reakcija koje mogu dovesti do uklanjanja mikroba, tumorskih stanica i koji pokreću procese cijeljenja oštećenog tkiva.
• Neodgovarajući i pogrešno usmjereni i odgovor dovodi nastanka bolesti (reakcije preosjetljivosti, autoimune bolesti, pa sve do imunonedostatnosti)
3
Stanice imunosnog sustava
• Imunosni sustav čine antigen specifične
stanice i stanice koje ne pokazuju
specifičnost za pojedine antigene.
• Stanice koje su specifične za antigene
pripadaju stečenoj ili specifičnoj
imunosti (limfociti T i B).
• Stanice koje nisu specifične za antigene
pripadaju tzv prirođenoj imunosti
(fagocitne stanice)4
5
Prirođena imunost Stečena ili specifična imunost
6
Humoralna i stanična imunost
Zapamtiti:
Humoralna imunost
posredovana je protutijelima.
Stanična imunost
posredovana je stanicama
(fagocitoza i direktno uništavanje
stanica).
7
Limfociti T – pomažu ostalim stanicama i mogu
Imati sposobnost uništavanja stanica (citotoksičnost)
CD4 ili CD8 limfociti T
Limfociti B – proizvode protutijela.
Imunosne preosjetljivosti
• Nastaju kad su efektorski mehanizmi previše aktivirani ili kada je regulacija njihove aktivnosti poremećena.
• Alergijske reakcije (ili reakcije preosjetljivosti) izazivaju oštećenja koja mogu biti lokalna, blaga i popravljiva (npr. urtika) ili teža, pa i generalizirana i smrtonosna (npr. generalizirana anafilaksija)
8
Organi imunosnog sustava
• Primarni limfoidni organi u sisavaca su timus i
koštana srž.
– Stanice imunosnog sustava nastaju iz pluripotentnih stanica
koštane srži (limfociti, granulociti, monociti, eritrociti i
megakariociti).
– Limfociti B dozrijevaju u koštanoj srži, a limfociti T u timusu.
• Sekundarni limfoidni organi su limfni čvorovi,
slezena i limfoidno tkivo povezano s crijevima.
Sekundarni limfoidni organi su međusobno povezani
limfnim i krvnim žilama.
9
10
Glavni limfni čvorovi i limfne žile
Glavni imunosni posrednici
• Posrednici ili medijatori nastaju pri
pokretanju imunosnog odgovora, a
imaju ulogu u koridnaciji odgovora.
• Dijelimo ih u dvije glavne skupine:
novosintetizirani i posrednici koji su
pohranjeni u stanicama imunosnog
sustava.
11
Ranije sintetizarni posrednici
• Najvažniji iz ove skupine je histamin.
• Histamin se nalazi u staničnim granulama.
• Nakon oslobađanja veže se za svoje receptore: H1, H
2 i H 3.
• Vezivanjem za H1 receptore uzrokuje kontrakciju
glatkih mišića, vaodilataciju, povećanu propusnost krvnih
žila i povećano lučenje sluznica nosa (važan je
posrednik alergijski rinitisa, astme i anafilaksije)
• Vezivanjem za H2 receptore u želucu uzrokuje
povećano lučenje želučane kiseline.
12
Novosintetizirani posrednici
• Iz ove skupine najvažniji su derivati
arahidonske kiseline koji uključuju
prostaglandine i leukotrijene.
• Leukotrijeni imaju značajnu ulogu u
konstrikciji glatkih mišića bronha – astma.
13
14
Citokini -Polipepetidi koje proizvode stanice
Imunosnog sustava.
Prema svojoj funkciji grupiraju se u skupine
(recimo prouplani – protupalni citokini)
15
16
Imunosna rekacija Uklanjanje uzročnika infekcije
Imunosna reakcija može uzrokovati i oštećenje organizma.
Razlikujemo četiri oblika imunosne preosjetljivosti koja su odgovorna za
nastanak različitih poremećaja.
(podjela prema Coombsu i Gellu)
Tbl 15 22
17
Alergije uzrokovane
imunoglobulinom E (reakcije tipa I)
• Nastaju brzo, nekoliko minuta nakon izlaganja
antigenu. (alergijske reakcije a antigeni koji ih
uzrokuju nazivamo alergeni).
• Najčešći alergeni su proteini iz grinja, peludi,
dlake životinja, lijekovi, sastojci hrane, ubodi
insekta.
• Izlaganje alergenima može biti posljedica
udisanja, hranjenja, injekcije ili kontakta s
kožom.
18
Alergijske reakcije – tip 1
preosjetljivosti
• Nastaju kao rezultat prekomjerne i
neodgovarajuće proizvodnje IgE
protutijela.
• Proizvodnju IgE protutijela potiču Th2
citokini (IL-4, IL-13)
19
URTIKARIJAANAFILAKTIČKI URUŠAJ
20
Mehanizmi preosjetljivosti
• Reakcije preosjetljivosti rezultat su
prekomjerne aktivacije imunosnog
sustava.
Stanice
Imunosnog
sustava
aktivacija
PROTUTIJELA
STANICE
Izvršni oblici
imunosti
21
Podjela poremećaja preosjetljivosti
• postoje 4 tipa reakcija (Coombsova i Gellova podjela)
• Tip I: rani tip posredovan IgE protutijelima.
• Tip II: citotoksične reakcije preosjetljivosti ovisne o protutijelima.
• Tip III: reakcije uzrokovane imunokompleksima.
• Tip IV: kasna preosjetljivost posredovana stanicama.
22
TH2 CD4
Antigen
Limfocit
B
PLAZMA
STANICE
IgE protutijela
Mastociti
Vezivanje IgE
na mastocite
IL-3, IL-5
Novačenje
eozinofila
alergen
Degranulacija i
oslobađanje
posrednika
Primarni rani odgovor:
Vazodilatacija
Propusnost krvožilja
Spazam glatkih mišića
Fosfolipidi staničnih membrana
Sinteza prostaglandina i leukotrijena
Sekundarni kasniji odgovor:
Edem sluznica
Izlučivanje sluzi
Infiltracija leukocita
Oštećenje epitela
Bronhospazam
CITOKINI
nakupljanje
upalnih
stanica
Tip I
IgE posredovane
preosjetljivosti
23
Mastociti i bazofili
• Stanice hematopoetskog porijekla koje se
nalaze u tkivima (vezivno tkivo kože i sluznica
dišnog, probavnog i spolnomokraćnog sutstava
te uz krvne žile i limfne čvorove).
• Lokalizacija blizu površine.
• Sadrže granule s posrednicima alergijske
reakcije.
• Bazofili se nalaze u krvi.
24
25
26
Senzitacija mastocita
• Označava vezivanje alergen specifičnih
protutijela razreda IgE na mastocite.
27
Degranulacija mastocita
• Nakon ponovnog izlaganja alergenu, alergen se veže za IgE na mastocitima što dovodi do degranulacije i oslobađanja posrednika (histamin).
28
Sinteza derivata arahidonske
kiseline i citokina
• Mastociti su važan izvor prostaglandina i
leukorijena i citokina koji sudjeluju u
alergijskoj reakciji.
29
RANA I KASNA FAZA ALERGIJSKE REAKCIJE TIPA I
Degranulacija
mastocita
Rana faza (5 do 30 minuta
nakon kontakta s alergenom)
HISTAMIN:
Vazodiltacija
Povećana propusnost kapilara i venula
Kontrakcija glatkih mišića (bronhokonsrikcija)
ACETILKOLIN
Vazodilatacija
Bronhokonstrikcija
Enzimi koji aktiviraju kinine
Vazodiltacija
Bronhokonstrikcija
Kasna faza: 2-8 sati nakon
Izlaganja, a traje danima
SINTEZA
PROSTAGLANDINA
I LEUKOTRIJENA
SINTEZA CITOKINA
Djelovanje slično
histaminu i acetilkolinu
ali je produljeno
CITOKINI DJELUJU
NA NAKUPLJANJE
EOZINOFILA I DRUGIH
UPLANIH STANICA
Zaštitni
učinak
kod
infekcije
parazitima 30
Sustavna anafilaktička reakcija
• Anafilaksija je sustavna, po život opasna reakcija preosjetljivosti pri čemu dolazi do sustavne vazodilatacije s padom krvnog tlaka (šok), bronhokonstrikcijom i otežanim disanjem, povećanom propusnošću krvnih žila posljedičnim edemima.
• Može se kontrolirati davanjem adrenalina koji izaziva konstrikciju glatkih mišića krvnih žila i bronhodilataciju.
31
Lokale reakcije
preosjetljivosti• Lokalne reakcije (atopijske) nastaju uglavnom
zbog lokalnog izlaganja alergenu.
• Atopija je posljedica genetski uvjetovanog IgE odgovora na uobičajene alergene koje nalazimo u okolini.
• Relativno su česti poremećaji (SAD 1 od 10 osoba ima atopijsku reakciju).
• Najčešći oblici su: urtikarija, alergijski rinitis, atopijski dermatitis, alergija na hranu i različiti oblici bronhalne astme.
32
Alergijski rinitis (peludna
groznica)• Alergijski rinitis definiran je kao
simptomatski poremećaj nosne sluznice koji se javlja nakon dodira s alergenima iz okoline pri čemu nastaje upalna reakcija.
• Neki ljudi imaju alergijski rinitis samo tijekom određenih razdoblja u godini, primjerice na proljeće ili jesen (sezonski alergijski rinitis, naziva se i peludnom hunjavicom). Drugi ga pak mogu imati u bilo koje doba godine (nesezonski alergijski rinitis).
• Prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije 10 do 25% stanovništva u svijetu boluje od nekog oblika alergijskog rinitisa. PELUD
33
Koji su simptomi alergijskog
rinitisa?
• Najčešći simptomi alergijskog rinitisa su:
kihanje, začepljen nos i curenje vodenog
sekreta iz nosa, svrbež i crvenilo nosa i
očiju, osjećaj peckanja i suzenje očiju, te
podražajni kašalj i grebanje u grlu.
34
Što uzrokuje alergijski rinitis?
• Sezonski alergijski rinitis može uzrokovati pelud korova, trava ili stabala.
• Kućna prašina, perje, plijesni, dlake životinja i neki lijekovi (npr. nesteroidni protuupalni lijekovi) mogu izazvati nesezonski alergijski rinitis.
• Iznenadne promjene temperature, fizički napor, duhanski dim te onečišćenost zraka mogu pogoršati simptome.
35
Alergija na hranu
• Alergijske reakcije na hranu posredovane IgE-protutijelima vrlo su raznolike.
• Mogu uzrokovati sustavne reakcije opasne po život (anafilaktički šok) ili zahvatiti jedan ili više organskih sustava.
• Najčešće su kožne reakcije (urtikarija, angioedem, atopijski dermatitis).
• Nerijetko se alergija na hranu očituje samo tzv. oralnim alergijskim sindromom, odnosno osjećajem pečenja ili svrbeža jezika, otokom jezika, usnica, nepca ili ždrijela.
• Zahvaćenost dišnog sustava može se očitovati simptomima astme i alergijskog rinitisa.
• Simptomi alergije na hranu u probavnom sustavu su grčevi, mučnina, povraćanje i proljev. Grčevi su čest simptom alergije na hranu u dojenačkoj dobi.
36
Tip II preosjetljivosti
• Posredovane su IgG ili IgM protutijelima specifičnim za antigene na površini stanica ili drugih sastojaka tkiva.
• Primjeri tipa II reakcije su transfuzijske reakcije, hemolitičke bolesti novorođenčadi (Rh inkompatibilnost) i reakcije na neke lijekove
protutijela
Uništavanje
stanica
posredovano
protutijelima
Aktivacija
komplementa
Opsonizacija
i fagocitoza
37
Tip III preosjetljivosti
• Posredovana netopljivim imuno kompleksima antigena- protutijela, aktivacijom komplementa i upalnom reakcijom.
• Imuni kompleksi nastali u cirkulaciji izazivaju oštećenja kada se nađu u dodiru s stjenkom krvnih žila ili kada se nakupljaju u tkivima (glomeruli bubrega, krvne žile kože ili sinovija zglobova)
38
Posljedice i bolesti izazvane tipom
III
• Vakulitisi (upale krvnih
žila) koje se mogu naći u
sklopu sustavnog lupusa i
akutni glomerulonefritisi.
• Oštećenje je rezultat
indirektnog djelovanja
aktiviranog komplementa.
• Osim lokalnog učinka
mogu biti prisutni i
sustavni simptomi
(serumska bolest)
Upalne
stanice
Imuni
kompleksi
39
Sustavni poremećaji imunih
kompleksa (IK)
• Serumska bolest je sustavni poremećaj imunih kompleksa koji nastaje kao posljedica nakupljanja imunih kompleksa u krvnim žilama, zglobovima i bubrezima.
• Istaloženi IK aktiviraju komplement, aktivirani komplement povećava propusnost krvnih žila i izaziva nakupljanje upalnih stanica (rezultat nastanak edema i oštećenje tkiva).
• Naziv serumska bolest je prvi put uveden za stanje koje nastaje 7 dana nakon davanja antitetanus konjskog seruma, a koje karakterizira osip, limfadenopatija, artralgija i ponekad neurološki ispadi.
40
Lokalni poremećaji
• Arthusova reakcija je
lokalizirana nekroza kože
izazvana imunim
kompleksima.
41
Tip IV preosjetljivost posredovana
stanicama
• Stanična imunost a ne imunost
posredovana protutijelima.
• Stanična imunost je nužna za uništavanje
mikroba, a patološka može biti u različitim
autoimunim bolestima i kontaktnim
dermatitisma.
42
ANTIGEN
IMUNOPREDOČNE
STANICE
CD4 LIMFOCITI
T
CD8 LIMFOCITI
T
CILJNA
STANICA
AKTIVIRANI
CD4 LIMFOCITI
T
CITOKINI
KOJI
POTIČU
STANIČNU
IMUNOST
TIP IV
STANICAMA
POSREDOVANA
PREOSJTELJIVOST
43
TURBEKULINSKI TEST
Lokalno nakupljanje
Th1 limfocita i
makrofaga
nakon davanje
turbekuloznog antigena
44
Zaključak
• Reakcije preosjetljivosti i alergijski poremećaji
nastaju kao odgovor na antigene u okolini kao
što su hrana, lijekovi koji zapravo ne izazivaju
odgovor u većine ljudi.
• Th2 pomočnički limfociti važni su tip I odgovoru
ili odgovoru posredovanom IgE protutijelima koji
je karakterističan za atopijske bolesti (anfilaksija,
peludna groznica).
45
Autoimune bolesti
• Autoimunost je stanje u kojemu organizam
zatajuje u razlikovanju vlastitoga i tuđega;
pritom on vlastito zamjenjuje tuđim i na
njega imunosno reagira.
• Autoimune bolesti mogu zahvaćati gotovo
sve stanice ili tkiva u organizmu (sustavni
lupus) ili pak pojedine stanice ili tkiva.
46
Tbl 15-18
47
Izostanak imunotolerancije
• Tolerancija na vlastito.
• Sustav ljudskih leukocitnih antigena (HLA, skraćeno od engl human leukocyte antigens) čine biljege vlastitog.
• U pokretanju specifične imunosne reakcije, nakon preradbe antigena nastali antigenski peptidi spontano se vežu na HLA izražene u imunopredočnoj stanici.
• Tim vezivanjem antigenskih peptida na HLA-molekule, oblikuje se imunogenični sklop koji pokreće limfocitne reakcije stečene imunosti.
48
ANTIGENSKI
RECEPTOR LIMFOCITA
T PREPOZNAJE
SKLOP
ANTIGENIČNOG
PEPTIDA I MOLEKULE
HLA
49
Mehanizmi imunotolerancije
• Centralna tolerancija: eliminacija
limfocita T i limfocita B rekativnih na
vlastito u timusu i koštanoj srži.
• Periferna tolerancija označava uklanjanje
ili inaktivaciju u perifernim tkivima
potencijalno autoreaktivnih limfocita.
50
51
Mehanizmi nastanka autoimunih
bolesti
• Nasljedni čimbenici, geni koji kontroliraju toleranciju i izvanjski čimbenici (infekcija) koji mogu potaknuti aktivaciju autoreaktivnih limfocita.
• Spol odnosno spolni hormoni (primjer sustavni eritematozni lupus koji je daleko češći u žena).
• Estrogeni stimuliraju imunosni odgovor a androgeni inhibiraju.
52
Genetski čimbenici
• Određeni HLA genotipovi se češće javljaju kod pojedinih bolesti.
• U gotovo 90% bolesnika s ankiloznim spondilitisom nalazimo HLA-B27.
• Ankilozantni spondilitis (AS) ili Bechterevljeva bolest je kronična i često progresivna bolest koja je u prvom redu karakterizirana bolovima i upalom zglobova kralježnice.
• Ankilozantni spondilitis pogađa zglobove između kralježaka i sakroilijakalne zglobove (područje gdje se kralježnica spaja sa zdjelicom).
53
Okolišni čimbenici
• Okolišni čimbenici (infekcije) mogu
dovesti do autoimunosti.
• Pretpostavljeni mehanizmi su: gubitak
tolerancije, otpuštanje sekvestriranih
antigena, molekularna mimikrija i
superantigeni.
54
Gubitak periferne tolerancije
(anergije na vlastito)
• Za potpunu aktivaciju limfocita T potrebna su dva signala (signal 2 kostimulacijski signal).
• Većina normalnog tkiva nema izražaj receptora signala 2.
• Signal 2 u tkivu može nastati nakon infekcije, nekroze ili upale tkiva.
55
Opuštanje odijeljenih
autoantigena
• Normalno tijelo ne proizvodi protutijela
protiv vlastitih antigena.
• Vlastiti antigeni koji su odvojeni od
imunosnog sutava tijekom razvitka mogu
izazvati imunosnu rekaciju ako dođu u
konatakt s istim.
• Primjer su antigeni oka ili sperme.
56
Molekularna mimikrija
• Križna reaktivnost nastaje zato što neke
tjelesne tvorbe i hemolitički streptokoki
skupine A imaju istovjetne neke
antigenske epitope.
• Primjerice, reumatska vrućica nastaje u
povodu infekcije hemolitičkim
streptokokom grupe A.
57
Superantigeni
• Predstavljaju molekule
nekih mikroba (streptokoka
i stafilokoka) koji imaju
sposobnost aktivacije
velikog broja limfocita T
CD4+.
• Superantigeni su
uključeni u nastanku neki
bolesti (trovanje hranom i
toksični šok sindrom)
58
Zaključak
• Autoimune bolesti predstavljaju stanja u kojima je poremećena tolerancija na vlastito zbog čega dolazi do aktivacije imunosti i oštećenja vlastitih stanica i tkiva.
• Tolerancija na vlastito rezultat je centralne i periferne tolerancije.
• Okidači autoimunosti nisu poznati ali čini se da genetski čimbenici (HLA) i okolišni čimbenici (infekcije) mogu imati ključnu ulogu.
• Spol ima značajnu ulogu.
59
Upalne reumatske bolesti
• Mogu imati različitu kliničku sliku.
• Zajedničko ovim bolestima je lokalizirana i
sustavna upala koja uzrokuje oštećenje
vezivnog tkiva i unutarnjih organa.
• Mogu nastupiti kao akutne bolesti i
kronične bolesti.
60
Urični artritis (podagra, GIHT)
• Urični artritis je akutna upala zglobova
uzrokovana kristalima urične kiseline.
• Javlja se u 4% američke populacije, a češći je
kod muškaraca (3x).
• Kristali urata uzrokuju upalu zglobova (najčešće
je zahvaćen korijen nožnog palca).
• Bolest može napredovati u kronični oblik koji
dovodi do kroničnog oštećenja zglobova.
61
62
Kristali
urične
kiseline
Aktiviraju
upalne posrednike – sustav komplementa,
kinine
Fagocitoza
aktivacija imfalamasoma i
proizvodnja proupalnih citokina IL-1, IL-18
Imunosni vaskulitisi• Iumuni kompleksi mogu uzrokovati akutni
vaskulitis malih krvnih žila.
• Promjene mogu zahvatiti kožu
(leukocitoklastični vaskulitični osip),
zglobove (mali i srednje veliki zglobovi) i
bubrege (glomerulonefritis posredovan
imunim kompleksima).
• Osim imunih kompleksa postoji još
granulomatozni vaskulitis - Wegener,
polyarteritis nodosa). 63
Sustavni eritetematozni lupus
(SLE)• Primjer sustavne autoimune upalne
bolesti;
• Bolest ima razdoblja egzacerbacije i
remisije.
• Zahvaćena je koža, zglobovi, bubrezi,
mozak, krvne stanice.
• Prevalencija je 30 na 100000 stanovnika.
64
Etiologija
• Kompleksna bolest u kojoj genetski i
okolišni čimbenici imaju ulogu u nastanku
bolesti.
• Okolišni čimbenici kao što su virusi i neki
lijekovi mogu potaknuti nastanak ove
bolesti.
• U ovoj bolesti se stvaraju autoantitijela
protiv autoantigena (autoantigeni jezgre –
posebno su izraženi pri apoptozi stanica). 65
Sindrom Sjögren
• Kronična autoimuna bolest koja zahvaća
egzokrine žlijezde.
• Karakterizira je suhoća očiju i usta.
66
Upalne miopatije
• Ovdje spadaju polimiozitis i dermatomiozitis.
• Karakterizira ih progresivna mišićna slabost koja
zahvaća ruke, noge i mišiće trupa.
• Bolesnici imaju poteškoće pri ustajanju, hodanju
po stepenicama, teško se mogu počešljati.
• Uznapredovali i posebno teški oblici ove bolesti
imaju poteškoće pri gutanju.
67
Reumatoidni artritis
• RA je kronična sustavna upalna bolest koji
karakterizira simetrična upala brojnih
perifernih zglobova.
• Jedna je od najčešćih upalnih reumatskih
bolesti koju karakterizira kronična upalna
proliferacija sinovijalne membrane
zglobova, koja dovodi do oštećenja
zglobne hrskavice i nastanka koštanih
erozija. 68