PIC/S GMPガイドに沿った医薬品品質システムよりよい医薬品づくりを...

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よりよい医薬品づくりを⽀援する「GMP Platform」

2015/03/17 GMP Seminar @ Toyama Pharmaceutical Association®

PIC/S GMPガイドに沿った

医薬品品質システム

株式会社シーエムプラス高橋治

2015/03/17 GMP Seminar @ Toyama Pharmaceutical Association© Copyright CM Plus Corporation. All Rights Reserved.

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1. PIC/Sの概要

PIC/Sの成り立ちと日本の加盟

PIC/S GMPガイドの概要

2. 国内GMP要件の変化

製品品質の照査

原料等の供給者管理

原料検体の採取と試験

参考品等の保管

安定性モニタリング

バリデーション基準

3. 経営陣の責任

EU GMP改正との関連

品質マニュアル

マネジメントレビュー

4. 品質リスクマネジメント

典型的誤解とあるべき姿

Q9の手法の適用事例

・特性要因図

・リスクランキング

・欠陥モード影響解析等

本日の研修内容

1. PIC/Sの概要

















・特性要因図



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各国のGMP規制

薬局等構造設備規則（新改正：平成26年厚生労働省令第8号）

医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令（新改正：平成26年厚生労働省令第87号）

米国 cGMP21 CFR Part 210及び 211（Part 1271：人細胞組織由来）

EU-GMPEudraLex Volume 4

中国GMP药品生产质量管理规范

WHO GMPTechnical Report として領域毎に逐次公表

規制要件の違いは輸出入の障害 !!

承認申請やGMPの国際調和


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新医薬品承認審査の基準を国際的に統一、開発・承認申請の非効率を

減らし、より良い医薬品をより早く患者のもとへ届ける。

日米欧行政当局

と業界団体により

1990年4月発足

ICH:日米EU医薬品規制調和国際会議

ICH行政：欧州委員会 (EC)欧州医薬品庁 (EMA)

業界：欧州製薬団体連合会 (EFPIA)

行政：食品医薬品庁（FDA）

業界：米国研究製薬工業協会 (PhRMA)

オブザーバー：

世界保健機関（WHO）カナダ保健省（Health Canada）欧州自由貿易連合 (EFTA)※

行政：厚生労働省(MHLW)医薬品医療機器総合機 (PMDA)

業界：日本製薬工業協会 (JPMA)

※ アイスランド、ノルウェイ、スイス、リヒテンシュタイン

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ICHガイドライン：承認申請とGMPの国際調和

品質uality

安全性afety

有効性fficacy

複合領域ultidisciplinary

Q1 A〜F : 安定性 (1994〜2003) ※

Q２ A〜B : 分析バリデーション (1995〜97)

Q3 A〜C : 不純物 (1995〜98)

Q4B : 薬局方 (2009〜）

Q5 A〜E : 生物薬品の品質 (1998〜2005)

Q6 A〜B : 規格及び試験方法 (2001)

Q７ (Q7A) : 原薬GMP (2001)

Q7B案 : 医薬品品質システム、製剤GMP

Q8 : 製剤開発 (2006) ←

Q9 : 品質リスクマネジメント(2006) ←

Q10 : 医薬品品質システム(2010) ←

Q11 : 原薬の開発と製造（2014) ※ Q１F: 2006廃止

各国法規制との関係に課題

日米欧の行政当局と業界団体により1990年4月発足

http://www.pmda.go.jp/ich/ich_index.html


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PIC/S: 規制当局間の国際協力の枠組み

PICの限界

EUの法律により域外の

国は参加できなくなった

欧州 PIC （1970～）Pharmaceutical Inspection Convention

目的査察の相互認証GMP要件の調和査察システムの統一査察官の訓練情報交換、相互信頼

形態法的地位を有する加盟国間の正式な国際協定

PIC Scheme（1995～）Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme

法的地位を有さない規制当局間の非公式な国際協力の枠組み

PIC/S = PIC and PIC SchemePIC と PIC Scheme を併せて運用し、

GMPの分野で建設的な協力関係を提供

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PIC/S加盟国数※の推移

0

10

20

30

40

50

加

盟

国

数※

欧州内（EU非加盟国を含む）

米国 FDA加盟 (2011)

日本 MHLW / PMDA加盟申請 (2012/03)

日本加盟43カ国 46機関※

(2014/07)

欧州外

※ 加盟当局の所属国数※ 日本は厚生労働省、総合機構、47都道府県当局を併せて１機関の扱い

オーストラリアTGA加盟 (1993)

ICH 発足(1990)

P IC /SP IC


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日本のPIC/S加盟までの当局の取組み

2010～厚生労働科学研究「GMP査察手法等の国際整合性確保に関する研究」

2010.7～ PIC/S GMP Guide と国内通知等の比較分析

2012.2.1 薬食監麻事務連絡

「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について」

2013.3.28 一部改正

⇒ Part I 第4章、Annex 6, 7, 11, 13の改正（2013.1.1）を反映

# GMP Platform 会員登録（無料）が必要です

2012.2.16 薬食監麻発0216第7号「ＧＭＰ調査要領の制定について」

2012.3.9 厚生労働省・医薬品医療機器総合機構・都道府県当局がPIC/S 加盟申請

http://www.gmp-platform.com/column/06/0609/translation.php

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日本のPIC/S加盟までの当局の取組み

2012.3.30 薬食監麻発0330第1号「品質マニュアルの配布について」

薬食監麻発0330第3号「GMP調査当局共通の手順書の配布について」

2013.8.30 薬食監麻発0830第1号「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び

品質管理の基準に関する省令の取扱いについて」

⇒ GMP施行通知の改正等

2013.12.19 薬食監麻事務連絡「GMP事例集（2013年版）について」

2014.5.19 PIC/S 加盟（2014.7.1）承認

PIC/S GMP の拘束力が明確に !


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PIC/S GMP と EU-GMP PIC/Sのルーツ「PIC」はヨーロッパ域内の国家間協定

PIC/S GMP と EU-GMP（EudraLex Vol. 4）は「概ね」同じ

PIC/S GMPガイドと EU-GMP との違いは ?

EU-GMP：欧州の「Directive」に基づく、企業への法的規制

PIC/S GMP：欧州域外を含む加盟当局が査察する際の共通基準

• EU Directive の引用は削除

• EU固有の QP（Qualified Person）制度に関する事項は削除

または資格要件を伴わない Authorised Person に置換え

他に用語の微調整等はあるが、技術的要件は同一

EU-GMPは比較的頻繁に改正される

• PIC/Sで調和手続が完了してから反映 ⇒ 改正のタイムラグ

・製造管理者・品質保証責任者・あらかじめ指定した者

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PIC/S GMPガイド

Part I 医薬品（製剤）に関する基本要件

第1章品質マネジメント

第2章職員

第3章構造及び設備

第4章文書化

第5章製造

第6章品質管理

第7章受委託製造及び試験

第8章苦情及び製品回収

第9章自己点検

Part II 医薬品（原薬）に関する基本要件

≒ ICH Q7

EudraLex Vol.4

Pharmaceutical Quality System

（医薬品品質システム）として改正

2013年1月施行 ⇒ PIC/Sに未反映


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PIC/S GMPガイド付属書

Annex 1 無菌医薬品の製造

⇒ 日局参考情報 G4 で調和

Annex 2 ヒト用の生物製剤の製造

Annex 3 放射性医薬品の製造

Annex 4 免疫製剤以外の動物用医薬品の製造

Annex 5 動物用免疫製剤の製造

⇒ 動物薬については国内未導入

Annex 6 医療用ガスの製造

Annex 7 植物性医薬品の製造

Annex 8 出発原料及び包装資材のサンプリング

⇒ 適用に伴う実務上の負荷が大きい?

Annex 9 液剤、クリーム、軟膏の製造

Annex 10 定量噴霧式エアゾール製品の製造

Annex 11 コンピュータ化システム

Annex 12 医薬品製造における電離放射線の使用

Annex 13 治験薬の製造

Annex 14 ヒト血液及び血漿由来製剤の製造

Annex 15 適格性評価とバリデーション

⇒ EudraLex 改正が予定されている

Annex 16 欠番（Qualified Person）

Annex 17 パラメトリックリリース

Annex 18 欠番（ICH Q7： Part II に移行）

Annex 19 参考品及び保存品

⇒ 適用に伴う実務上の負荷が大きい?

Annex 20 品質リスクマネジメント（ICH Q9）

用語集

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1. PIC/Sの概要

















・特性要因図





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品質リスクマネジメントと製品品質の照査

平成25年薬食監麻発 0830 第1号

記

第１品質リスクマネジメントの活用について

品質リスクマネジメントは、医薬品又は医薬部外品を適切に製造する品質システム

であるGMPの製造・品質管理を構成する要素であるとともに、・・・・・

第２製造・品質管理業務について

ＧＭＰ省令第５条に規定する製造・品質管理業務は、製品品質の照査を含むこと。

製品品質の照査は、・・・・・

「品質リスクマネジメント」と「製品品質の照査」は

GMPの要求事項 !!

通知には具体的記載なし!?

PIC/S GMPガイドに従う !!

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製品品質の照査： PQR（Product Quality Review）

既存の工程の一貫性、原料及び製品の規格の適切性を検証

試験結果、逸脱、変更、苦情などの傾向に着目

⇒ 製品及び工程の継続的改善につなげる

通常毎年 1 回実施（米国は「少なくとも」年 1 回）

根拠条項： PIC/S Part I, 1.4

PIC/S Part II, 2.6 （ICH Q7, 2.5）

21CFR 211, Subpart J, §211.180 (e)

※ 米国では Annual Product Review または Product Annual Review の呼称が一般的

厚生労働科学研究「製品品質の照査報告書記載例」が参考となる

（平成26年6月13日付薬食監麻事務連絡）

要件の本質は共通 !!


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製品品質の照査対象： PIC/S GMP Part I

1. 出発原料（含：包材）、特に新規品

2. 工程内管理、終製品の試験結果

3. 不合格バッチ（それらの調査）

4. 重大な逸脱・不適合、調査、CAPAの有効性

5. 変更（工程・分析方法）

6. 製造販売承認の変更（含：輸出品）

7. 安定性モニタリング（結果・傾向）

8. 返品、苦情、回収（それらの調査）

9. 以前に実施したプロセス・装置の是正の妥当性

10. 新規製造販売承認時・変更時のコミットメント

11. 装置・ユーティリティーの適格性状況

12. 委託先／委託元との取り決め更新状況

GQPとGMPの役割分担と情報共有を

取決めておく !!

コンカレントバリデーションや安定性試験の継続等

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これで足るのか??

製品品質の照査：原料や製品の試験結果（例）

製造番号定量不純物A 各不純物単一不純物合計水分含量

≧98.0% 0.50% 0.10% 0.30% ≦0.5%001 99.23% 0.241% 0.028% 0.070% 0.12%002 98.85% 0.334% 0.025% 0.063% 0.22%003 98.92% 0.357% 0.041% 0.103% 0.33%004 99.30% 0.250% 0.018% 0.045% 0.18%005 99.15% 0.318% 0.032% 0.080% 0.27%006 99.22% 0.205% 0.027% 0.068% 0.19%007 98.48% 0.291% 0.033% 0.083% 0.42%008 99.03% 0.303% 0.036% 0.090% 0.11%009 98.97% 0.326% 0.052% 0.130% 0.36%010 98.86% 0.354% 0.043% 0.108% 0.24%

照査結果：年間10ロット製造し、全て規格に適合した。

ゴールは一覧表作成ではない ⇒ 傾向の評価・考察が重要

※ 通常、計算は規格より1桁多く（２桁下で切り捨て）

平均 99.00% 0.298% 0.034% 0.084% 0.27%標準偏差 0.24% 0.051% 0.010% 0.025% 0.10%

Cpk 1.37 1.32 2.24 2.91 0.84

工程能力指数 Cpk ＜ 1乾燥工程を見直す必要は ?


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製品品質の照査：工程能力指数による評価Process Capability Index

規格幅に対するバラツキの程度を示す指数

両側規格のときは、上限と下限でそれぞれ計算して、

どちらか小さい方を採る

Cpk ≧ 1.33 が望ましい ⇒ 工程は安定している

規格限度まで 1σ 分の余裕がある

Cpk ＜ 1.0 なら改善の必要性を考慮すべき

3σが規格幅より大きい ⇒ 規格外の確率 0.27%

後工程で調整する工程管理値など、対応不要の場合もあり

Cpk ＝| 規格限度値ー平均値｜

標準偏差 × 3

370 ロットに 1 回

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製品品質の照査： Shewhart管理図による評価

変動の「傾向」を評価 ⇒ 異常が認められたら原因を考察

工程に固有の変動を勘案する

（例）キャリーオーバーによる収率の周期的変動

0.00%

0.10%

0.20%

0.30%

0.40%

0.50%

0.60%

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

0.50

0.40

0.30

0.20

0.10

0.00

0.60

不純

物A

(%

)

製造番号

規格上限

平均＋3σ

平均－3σ

平均測定値

傾向の異常判定ルール（例）

JIS Z9021（ISO 8258）

• ＞3σ の点がある

• 9点連続で中心の同じ側

• 6点連続で増加／減少

• 14点が交互に増減

（特定周期の変動）

• 連続 3点中2点＞2σ

• 連続 5点中4 点＞1σ

• 連続15点≦1σ

• 連続 8点＞1σ

数値の一覧表よりReviewer Friendly !

Cpk = 1.32


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製品品質の照査：実施時期（例）

1年間の製造ロットを対象に、一斉に実施

長所：例えば、1月～12月の製造ロットを2月末までに照査

⇒ 次年度4月からの改善計画に反映しやすい

短所：一時期に照査作業が集中する

⇒ 照査に長期を要し、タイムリーな改善ができないこともある

製品をグループ化し、締めを年間に分散（毎月、四半期毎など）

一覧表やグラフのデータを日常的に蓄積、照査時は評価・考察に注力

コンピュータシステム（LIMS、ERP 等）を利用して集計

出荷前の記録照査時などに Excel ワークシートに蓄積

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製品品質の照査：製造ロットが少ない場合

数ロット以下では統計処理に意味がない

そのことを理由に、傾向を評価しないのは本末転倒

データを複数年にわたって蓄積し、年 1 回ローリングで評価

PIC/S GMP Part I, 1.4

Regular periodic or rolling quality reviews of all licensed

medicinal products, including export only products, should be

conducted ・・・・

和訳（薬食監麻事務連絡）

輸出専用製品も含めた、全ての許可医薬品の定期的又は随時の

通常品質照査は・・・・

原文に示されたヒントが消えてしまった !?


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製品品質の照査：逸脱・苦情

発生時に分類タグを付ける ⇒ 照査時に改善の焦点を絞りやすい

例えば、工程： □ 秤量 □ 調製 □ 包装 □ 試験 □ 保管

原因： □ 品質システム □ 供給業者 □ 構造設備

□ 製造・試験手順 □ 製品設計 □ 顧客

※ 原因を「人為的ミス」に帰結させると根本的改善が困難

件数は生産規模で割って評価 ⇒ リスクを製品間で比較しやすい

例えば、逸脱件数：製造ロット数あたり

苦情件数：製品（個装）出荷数あたり

※ 出荷数は製品規模の指標 ⇒ 製造とのロット同期は重要でない

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出発原料 Starting Materials（Part I 第5章）

5.26 （前略）取扱い、ラベル表示及び包装要件、ならびに苦情及び不合格判定手順

を含め、当該出発原料の製造及び管理のすべての側面について、製造者及び

供給者と論議することは有益である。

委託生産及び分析 Contract Manufacture and Analysis（Part I 第7章）

7.1 契約下で取り決められた製造・分析および関連する技術的取り決めを網羅する

文書による契約書がなければならない。

7.3 委託者は、必要な業務を適切に実施するための受託者の能力を評価する責任

があり、本ガイドに示されたGMPの原則とガイドラインが遵守されることに対し

て、契約により責任を負う。

PIC/S要件の厳しさ：「出発原料」＜「委託生産」

「出発原料」と「委託生産」の線引きは何か?

製剤添加物や包装資材に、取決めや監査は不要か?

：出発原料と委託生産


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原料等の供給者管理：重要な原料及び資材

平成25年薬食監麻発 0830第1号記第3 別紙1（逐条解説）

11. 第11条（品質管理）関係（8）

ウ．原料等の供給者管理

（イ）重要な原料及び資材は、供給者との間で製造及び品質に関する取決め

を行うこと。

（ウ）供給者と取り決めた内容に従って製造及び品質の管理ができていることを

リスクに応じて適切に確認すること。

平成25年12月19日薬食監麻事務連絡「GMP事例集（2013年版）」

［問］ GMP 11-84 「重要な原料及び資材」とは、どのようなものを指すのか。

［答］品質確保のために重要な原料及び資材を意味し、リスクに応じて

品質部門によりあらかじめ定められたものを指す。

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原料等のリスクの考え方（例）

原薬

GQP要件として、取決めと GMP確認（監査など）が必要

製剤添加剤

患者に投与される製剤に配合される ⇒ 高リスク

• 配合量が多いもの

• 製剤の Critical Quality Attribute （重要な品質特性）への影響が大きいもの

• 生物由来原料基準の適用を受けるもの

• 多くの製品に使用するもの

一次包材（直接容器 and/or 内袋）

製剤に接触する ⇒ 中程度のリスク

• 無菌製剤の容器、栓

• 液剤やクリーム剤の容器

原薬より高リスクの要素も!?

品質問題が広範囲に波及!!

表面に液相が接触 !!

製造販売業者


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原料検体の採取と試験： PIC/S Annex 8

確認試験は、入荷した全個装から採取した個々の検体で実施

異品種や偽造品の確実な排除が主目的

日本では従前になかった要件!!

※ 改正施行通知、事例集 2013 で言及なし

※ 原薬製造所では要件でないと思われる

全個装確認試験の省略要件は厳しい

製造者の品質システムが検証されている

不適性なラベル表示がひとつもないことを保証できる手順

製造者から直送されるか、製造者が封緘した容器

注射剤の原料は省略不可

仲介業者が供給する原料（製造者不明または未監査）は省略不可

製造所にとって大きな負担増 !!

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全個装確認試験への対応

承認された試験法でなく、代替試験法を用いてもよい

近赤外スペクトル：試料の前処理が不要

検体採取の負荷は必ずしも解消しない

ピークが幅広い ⇒ 特異性が低い

ラマンスペクトル：近赤外よりピークがシャープ

プラスチックやガラスの容器外から測定可

装置が高価 ⇒ 近赤外との差は縮小?

全個装試験なしで仮判定し、秤量工程で検体採取する選択肢か

異種品や偽造品がもたらす結果は重大だが、発生は極めて稀

廃棄のリスクを受容し、後追いで全個装試験を実施


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確認試験以外の検体数

採取する検体数は、統計的に決定（Annex 8 §4）

根拠なく 1 個装から採取

することは認められない

例えば、JIS Z 9015-1 の

通常検査水準 II を用い、

実績に応じて水準を変更

コンポジットサンプルで試験する場合、混合することの妥当性を評価

個々の検体を混合せずに試験して、均一性をバリデート

# 労力の割に科学的合理性は希薄かもしれない

原料の重要度、性状、製造工程などを考察 ⇒ 採取手順等に記述

例えば：液体／粉末／塊状、包装前の混合工程の有無

プロセスバリデーション状況、端物個装の由来など

個装数N

JIS Z 9015-1※通常検査水準√n + 1

I II III

8 2 2 3 4

15 2 3 5 5

25 3 5 8 6

50 5 8 13 9

100 8 20 32 11製品品質の照査など

※ ISO 2859-1相当

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参考品等の保管： PIC/S Annex19

参考品と保存品が別々に定義されている

参考品（Reference Sample）：

管理外へ出荷した後の疑義により、将来に品質評価が必要になった

場合に備えて保管する分析試験用のサンプル

保存品（Retention Sample）：

市場にある製品との同一性を確認するためのサンプル

終製品を法定表示された包装単位（個装箱等）で保管

※ 日本の旧GMP施行通知では「参考品」のみ定義され、Annex 19 の

「参考品の目的」と「保存品の形態」を含む

※ Part II（ICH Q7） 11.7 では「参考品 / 保存品」（Reserve / Retention

Sample）を区別せずに表記しているが、Annex 18の「参考品」に相当


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参考品の保管対象

従来の「終製品」から拡張!!

製剤の出発原料：原薬および添加剤

（工程で使用する溶媒、ガス、水は対象外）

包装資材

工程管理試験の対象となる中間製品

（安定性が保たれる場合）

国内通知における終製品以外の保管対象

⇒ リスクを考慮して製造業者等が自ら決定 !!

製品に与える影響の程度 ⇒ 「重要な原料及び資材」を保管

過去の品質履歴、サプライチェーンの信頼性等を考慮

起こり得る疑義に際して、どんな試験検査をする（できる）のか

製造所にとって大きな負担増 !!

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原料や製品の保管と同じ条件で保管

「貯法」が指定されていない場合、通常の流通下の状況を勘案

⇒ 成り行き室温（生活空調も許容）で保管

一次包装された中間製品や印刷済み資材の「参考品」は、

「保存品」の保管で兼ねることができる

一次包材一次包材一次包材

一次包装品PTP, バイアル等

参考品

添加剤添加剤

原薬原薬

GMP注

原料・資材輸送箱包装品

印刷済

資材

保存品

個装箱包装品

法定表示あり

ジーエムピー錠10 mg

2016.10B0601

参考品・保存品の保管方法


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安定性モニタリング： PIC/S Part I §6.23～

安定性特性（不純物・溶出等）を継続的にモニター

従前の施行通知：経時変化試験のため必用量のサンプルを採取

⇒ モニタリングの要件が不明瞭

ICH Q7 11.5：既にPIC/S Part I と同様の要件

⇒ 年間 1 ロット以上でモニタリング実施

安定性特性の同等性を確認することが目的

参考品・保存品とはサンプル保管の目的が異なる

「成り行き室温」の保管では、安定性試験結果と比較困難 !!

ICH Q1の条件（25±2℃／60±5％RH 等）の保管が原則

GMP事例集2013 GMP11-69（抜粋）：

当面の間は承認条件による保存を認めるが、温湿度のモニタリングを

行うこと記載なし ⇒ 成り行き室温

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安定性モニタリング： ICH Q1条件の根拠

安定性監視プログラム On-going Stability Program（Part I 第6章）

6.24 安定性監視プログラムの目的は、製品を有効期限にわたりモニターすること、

及び製品が表示された保管条件下で規格内に留まっており、また留まり続け

ることが期待できるかを決定することである。

6.27 （前略）保存条件についての記述（製品の表示に整合する、長期試験に

対する標準化されたICH条件が用いられること）（後略）

医薬品製品情報に係る保存条件表示のガイドラインLondon, 19 November 2007 CPMP/QWP/609/96/Rev2 （抜粋）

製品が安定な試験条件ラベル表示の要件

25℃/60%RH （長期）, 40℃/75%RH （加速）

または

30℃/65%RH （長期）, 40℃/75%RH （加速）

なし

製品概要と添付文書に必要な陳述：

本医薬品は特段の保存条件を要さない。

安定性チャンバーの不足は切実!!

貯法の表示がない場合は??


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薬局方の「室温」

25℃のデータで「室温」（日局： 1 ～ 30℃）の安定性が保証できるか?

日局「室温」の上限（30℃）での長期安定性を保証しているわけではない

いわゆる「成り行き室温」は、25℃よりも穏和

富山の年間気温は?

年間平均： 14.3℃ （2014年）

平均動態温度： 19.1℃ （2014年）（日高と日低の月平均から算出）

USP における室温保存

貯法指定がないなら Controlled Room Temperatureで保存

• 15 ～ 30℃ で、平均動態温度が25℃を超えない

• 一時的な 30 ～ 40℃ は 24時間まで許容し得る

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平均動態温度 Mean Kinetic Temperature

－10 4 / Tie nn

i = 1= －10 4 ln

A B C D

1 時点温度（℃）温度（K） EXP(-∆H/RT)

2 10:00 データを入力→23.5 =B2+273.15 =EXP(-10000 / C2)

3 10:10 23.8 =B3+273.15 =EXP(-10000 / C3)

↑↓ 時間や日の刻みでも可能

145 09:50 17.6 =B145+273.15 =EXP(-10000 / C145)

146 平均 =AVERAGE(B2 : B145) 平均 =AVERAGE(D2 : D145)

147 平均動態温度（K） = - 10000 / LN(D146)

148 平均動態温度（℃） =D147 - 273.15

Ti ：各時点の温度

n ：温度データの数

参考：USP General Information <1160>

MKT = ある期間の平均速度定数 k に対応する仮想的温度－

－∆H / RTk = A eArrheniusの式：

～～～～～～

温度履歴の影響を科学的に推定!!


®

36

安定性モニタリング：リスクに応じた実践対応

使用期間中の品質変動の程度は、品目により異なる !!

保管条件

経時変化が顕著な品目 ⇒ ICH Q1 条件を保証してモニター

経時変化が緩慢な品目 ⇒ 25℃設定の一般空調も選択肢

例えば、平均動態温度 MKT = 25±2℃

測定頻度

経時変化が緩慢な品目 / 項目 ⇒ 年 1 回の測定で可

逸脱・変更ロット

逸脱ロット：リスクに応じて、安定性モニタリングに追加投入

⇒ 万一に備え、使用期限直前の頻回測定も考慮

変更ロット：安定性試験が不要でも、モニタリングに投入を考慮

19


®

37

バリデーション基準：改正の概略

平成25年薬食監麻発 0830第1号により全面改正

PIC/S Annex 15 及び米国 Guidance for Industry（2011）と調和

「工程管理の定期照査」が拡張され、「製品品質の照査」に移行

バリデーションマスタープランの考え方を提示

設備の適格性評価（DQ / IQ / OQ / PQ）の要件を整備

プロセスバリデーションの考え方を整備

「実生産規模の確認」から拡張

回顧的バリデーションの廃止

Annex 15 和訳（2012年事務連絡）における「同時的バリデーション」

⇒ バリデーション基準における「コンカレントバリデーション」

EudraLex Vol.4

Annex 15 改正の

動向にも要注目 !!


®

38

1. PIC/Sの概要

















・特性要因図




20


®

39

「性悪説」と「経営陣の責任」

経営陣

品質の終責任

製造部門品質部門営業部門

圧力

監視

収益監視

販売

報告

評価


製品

圧力

大したミスじゃないさっさと出荷しよう!

評価するまで出しちゃダメ!


®

40

PIC/S GMP における経営陣の責任

品質システムにおける責任が包括的に求められているが、

GMP要件の具体的記載は限定的

Part I （製剤）

1章原則品質目標の達成は経営上層部の責務

1.1 経営陣の責務を品質システムで明確に規定

2章 2.13 衛生管理プログラムは経営陣が推進

Part II （原薬）

2章 2.11 経営者は品質マネジメント体制に積極的に関与

2.18 規制当局の査察、重大な逸脱、製品欠陥及び

関連する措置を経営者又は管理者に報告

2.51※ 内部監査結果・是正措置を経営者に注意喚起

※ ICH Q7 では 2.41

21


®

41

EudraLex Vol. 4 における経営陣の責任

ICH Q10 に示された経営陣の責任が第1章に盛り込まれた（2013）

PIC/Sに反映されると、日本国内でもQ10の推奨が事実上のGMP要件

となる

EudraLex Vol. 4, Part I

1章 1.5 上級経営陣は有効な医薬品品質システムを保証する終責任を有し、リーダーシップと積極的関与が必須

1.6 上級経営陣が関与する定期的マネジメントレビューを実施する

1.7 経営陣の責任の記述を含む品質マニュアルまたは相当する文書を制定する

日本語と異なるニュアンス !!例えば、GMP総則

GQP総則


®

42

品質マニュアル： ICH Q10の要件

品質マニュアルの内容（第1章 §1.8）

品質方針

品質システムの適用範囲

品質システム内のプロセスの特定（順序、関連性、相互依存性）

⇒ プロセスマップ／フローチャートによる視覚化

医薬品品質システムの中での経営陣の責任

経営陣の責任（第2章）

2.1 経営陣のコミットメント

2.2 品質方針

2.3 品質計画

2.4 資源管理

2.5 内部の情報伝達

2.6 マネジメントレビュー

2.7 外部委託・購入原料の管理

2.8 製品所有権の変更（承継）

品質システムにおける上位の文書

22


®

43

品質方針： ICH Q10 §2.2 品質に関する企業全体の意図・方向を記述する方針（ポリシー）

法令規制の順守と継続的改善の促進を含める

上級経営陣が制定（例えば、社長名で表明）

社長自身の意図・方向をコミットするのではない

全職員（経営陣を含む）による活動の拠り所として記述する

企業の全階層の人々が理解していなければならない

簡潔で、わかりやすい表現で記述する

いつでも見られるように周知する

⇒ 例えば、職場に掲示、携帯用カードの配布、ウェブに掲載

継続的な有効性について定期的にレビューする

ただし、頻回に改訂する性格のものではない

顧客にも表明


®

44

品質方針：イメージ（ごく単純な例）

厚労製薬株式会社

全社品質方針

• 人々の健康に貢献するため、

高品質の医薬品を提供します。

• 品質向上と安定供給のため、

継続的な改善に努めます。

• 全ての企業活動において、

法令規制を遵守します。

2015年 3月代表取締役社長

山田太郎

ひとりひとりが理解し、考え、行動することで、魂が宿る !!

2.2 (a)品質に関する企業全体の意図・方向

2.2 (b)法令規制の順守と継続的改善の促進

2.2 (a)上級経営陣は品質方針を確立

23


®

45


レビューの対象：

製造プロセスの稼働性能モニタリングの結論

製品品質モニタリングの結論

品質システムにおけるプロセスの有効性

行政査察・顧客監査等の外部による評価

・・・・・ ICH Q10: 3.2.4, 4.1, 4.2, 4.3

レビューを行う上級経営陣とは：

企業や工場の資源を動員する責任と権限を持ち、高レベルで指揮・

管理する人または人々（Q10 用語集）

企業規模により、上級経営陣の範囲やレビュー形態は異なる

「製品品質の

照査」の結論


®

46

マネジメントレビューの実施形態（例）

上級経営陣

製造管理者品質部門の責任者製造部門の責任者

重要な

品質課題

上級経営陣


重要な品質課題


継続的改善

GMP委員会品質会議等

製造業製造販売業

評価、結果伝達経営資源の提供

定期的随時

総括製造販売責任者品質保証責任者安全管理責任者

取決めに基づく連絡

24


®

47

マネジメントレビュー：クイズ

営業部門が製品Aの増産を工場に要請していたが、品質経営会議において、

工場の品質部門が「品質に影響する恐れを払拭できないため、増産のため

の製法変更を断念したい」と上申した。

これに対して経営陣は、企業利益に大きく貢献する製品Aの増産を達成する

ために、開発研究所の技術支援を受けて変更検討を継続するよう生産工場

に指示した。

このマネジメントレビュー例では、品質部門の判断よりも企業利益を優先する

指示が出ており、品質部門の独立性を損なう不適切な運用である。

正解は不適切な運用適切に機能

社内資源の提供をコミット

継続的改善を支持

OR

「品質に目をつぶって増産せよ」の指示ではない!!

営業部門が製品Aの増産を工場に要請していたが、品質経営会議において、

工場の品質部門が「品質に影響する恐れを払拭できないため、増産のため

の製法変更を断念したい」と上申した。

これに対して経営陣は、企業利益に大きく貢献する製品Aの増産を達成する

ために、開発研究所の技術支援を受けて変更検討を継続するよう生産工場

に指示した。

このマネジメントレビュー例では、品質部門の判断よりも企業利益を優先する

指示が出ており、品質部門の独立性を損なう不適切な運用である。


®

48

1. PIC/Sの概要

















・特性要因図




25


®

49

リスク分析・評価

リスク特定

品質リスクマネジメントのキーワード

危険源：Hazard

危害：Harm

リスク：Risk

デングウイルスデング熱ヒトスジシマカが媒介

病気の重大性?感染の可能性?

リスクコントロール防虫スプレー蚊の駆除


®

50

GMP施行通知に関するパブリックコメント

意見の概要３

第１品質リスクマネジメントの活

用について

製品に対するリスク分析なのか、

製造工程（製造プロセス）に対す

るリスク分析なのか不明確です。

何に対するリスクをどの程度まで

評価をすべきなのか具体例を示し

てもらえないでしょうか。

意見に関する回答

製品の品質に係るリスクのことを

言います。

平成18年9月1日薬食審査発第

0901004 号、薬食監麻発第

0901005号厚生労働省医薬食品

局審査管理課長及び厚生労働省

医薬食品局監視指導・麻薬対策

課長通知「品質リスクマネジメン

トに関するガイドライン」も参考に

してください。

26


®

51

失敗事例： Q9ガイドラインを転記する手順書

ICH Q9を実行するために、ガイドラインの内容を手順書に落とし込もう !?

まずはガイドラインの条文を転記しよう !?

Q9の「本文」は概念の解説

Q9の「付属書」は活用し得る手法の概要説明

「何に対するリスク」を「どのように評価するか」具体的には示されていない

手順を運用できず、頓挫・・・・


®

52

失敗事例：欠陥モード影響解析（FMEA）の呪縛

FMEAでリスクを定量化できる !?

FMEAの実施こそが品質リスクマネジメント !?

FMEAによる数値化はリスクの相対評価

多くの危険源に対処の優先順位を付けるには有効

潜在的危険源が適切に抽出されていることが前提

未経験の手法の敷居が高くて、頓挫・・・・

絨毯爆撃的に適用して作業量が増大・・・・

27


®

53

実践的な品質リスクマネジメントとは？

一定レベルのリスクマネジメントは、日常のGMP活動で既に

実施されているのが一般的

（系統的な記録の有無は別として）

ICH Q9は、形式にとらわれない手段によるリスクマネジメント

も許容され（第1条）、有用である（第5条）ことを明示

すべてのGMP活動で、リスクを考慮し、リスク評価に

基づいて意思決定し、その経過を記録することが重要

ICH Q9の手法は、必要に応じて利用すればよい


®

54

典型的なQRMのプロセス（ICH Q9より）

リスク

コミュニケーション

リスク

マネジメント手法

QRMプロセスの開始

QRMプロセスのアウトプット / 結果

リスクアセスメント

リスクコントロール

リスクレビュー

事象レビュー

リスク特定

リスク分析

リスク評価

リスク低減

リスク受容

受容不可

28


®

55

リスクの特定品質不良等の「危害」を引き起こす／引き起こした「危険源」を

遡及する ⇒ Top-downのリスク特定

手法：「特性要因図」や「なぜなぜ分析」など

汚染物質や故障等の「危険源」に起因して生じ得る「危害」を

推定する ⇒ Bottom-upのリスク特定

手法：「欠陥モード影響解析（FMEA）」など

単純なケースでは無形の思考プロセスで足る場合も

危険源：Hazard

危害：Harmリスク：Risk

Top-down

Bottom-up

リスク評価の手法でもある


®

56

特性（結果 / 現象）

大要因Ａ

大要因Ｃ大要因Ｄ

大要因Ｂ

小要因

中要因Ｂ-1

小要因

小要因

中要因Ｂ-2

小要因

中要因Ｂ-3

小要因

特性要因図： Ishikawa Diagram※ / Fish Bone Chart

小要因

中要因Ａ-1

小要因

小要因

中要因Ａ-2

小要因

小要因

中要因Ｄ-1

小要因

小要因

中要因Ｄ-2

小要因

小要因

中要因Ｄ-3

小要因

中要因Ｃ-1

小要因

小要因

中要因Ｃ-2

小要因

※石川馨『品質管理入門』QCテキスト・シリーズ 1、日科技連出版社、1956年

29


®

57

特性要因図の活用事例

限度を超える不純物の検出

製造装置

原料・反応剤試験検査

反応プロセス

原料中の不純物

交叉汚染

反応剤の過不足

秤量の誤り

温度制御の不良

熱媒供給の不良

温度計の不良

撹拌の不良

モーターの異常

反応遅延

温度の低下

反応剤の不足･不均一

過剰反応

温度の上昇

反応剤の過剰･不均一

交叉汚染

検体の異常

採取時の汚染

保管時の変質

試験の異常

試薬機器

操作


®

58

なぜなぜ分析： 5 Why

「なぜ」を繰り返し問い、問題の真因・根本原因を探る

不純物増加

過反応

反応剤の局所蓄積

反応進行の中断

攪拌異常

なぜ１

なぜ２

なぜ３

急激な反応

なぜ４

なぜ５

過剰仕込

誤秤量

根本原因の排除||

是正予防措置

不純物同定の結果に基づく

秤量記録の照査

30


®

59

「５回」に絶対的な意味はない

表面的な原因調査で幕を引くことへの戒め

単なる説明で回数を稼いでも分析は深まらない

必要以上に枝分かれさせない

誤った原因から遡及しても根本原因に辿り着かない

妥当性は技術専門家（SME）が科学的に検討する

根本原因を「人」に帰結させない（犯人捜しにしない）

たとえ教育を強化しても人為的ミスは生じ得る

ミスを誘発したプロセスやシステムの原因に遡及する

なぜなぜ分析：注意すべきこと


®

60


リスク


リスク







事象レビュー

リスク特定

リスク分析

リスク評価

リスク低減

リスク受容

受容不可

31


®

61

逸脱発生報告書

リスク分析・評価：チェックリスト（例）

管理番号：

品名（製造番号）：

発見日時：発生日時：

概況：

クラス分類

□ 重度（緊急対応）

□ 出荷済みの製品に影響が及ぶ可能性がある□ 他製品の出荷判定に影響が及ぶ可能性がある□ 調査期間が製品納期を超過する可能性がある

□中程度（通常対応）

□ 重度、軽度に該当しない

□ 軽度（簡易対応）

□ 製品品質に影響する可能性がない□ 標準化された後続工程で影響を排除できる□ 既に根本原因が解明されている

リスク分析の指標連絡・調査に反映評価

リスク評価


®

62

リスク分析・評価：フローチャート（例）

他製品出荷判定に影響

出荷済の製品に影響

調査期間が納期を超過

重度の逸脱（緊急対応）

製品品質に影響

中程度の逸脱（標準対応）

軽度の逸脱（簡易対応）

可能性あり

可能性あり

後続工程で影響排除

根本原因の解明

可能性あり

可能性あり

可能性なし

未確立

標準化済

未解明

解明済

可能性なし

可能性なし

可能性なし

逸脱の発見

32


®

63

クラス分類におけるリスクマネジメントの内容

例示した「リスク分析指標」や「Decision Tree」の内容は妥当か？

標準的な「正解」はありません !!

自社の「正解」を考えることこそが品質リスクマネジメント !!

ICH Q9 に示された「原則」が拠り所となる !!

3 品質リスクマネジメントの原則

ICH Q9品質リスクマネジメントの2つの主要原則は以下のとおりである。

• 品質に対するリスクの評価は、科学的知見に基づき、かつ終的に

患者保護に帰結されるべきである。また、

• 品質リスクマネジメントプロセスにおける労力、形式、文書化の程度は

当該リスクの程度に相応すべきである。


®

64


他製品出荷判定に影響他製品出荷判定に影響

可能性あり

可能性あり

可能性あり

未確立

未解明

出荷済の製品に影響出荷済の

製品に影響


可能性なし

可能性すらないなら簡易調査で可

回収（患者保護）の検討を要す

他製品の出荷判定に要反映

分類指標の根拠（例）


重度の逸脱（緊急対応）

中程度の逸脱（標準対応）

軽度の逸脱（簡易対応）



可能性あり

標準化済

解明済

可能性なし

可能性なし

可能性なし

逸脱の発見




リスクコントロールの検討を要す

根本原因の検討を要す

患者保護に帰結しない営業リスク？安定供給の確保は患者保護に帰結

33


®

65

100 100 1000 10000

10 10 100 1000

1 1 10 100

1 10 100

リスク分析・評価：リスクマトリックス

リスクの程度をランク付けし、優先対応すべき高リスク事象を選抜

⇒ RRF： Risk Ranking and Filtering

「重大性」と「可能性」を二次元のマトリックス（積）で評価

数値化すると扱い易いが、数値化しても相対評価 !!

リスクマトリックスの例

低高

発生頻度・可能性

重

軽

結果の重大性

3 3 6 9

2 2 4 6

1 1 2 3

1 2 3

100 2 3 4

10 1 2 3

1 0 1 2

1 10 100

単純な例 Log10（重大性×可能性）

重

軽

結果の重大性

低高

発生頻度・可能性


®

66

リスクマトリックスによるRRF（例）

ある製剤原料で不溶性異物の発見が頻発

用途毎のリスクを 1 / 10 / 100 で Log10（重大性×可能性）で評価

用途重大性（根拠）

可能性（根拠）

リスク（優先度）

CAPA案

粉末充填注射剤

濾過滅菌注射液剤

コーティング錠の素錠

錠剤コーティング液

4

受入検査の検体採取を増量

篩過工程の追加 / 増強

製造業者の臨時監査 / 変更

2製造業者の臨時監査

または当面は対応しない

3受入検査の検体採取を増量

製造業者の臨時監査

1 当面は対応しない

100無菌製剤

100無菌製剤

10経口剤

10経口・可視

100除去不能

10.2μm濾過

100除去不能

15μm濾過

34


®

67

リスク分析・評価：欠陥モード影響解析

S × P × D = Risk Priority Number

（Risk Index = 3 RPN ）

スコア化

フィルタリング CAPA

結果に差がつく設定をデザイン !

原料、部品、単位操作等の

項目・要素

生じ得る欠陥モード

Failure Mode

製品、装置全体、プロセス等への

影響 EffectsBottom Up Bottom Up

発生頻度

Probability

検出性

Detectability

重大性

Severity

例）攪拌翼摩損金属混入器壁接触

原因

FMEA（Failure Mode Effects Analysis）


®

68

FMEAによるスコア化とフィルタリング（例）

RPN = S × P × D

Risk Index = 3 RPN

RPN 1 2 3 4 6 8 9 12 16 18 24 27 32 36 48 64

R I 1.00 1.26 1.44 1.59 1.82 2.00 2.08 2.29 2.52 2.62 2.88 3.00 3.17 3.30 3.63 4.00

例１リスクを許容（R I ＜ 2.5）改善が必要（R I ＞ 2.5）

例２過剰管理リスク許容改善要否を検討改善が必要

絶対的な閾値は定め難い ⇒ 優先度の相対評価 !!

Bottom-upのFMEAは、逸脱等の原因調査には不向き?

1 2 3 4

S ごく軽微軽微中程度重大

P まずない低頻度中程度高頻度

D ごく容易容易中程度困難

目的は相対的優先度の評価

S / P / D の多段階評価は困難

• 多段数だと両端を選ばない心理

• S / P / D の1点差でもRPNは逆転

むやみに複雑にしても意味がない

Risk Priority Nonsense

35


®

69


リスク


リスク







事象レビュー

リスク特定

リスク分析

リスク評価

リスク低減

リスク受容

受容不可


®

70

リスクコントロール：是正予防措置

CAPAシステムを運用していますか？

ICH Q10 3.2.2 への対応に戸惑っている企業もある

従来のGMP / GQP省令にない新たな要件ですか？

・・・改善が必要な場合には所要の措置を採る / 講じる・・・

GMP省令第13条（バリデーション）第15条（逸脱の管理）第16条（品質等に関する情報及び品質不良等の処理）第18条（自己点検）

GQP省令第 9 条（市場への出荷の管理）第10条（適正な製造管理及び品質管理の確保）第11条（品質等に関する情報及び品質不良等の処理）第13条（自己点検）

他の起点製品品質の照査、行政査察、顧客監査、マネジメントレビュー、、、

長期を要する事案の系統的な進捗管理が不十分なケースも !!

ではない !!

CAPA（Corrective Action & Preventive Action ）

36


®

71

リスクコントロールで完全に取り除けないリスクもある

CAPAの計画後／実施後にリスクを再評価

残存リスクを容認できるかどうか判断

再評価に RRF / FMEA を用いることができる

RRF / FMEA を用いる利点・限界

リスクの程度／CAPAの有効性を「見える化」できる

基本的に相対評価であり、絶対評価は困難

なぜ「見える化」するのか

GMP / GQP実務の指標が明確になる

経営陣や上級管理者への有効な説明手段となる

RRF手法の活用における労力・形式・文書化の程度は、

「見える化」の効果の程度に相応すべき

リスク受容： CAPAの有効性評価


®

72


リスク


リスク







事象レビュー

リスク特定

リスク分析

リスク評価

リスク低減

リスク受容

受容不可

製品品質の照査マネジメントレビュー

関係者との情報共有

37


®

73

ICH Q9 付属書 I に示されたQRM手法

Ｉ. 1 リスクマネジメントを促進する基本的な手法：

フローチャート、チェックシート、プロセスマッピング、特性要因図

Ｉ. 2 欠陥モード影響解析（FMEA）なぜなぜ分析

Ｉ. 3 欠陥モード影響致命度解析（FMECA）

Ｉ. 4 故障の木解析（FTA）

Ｉ. 5 ハザード分析と重要管理点（HACCP）

Ｉ. 6 潜在危険及び作動性の調査（HAZOP）

Ｉ. 7 予備危険源分析（PHA）

Ｉ. 8 リスクランキングとフィルタリング

Ｉ. 9 支援統計手法

管理図（受容管理図、算術平均および警告値を有する管理図、

累積図、シューハート管理図、加重移動平均など）、

実験計画法、ヒストグラム、パレート図、工程能力分析


®

74

「QRMの実施」は規制要件 !!

「QRM手法の実施」は規制要件ではない !!

Quality Risk Management は Management の手段

目的にすると・・・・

Quality Risk Managementは科学的な評価・管理のための

主体的な取り組み（Q10: 1.6.2）

「自ら考え、説明できること」が求められている !!

品質リスクマネジメント

Quality Risk Magnified

38


®

75

1. PIC/Sの概要

















・特性要因図





®

76

よりよい医薬品づくりを⽀援する「GMP Platform」

ご清聴ありがとうございました

GMP Platform ホームページ

GMP-eTutor® (e-learning) のご案内

Auditor育成プログラム（2015/6/10-12）のご案内

GMP Platform 会員登録（無料）のご案内

http://www.gmp-platform.com/AuditorTraining/index.html

http://www.gmp-platform.com/e-learning/?top

http://www.gmp-platform.com/register/form_new_rgst.php

http://www.gmp-platform.com/index.html

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