Physiopathologie de lHTA Plan du cours Définition de lhypertension artérielle Les conséquences de...
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Physiopathologie de l’HTAPlan du cours
• Définition de l’hypertension artérielle• Les conséquences de l’HTA
– Aigues– Chroniques : le remodelage
• Les causes de l’HTA – Que nous apprennent les maladies humaine et les modèles
expérimentaux sur la physiopathologie– HTA et rénine : le modèle Goldblatt– HTA et dysfonction endothéliale– HTA et volémie– Les formes secondaires chez l’homme
La PA : Une question de débit donc de sel et de résistances
• Paortique – POD = DC x R
• PAM ~ DC x R = Vej x f x R
• Les variations de PA sont de faible amplitude par rapport à celles de DC
DIFFICULTES D’ETUDE
• Quelle définition ? • Caractère polygénique de la régulation de la
pression artérielle• Existe-t-il un ou plusieurs organes primitivement
en cause?• Le rein et les vaisseaux sont altérés par l’HTA• Interactions permanentes entre les systèmes de
régulation
HTA : ses conséquences une tueuse silencieuse
• Peu ou pas de symptômes cliniques associés • De la forme gravissime
– Éclampsie– HTA maligne– Hémorragie cérébrale
• A l’altération chronique des organes cibles– Le cœur– Le cerveau– Le rein– Les artères
OCCLUSION
REMODELAGE
HYPERTROPHIE
ARTERIOLE NORMALE
Quelle que soit la cause initiale, connue, non connueIL EXISTE UN REMODELAGE
VASCULAIRE
L’hypothèse de la réaction au stress de la paroi : probablement Juste mais Incomplète
vasodilatateurs vasoconstricteurs
Facteurs de croissance
NO
ANP, BNP, CNP
Endothélines
Rénine ---------> Ang II
TGF EGF
L’IMPLICATION DES FACTEURS PARACRINES
vasomotricitéhypertrophiehyperplasiematrice extracellulaire
collagènehyperplasiehypertrophie
MAPK
contraction
NOPN
ET, Ang II
Récepteurstyrosine kinaseEGFR, PDGFR
ectoenzymesNEPMMPs...
Récepteurscouplés au protéinesG ?
?
_+
Récepteurssérine/thréoninekinase
?
Origine?
CAUSES DES HTA = DEFAUT DE REGULATION DE LA PRESSION ARTERIELLE
• REGULATION A COURT TERME– REGULATION LOCALE – REGULATION NERVEUSE
• REGULATION A MOYEN ET LONG TERME– SYSTEME RENINE ANGIOTENSINE
ALDOSTERONE– FACTEUR AURICULAIRE NATRIURETIQUE– REGULATION RENALE
Que nous apprennent les maladies humaines sur la physiopathologie de l’Hypertension artérielle ?
Phénotype intermédiaire Conséquences sur la Pression Artérielle
Insuffisance Cortico-surrénalienne
Volémie basse Rénine élevée
Basse
Tumeurs cortico-SR Aldostérone élevée ou Cortisol élevé
Augmentée
Tumeurs médullo- SR Cathécolamines élevées Augmentée
Sténose de l’artère rénale Rénine élevée ou normale Augmentée
Insuffisance rénale Volémie élevée Peptides Natriurétiques élevés
Augmentée
Ischémie placentaire Vasoconstriction Augmentée
Que nous apprennent les modèles animaux sur la physiopathologie de l’Hypertension artérielle ?
Phénotype intermédiaire
Conséquences sur la Pression Artérielle
HTA génétique volo-dépendante (Dahl, Sabra, Milan)
Volémie élevée Rénine basse
Augmentée
HTA génétique non volo-dépendante : SHR
Rénine « normale » Augmentée
HTA réno-vasculaire Rénine élevée Augmentée
Doca – sel Volémie élevée Rénine basse
Augmentée
L-NAME Carence en NO rénine élevée
Augmentée
Que nous apprennent les modèles animaux sur la physiopathologie de l’Hypertension artérielle ?
TRANSGENESE Phénotype intermédiaire
Conséquences sur la Pression Artérielle
Invalidation AT1 R rénine élevée mais SRA inactivé
Diminuée
Surexpression angiotensinogène, rénine, AT1 R
SRA suractivé Augmentée
Invalidation eNOS Carence en NO Augmentée
Surexpression ET-1 ET-1 élevée Normale
Délétion ANP, NPR-A Activité PN basse Augmentée
HTA = DEFAUT DE REGULATION DE LA PRESSION ARTERIELLE
• REGULATION A COURT TERME– REGULATION LOCALE – REGULATION NERVEUSE
• REGULATION A MOYEN ET LONG TERME– SYSTEME RENINE ANGIOTENSINE
ALDOSTERONE– FACTEUR AURICULAIRE NATRIURETIQUE– REGULATION RENALE
Modèle de Goldblatt
• Sténose unilatérale de l’artère rénale à la phase d’installation – Rein ischémique
– Pression artérielle élevée
– Bilan sodé équilibré
Modèle de Goldblatt
• Sténose unilatérale de l’artère rénale à la phase d’installation – Rein ischémique
– Pression artérielle élevée
– Bilan sodé équilibré
– Effets des IEC : bénéfiques pour la PA, toxiques pour le rein en aval de la sténose
• Explication physiopathologique– Diminution de la pression de
perfusion rénale unilatérale– SRA activé et UV Na
diminué– Vasoconstriction – PA élevée– Augmentation de la pression
de perfusion rénale controlatérale
– Contenu en rénine controlatéral diminué
– UV Na augmenté
HTA = DEFAUT DE REGULATION DE LA PRESSION ARTERIELLE
• REGULATION A COURT TERME– REGULATION LOCALE – REGULATION NERVEUSE
• REGULATION A MOYEN ET LONG TERME– SYSTEME RENINE ANGIOTENSINE
ALDOSTERONE– FACTEUR AURICULAIRE NATRIURETIQUE– REGULATION RENALE
Cisaillement5HT, Ach, BradHist, AIIEndotoxines
Local, permanenteVD débit dépendanteRôle dans érectionInflammationChoc EndotoxiniqueAntiagrégant (plaquettes)Nitroglycérine
viagra
Copyright ©1998 American Society for Clinical Investigation
Chatziantoniou, C. et al. J. Clin. Invest. 1998;101:2780-2789
La carence de NO chez la souris
HTA = DEFAUT DE REGULATION DE LA PRESSION ARTERIELLE
• REGULATION A COURT TERME– REGULATION LOCALE – REGULATION NERVEUSE
• REGULATION A MOYEN ET LONG TERME– SYSTEME RENINE ANGIOTENSINE
ALDOSTERONE– FACTEUR AURICULAIRE NATRIURETIQUE– REGULATION RENALE
IMPLICATION D’UN DEFAUT D’EXCRETION DU SODIUM DANS L’HTA
ARGUMENTS EXPERIMENTAUX
SOUCHES DE RATS SENSIBLES AU SEL RATS DAHLRATS SABRARATS MILAN : ADDUCINE et Na - K ATPASE TRANSPLANTATION RENALE EXPERIENCE DE DENTON SUR LES CHIMPANZES
LES FORMES RARES DECOUVERTES PAR ENQUETES FAMLIALES ET ETUDES GENETIQUES
4 Formes monogéniques :-Le syndrome de Liddle -Le syndrome de Gordon- L’hyperaldostéronisme suppressible par la dexaméthasone- L’excès apparent de minéralocorticoïdes
HTAVolémieAldostérone
ReinLIDDLE Cortisol
Cortisone
mutations 11 HSD2
ACTHgène hybride CYP 11B1-B2
IMPLICATION D’UN DEFAUT PRIMITIFD’EXCRETION DU SODIUM DANS L’HTA
DONNEES THEORIQUES
PA = DC x R = Vej x f x R HTA essentielle humaine : R élevées et DC normal N’exclut pas une élévation initiale de la volémie
DC
R
PA
TENSION PARIETALE
RayonEpaisseur
+
HYPERVOLEMIE
UV Na
Chez l’homme, il faut rechercher une cause à l’HTA
• Même si dans plus de 90% on n’en retrouve pas et on conclut à une HTA primitive
• Par ordre de priorité– Sténose de l’artère rénale – Néphropathies – Tumeurs corticosurrénaliennes et maladies
apparentées– Tumeurs médullosurrénalliennes
SOUVENT ENQUETE NEGATIVE MECANISMES INCONNUS :
INTERVENIR SUR LES COMPORTEMENTS
Exercice M uscula ireApports de SodiumPoids corpore l
G EN ETIQ U ES
35% ?
EN VIR O N N EM EN TALES
H YPER TEN SIO N AR TER IELLE ESSEN TIELLE
C AU SES
Copyright ©2005 American Physiological Society
Meneton, P. et al. Physiol. Rev. 85: 679-715 2005;doi:10.1152/physrev.00056.2003
FIG. 4. Mutations and polymorphisms altering blood pressure levels in humans