Physiopathologie de l’asthme
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Dr Kashongwe innocent, DES pneumologie,UCAD, Dakar
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Physiopathologie de l’asthme
DR KASHONGWE M.Innocent
DES pneumologie, UCAD, Sénégal
21 janvier 2012
Dr Kashongwe innocent, DES pneumologie,UCAD, Dakar
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PLANI. INTRODUCTION1.1. Définitions1.2. Intérêt1.3. RappelsII. FACTEURS ETIOLOGIQUESIII. PHYSIOPATHOLOGIE PROPREMENT DITEIV. CONSEQUENCES RESPIRATOIRES ET
CIRCULATOIRESV. CAS PARTICULIERS:ASTHME NON ALLERGIQUEVI. CONCLUSION
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I.INTRODUCTION
1.1. DEFINITIONS
ETHYMOLOGIQUE:
L'asthme [asm̥5 ] du grec άσθμα, ásthma, via le latin asthma signifiant « respiration difficile »
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I.INTRODUCTION
1.1. DEFINITIONSNIH consensus group 1997/ GINA 2004
• L'asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennes au cours de laquelle de nombreuses cellules jouent un rôle, en particulier les mastocytes, les éosinophiles ,les lymphocytes T, les cellules épithéliales et les neutrophiles
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I.INTRODUCTION 1.1. Définitions(suite)
• Chez des sujets susceptibles, cette inflammation provoque des symptômes qui sont généralement associés à une obstruction bronchique d’intensité variable, partiellement/totalement réversible spontanément ou sous l’effet d’un traitement.
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I.INTRODUCTION 1.1. Définition(suite)
• Cette inflammation peut entraîner dans un certain nombre de cas une hyperréactivité bronchique à de nombreux stimulus.
Consensus GINA 2010
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I.INTRODUCTION 1.1. Définition(suite)
= bronchoconstriction excessive survenant en réponse à l’inhalation de stimuli non
allergéniques • Dans l'asthme, elle tient probablement à
une dysfonction du système nerveux autonome.
L’hyperréactivité bronchique(HRB)
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• constitutionnelle ou acquise, non spécifique de l’asthme
• bronchites virales, RGO , les BPCO, les DDB, l’insuffisance ventriculaire gauche , des médicaments (bêtabloquants , IEC…)
L’hyperréactivité bronchique(HRB)
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I.INTRODUCTION 1.1. Définition(suite)
Atopie● Définition : capacité à synthétiser une quantité
anormalement élevée d’IgE après contact avec un antigène environnemental.
● touche 20-30% pop générale 70% des asthmatiques
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Prédisposition génétiquement déterminée :– risque d’atopie :* 10 % quand aucun parent n’est atopique,* 20 % si un parent est atopique,* 50 % si les deux parents sont atopiques ;
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Chimiokines: - cytokines chimioattractantes, famille de
petites protéines , majoritairement solubles, de 8-14 kilodaltons.
- fonction : attraction (chimiotactisme) et le contrôle de l'état d'activation des cellules du système immunitaire
Cytokine: médiateur moléculaire soluble qui permet la communication cellulaire.
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PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ASTHME
I.INTRODUCTION 1.1. DEFINITION1.2. INTERET
- EPIDEMILOGIQUE- PHYSIOPATHOLOGIQUE- DIAGNOSTIC- PRISE EN CHARGE
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EPIDEMIOLOGIQUE◦ Problème majeur de santé publique , forte
morbidité et des facteurs de causalité ,↑↑dans tous les pays
◦ Environ 300 millions personnes (dans le monde)◦ 100 millions de personnes en plus en 2025 (OMS)
° 8-10 % des enfants et 3-5 % des adultes
I.INTRODUCTION 1.2.INTERET
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EPIDEMIOLOGIQUE (suite)
• Taux de prévalence de l’asthme 5 -7 % France• Mortalité 2000 décès par an ( INVS, France, 2006)
• En 2005, 255 000 personnes décédés de l’asthme (OMS)
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– Prévalence et Mortalité exact imparfaitement connues– Statistiques fragmentaires, non actualisées voire
inexistantes dans beaucoup de pays africains.– Manque d’implication des décideurs, perception bénigne
de cette pathologie
• Prévalence Afrique 3,9-8,1%(ISAAC, Study, lancet 1998)• Sénégal( pneumologie , Fann)= 8,2%
PHYSIOPATHOLOGIQUE Pathogénie multifactorielle, très complexe +++
CONTEXTES PARTICULIERS DE L’ASTHME EN AFRIQUE SUBSAHARIENNE
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I.INTRODUCTION 1.2.INTERET
DIAGNOSTIC
◦ Diagnostic cliniquement très accessible mais par excès ou par défaut fréquents (polymorphisme clinique, étiologies multiples).
◦ Pronostic vital et /ou fonctionnel pouvant être engagé dans les formes sévères , avec un impact indéniable sur la qualité de vie.
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I.INTRODUCTION 1.2.INTERET
Retentissement social et coûtL’asthme est responsable de :– 25 % de l’ensemble des absentéismes scolaires – 1 % des coûts médicaux dans les pays
développés,(2005)
Bonne PEC = bonne connaissance des mécanisme physiopathologique, phénotype particulier
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PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ASTHME
I.INTRODUCTION 1.1. DEFINITION1.2. INTERET1.3.RAPPEL
1.3.1. HISTORIQUE
1.3.2. BRONCHOMOTRICITE
1.3.3. HISTOLOGIE BRONCHE
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I.INTRODUCTION 1.3.1.RAPPEL HISTORIQUE
• Maladie connue depuis l'antiquité.
ARETEE DE CAPADOCCE1er SiècleArétée (Ἀρεταῖος / Aretaĩos) fut un célèbre médecin
grec de l'Antiquité» Traité des signes, des causes et de la
cure des maladies aiguës et chroniques » (traduit par Laennec).
Moïse Maïmonide au
XIIe siècle.
- rabbin andalou-Médecin,philosophe,
juif- Communauté juive
d’EgypteJohn Floyer (1649–1734)
Écrivain, médecin anglais, la pratique de la mesure des pulsations cardiaques
1er manuel traitant intégralement de l’asthme(1678)« Treatise of the Asthma »
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1995 2002 2004
2006 2008
CONSENSUS GINA
2010
ISAAC / INTERNATIONAL STUDY ON ASTHMA AND ALLERGY IN CHILDHOOD
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I.INTRODUCTION 1.1. DEFINITION1.2. INTERET1.3.RAPPEL
1.3.1. HISTORIQUE
1.3.2. BRONCHOMOTRICITE
1.3.3. HISTOLOGIE BRONCHE
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1.3.RAPPEL-bronchomotricité
• Trois systèmes nerveux, normalement, contrôlent le tonus des muscles bronchiques.
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Adrénaline { cell épith, glandeRécepteur ß2 { Mx lisse bronchique
AcétylcholineRécepteurs M3 Mx lisse bronchique
BronchoconstricteurNeurokine A,BSubstance PCGRP
VIP NOBronchodilatateur
Système nerveux parasympathique
PG E2PG I2
LeucotrièneHistaminePG F2 PG D2Endothéline
S NANC
Système sympathique
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• Au total, les anomalies du SNA peuvent être en cause dans l’asthme :
– ↑ système bronchoconstricteur (cholinergique, α-adrénergique, système NANC excitateur)
– par↓ du système bronchodilatateur (β-adrénergique, NANC inhibiteur).
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PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ASTHME
I.INTRODUCTION 1.1. DEFINITION1.2. INTERET1.3.RAPPEL1.3.1. HISTORIQUE
1.3.2. BRONCHOMOTRICITE
1.3.3. HISTOLOGIE BRONCHE
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PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ASTHMEI. INTRODUCTION1.1. Définitions1.2. Intérêt1.3. RappelsII. FACTEURS ETIOLOGIQUES III. PHYSIOPATHOLOGIE PROPREMENT DITEIV. CONSEQUENCES RESPIRATOIRES ET
CIRCULATOIRESV. CAS PARTICULIERS:ASTHME NON ALLERGIQUEVI. CONCLUSION
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II. FACTEURS ETIOLOGIQUES
GENETIQUE
PSYCHOLOGIQUE
HORMONES
OBESITE
RGO
INTRINSEQUEALLERGENES
POLLUTION/ ENVIRONNEMENTS
TABAGISME
EFFORT
MEDICAMENTS
EXTRINSEQUE
VIRUS
favorable
CHURG- STRAUSS
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– gène de la réponse immune spécifique de l’allergène (déséquilibre de liaison entre un type HLA particulier et la sensibilisation à un allergène: rôle de HLA DR2)
– gène de la réponse IgE (gènes de l’IL4 sur le chromosome 5q)
– gène codant le récepteur β-adrénergique (également localisé sur le chromosome 5).
2.1. INTRINSEQUE2.1.1. GENETIQUES
« omicologie nouvel espoir pour comprendre l’asthme sévère »C.Taillé, Revue des maladies respiratoires Actualité ,484-487,2011
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- Emotions- Contrariété- Anxiété- Stress = facteur déclenchant de crise d’asthme
« Les facteurs psychologiques, difficiles à étudier, sont une source potentielle de difficultés thérapeutiques »
2.1. INTRINSEQUE2.1.2. PSYCHOLOGIQUE
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• Chez la femme, asthme rythmé , phénomènes de la vie génitale :
– recrudescence prémenstruelle – phase ménopausique ( début asthme sévère
ou l’aggravation d’un asthme préexistant)
– la grossesse a une influence sur le cours de l’asthme
2.1. INTRINSEQUE2.1.3. HORMONES
règle des trois tiers 50 % pas dmodification
25% aggravation, 25 % amélioration
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• Augmentation poids très liés à l’incidence asthme
• Physiopathologie:
• activité proinflam et hormonale des tissus adipeux
2.1. INTRINSEQUE2.1.4. OBESITE
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• + fréquent asthmatique VS pop normale
• RGO majore HRB + Agirait par un mécanisme réflexe vagal(à partir des récpteur Bas Oesoph)
• RGO Modification anatomique- Microinhalation acide → inflammation
bronchique / bronchoconstriction
2.1. INTRINSEQUE2.1.5. RGO
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• Responsable majoritairement Asthme chez l’enfant
• Types:- pneumallergènes: allergène inhalé- Trophallergène : allergène digestif- Allergènes professionnels- Allergènes médicamenteux
2.2. EXTRINSEQUE2.2.1. LES ALLERGENES
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• Pneumallergènes :– poussière de maison
– acariens, blattes
– phanères et déjections d’animaux (épithélium de chat ++)
– pollens, moisissures…
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● Allergènes digestifs :– crustacés, fraises, tartrazine ;– fréquence des sulfites dans les conservateurs
d’aliments (poissons, conserves, moutardes, vins, jus de fruits…).
● Allergènes infectieux : Aspergillus (ABPA)
● Allergènes professionnels (par exemple, isocianate de peinture,latex, boulanger ++...) déclaration de maladie professionnelle +++
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● Allergènes médicamenteux :– AINS , Aspirine
– bêtabloquants (attention aux collyres pour le glaucome +++)
– IEC responsable de toux, accum Bradykikine intraBronchique
– Sulfites (employés dans le conditionnement de certains médicaments)
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• Exposition à un allergène chez un patient qui y est sensibilisé augmente le risque d HRB non spécifique et d’asthme
• Cela a été démontré pour les allergènes
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• Aérosols, fumées, brouillard, tabac • Irritation VR ( surface 90-100m2)• TABAC son rôle aggravant sur l’asthme est
reconnu.• le tabagisme passif ↑ l’intensité et la
fréquence des crises d’asthme
• Le tabagisme actif ↑ la fréquence de réapparition de l’asthme
2.2. EXTRINSEQUE2.2.2. POLLUTION ATMOSPHERIQUE TABAC
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• l’importance des virus dans le déclenchement de l’asthme est variable avec l’âge
• Rôle du VRS chez l’enfant établi
• facteurs déclenchant chez les sujets âgés.
2.2. EXTRINSEQUE2.2.3. VIRUS
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● Asthme à l’exercice.
● À différencier de l’asthme postexercice survenant quelques minutes après l’arrêt de l’effort
● 2 hypothèses physiopathologiques- Thermique- osmotique
2.2. EXTRINSEQUE2.2.4. EFFORT, Air froid, sec
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Hypothèse thermique
Hyperventilation en air froid
Refroidissement des bronches
Stimulation des récepteurs
bronchospasme
Rechauffement en fin d’exercice
Hyperhemie secondaire
oedème
Asthme thermo induit
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Hypothèse osmotiqueHyperventilation d’air sec
Humidification rapide
Deshydration muqueuse bronchique
hyperosmolarité
Extravasation plasmatique
Production de mucus
Épaississement muqueuse Bronchiqueoedème
Libération médiateur cellulaire
bronchospasmeAm.J.Respir.care Med. 2003;165
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PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ASTHMEI. INTRODUCTION1.1. Définitions1.2. Intérêt1.3. RappelsII. FACTEURS ETIOLOGIQUES
III. PHYSIOPATHOLOGIE PROPREMENT DITE
IV. CONSEQUENCES RESPIRATOIRES ET CIRCULATOIRESV. CAS PARTICULIERS:ASTHME NON ALLERGIQUEVI. CONCLUSION
3.1. CELLULES IMPLIQUEES et Médiateurs
3.2. HYPERREACTIVITE BRONCHIQUE
3.3. OBSTRUCTION BRONCHIQUE
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3.1. DIFFERENTES CELLULES IMPLIQUEES
3.1.1. CPA 3.1.2. Lymphocytes3.1.3. Mastocyte 3.1.4. Basophile 3.1.5.Neutrophile
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« Toutes les cellules capables de migrer dans les voies aériennes sont impliqués dans l’inflammation bronchique »
- Lymphocyte T&B, CD, mastocyte activé, éosinophile, macrophage, neutrophile
- Réagissant avec les cellules résidentes : les cellules épithéliales, endothéliales,
fibroblastes et muscles lisses
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3.1. DIFFERENTES CELLULES IMPLIQUEES
3.1.1. CPA
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3.1.1. Cellules présentant l’antigèneFamilles:Cellules professionnelles: - Cellules dendritiques (CD) - « cellules de langerhans » (CL) - Lymphocytes B - Système monocyte-macrophageCellules non professionnelles: - Mastocytes - Lymphocytes T - C épithéliales - C endothéliales
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3.1.1. Cellules présentant l’antigène Cellules dendritiques:
• CPA »professionnelle » capable de stimuler LyT naïf
• Siège: - Epithélium des VA - assure un réseau de capture des
antigènes inhalés
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• Chez l’asthmatique nbre accru des CD (muqueuse respiratoire et épithélium)
• Leur densité augmente après l’exposition à un irritant respiratoire
• CD expriment intensément le récepteur de haute affinité FcԑRI
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3.1.1. Cellules présentant l’antigène
TH1/TH2
CCL17CCL22
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3.1.2.Lymphocyte
3.1. DIFFERENTES CELLULES IMPLIQUEES
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3.1.2.Lymphocyte
• En fonction du type d’agression, mécanismes effecteurs , défense du poumon
• Lymphocyte B , Rôle , production des anticorps = Ig G,A,M,E,D
• Dans asthme allergique = production IgE spécifique d’allergène
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3.1.2.Lymphocyte
• Les cellules T circulantes sont divisée en 2 classes suivant l’expression des glycoprotéines de surface :
- CD4
- CD8
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3.1.2.Lymphocyte
• Ly T CD8 = cytotoxique, fonction principale tuer les cellules infectées par un virus ou autre agent intracellulaire
• Ly T CD4 • Fx: Aider les autres cellules du SI à répondre
aux infections extracellulaire• (helper= auxiliaire) → T H
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3.1.2. Lymphocyte T Conséquence de l’activation des CD4:
sécrétion des cytokines
Types: - Interleukine: IL - Interféron: IFN - Facteur stimulant les clonies: TGF - Facteur de nécrose des tumeurs: TNF - Facteur de croissance - chimiokines
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3.1.2.Lymphocyte
• on distingue - 2 sous classes LyTCD4: profil TH1 et TH2
- TH1 active les macrophages tissulaires
- TH2 stimule les cellules B et la production Ac
- TH0 := naïf, en l’absence de stimulation,
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3.1.2.Lymphocyte
• Rôle Lymphocyte T=- Initiation- Maintient de la réaction inflammatoire
allergique- Contrôle de cette réponse(Régulation des
autres cellules immunitaire)- Différenciation des lymphocytes
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3.1.2. Lymphocyte T Récepteurs spécifiques :
TCR (T cell récepteur):
- Hétèrodimère polypeptidique - Superfamille des immunoglobulines - 2 chaînes : αβ ou γδ - Reconnaissance de l’Ag porté par molécule HLA
CD23: 5 chaînes entoure le TCR transduction du signal
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3.1.2. Lymphocyte T
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3.1.2. Cellules présentant l’antigène
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3.1.3. Profil TH1/TH2
3.1. DIFFERENTES CELLULES IMPLIQUEES
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3.1.3. Profil TH1/TH2
Propriétés:
TH1: Microorganismes intracellulaires Maladies auto immunes TH2 : Bactéries extracellulaires et parasites Maladies allergiques
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L’environnement cytokinique / La nature du stimulus: der p 1 induit TH2Les molécules costimulatrices (CD80/86-CD28) / infections virales / dose de l’antigènepollution : particules de diesel / L’hérédité et atopie
Profil TH1/TH2•Le « Paradigme » Th1/ Th 2 BASES THEORIQUES
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3.1.3. Profil TH1/TH2
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3.1.3. Profil TH1/TH2
Lymphocyte TH1 participent :
- au développement des réactions HSR
- ou à la défense antiinfectieuse
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• Lymphocyte TH2 par l’intermédiaire des cytokines comme IL4,5,13 participent:
- à la production IgE
- à la différenciation mastocytaire
- à l’expression des molécules d’adhérence sur l’endothélium, l’épithélium et sur les Eosinophiles
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3.1.3. Profil TH1/TH2• Chez les asthmatiques les cytokines du profil TH2
sont produites en permanence dans les VA y compris en dehors de l’exacerbation
• Conséquence, remaniement structurales des bronches qui entretiennent le paradigme TH1/TH2
• TH1/ TH2 explique t-il tout????
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• Lymphocyte T régulateur ( décrit récemment)
- capable de supprimer in vitro l’activation des cellules T en produisant IL 10 et/ou TGFß
- elles seraient importantes ds les mécanismes de tolérance et déficiente chez les atopiques
- Elles ↑ lors de l’immunothérapie spécifique facilitant la tolérance vis-à-vis de l’allergène
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3.1.4. IgE
3.1. DIFFERENTES CELLULES IMPLIQUEES
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3.1.4. IgE
Principal anticorps impliqué dans la réaction allergique immédiate « type I »
découverte: 1967, couple IshizakaPM: 190KDaDemi vie : 2 à 3 joursTaux sérique: 10-300ng /mlOrigine : plasmocyte
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3.1.4. IgE
Structure:
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3.1.4. IgE: récepteurs
Forte affinité: FcεRI Faible affinité: FcεRII
FcεRII FcεRI
Mastocyte-BasophileC langerhansMacrophage
PNN
Mastocyte-basophileÉosinophile
Mono macrophageC dendritique /Plaquette
Lymphocyte B / Lymphocyte T
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3.1.4. IgE: récepteurs:
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3.1.4. IgE
Fonctions:Réactions d’hypersensibilité type I
Atopie
Myélome à IgEParasitoses Infection à VRS et à para influenza
MECANISME PHYSIOPATHOLOGIQUE
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3.1.5. Polynucléaire Mastocyte et Basophile
3.1. DIFFERENTES CELLULES IMPLIQUEES
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3.1.5. Mastocyte et basophileBasophile et mastocyte : nombreuses propriétés communes
Basophile : cellule circulante Mastocyte: cellule tissulaire
Mastocyte : cellule starter de la réaction allergique
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Basophile: Morphologie: Forme: - cellule ronde 10 à 14 µm Noyau : - polylobé à bords rapprochés , - à chromatine condensée Cytoplasme: - granules métachromatiques - bleu de toluidine ►►► rouge violacé - ronds ou ovalaires - peu nombreux - plus grands que ceux du mastocytes
Taux dans le sang : 1 à 3% des leucocytes
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MastocytesMorphologie: Forme: ronde, ovalaire, polygonale ou fusiforme de 8 à 20 µm
Noyau : rond ,régulier central ou légèrement excentré
Cytoplasme :granulations denses hétérogènes 0,3 à 1,5 µm, colorées en violet foncé hétérogène en taille, en structure et en contenu
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• MASTOCYTE
- Chez asthmatique, présent tout au long du tractus respiratoire
- Prédomine ds la s/muqueuse, sous la mbne basale, à proximité des vaisseaux & glandes sous muqueuse
- Nbre accru chez asthmatique, svt dégranulé
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Origine des mastocytes
CD34 PMI PMI
MCT
MCTC
Moelle Sang Tissu
IL3
CSF
CD117 ●
CSF
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Mastocytes muqueux: MCT Mastocytes séreux: MCTC
+(sous épithélium)-+++(sous épithélium)++++
++(épithélium)++++++(épithélium)+-
DistributionMuqueuse bronchiqueAlvéoleMuqueuse nasaleMuqueuse intestinaleTissu conjonctifpeau
Tryptase / ChymaseCarboxypeptidase / Cathepsine
TryptaseMédiateursProtéase neutres
MCTC:MCT :
Histamine 1-3pg/c 1-3pg/cHéparine 3-8pg/c 3-8pg/cCytokines IL4,IL5,IL6 IL4
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Récepteurs membranairesdes mastocytes
4 types:
Récepteurs d’IgE : plusieurs milliers
Récepteurs du complément Récepteurs des cytokines Récepteurs des molécules d’adhérence
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COLO
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Médiateurs Basophile Mastocyte
Histamine Histamine
préformés Tryptases Cathepsine G
Elastase Autres enzymes
Tryptase X100 fois Chymase
Cathepsine GCarboxypeptidase MétalloProtéinases
matricielles Autres enzymes
Protéoglycanes Héparine
Chondroîtine sulfate Protéines basiques du PNE
Protéoglycanes Héparine
90Dr Kashongwe innocent, DES pneumologie,UCAD, Dakar
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Rôles biologiques des médiateurs
Médiateurs préformé effets biologiques
Histamine
Héparine
Sérotonine
Protéases
Tryptase
MCP-6 TNF-α
H1, H2, H3
Anticoagulation, angiogénèse, développement mastocyte
Douleur , vasoconstriction
Remodelage tissulaire
angiogénèse, bronchoconstriction,
Synthèse de collagène
Chimiotactisme, activation Neutrophiles, cytotoxicité
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Histamine Stimulation de H1: Vasodilatation /œdème
Contraction de Muscle lisse bronchique
sécrétion de mucus
Stimulation des Terminaisons nerveuses sensitives « rhinite: éternuement /prurit »
Expression de molécule d’adhésion (VCAM-1 et P-sélectine)
Recrutement des PNE et PNN
Activation PNN et macrophages
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Histamine
• H2: - sécrétion de mucus
- vasodilatation • H3: - libération de l’acétylcholine
Médiateurs Basophile Mastocyte
Néoformés Médiateurs lipidiques :
Leucotriènes cystéinés
Cytokines :
IL 4, IL 8 IL 13 et MIP 1
Médiateurs lipidiques :
LT C4,PG D2
Cytokines : IL 3,IL4,IL5
IL6, IL8,IL10 IL13
TNF , GM.CSF RANTES,éotaxi
ne
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Rôles biologiques des médiateurs
Néoformés effets biologiques
Leucotriène C4
PG D2
IL-3
IL-4
IL-5
IL-6
IL-8
IL-13
IFN- γ
Contraction muscle lisse , adhésion leucocytes aux c.endothéliales
Contraction muscle lisse, douleur
Différenciation et prolifération des mastocytes
Prolifération Mastocytes, synthèse d’IgE, réponse Th2
Différenciation et activation des Eosinophiles
Immunorégulation, différenciation LB en plasmocytes
chimiotactisme des leucocytes
Expression CMH classe II et des intégrines
Prolifération granulocytaire , développement macrophages
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3.1.6. Polynucléaire Eosinophile
3.1. DIFFERENTES CELLULES IMPLIQUEES
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3.1.6. Éosinophile
Éosinophile : cellule sanguine décrite et identifiée par Paul Ehrilch (1879) éosine : coloration rouge-orangé 1970-1975: rôle anti-allergique
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Cellule souche pluripotente CFU-SCellule souche
myéloïdeCellule souche
lymphoïde
CFU-GEMMkBFU-E
Proéryhtroblaste
Erythroblaste basophile 1
Erythroblaste basophile 2
E. polychromatophile
E. acidophile
Réticulocyte
GR
CFU-GM
Monoblaste Myéloblaste
Promonocyte Promyélocyte N
Myélocyte N
Métamyélocyte N
Polynucléaire NMonocyte
Myéloblaste MyéloblasteMégacaryoblaste
Mégacaryocyte
CFU-E CFU-M CFU-G CFU-Eo CFU-B CFU-Mk Pro-B Pro-T
Pré-B Pré-T
PE PB Plaquettes LB LT
CFU:colony forming unit
IL3.IL5
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3.1.6. Éosinophile Morphologie Taille : 9 à 12μ Noyau : 2 lobes .Cytoplasme: nombreuse granulations volumineuses (0,5 à 1,5μ) « Protéines basiques » ECP, MBP, PAF Lipophospholipase :cristaux de Charcot-Leyden.
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3.1.6. ÉosinophileRécepteurs: Récepteur pour les Ig: - FCεRI,FCεRII (IgE) - FCμR (IgM) - FCγRII, FCγRIII(IgG) - FCαR (IgA) Récepteur pour le complément: - CR1 - CR3 Molécule d’adhésion: - L sélectine(CD62-L) - Intégrine(VLA-4 VLA-6) - ICAM1- ICAM3.. R Chimiokine: CCR3..
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3.1.6. Éosinophile
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3.1.6. Éosinophile: Contenu
ECP:protéine cationique des éosinophilie
EDN:neurotoxine dérive de l’éosinophilie
MBP: major binding protein
Radicaux libre O2
Les métabolites de l'acide arachidonique lipid bodies : inclusions denses observables en MELeucotrèines: LTC4,LTD4,LTE4PAF acether
Broncho-constriction – Vasodilatation -↑ Perméabilité vasculaire
Cytokines et chimiokines:
IL1α,IL2,IL3,IL4,IL5,IL6,IL8TNFα,TGFα,TGFβ ,GM-CSFMIP1α,RANTES,Eotaxine
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3.1.6. Éosinophile
Cytokines et chimiokines:
Rôles: Immunorégulation TH1/TH2 inflammation facteurs de croissance et d'activation (GM-CSF, IL-3, IL-5) migration tissulaire cicatrisation, remodelage tissulaire et angiogénèse
→ Pérennisation de la réaction allergique
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Les polynucléaires EosinophilesSiège:- dans la muqueuse bronchique- et la région intraépithéliale bronchique, chez
l’asthmatique( allergique ou non)
• IL5 , croissance ,activation et survie des éosinophiles
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105
• Les Eo sont recrutés lors de l’expositions à l’allergène max après 24à48 H
• Activation Eo grace à l’intervention de nbreuse chimiokines
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• Activation Eo entraine la libération de protéine basique, lipidique et chimiokine
Conséquence:- Abrasion des cellules épithéliales- œdème de la muqueuse- Bronchoconstriction - Recrutement d’autres cellules inflammatoires
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3.1.7. Polynucléaire Neutrophile
3.1. DIFFERENTES CELLULES IMPLIQUEES
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108
• Polynucléaires neutrophiles (PNN) = granulocytes neutrophiles.
• Globules blancs = leucocytes.• Produits par la moelle osseuse.• Durée de vie courte (quelques jours)
3.1.7. Polynucléaire Neutrophile
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109
3.1.7. Polynucléaire Neutrophile• sécrète de nombreux médiateurs (radicaux
libre de l’oxygène, IL, LTB4, myeloperoxydase, MMPnase)
• Rôle clef : lutte anti infectieuse, autres processus infl chronique avec agression tissulaire(DDB, fibrose…)
• Asthme sévère et asthme aigue grave
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110
3.1.7. Polynucléaire Neutrophile
• Facteur favorisant recrutement de neutrophile dans les bronches:
- La corticothérapie systémique au long cours - l’exposition à des endotoxines - à l’ozones ou- à des agents viraux
- En activant les progéniteurs du neutrophile
-augmentant le nbre des neutrophile circulant
- et inhibant l’apoptose du neutrophile
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Chemoattractant pour PNNActivation du PNN
Enzymes•Gélatinase•Élastase•Collagénase•Lysozyme•Cathepsine G
Médiateurs lipidiques LTB4, PAF• majore l’ HRB•Majore l’œdème•Chemoattractant pour le PNN
IL8IL12
Lésions cellulaires et tissulaireLésions épithélialesŒdème: augm perm épithéliale et endothélialeActivation cellulaire
H₂O₂, OH⁻myéloperoxydase
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3.1. DIFFERENTES CELLULES IMPLIQUEES
3.1.8. Macrophage/ monocyte
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3.1.8.
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Macrophage et monocyte• Exprime le recepteur de faible affinité pour Ig E(FcԑRI)
• Libèrent un certain nombre médiateur PGF2,LTB4,TXB2, tx accru des radicaux libre de l’o2
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3.1.9. Les cellules épithéliales des voies aériennes
3.1. DIFFERENTES CELLULES IMPLIQUEES
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3.1.9. Les cellules épithéliales des voies aériennes
• Épithélium bronchique = Cible & Acteur de la réaction inflammatoire dans l’asthme
• Médiateurs cytotoxique libéré → abrasion responsable :
- d’une HRB- Perte de la sécrétion des facteurs relaxants (PGE2 , EpDRF, enképhaline)
- Perte de la fonction de barrière, terminaison nerveuse à nue
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117
3.1.9. Les cellules épithéliales des voies aériennes
• Cellules épithéliales lésées sécrètent de nombreux médiateurs:
- GM-CSF→ chimioattractant des Eosinophiles → activation des Eo avec lib prot basique
- ICAM favorisant la migration des autres cell inflm
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118
• Si la description des cellules inflammatoires et de leurs rôles se fait en individualisant chaque type de cellule, la situation in vivo est beaucoup plus complexe
• Cellule et médiateur interagissant en permanence aux différentes phases de la réponse inflammatoire allergique
3.1. DIFFERENTES CELLULES IMPLIQUEES
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119
• Les CD et Ly T agissent dans l’initiation et la régulation de la réponse allergique
• Les Mastocytes, les Eosinophiles, les macrophages et dans certain cas les neutrophile interviennent dans la phase effectrice
3.1. DIFFERENTES CELLULES IMPLIQUEES
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120
• Médiateurs inflammatoires libérés
- pérennisent l’inflammation et
- interviennent dans la réparation bronchique et le remodelage
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Physiopathologie cellulaire et humorale de l’asthme allergique
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Physiopathologie cellulaire et humorale de l’asthme allergique
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Physiopathologie cellulaire et humorale de l’asthme
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124
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125
PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ASTHMEI. INTRODUCTION1.1. Définitions1.2. Intérêt1.3. RappelsII. FACTEURS ETIOLOGIQUES
III. PHYSIOPATHOLOGIE PROPREMENT DITE
IV. CAS PARTICULIERS:ASTHME NON ALLERGIQUEV. CONCLUSION
3.1. INFLAMMATION BRONCHIQUE ET CELLULES IMPLIQUEES
3.2. HYPERREACTIVITE BRONCHIQUE3.3. OBSTRUCTION BRONCHIQUE
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Mécanismes de l’HRB
● Plusieurs mécanismes déterminent le niveau d’HRB.
I/ Médiateurs cellulaires ( sus décrit)
II/Anomalies de l’épithélium bronchique
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127
PHYSIOPATHOLOGIE PROPREMENT DITEMécanismes de l’HRBII/ Anomalies de l’épithélium bronchique :
Due à– toxicité des produits relâchés par les cellules inflammatoires (PBM, radicaux oxygénés) ;– Oedème sous-muqueux.
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128
Anomalies de l’épithélium bronchique :
● contribuent à l’HRB par :
– le relargage de médiateurs
– l’exposition des terminaisons nerveuses
– l’exposition antigénique des cellules de la sous-muqueuse
– la perte d’enzymes épithéliales de dégradation des tachykinines (enképhalinase) ;
– la perte du facteur de relaxation épithélial (EDRF).
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129
Hypertrophie Mxcontractilité aNaltération des
récepteur mbnre
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130
PLANI. INTRODUCTION1.1. Définitions1.2. Intérêt1.3. RappelsII. FACTEURS ETIOLOGIQUES
III. PHYSIOPATHOLOGIE PROPREMENT DITE
IV. CAS PARTICULIERS:ASTHME NON ALLERGIQUEV. CONCLUSION
3.1. INFLAMMATION BRONCHIQUE ET CELLULES IMPLIQUEES
3.2. HYPERREACTIVITE BRONCHIQUE
3.3. OBSTRUCTION BRONCHIQUE
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131
• Obstruction est liée à:
- Œdème muqueux
- Hypersécrétion
- HRB secondaire anomalie épithélium- Phénomène de remodellage
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132
Le remodellage bronchique
= altération structure bronchique + réparation• MMP: métalloprotéine
• Famille protéinase
• Détruisent les fibres de collagènes et d’élastine
• 2 éléments majeurs de la structure du poumon
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133
Le remodellage bronchique
• MMP-9: + incriminé dans l’asthme
• Elle est exprimé par:
PNNMacrophagePNELymphocyteMastocyteCD
cellule Mx lisse, fibroblaste cell épith activé, cell endoth active
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134
Le remodellage bronchique
Conséquence:• Épaississement de la paroi bronchique due
épaississement mbne basale
• dépôt de collagène I,II, IV de fibronectine de tenascine
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135
Le remodellage bronchique
• Conséquence(suite):fibrose sous épithélialeHyperplasie du mx lisseHyperplasie des glandes muqueuses
→→ asthme sévère réfractaire ß₂ mimétique, corticoïde, TVO permanant peu /
pas réversible
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136
PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ASTHMEI. INTRODUCTION1.1. Définitions1.2. Intérêt1.3. RappelsII. FACTEURS ETIOLOGIQUESIII. PHYSIOPATHOLOGIE PROPREMENT DITE
IV. CONSEQUENCES RESPIRATOIRES CIRCULATOIRES
V. CAS PARTICULIERS:ASTHME NON ALLERGIQUEVI. CONCLUSION
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137
4.1. Mécanique ventilatoire
4.2. Echanges gazeux
4.3.ConséquencesHémodynamiques
IV. CONSEQUENCES RESPIRATOIRES ET CIRCULATOIRES
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138
IV. CONSEQUENCES RESPIRATOIRES ET CIRCULATOIRES
4.1. Mécanique ventilatoire• La crise d’asthme est associée à ↓ calibre VA
avec collapsus de certaines bronches, en particulier au cours de l’expiration.
• Conséquences:- Trouble ventilatoire obstructif (TVO)- Ventilation à haut volume pulmonaire- Pression intrathoracique modifiée
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139
4.1.1. Trouble ventilatoire obstructif (TVO)
– ↓ du VEMS et du débit de pointe (peak-flow).– ↑ des résistances des voies aériennes.– ↑du volume résiduel (VR)( par fermeture précoce des petites voies aériennes, de la CRF
et de la CPT).
• Il en résulte un freinage : ↑ du temps expiratoire ne permettant cependant pas une vidange complète avant le cycle suivant.
IV. CONSEQUENCES RESPIRATOIRES ET CIRCULATOIRES
4.1. Mécanique ventilatoire
Toux sèche isolée ou productive. Oppression (au repos ++).
Dyspnée expiratoire nocturne +++ récurrente soulagé spontanément/ T³ Sifflements récidivants. Hypersécrétion bronchique. Intolérance aux variations d’environnement, à l’exercice physique, au rire…
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140
Entre les crises, les paramètres fonctionnels sont classiquement normaux.
On peut voir :- un aspect convexe vers le bas de la courbe
débit/volume (au niveau des petites voies aériennes).
- Au maximum, TVO permanent…
IV. CONSEQUENCES RESPIRATOIRES ET CIRCULATOIRES
4.1.Mécanique ventilatoire/ TVO
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141
4.1.2. Ventilation à haut volume pulmonaire= mécanisme compensateur, objectif maintenir
le plus grand nombre possible de VA ouvertes et d’optimiser les débits expiratoires.
– Assurée par ↑ du travail des Mx inspiratoires, pour vaincre les résistances bronchiques à l’écoulement aérien et distendre les poumons.
IV. CONSEQUENCES RESPIRATOIRES ET CIRCULATOIRES
4.1. Mécanique ventilatoire
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142
Inconvénients : diminution de l’efficacité contractile du diaphragme ,
étiré (conformation anatomique défavorable à son bon
fonctionnement)• Au maximum, inversion de son action avec
rétrécissement paradoxal du calibre thoracique• au niveau des dernières côtes : signe de Hoover.
Fatigue des muscles respiratoires favorisant ou entraînant l’hypoventilation alvéolaire
IV. CONSEQUENCES RESPIRATOIRES ET CIRCULATOIRES
4.1. Mécanique ventilatoire4.1.2. Ventilation à haut volume pulmonaire
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143
4.1.3. Pression intrathoracique modifiée• Le travail important développé par les Mx
inspiratoires → un régime de pression pleurale très négatif pendant l’inspiration
• encore négatif pendant la première partie de l’expiration
• et nul ou faiblement positif en fin d’expiration.
→→ Risque de pneumothorax+++++
IV. CONSEQUENCES RESPIRATOIRES ET CIRCULATOIRES
4.1. Mécanique ventilatoire
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144
4.1. Mécanique ventilatoire
4.2. Echanges gazeux
4.3.Conséquences Hémodynamiques
IV. CONSEQUENCES RESPIRATOIRES ET CIRCULATOIRES
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145
• L’hypoxémie : due à la diminution (effet shunt) ou l’abolition (shunt) de la ventilation dans des territoires correctement perfusés.
• L’hypocapnie habituellement observée au cours des crises d’asthme non sévères résulte d’une hyperventilation réflexe à l’hypoxémie.
IV. CONSEQUENCES RESPIRATOIRES ET CIRCULATOIRES
4.2. Echanges gazeux
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146
• Une normocapnie, voire une hypercapnie (signes de gravité) peuvent apparaître si l’effet shunt et le shunt intéressent un pourcentage trop important des alvéoles
• L’hypercapnie (hypoventilation alvéolaire) → la fatigue des muscles inspiratoires
En cas de Crise d’asthle sévère/très sévère
IV. CONSEQUENCES RESPIRATOIRES ET CIRCULATOIRES
4.2. Echanges gazeux
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147
4.1. Mécanique ventilatoire
4.2. Echanges gazeux
4.3.Conséquences Hémodynamiques
IV. CONSEQUENCES RESPIRATOIRES ET CIRCULATOIRES
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148
a) Circulation pulmonaire
Les crises d’asthme sévères sont associées:- à des signes cliniques - et/ou électriques d’insuffisance ventriculaire
droite
→ coeur pulmonaire aigu
IV. CONSEQUENCES RESPIRATOIRES ET CIRCULATOIRES
4.3. Conséquences hémodynamiques
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149
b) Circulation systémique• Le pouls paradoxal = « Diminution de 10 mmHg et plus de la
pression artérielle systémique au cours de l’inspiration »
• s’observe lors des crises sévères,• Due à dépression intrathoracique inspiratoire
transmise (pression transmurale) aux vaisseaux intrathoraciques
IV. CONSEQUENCES RESPIRATOIRES ET CIRCULATOIRES
4.3. Conséquences hémodynamiques
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150
PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ASTHMEI. INTRODUCTION1.1. Définitions1.2. Intérêt1.3. RappelsII. FACTEURS ETIOLOGIQUESIII. PHYSIOPATHOLOGIE PROPREMENT DITEIV. CONSEQUENCES RESPIRATOIRES ET CIRCULATOIRESVI. CAS PARTICULIERS:ASTHME NON
ALLERGIQUEVI. CONCLUSION
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151
ASTHME NON ALLERGIQUE
• Défini par l’absence de test cutané positif et d’IgE sérique spécifique pour les allergènes suspecté
• Représente:30% des asthmatiques1/3 des asthmes chez les adultes
• Cause: exposition à des irritants nocifs pour les poumons
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152
ASTHME NON ALLERGIQUE
• Physiopathologie imparfaitement élucidé à ce jours
• Asthme non allergique ,modification VA, asthme allergique
• profil clinique différent des atopiques
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PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ASTHMEI. INTRODUCTION1.1. Définitions1.2. Intérêt1.3. RappelsII. FACTEURS ETIOLOGIQUES
III. PHYSIOPATHOLOGIE PROPREMENT DITE
V. CAS PARTICULIERS:ASTHME NON ALLERGIQUEVI. CONCLUSION
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Conclusion• Asthme , maladie multifactorielle
• Mécanisme physiopathologique complexe
• Dicotonie TH1/TH2 , rôle LyT régulateur↑
• Progrès dans la compréhension , mécanisme physiopathologique , avancés thérapeutique (anti IgE)
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155
Conclusion
• De nouvelle cible thérapeutique notamment LyTreg / CD / MMP
• Développement des T³ plus adapté; phénotypes particuliers
• Amélioration de la prise en charge, individuelle
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MERCI POUR VOTRE ATTENTION