PharmDr . Kateřina Skopalová, Ph.D. POLIMEDCENTRUM Lékárna U Madony Vodní 56 Kroměříž
description
Transcript of PharmDr . Kateřina Skopalová, Ph.D. POLIMEDCENTRUM Lékárna U Madony Vodní 56 Kroměříž
PharmDr. Kateřina Skopalová, Ph.D.
POLIMEDCENTRUM
Lékárna U Madony
Vodní 56
Kroměříž
ɷ-laktamy jako léčiva působící na CNS
Studium léčiv s kognitivním a antiepileptickým účinkem
OMEGA LAKTAMY
X
N
R
O
ω-laktamy působící na CNS:
• Kognitivní enhancery-
(též nazývané nootropika, neuroanabolika, neuromode-latory, neuroregulátory) jsou skupinou psychofarmak příznivě ovlivňujících především poruchy vědomí a do určité míry procesy učení a paměti.
• Antiepileptika -
jsou léčiva, která tlumivým účinkem na motorickou oblast a hlubší partie mozkové kůry snižují sklon k epileptickým záchvatům.
NEUROTRANSMITERY
> podle typu receptoru může mít transmiter excitační (budivé) nebo inhibiční (tlumivé) účinky
Acetylcholin ACh* většinou excitační* v hipokampu (paměťové stopy), na synapsích kosterního svalstva* Alzheimerova choroba - poškození paměti a kognitivních funkcí - málo ACh* válečné plyny blokují ACh degradující enzym > ochrnutí
Noradrenalin NA* produkován v mozkovém kmeni* účinek prodlužuje kokain a amfetaminy; zpomaluje lithium* jakákoli látka ovlivňující množství NA má vliv na náladu
Gamaaminomáselná kyselina GABA* inhibiční* blokování účinků (pikrotoxin) - křeče* aktivace GABA - léky proti úzkosti
Dopamin* málo - Parkinsonova choroba* moc - schizofrenie (léčba mj. reserpinem a chlorpromazinem - ten blokuje dopaminové receptory)Serotonin* vliv na emotivitu* málo serotininu > deprese (SSRI antidepresiva)* napodobován LSDGlutamát* nejčastější transmiter CNS* NMDA - glutamátový receptor* k aktivaci potřebuje dva po sobě jdoucí impulzy - první senzitizuje membránu, druhý aktivuje receptor - tím dochází k dlouhodobým změnám v membráně neuronu - dlouhodobá potenciace* tak je vysvětlován vznik asociací (učení)Endorfiny* blokují vnímání bolesti* enkefalin - váže se na opiátové receptory, jeho výzkumem vysvětlena tvorba závislosti na morfin
GabaA receptor
NMDA receptor
Kognitivní enhancery- Mechanizmy účinku
1) Látky zesilující acetylcholinergní transmisi a) Podáním prekurzorů ACH b) Podáváním inhibitorů ACHE c) Podáváním agonistů muskarinových a nikotinových receptorů d) Ovlivněním acetylcholinergního systému prostřednictvím jiných neuromediátorových systémů e) Jinými farmakologickými manipulacemi s acetylcholinergním systémem
2) Látky ovlivňující mitochondriální metabolizmus, neuronální metabolizmus glukózy3) Zhášeče reaktivních forem kyslíku4) Inhibitory vstupu vápníku a inhibitory NMDA receptorů
Kognitivní enhancery- Rozdělení podle struktury
•Racetamy a látky odvozené od 2-pyrrolidinonu•Deriváty pyridoxinu (pyritinol,tamitinol)•Deriváty kyseliny fenoxyoctové (meklofenoxát)•Látky působící na cholinergní systém (donepezil)•Alkaloidy (vinpocetin)•Inhibitory vstupu vápníku (cinarizin)•Neuropeptidy (vazopresin)•Inhibitory kaspáz - memantin
Kognitivní enhancery - Racetamy
• antikonvulzivní účinek
• zvyšují odolnost neuronů proti hypoxii
• stimulují energetický metabolizmus neuronů
• zvyšují prokrvení mozku
• zvyšují glukózový metabolizmus
• chrání membrány
• pozitivně ovlivňují dopaminergní transmisi
• aktivují metabolizmus CNS fyziologicky- nevytváří riziko fáze buněčného vyčerpání . zlepšují náladu.zhášejí ROS
• nezpůsobují závislost ani euforii
Kognitivní enhancery - Indikace
• terapie starších osob s určitým stupněm oslabení mozkových funkcí ( např. ztráta paměti, koncentrace, vigility, změna nálady apod.)
• léčba symptomů, souvisejících s odvykáním při chronickém alkoholismu
• léčba komatu vaskulárního, traumatického nebo toxického původu, při poranění hlavy
• léčba dětí s poruchami učení
• kvalitativní poruchy vědomí- Demence Alzheimerova typu (DAT)
Kognitivní enhancery :
• deriváty 2-pyrrolidininonu - racetamy
• ostatní
Antiepileptika:
• deriváty pyrimidinu
• hydantoiny
• oxazolidindiony a pyrrolidindiony
• antikonvulziva jiných struktur
N
XR
R
O
OR
X
N
R
O
Příklady některých kognitiv a antikonvulziv:
N
OO
N
NH
O
Cl
cebaracetam
NH
ON
O
LAM-105
O N
CH3
CH3NH
N
O
O
MKC-231
N O
NH2
O
CH3
levetiracetam
Nefiracetam
N O
N
O
N-(2,6-dimethylfenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid
DM 9384
Betzing H., GE 2924011 (1980)
NH
N
O
(CH2)m
O
R
1 Ł m Ł 3
R = o-, m-, p-OCnH
2n+1 , kde 1 Ł n Ł 7
o-, m-, p-COOH
Mmt mini memory test10 otázek
Antiepileptika
Které to jsou? Superoxid, hydroxylový radikál,peroxonitrit
Antioxidační systémy SOD, Gpx, Gt
Co napadají? glukosa, lipidy, proteiny, DNA
Oxidativní stres-směr apoptosa
Reaktivní formy kyslíku
Kyslíkový paradox
Singletový kyslík
Oxydázy – cytochromoxydáza, monooxygenázy
bilobalid
ginkgolid A
kys. thioktová
Výživová pyramida
OBRÁZEK KASPAZY
Apoptóza, neboli programovaná buněčná smrt, je mechanismus sloužící k eliminaci nepotřebných či poškozených buněk. Velký význam hraje v ontogenezi, kdy napomáhá k formování orgánů.
Kaspáza (název pochází z prvních písmen angl. Cysteinyl aspartate-specific protease) je skupina cysteinproteáz, účastnících se procesu apoptózy, tedy programované buněčné smrti, dále vzniku zánětu a odumírání tkání (nekróza). U člověka je známo 14 kaspáz, u octomilky sedm a např. u háďátka je udávána jedna kaspáza.
KASPÁZY
skupina 1 – kaspázy 1, 4, 5, 12; účastní se procesu zánětu skupina 2 – kaspázy 2, 3, 7; účastní se poslední fáze apoptózy, obvykle poté, co jsou aktivovány jinými kaspázami skupina 3 – kaspázy 6, 8, 9, 10; účastní se obvykle prvních fází apoptózy.
Zatím jsou nejvíce prostudovány dva způsoby indukce apoptózy u nádorových buněk: je to potlačení translace antiapoptotického faktoru Bcl 2 pomocí antisense nukleotidu a indukce apoptózy TRAILem (TNF related apoptosis inducing ligand). Naopak oddálení předčasné apoptózy je nadějí prodosud neléčitelné neurodegenerativní choroby, myelodysplastický syndrom, ischemické příhody a některé Těžké infekce.
Inhibitory kaspáz – minocyklin, memantin, purin. deriváty
Aktivátory kaspáz – thalidomid,leflunomid, bortezomib
nekróza apoptóza
Mechanizmus pasivní aktivní
Zánětlivá odpověd´ je není
Osud buňky lýza apoptotická tělíska
Štěpení DNA náhodné specifické
Morfolog. změny rozpad jádra fragmentace DNA
Onemocnění související s inhibicí apoptózy:
1. nádorová onemocnění-folikulární lymfomy-hormonálně dependentní nádory – karcinom mléčné žlázy,prostaty, vaječníku-benigní hyperplazie prostaty
2. autoimunitní choroby-systémový lupus erythematodes-autoimunitní glomerulonefritidy
3. virové infekce-herpesviry-poxviry
Onemocnění související s nadměrnou apoptózou:
1. AIDS2. neurodegenerativní onemocnění-AD-PD-amyotrofická laterální skleróza
3. myelodysplastický syndrom-aplastická anémie
4. ischemické poškození-infarkt myokardu-mozková apoplexie
Peptidomimetika-inhib kaspáz
Lipofilita N-alkoxyfenyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamidů
-1
0
1
2
3
4
5
pMetOPAA pEtOPAA pProOPAA pBuOPAA pPenOPAA pHexOPAA
log P explog P Molgenlog P ACDILab log P HyperChem
Optimální hodnota logP pro průchod přes HEB:
1,6 - 2,4
Práce byla realizována za podpory Výzkumného záměru Farmaceutické fakulty VFU
č. 16370003 a grantů Interní grantové agentury Veterinární a farmaceutické univerzity
č. 3/2001/FaF a 2/2000/FaF.