PHARMACOLOGIE DES ANTICANCEREUX Plan Introduction Mécanismes d'action, base de la classification...
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PHARMACOLOGIE DES ANTICANCEREUX
Plan
Introduction
Mécanismes d'action, base de la classification
Résistance
Modalités particulières d'administration
Effets indésirables
Hormonothérapie
SRATEGIE ANTICANCEREUSE
Traitements loco-régionauxTraitements loco-régionaux
Chirurgie
Radiothérapie (+ radiosensibilisants)
Traitements générauxTraitements généraux
Immunothérapie (cytokines : interférons, interleukine 2, anticorps monoclonal)
Hormonothérapie (tumeurs hormonodépendantes uniquement)
Chimiothérapie (cytotoxiques)
Traitements associés
LES OBJECTIFS DE LA CHIMIOTHERAPIE Thérapeutique curative, cancers chimiocurables, peu
nombreux Thérapeutique adjuvante (après la phase locale)
Temps
Vm
Seuil de détectabilité (1 ml)
Vol
um
e d
e la
tu
meu
r (l
og)
Métastases
Tumeur primitive
VT
Diagnostic + traitement
Intervalle entre traitement tumeurprimitive et émergence des métastases
Thérapeutique néoadjuvante (avant la phase locale)
Thérapeutique palliative
INTRODUCTION
DéfinitionDéfinitionUne substance antitumorale (anticancérereuse, antinéoplasique, cytotoxique) se définit comme une substance cytotoxique qui détruit sélectivement les cellules transformées
ProblèmesProblèmes
La sélectivité
La cytotoxicité
MECANISMES D'ACTIONBase de la classification
Interactions indirectes avec l'ADN
En amontInhibition de la synthèse
AntimétabolitesInhibition enzymatique
(topoisomérases) En aval
Formation du fuseauProtéines enzymatiques
Interactions directes avec l'ADN
Réactions chimiques (agents électrophiles) Modifications de structure (agents intercalants) Coupures (agents scindants)
I - Les inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques
I - 1. Les antimétabolites I - 1. Les antimétabolites (ou analogues structuraux ou faux substrats)
I - 1.1. Les analogues des purines
6-mercaptopurinePurinéthol® 1965fludarabine Fludara® 1994cladribine Leustatine® 1994pentostatine Nipent® 1993
Prodrogues (sauf pentostatine), après métabolisation intra cellulaire Inhibition enzymatique, à différents niveaux, de la voie de synthèse des purines Incorporation dans l'ADN
I - Les inhibiteurs de la biosynthèsedes acides nucléiques
I - 1.2. Les analogues des pyrimidines
Prodrogues, métabolisation intracellulaire indispensable, mécanismes d’action complexes
cytarabine (Ara C) Aracytine®, Cytarbel® 1985
Incorporation dans l'ADN Inhibe les ADN polymérases
5-fluorouracile (5-FU) Fluoro-Uracile® 1977
Incorporation dans les acides nucléiques Inhibition de la thymidylate synthétase
gemcitabine Gemzar® 1996
Inhibition de la synthèse et des mécanismes de réparation de l ’ADN
I - Les inhibiteurs de la biosynthèsedes acides nucléiques
I - 1.3. Les analogues de l'acide folique
méthotrexate (MTX) Ledertrexate®, Méthotrexate®1962
Inhibition de la dihydrofolate réductase
Blocage du cycle des folates
raltitrexed Tomudex®1996
inhibiteur direct et spécifique de la thymidilate synthétase
I - Les inhibiteurs de la biosynthèsedes acides nucléiques
I - 3. Les inhibiteurs d’ADN topoisomérasesI - 3. Les inhibiteurs d’ADN topoisomérases
Les topoisomérases sont des enzymes assurant la spiralisation / déspiralisation de l'ADN après avoir créé des coupures transitoires de l'un (I) ou des deux (II) brins, puis leur ligation, permettant une relaxation des forces de torsion générées au moment de la réplication
Les inhibiteurs des ADN topoisomérases I ou II
Ne s'intercalent pas dans l'ADN mais stabilisent le complexe de clivage, empêchant l'étape de religation et provoquent une coupure définitive des brins d'ADN
I - Les inhibiteurs de la biosynthèsedes acides nucléiques
I. 3 Les inhibiteurs de l'ADN-topoisomérase I
irinotécan Campto®1995
topotécan Hycamtin®1996
Les inhibiteurs de l'ADN-topoisomérase II
Dérivé de la podophyllotoxine
étoposide Celltop®, Etopophos®, Vépéside® 1975
II - Les substances réagissant avec l’ADN
II - 1. Les substances intercalantes
II - 2. Les agents électrophiles
- Alkylants bifonctionnels- Les nitroso-urées- La mitomycine C- Les dérivés du platine- Apparentés
II - 3. Les agents scindants
II - Les substances réagissant avec l’ADN
II - 1. Les substances intercalantesII - 1. Les substances intercalantes Molécules caractérisées par plusieurs noyaux aromatiques
condensés, de dimension et structure telles qu'elles provoquent une détorsion de la molécule d'ADN et donc
un empêchement de la progression des ARN et ADN polymérases
une inhibition de la réplication et de la transcription
Mais ces molécules induisent également
la génération de radicaux libres
une liaison non dissociable aux ADN topoisomérases II
et donc des cassures mono et bicaténaires
II - Les substances réagissant avec l’ADN
II - 1. Les substances intercalantesII - 1. Les substances intercalantes
Ce sont des antibiotiques Anthracyclines
daunorubicine Cérubidine®, Daunoxome® 1967
doxorubicine=Adriamycine Adriblastine®, Caelyx®1991
épirubicine Farmorubicine®1990
idarubicine Zavedos®1991
pirarubicine Théprubicine®1990
Anthracènediones
mitoxantrone Novantrone® 1985
II - Les substances réagissant avec l’ADN
II - 2. Les agents électrophilesII - 2. Les agents électrophiles
Les alkylants bifonctionnelsMoutarde à l'azotechlorméthine Caryolysine® 1949cyclophosphamide Endoxan® 1960ifosfamide Holoxan® 1975melphalan Alkéran® 1966
chlorambucil Chloraminophène® 1956
Alkylsulfonatesbusulfan Myléran® 1998
Les nitroso-urées
carmustine Bicnu® 1981fotémustine Muphoran® 1989streptozocine Zanosar® 1985
II - Les substances réagissant avec l’ADN
II - 2. Les agents électrophilesII - 2. Les agents électrophiles
La mitomycine C Amétycine®1974
Les dérivés du platine
carboplatine Paraplatine®1989cisplatine Cisplatine®, Cisplatyl®
1979oxaliplatine Eloxatine®
1996
Les apparentés
procarbazine Natulan®1965dacarbazine Déticène®1975
II - Les substances réagissant avec l’ADN
II - 3. Les agents scindantsII - 3. Les agents scindants
Se comportent comme des endonucléases, réalisant de multiples cassures de la molécule d ’ADN(action radiomimétique)
bléomycine Bléomycine® 1970
Inactivée par métabolisation par une hydrolase absente seulement des tissus cutanés et pulmonaires (=> indications et cibles de toxicité)
III - Les substances interagissantavec les protéines
III - 1. La tubuline
"Poisons du fuseau", antimitotiques au sens strict
Alcaloïdes de la pervencheTaxanes (dérivés de l ’if)
taxanes
tubuline dimères polymères
alcaloïdes de la pervenche
empêchent la formation du fuseau mitotique et le maintien du cytosquelette
III - Les substances interagissantavec les protéines
Alcaloïdes de la pervenche
vinblastine Velbé® 1974vincristine Oncovin® 1983vindésine Eldisine®1982vinorelbine Navelbine® 1989
Les taxanespaclitaxel Taxol® 1993docétaxel Taxotère® 1996
III - Les substances interagissantavec les protéines
III - 2. L'asparaginase
L asparaginase Kidrolase® 1971
Asparagine synthétase
Acide aspartique + glutamine L asparagine
L asparaginase
NH3
L asparagine : acide aminé non synthétisé par certaines cellules leucémiques
LA RESISTANCE
Résistance primaire (tumeurs chimiorésistantes) ou acquise
Mécanismes
Pharmacocinétique classsiqueaccessibilité de la tumeur
- vascularisation- territoire de diffusion de la molécule (SNC...)
Mise en œuvre du mécanisme d ’action
Passage du médicament dans la cellule- diminution de l ’entrée : pour les molécules qui utilisent un
transporteur, perte d ’activité de ce transporteur(Ex : le méthotrexate utilise les transporteurs des folates)
LA RESISTANCE
- augmentation de l ’efflux
lié à la surexpression du gène MDR1 (Multi Drug Resistance) et à la surproduction d ’un transporteur ATPasique membranaire, la glycoprotéine P
La glycoprotéine P est une pompe membranaire localisée dans les tissus émonctoires et qui permet l ’élimination des xénobiotiques
L a résistance MDR est caractérisée par- une diminution des concentrations intracellulaires
des cytotoxiques- une résistance croisée entre de nombreux
cytotoxiques- une réversibilité par action compétitive d ’autres
médicaments : vérapamil, quinine...
LA RESISTANCE
Métabolisme intracellulaire du médicament- Baisse de l ’activation du médicament pour les prodrogues
- Augmentation de l ’inactivation spécifiquepar hyperactivité des enzymes impliqués dans le catabolisme
- Augmentation de l ’inactivation non spécifiquevoie de détoxification, en particulier par le système du glutathion
Altération de la cible des médicaments- quantitative : amplification génique de l ’enzyme cible
ex : dihydrofolate réductase et méthotrexate
- qualitative : modification de structure ne gênant pas l ’activité enzymatiquemais empêchant la reconnaissance de l ’anticancéreuxex : topoisomérases
- efficacité accrue de la réparation des lésions de l ’ADN
REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES
La polychimiothérapieLa polychimiothérapie
quasiment la règle, association de 4-5 molécules(association également fréquente avec la radiothérapie)
Intérêt et principe de l ’associationIntérêt et principe de l ’association
Majoration de l ’activité : recherche d ’un effet cytotoxique additif (séquenciel, simultané, complémentaire) voire synergique choix des cytotoxiques à associer ?
- actifs individuellement sur la tumeur considérée- à mécanismes d ’action différents et complémentaires, sans compétition métabolique- sans résistance croisée connue- permettant éventuellement une synchronisation
REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES
sans majoration de la toxicitésans majoration de la toxicité
- éviter l’association de molécules à même cible de toxicité aiguë (intérêt des cytotoxiques peu myélosuppresseurs) ou les choisir avec une cinétique d ’apparition différente- tenir compte des cibles de toxicité des médicaments non cytotoxiques souvent associés- attention aux interactions pharmacocinétiques
Essais cliniques difficiles à mener
REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES
L’intensification thérapeutiqueL’intensification thérapeutique
augmentation ++ de la posologie ou réduction de l ’intervalle entre deux cures
Basée sur une relation linéaire dose-efffet de l ’efficacitéLa toxicité doit rester tolérable (temps dépendante)
Seules certaines molécules sont concernéesAssociée à des techniques de « sauvegarde » : facteurs de croissance, réinjection de cellules hématopoïétiques, administration de l ’antidote...
Exemple du méthotrexate : 10 mg => 10 g /m2 :toxicité temps-dépendantesurveillance des concentrations plasmatiquesadministration possible de
folinate de calciumfolinate de calcium Lederfoline® Lederfoline® 19871987
REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES
Le mode d ’administrationLe mode d ’administration
discontinu, par « cure »
séquentiel
éventuellement, pour obtenir les concentrations maximum au niveau de la tumeur :
voie d ’administration locorégionale (artère hépatique)
intérêt de la vectorisation
REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES
Amplification par répétition des traitements de la spécificité d ’action des substances antitumorales
Nombre de traitements
Fraction de cellulessurvivantes N/N0
1
Cellules normales
Cellules tumorales
Apparition de cellules résistantesÉchappement au traitement
REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES
Exemple 1 : protocole M.O.P.P.
Maladie de Hodgkin
Molécule Posologie (mg/m2) J1 J8 Voie
Chlorméthine 6 X X IVVincristine1,4 mg X X IVProcarbazine 90 J1 à J14 POPrednisone 60 J1 à J14 PO
1 cycle par mois pendant 3 à 6 cycles (prednisone 1 cycle sur 2)
REGLES D’EMPLOI PARTICULIERES
Exemple 2 : protocole C.E.V.
Cancer du poumon à petites cellules
Molécule Posologie (mg/m2) J1 J2 J3 J8 J15Voie
Cyclophosphamide300 XIV
Etoposide 140 X X XIV
Vincristine1,4 mg X X X IV
Toutes les 4 semaines pendant 4 à 6 cycles
LES EFFETS INDESIRABLES
Index thérapeutique très faibleI -TOXICITES AIGUES
apparaissent de quelques heures à quelques jours après l’administration et durent de quelques heures à huit semainesen général réversibles
Toxicité hématologiqueToxicité hématologique- Destruction des cellules souches hématopoïétiques en voie de différenciation
réversible, non cumulative et dose-dépendante (le plus souvent)
- Leucopénie – neutropénie risque infectieux apparaît en premier, sa gravité dépend de sa sévérité et de sa durée
- Thrombopénie risque hémorragique- Anémie, inconstante- Lymphopénie immunosuppression risque infectieux, des
défenses propres de l’organismerécupération lente (1 an)
LES EFFETS INDESIRABLES
- Adaptation de la posologie et de l’intervalle des cures en fonction de la tolérance hématologique
- Médicaments dépourvus de myélotoxicité, intéressants à associer
LES EFFETS INDESIRABLES
Chimioprotection
Réduction de la durée de la neutropénie et diminution des complications infectieusesFacteurs de croissance hématopoïétique :Granulocyte Colony Stimulating Factors Granocyte® Neupogen®Granulocyte-macrophage Colony Stimulating Factor Leucomax®
CytoprotecteurAmifostine Ethiol®
Correction et prévention des anémies
Erythropoïétine recombinante Eprex®
Transfusion
LES EFFETS INDESIRABLES
Toxicité gastro intestinaleToxicité gastro intestinale
- Nausées et vomissements, stimulation du centre de vomissement,
anticipation (anxiolytiques)
Chimioprotectionantiémétisants puissants à forte dose, intérêt
des anti 5 HT3 : les sétrons
- Mucite, stomatiteDestruction de l'épithélium buccal
Hygiène locale- Troubles du transitDiarrhées : stimulation du péristaltisme,
atteinte muqueuseConstipations : neurotoxicité périphérique
(alcaloïdes de la pervenche)
LES EFFETS INDESIRABLES
Toxicité rénaleToxicité rénaleMéthotrexate : précipitation tubulaire (hyperdiurèse
alcaline)Cisplatine: nécrose tubulaire Chimioprotection :
Amifostine Ethiol®prodrogue => thiol => complexe avec les alkylants
Toxicité vésicaleToxicité vésicalecyclophosphamide, ifosfamide : cystite hémorragique
Chimioprotection : Mesna Uromitexan ®inactivation de l’acroléine, métabolite irritant pour la muqueuse vésicale formé au cours du métabolisme des oxazaphosphorines
Toxicité dermatologiqueToxicité dermatologiqueAlopécie
réfrigération du cuir chevelu, garrot à la racine des cheveux (mais « sanctuaire »)
perruque Fragilité des onglesHyperpigmentation
LES EFFETS INDESIRABLES
NeurotoxiciteNeurotoxicite- Périphérique
alcaloïdes de la pervenche : troubles de la sensibilité, hyporéflexie, constipation
cisplatine : ototoxicité- Centrale
alcaloïdes de la pervenche : épileptogènes (sous couvert d’antiépileptiques)
cyclophosphamide : sécrétion d'hormone antidiurétique
cytarabine : atteintes cérébelleuses
Reactions allergiquesReactions allergiquesasparaginase : choc anaphylactique
ExtravasationExtravasationagents vésicantsréactions caustiques, nécroses graves
LES EFFETS INDESIRABLES
II - TOXICITES CHRONIQUESInconstamment et incomplètement réversibles
MyélotoxicitéMyélotoxicitéAlkylants : leucémies secondaires
Toxicité cardiaqueToxicité cardiaqueAnthracyclines : cumulative (ex 550 mg/m2
adriamycine)Insuffisance cardiaque irréversible
Chimioprotection : Dexrazoxane Cardioxane® Zinecard®Effet cardioprotecteur (chélation des radicaux libres et des complexes de fer ferrique)
LES EFFETS INDESIRABLES
Toxicité hépatique Toxicité hépatique Méthotrexate : cytolyse
NeurotoxiciteNeurotoxiciteMéthotrexate si irradiation encéphalique
atrophie corticale
Toxicite pulmonaireToxicite pulmonaireBléomycine : fibroses pulmonaires
LES EFFETS INDESIRABLES
Fertilité - Fonctions gonadiquesFertilité - Fonctions gonadiques
surtout les alkylantshomme oligo-azoospermie souvent définitive
pas de perturbation de la fonction endocrineconservation du sperme ?
femme aménorrhéeménopause chimio induite fonction de l'âgeconservation d'ovocytes, d'embryons?
Moins de problème avant la puberté, garçons plus vulnérables que les filles
Pas de problème notable sur les grossesses ultérieures
Pas de surrisque génétique flagrant
Risques de tératogenèse ++ au 1er trimestre
HORMONOTHERAPIE
Tumeurs hormonodépendantesTumeurs hormonodépendantes
sein oestrogènesprostate androgènes(tumeurs endocrines digestives)
Hormone + récepteur nucléaire ---> activation de la transcription ---> synthèse
protéique ---> facteurs de croissance ---> effet prolifératif
2 stratégies : inhibition de la sécrétion de l'hormone endogène
blocage du récepteur
HORMONOTHERAPIE DU CANCER DE LA PROSTATE
Supprimer la sécrétion de testostéroneSupprimer la sécrétion de testostérone
castration chirurgicale : orchidectomie bilatérale = pulpectomie
administration d'estrogènes : inhibition de la sécrétion de FSH/LH par un rétrocontrôle négatif au niveau des cellules hypophysaires ---> effondrement des taux de testostérone circulants
Diéthylstilbestrol Distilbène® (abandonné en 1ère intention) 1945
Fosfestrol ST-52® (prodrogue de DES,
plus ciblée) 1954
très peu utilisées car beaucoup d'effets secondaires risque cardiovasculaire ++
risque d'accidents thrombo-emboliques gynécomastieictère cholestatique
HORMONOTHERAPIE DU CANCER DE LA PROSTATE
castration chimique : administration d'analogues de la Gn-RH : la stimulation continue des récepteurs hypophysaires de la Gn-RH entraîne une inhibition de la sécrétion de FSH/LH d'où une baisse de la production de stéroïdes par les gonades en 2/3 semaines. Le début du traitement doit être précédé d’une imprégnation anti androgénique, du fait de la stimulation de la sécrétion des androgènes en début de traitement.
Peptides de synthèse - triptoréline Décapeptyl® 1986- leuproréline Enantone® 1988- goséréline Zoladex® 1987- buséréline Bigonist® 1993
voie IM ou intranasale
PAS D'ACTION SUR LES ANDROGENES D'ORIGINE SURRENALLIENNE (10 %)
HORMONOTHERAPIE DU CANCER DE LA PROSTATE
Utiliser des antiandrogènesUtiliser des antiandrogènes
Préviennent l'interaction de la DHT avec les récepteurs aux androgènes
- non stéroïdiens
flutamide Eulexine® 1986nilutamide Anandron® 1986bicalutamide Casodex ® 1995
- stéroïdien
acétate de cyprotérone Androcur® 1980
Souvent en co-prescription avec les inhibiteurs : blocage antiandrogénique complet
HORMONOTHERAPIE DU CANCER DU SEIN
Supprimer la sécrétion d’oestrogènesSupprimer la sécrétion d’oestrogènes
castration chirurgicale : ovariectomie (historique)
administration de progestatifs : rétrocontrôle négatif au niveau des cellules gonadotropes hypophysaires, blocage de la sécrétion d'estrogènes
administration d'analogues de la Gn-RH : idem cancer de la prostate
HORMONOTHERAPIE DU CANCER DU SEIN
inhibition de la biosynthèse des stéroïdes surrénalienschez la femme ménopausée, principale source d ’estrogènes
formestane Lentaron® (stéroïdien)1994
aminoglutéthimide Orimétène® (non stéroïdien)1982
anastrozole Arimidex® (non stéroïdien) 1996létrozole Fémara ® (non stéroïdien) 1998
- surrénales : inhibition enzymatique des hydroxylases => "surrénalectomie médicale" (aminogluthétimide uniquement)- tissus cibles : inhibition de l'aromatase qui convertit les androgènes en estrogènes
Précautions d'emploi de l’aminoglutétimide
surveillance de la PA, déficit en minéralo-corticoïdes, (risque d'hypotension)surveillance de la NFS, (risque de cytopénie)c’est un inducteur enzymatique (attention aux interactions)
HORMONOTHERAPIE DU CANCER DU SEIN
Utiliser des anti oestrogènesUtiliser des anti oestrogènes
Inhibition compétitive de la liaison de l’estradiol avec ses récepteurs
tamoxifène Nolvadex®, Tamofène®1976
HORMONOTHERAPIE DES TUMEURS ENDOCRINES DIGESTIVES
(gastrinome, VIPome, tumeur carcinoïde)
tumeurs sécrétantes ± contrôlées par la somatostatine
traitement symptomatique
somatostatine 1/2 vie très courte 2-3 min
analogues de la somatostatine
octréotide Sandostatine®
lanréotide Somatiline®
injection SC