PGS-TS Nguyễn Văn BàngBộ môn Nhi, ĐHY Hà Nội

PHÒNG LÂY NHIỄM VIRUS VIÊM GAN B Ở

TRẺ SƠ SINH

Chúng ta biết được những gì sẽ đến với đứa trẻ không được tiêm phòng khi mẹ mang virus viêm gan B (HBV) mạn tính viêm gan B?

2

Những trẻ con mẹ HBsAg(+)/HBeAg(+) sẽ dễ dàng trở thành người nhiễm HBV mạn tính nếu không được tiêm phòng

3Isaacs D et al, 2011

Trẻ bú mẹ có khả năng miễn dịch không đầy đủ

Cả chức năng đáp ứng MD bẩm sinh và đáp ứng thích nghi ở trẻ sơ sinh đều bị ảnh hưởng:– Hệ miễn dịch thiên về đáp ứng kiểu Th2 và tăng tính

dung nạp nên trẻ ít có những biểu hiện bệnh lý miễn dịch hơn trẻ ngoài tuổi bú mẹ.

Ít TB có trí nhớ MD ở trẻ nhỏ (10% so với 40% ở người lớn) nên trẻ đáp ứng miễn dịch kém hơn người lớn.

4

Vai trò phòng bệnh của HBIG ở trẻ sơ sinh con mẹ HBeAg(+)

5

HBIG = 180 IU/mL; liều đầu được tiêm ngay tại phòng đẻ trong giờ đầu ở 95% casBeasley RP, 1982; Wang Z et al, 2011

n=61

n=67

n=57

HBIG (hay KT kháng HBs mẹ) không ảnh hưởng đến tính sinh MD của vaccine

HBIG + vaccine cho hiệu quả phòng nhiễm HBV mạn cao hơn chỉ dùng vaccine ở trẻ con mẹ HBeAg(+)

6

Nghiêng về phía HBIG + Vaccine

Lee C et al, 2006

Nghiêng về phía không can thiệp

Tình trạng mang HBsAg ở trẻ con mẹ HBsAg(+) có hoặc không HBeAg sau tiêm chủng mở rộng tại Taiwan

Tuổi con

Mẹ HBeAg(+) Mẹ HBeAg(-)

Vaccine và HBIg Vaccine không HBIg Vaccine và HBIg

N %HBsAg(+) N %HBsAg(+) N %HBsAg(+)

<1 28 3 (10,71) 25 0 (0) 81 0(0)

1 42 5 (11,90) 70 0 (0) 137 0 (0)

2 52 9 (17,31) 66 0 (0) 123 0 (0)

3-4 113 10 (8,85) 182 0 (0) 130 0 (0)

5-6 113 9 (7,96) 196 0 (0) 120 0 (0)

7-8 122 9 (7,38) 295 0 (0) 94 1 (1,06)

9-10 113 9 (7,96) 216 2 (0,93) 38 0 (0)

Tổng số 583 54 (9,26) 1050 2 (0,29) 723 1 (0,14)

Dù tiêm phòng thành công lớn, vẫn còn trường hợp thất bại.Chen HL et al. Gastroenterology 2012; 142: 773-781

7

Liên quan giữa tải lượng virus máu mẹ với sự lây truyền mẹ-con

8

Tải lượngTải lượngVirus mẹVirus mẹTải lượngTải lượngVirus mẹVirus mẹ

HBeAg và tải lượng virus máu mẹ cao là các yếu tố nguy cơ thất bại tiêm phòng ở trẻ

HBIG 100 IU trong 12 h đầu; vaccine lúc 0, 2, 4 và 6 thángWiseman E et al, 2009

<105 105-108 >108

10

Tải lượng virus máu mẹ cao liên quan với sự lây truyền mẹ-con và trở thành trẻ mang HBV mạn

HBV DNA máu mẹ Log10 copies/mL

HBIG và vaccine trong vòng 12h sau sinh + 2 liều vaccine trong 6 tháng đầu3.1% thất bại tiêm chủng; tất cả đều là con mẹ HBeAg(+)Zou H et al, 2012

Ngoài ra, HBV DNA (+) trong máu cuống rốncũng là yếu tố nguy cơ lây truyền mẹ-con cao

Thất bại tiêm chủng theo tình trạng tải lượng virus trong máu mẹ

11Isaacs D et al, 2011

Thất bại tiêm phòng chỉ gặp ở con các bà mẹ HBeAg(+)

<

Giao động từ 2-10%

Việc dùng HBIG cho trẻ sơ sinh con mẹ HBeAg(-)

Dùng HBIG cùng với vaccine cho những trẻ con mẹ HBsAg(+)/HBeAg(-) không làm thay đổi tỷ lệ nhiễm HBV ở nhóm trẻ này, nhưng hình như có tác dụng ngăn chặn một số trường hợp viêm gan tối cấp hiếm gặp (Chen HL

et al, 2012)

12

Liên quan giữa thất bại tiêm phòng và tính di truyền

13

14

Các yếu tố di truyền cho phép tiên lượng thất bại tiêm chủng Vaccine HBV

Có tới 7,5% người khỏe mạnh không đáp ứng hoặc đáp ứng kém với vaccine

Một số ổ gene (loci) HLA lớp II được cho là không có khả năng nhận dạng hoặc gắn kết yếu với kháng nguyên S

Sự biến động của nhiều gene điều hòa MD không liên quan đến HLA cũng gây ra sự thất bại nếu liên quan đến:– TB T biệt hóa thành TB Th1– Sự điều hòa biệt hóa TB B sinh kháng thể

Milich DR et al, 2003; Hennig BJ et al, 2008; Davila S et al, 2010

15

Thất bại tiêm chủng có thể liên quan đến sự nhiễm HBV ở các giai đoạn khác nhau của thai kỳ

Trong TCTrong TC

Chu sinhChu sinh Sau sinhSau sinhTB mầmTB mầm

Các yếu tố nguy cơ lây truyền HBV chu sinhBú mẹ và mổ Cesar chọn lọc

Việc bú mẹ sau khi trẻ đã được tiêm phòng đầy đủ không làm tăng sự lây truyền HBV từ mẹ sang con (OR 0.86, 0.51-1.45; Shi Z et al, 2011)

Các số liệu nghiên cứu đều cho thấy các kiểu sinh khác nhau không ảnh hưởng gì đến sự lây truyền HBV từ mẹ sang con đối với những trẻ được tiêm phòng đúng cách (kể cả mổ trước khi vỡ ối, mổ sau khi vỡ ối) (Zou H et al, 2010; Yang J et al, 2008)

16

Lây truyền trong tử cung được xác định là khi có sự xuất hiện HBsAg trong máu trẻ từ 1-30 ngày sau sinh hoặc có HBV

DNA trong máu cuống rốn lúc sinh.

Liệu các tế bào mầm (trứng, tinh trùng) có hiện tượng nhiễm HBV hay không?

18

Phôi 8 tế bào, 3 ngày sau thụ thai

Tinh trùng và trứng lúc thụ tinh

Tải lượng HBV DNA huyết thanh mẹ cao có làm tăng tỷ lệ HBV DNA ở noãn vừa thụ thai và phôi thai?

embryos

19

Hu XL et al, 2011P = 0.0002-0.0004

<106 copies/mL >106 copies/mL

Mẹ mang HBV mạn khác với mẹ nhiễm HBV cấp trong 3 tháng đầu; vì mẹ nhiễm HBV

mạn có virus máu trước khi thụ thai nên có khả năng lây nhiễm cho tế bào mầm

SỰ KiỆN THỰC TẾ

Trong thực tế, nồng độ HBV DNA máu mẹ cao và HBeAg(+) là các yếu tố nguy cơ cao gây ra thất bại tiêm phòng, với tỷ lệ 2-10% ở nhóm con các bà mẹ này (Mast E, 2004, 2009)

Tuy nhiên, việc xác định nguyên nhân lây nhiễm trong tử cung dựa vào các chứng cớ sinh học thực nghiệm cho tới này vẫn còn chưa được trả lời thỏa đáng.

20

Vấn đề hiện nay

Dữ liệu trong y văn về đánh giá hiệu quả việc điều trị giảm tải lượng máu mẹ trước sinh bằng các thuốc kháng virus nhằm ngăn chặn lây truyền dọc mẹ-con vẫn còn ít; mặt khác các nghiên cứu không đồng nhất về mặt phương pháp nên khó đánh giá và còn có nhiều vấn đề làm sai lạc kết quả.

21

22

Giải quyết những bối rối về vấn đề này?

Các NC cần được thiết kế sao cho càng ít sai lạc càng tốt

Attrition

Compliance

Follow-up

Antiviral Rx

HBIg

Vaccine

Outcome

Ngẫu nhiên (Randomized) Mù đôi (Double-blinded) Đối chứng (Placebo-controlled) Phân tích theo ý định điều trị

(Intention-to-treat analysis)

Phân tích theo dự định (Per-protocol) Phân tích theo điều trị thực (Treatment-

received analysis) Phân tích độ nhậy (Sensitivity analysis) Phân tích tổng hợp (Meta-analysis)

23

Điều trị bằng thuốc kháng virus cho thai phụ HBsAg(+)/HBeAg(+)

24

Đã có 6 thử nghiệm LS ngẫu nhiên có đối chứng (randomized, controlled trials)

Hiệu quả ngăn chặn lây truyền dọc mẹ-con của Lamivudine hàng ngày hoặc HBIG hàng tháng ở thai phụ mang HBV là như nhau (similar efficacy)

25

Phân tích tổng hợp (Meta-Analysis) về tác dung của Lamivudine hàng ngày hoặc HBIG hàng tháng trong

thai kỳ để ngăn chặn lây truyền HBV mẹ-con

N=181

N=196

N=83

N=97

P = 0.002

P = 0.003

HBIG 100-200 IU ngay sau khi sinh; vaccine lúc 0,1 và 6 thángShi Z et al, 2010

Trước đó được công bố là 51,5% và 18,6%

26

Ngừng thuốcHan G-R et al, 2011; telbivudine 600 mg/day, tuần 20-32 thai kỳ

Biến động nồng độ HBV ở các thai phụ có và không được điều trị bằng Telbivudine

27

Han G-R et al, 2011; telbivudine, 600 mg/day, bắt đầu điều trị từ tuần thai 20-32; HBIG ) sau sinh (trong vòng 2h) + vaccine (trong vòng 12h)

Hiệu quả điều trị bằng Telbivudine ở thai phụ HBsAg(+) để ngăn chặn lây truyền mẹ-con

P = 0.001P = 0.004

Tenofovir là một lựa chọn khác trong việc điều trị thai phụ mang HBsAg nồng độ cao

Mới chỉ có một ít số liệu sơ lược ban đầu từ một nghiên cứu nhỏ không đối chứng ở 11 thai phụ HBeAg(+) và con được tiêm phòng đầy đủ vaccine phối hợp với HBIG (Pan CQ et al, 2012). NC chưa kết thúc.

28

Chương trình Lotus Việt-Pháp (2011-2014) (1)

Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả điều trị kháng virus trong việc ngăn chặn lây truyền HBV mẹ-con ở thai phụ tải lượng virus máu cao.

Đầu vào: – Điều trị kháng virus cho các thai phụ HBV DNA≥7. log10

copies/ml, từ tuần thai thứ 32, bằng Tenofovir so với Lamivudine (ngẫu nhiên)

– Tiêm phòng vaccine HBV theo lịch 0,1,2,11 tháng Đầu ra: – Tỷ lệ lây truyền HBV mẹ-con từ trong tử cung?– Tỷ lệ lây truyền mẹ con lúc 12 tháng tuổi

29

Kết quả nghiên cứu

30

90 thai phụ HBV>10

log745 TP, Tenofovir

300mg/ngày, từ w3245 TP, Lamivudine

150mg/ngày, từ w32

Sau sinh HBsAg(+):

HBV-DND(+):

HBsAg(+):

HBV-DND(+):

P

p

HBsAg(+):

HBV-DND(+):

HBsAg(+):

HBV-DND(+):

P

p

Hiệu quả điều trị: Tỷ lệ lây trong TC: %, nhiễm HBH lúc 12 tháng: %Tác dụng ngăn lây truyền BV mẹ con của Tenofovir và Lamivudine: như nhau?

Chưa có nhóm “chứng” không điều trị để có số liệu lây truyền mẹ con nếu không can thiệp (?)Câu hỏi: Có nên khởi đầu điều trị sớm hơn, ngay sau giai đoạn sinh tổ chức của thai (w20, w24, w28)?

Tháng 12

TÓM TẮT

31

32

CDC (Hoa Kỳ) khuyến nghị dùng HBIG ngay trong phòng đẻ cho trẻ con mẹ HBeAg(+) và có nồng độ virus máu cao, cùng với 3-4 liều vaccine mà liều khởi đầu cần tiêm ngay sau sinh.

Xem xét việc dùng các thuốc kháng virus trước sinh cho thai phụ, dù chưa có nhiều dữ liệu dựa trên chứng cớ đủ sức thuyết phục.

Việc thay đổi nguy cơ lây nhiễm cho trẻ con mẹ HBeAg(+) phải quan tâm đến các vấn đề sau:

Cần sàng lọc HBsAg cho TẤT CẢ thai phụ

Để điều trị tình trạng viêm gan B mạn tính nhằm giảm tỷ lệ các biến chứng tiềm ẩn

Để ra các quyết định điều trị ngăn chặn lây truyền HBV từ mẹ sang con.

33

Trong cả 2 tình huống điều trị trên đây, việc điều trị vẫn còn chưa thống nhất vì chưa có hướng dẫn

chung dựa trên thực chứng (evidence-based guidelines) để giúp xác định hiệu quả điều trị

Lưu đồ đơn giản hóa trong khi chờ đợi số liệu dựa trên thực chứng

34

Những vấn đề chưa ngã ngũ về virus

Liên quan giữa tải lượng virus cao ở mẹ với sự lây nhiễm phôi thai

Kết quả trái ngược về các genotypes HBV Các biến dị của gene S với thất bại tiêm phòng –

luôn nghi ngờ nhưng chưa khẳng định được Vai trò của sự biến dị vùng promoter precore và

core Nguy cơ liên quan đến cuộc đẻ và nuốt phải dịch

ối nhiễm HBV.

35Pan CQ et al, 2012

Cùng chung tay, nào!

36