Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
-
Upload
khairina-fadhilawati -
Category
Documents
-
view
175 -
download
12
Transcript of Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
1/238
Stability of Dosage Forms
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
2/238
Disusun Oleh:
Masukin Kelompoknya ya, kemarin saya salah,
harusnya dari m. Rizki sampe wulanda
makasih
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
3/238
Preformulation and
Formulation Stability Studies
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
4/238
Preformulasi
Preformulasiadalahtahappertamapengembangansediaanobatyangrasional
Definisi:suatuinvestigasisifatfisikdankimiaobatdanobat-eksipien
Tujuan:Mengumpulkaninformasiygbergunabagiformulatoruntukmengembangkansediaanobatyangstabildanbioavailabelsehingga
dapatdiproduksi
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
5/238
Hal yang harus diperhatikan
dalam preformulasi
Kelarutan disolusiLuas Ukuran
bentuk dan luas
permukaan partikel
Partition coefficientIonization constant
(pKa)
lSolid stateproperties such as
crystal
forms/polymorphs,water sorption
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
6/238
Metode untuk Mendeteksi
Degradasi Kimia dan Fisika
Stability indicating methods( SIM ) adalah metode kuantitatif /
analisis berdasarkan
pada sifat struktural dan kimia masing-masing bahan aktif
produk obat
dan membedakan masing-masing bahan aktif dari degradasi
produk sehingga kadar bahan aktif dapat diukur secara akurat
Tujuan utama dari metode SIM adalah untuk memantau hasil
studi stabilitas suatu obat
dalam rangka menjamin keamanan, khasiat dan mutu.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
7/238
3 tahap untuk pengembangan SIM
Penetuan batas LOQ dan LOD untukkemampuan mengukur potensi produk daridegradasi dan kotoran obat
penentuan degradasi pada suhu tinggi,kelembaban, hidrolisi dll (understressing)
1.Karakteristik sampelyang terdegradasiuntuk pengujian
metode selektivitas
Kromatografi cair adalah teknik yang paling tepat untukmengembangkan / memvalidasi SIM .Penggunaan tambahan detektor dioda - array danspektrometer massa , memberikan hasil terbaik.
Tujuannya adalah untuk memanipulasi selektivitas denganmengubah komposisi fase gerak , panjang gelombangdeteksi dan pH
2. metodepengembangan (memanipulasi dan
mengevaluasiselektivitas / spesifisitas
Accuracy, Precision (repeatability andintermediate precision), Specificity,Detection and Quantitation Limits,
Robustness, Linearity and Range.
3: validasi metode
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
8/238
penentuan jumlah degradasi
adalah evaluasi metode Batas
Deteksi (LOD) dan Batas
Kuantifikasi (LOQ. Batas-batasini harus terkait erat dengan
Pelaporan, Identifikasi dan
Kualifikasi produk degradasi,
sebagai dinyatakan dalam ICH
Q3B (R2) (EMEA, 2006).
Ambang ini ditentukan baik
sebagai persentase
zat obat atau produk degradasi
total asupan harian (TDI)
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
9/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
10/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
11/238
Thermal Analysis
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
12/238
Thermal Analysis
Skrining
formulasi
Differential scanning
calorimetry (DSC)
Differential thermal
analysis (DTA)
Differential
thermogravimetry
(DTG)
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
13/238
Ketiga metode tersebut sangat berguna dalamskrining formulasi, karena perubahankalorimetrik dan perubahan berat dapat
disebabkan oleh bahan kimia dan degradasifisik dari bahan-bahan farmasetika dapatsegera dideteksi.
Misalnya, DSC digunakan dalam studi
preformulasi zat obat yang memiliki kelarutanyang rendah dalam air, yaitu -pentil-3-(2-quinolinylmethoxy) benzenemethanol(REV5901).
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
14/238
Penerapan DSC studi preformulation dari
REV5901. DSC termogram diperoleh
untuk REV5901 basa bebas (1)
menunjukkan tidak ada perubahan yang
signifikan dengan perubahan kondisi
atmosfer. DSC thermograms direkam
untuk garam hidroklorida anhidrat padapan terbuka tanpa membersihkan dengan
N2 (2), dalam pan tertutup dengan
Crimping (3), dan dalam pan tertutup
rapat (4) dan untuk garam hidroklorida
monohidrat pada pan terbuka tanpa
membersihkan dengan N2 (5), pada panterbuka dengan membersihkan dengan
N2 (6), dalam pan ditutup dengan
Crimping (7) dan dalam pan tertutup rapat
(8).
A) Dehidrasi, (B) endotermik mencair.
(Direproduksi dari Ref. 617 dengan izin.)
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
15/238
Seperti ditunjukkan dalam Gambar diatas, basa
bebas menunjukkan suatu puncak endotermik
akibat pencairan yang diamati pada posisi yang
sama terlepas dari penyimpanan dan kondisipengukuran. Di sisi lain, hidroklorida anhidrat
dan monohydrate bentuk garam menunjukkan
hasil yang berbeda tergantung pada kondisipengukuran. Didapati hasil basa bebas memiliki
bentuk fisik yang lebih stabil daripada garam
klorida, basa bebas yang dipilih untuk formulasi
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
16/238
Mikrokalorimetri
Kinetika degradasi dapat dipelajari melalui
isotermal kalorimetri yang dilakukan pada
temperatur konstan
Mikrokalorimeter dapat digunakan untuk
mendeteksi jumlah dari degradasi
temperatur yang tersedia hingga jumlah
terkecil melalui konduktivitas sensitif termal
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
17/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
18/238
Grafik tersebut merupakan plot logaritmadari perubahan suhu selama proseshidrolisis dari aspirin pada PH 1,1 dan suhu
45C Pada grafik tersebut aliran panas dari proses
hidrolisis aspirin dalam larutan asam
berkurang sesuai dengan prinsip kinetikareaksi pertama yang menunjukan bahwadegradasi dapat diukur menggunakanmikrokalorimetri
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
19/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
20/238
Grafik tersebut merupakan pH-rate profilesuntuk degradasi dari ampisilin yang diukurmenggunakan mikrokalorimetri dan titrasiiodimetri pada suhu 37C
Pada pengukuran first-order ratedegradasi ampisilin dalam larutan encermenggunakan mikrokalormetri
menunjukan bahwa pH-rate profiles yangdihasilkan sama dengan hasil yangdiperoleh menggunakan titrasi iodimetri
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
21/238
Microcalorimeters mampu mengukur jumlah
yang sangat kecil dari aliran panas.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
22/238
Tingkat konstan pada suhu kamar ditentukancepat dengan microcalorimetry, sedangkanpenentuannya dengan HPLC akan
memerlukan pengujian stabilitas jangkapanjang selama beberapa bulan.
Dalam kasus ini, tidak ada perubahan dalam
energi aktivasi, menunjukkan bahwa lajudegradasi pada suhu kamar dapatdiperkirakan dengan ekstrapolasi datadipercepat.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
23/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
24/238
degradasi solid-state yang diberikan di atas , teknik ini dapat memberikan hasil
yang salah untuk Degra -rekomendasi disertai dengan aliran panas sedikit .
Sebuah batasan tambahan bahwa teknik ini tidak spesifik dan memberikan
sedikit informasi tentang mekanisme molekuler dari degradasi . Selain degradasi
kimia , microcalorimetry telah diterapkan untuk mendeteksi perubahan fisik zat
obat dan eksipien . Sebuah contoh adalah perubahan hidrasi lactose
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
25/238
Diffuse Reflectance
Spectroscopy
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
26/238
Diffuse Reflectance
Spectroscopy (DRS)
Diffuse Reflectance Spectroscopy (DRS)
yaitu spectroscopy yang dapat mendeteksi
interaksi pada keadaan solid antaraberbagai zat obat seperti oxytetracycline
dan berbagai eksipien seperti magnesium
trisilicate.
Sebagai contoh dapat dilihat spektrum
DRS dari campuran oksida isoniazid-
magnesium pada Gambar 157.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
27/238
Diffuse Reflectance
Spectroscopy (DRS)
Dapat kita lihat pada spektrum diatas terdapat penurunan
reflectance r dengan meningkatnya konsentrasi
isoniazid.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
28/238
Diffuse Reflectance
Spectroscopy (DRS)
Persamaan
Kubelka-Munk
Fungs i remis i dapat
dihitung denganpersamaan Kubelka-
Munk . Dapat terlihat
dari grafik 158
bahwa fungsi remisi
dari isoniazid/MgO
berbanding lurusdengan konsentrasi
isoniazid/MgO
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
29/238
Diffuse Reflectance
Spectroscopy (DRS)
Sehingga dengan demikian degradasi padakeadaan solid dapat dilihat secara kuantitatifdengan DRS.
Adapun kesulitan yang terjadi yaitu ketikadilakukan pada panjang gelombang pendek,menimbulkan gangguan spektral dari produkdegradasi.
Di sisi lain, adanya warna pada sediaan dapatmengubah spektrum pada panjang gelombangyang relatif panjang sehingga memungkinkanuntuk analisis kuantitatif dengan DRS.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
30/238
Diffuse Reflectance
Spectroscopy (DRS)
Sebagai contoh yaitu adanya warna pada campuranasam askorbat-laktosa menunjukkan bahwa fungsiremisi berbanding lurus dengan rasio warna padasampel serbuk dan tablet. Mengindikasikan bahwaanalisis kuantitatif dapat dilakukan.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
31/238
Diffuse Reflectance
Spectroscopy (DRS)
kemiringan linier (slope) bergantung pada
kerapatan sampel, menunjukkan bahwa
pengukuran pada keadaan konstan itudiperlukan.
DRS sangat berguna untuk mendeteksi
perubahan yang terjadi pada permukaanyang padat (solid).
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
32/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
33/238
Berdasarkan yang telah dijelaskansebelumnya bahwa DRS berguna
untuk mendeteksi perubahan yang
terjadi pada permukaan yang padat
dan dengan adanya warna pada
sediaan padat dapat memungkinkan
untuk analisis kuantitatif , terbuktipada jurnal ini yang menyatakan
dapat mendeteksi adanya kromofor
yang ada pada kulit yaitu melanin dan
hemoglobin secara kuantitatif.
Sehingga dapat mendeteksi jika
terjadi hiperpigmentasi atau
hipopigmentasi. Hal penting lainnya
juga dapat mengetahui apabila terjadi
inflamasi, eritema dan gumpalan
berdasarkan dari jumlah hemoglobin.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
34/238
Factorial Analysis
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
35/238
Pendahuluan
Dalam studi formulasi, semua faktor yangmempengaruhi stabilitas produk harusdipertimbangkan. Karena stabilitas obat-obatan
umumnya dipengaruhi oleh banyak faktor dankompleks.
Analisis kuantitatif dari peran masing-masingfaktor akan melibatkan seri yang sangat besar
dan kompleks dalam percobaannya. Pengaruh masing-masing faktor individu harus
diuji di bawah kondisi di mana semua faktor laindipertahankan konstan.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
36/238
Factorial Analysis on stability of
the pharmaceutical product
Temperature,
Ionic strength,
Buffer concentrations,
Excipients,
Light,
Humidity,
and other factors on complexformation
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
37/238
Perbandingan Stabilitas Injeksi Kering Meropenem Repacking
Dengan Pengendalian Terhadap Kelembaban, Suhu dan Udara
An tara Produk Inovator dan Paten XSelama Peny impanan
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
38/238
Untuk penetuanshelf life
yaitu batas waktu dimana
obat masih memenuhi
persyaratan dan masih
layak digunakan makadigunakan parameter
t90. Pada penelitian ini
diperoleh shelf life injeksi
kering meropenem
repacking dengan
pengendalian untuk
produk inovator selama
13 hari dan untuk paten
Xselama 10 hari
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
39/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
40/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
41/238
Kesimpulan :Dengan adanya subtituen Klor pada asam O-(4-
Klorobenzoil) salisilat kestabilan lebih baik, dibuktikan
dengan pemberian pH 11 asam O-(4-Klorobenzoil)
lebih lambat terdegradasi jika dibandingkan denganaspirin.
Kesimpulan
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
42/238
Metode Miscellaneous
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
43/238
NMR dan inframerah (IR) spektroskopi dapat
digunakan untuk menyelidiki stabilitas kimia
zat obat.
Penentuan tingkat hidrolisis ester seperti
atropin oleh NMR, analisis dekat-IR non
destructive pada tablet aspirin, dan
penentuan tingkat hidrolisis diltiazem olehpolarimetry.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
44/238
Metode yang tidak biasa, seperti
pengukuran sifat dielektrik bentuk sediaan
seperti gelatin dan metilselulosa mikrokapsul
(Gambar 160), telah digunakan untukmendeteksi perubahan fisik.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
45/238
Gambar 160 . Perubahan konstanta dielektrik gelatin ( a)dan metilselulosa mikrokapsul ( b ) selama pemanasan di
45 C. (Direproduksi dari Ref . 650.)
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
46/238
Perubahan ini yang kemudian dikaitkan
dengan perubahan tingkat pelepasan obat
dari bentuk-bentuk sediaan. Pengukuran
chemiluminescence yang lemah juga telahditerapkan pada studi stabilitas.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
47/238
Dalam skrining formulasi bentuk sediaan
padat, kompatibilitas kimia terkadang
dievaluasi dengan menggunakan suspensi.
Walaupun informasi ini mungkin sulit untuk
berhubungan dengan stabilitas bentuk
sediaan, mungkin memberikan beberapa
informasi awal pada stabilitas komponenformulasi.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
48/238
Perubahan Fungsional pada Bentuk
Sediaan dengan Waktu Penyimpanan.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
49/238
Perubahan fungsional pada sediaan obat
dipengaruhi oleh :
1) Sifat fisik obat
2) Bahan pengisi
3) Bahan pelapis
4) Interaksi kompleks dalam sediaan obatPerubahan Fungsional dapat diukur dengan
laju disolusi secara in vitro.
Perubahan Kekuatan
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
50/238
Perubahan Kekuatan
Mekanik
Perubahan kekuatan mekanik terjadi padasediaan tablet dan kaplet.
Kekuatan mekanik tablet adalah kekuatan
yang diperlukan untuk memecahkan tabletatau degradasi fisik tablet.
Kekuatan mekanik tablet farmasi sering
dinilai sebagai in-process kontrol selamamanufaktur dan sebagai sarana untukmengetahui sifat dari bahan baku. ( Daviesdan Newton , 1996) .
Contoh Penurunan
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
51/238
Contoh Penurunan
Kekuatan Mekanik
Adsorpsi kelembaban oleh tablet dalam kemasan blister meningkat denganmeningkatnya kelembaban, dan mengakibatkan kekuatan mekanik menurun.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
52/238
Bentuk cetakan tablet mempengaruhi kekuatan mekanik dari tablet
yang. Cetakan tablet bulat dengan ukuran 3.0 mm, tabletnya memiliki
kekuatan mekaniknya rendah dibanding dengan tablet berbentuk
persegi dan heksagonal
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
53/238
Perubahan Disolusi Obat dari
Tablet dan Kapsul
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
54/238
Disolusi suatu zat aktif obat dari sediaannya (tablet dan
kapsul) adalah karakteristik yang penting.
Karakteristik disolusi telah dikenal adanya perubahan pada
penyimpanan. Contoh laju disolusi tablet carbamazepin
menurun, ketika disimpan pada suhu ruang.
Perubahan laju disolusi obat dapat mengubah bioavailabilitas
obat.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
55/238
Carbamazepin
Merek dagang: Bamgetol, Cetazep, Lepigo, Lepsitol, Tegretol, Teril
Indikasi: Epilepsi, epilepsi umum primer atau sekunder dari kejang
dengan komponen tonik-klonik, Neuralgia trigeminal, dan Neuralgia
glosofaringeal.
Kontraindikasi: dikontraindikasikan untuk pasien yang hipersensitivitas
terhadap carbamazepine, antidepressant trisiklik, depresi sumsum
tulang belakang, dalam terapi dengan inhibitor MAO selama 14 hari,kehamilan.
Tablet, tablet kunyah, Tablet lepas kontrol, kapsul salut selaput , dan
sirup.
Grafik penurunan laju disolusi
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
56/238
p j
carbamazepin selama penyimpanan
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
57/238
Pada percobaan disolusi secara in vitro tidak selalu ada perubahan
bioavailabilitas. Hanya untuk kasus tertentu ketika disolusi secara in vitro
memiliki korelasi dengan disolusi secara in vivo.
Contoh obat yang tidak mengalami penurunan BA walaupun laju
disolusinya menurun selama penyimpanan adalah kapsul gelatin lunak
mengandung digoxin dan polietilen glikol 400 dan kapsul etodolac .
Kapsul nitrofurantoin mengalami penurunan laju disolusi secara in vitro
dan penurunan absorpsi selama penyimpanan secara in vivo.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
58/238
Effect o f Formulat ion on
Changes in Dissolu t ion
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
59/238
Disolusi
Disolusi obat adalah suatuproses pelarutan senyawa aktifdari bentuk sediaan padat kedalam media pelarut. Pelarutsuatu zat aktif sangat pentingartinya bagi ketersediaan suatu
obat sangat tergantung darikemampuan zat tersebutmelarut ke dalam media pelarutsebelum diserap ke dalamtubuh. Sediaan obat yang harusdiuji disolusinya adalah bentuk
padat atau semi padat, sepertikapsul, tablet atau salep(Gennaro, 1990).
OBAT SOLIDA
(Tablet/ Kapsul /
Kaplet)
Disolusi dapat mempengaruhi
kadar obat didalam plasma.
Kestabilan Karakteristik
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
60/238
Kestabilan Karakteristik
Disolusi saat Penyimpanan
K
estabilanka
rakteristik
dis
olusisaatPe
nyimpanan
Komponen formula
Eksipien
(Desintegrator,Binder,Pengisi, etc)
Kondisi Penyimpanan
Suhu
Humidity
etc
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
61/238
1.Efek Excipent: binder
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
62/238
Kesimpulan:
Laju disolusi tablet nitrofurantoin yang ditambahan carbomer dg jumlah
banyak , berkurang selama masa penyimpanan pada kelebapan
tinggi,ditandai dengan berkurangnya biovaibilitas.
Studi mengenai formulasi tablet nitrofurantoin dengan membedakan persentasiCarbopol 934 sebagai pengikat(Binder).
Formula A :
50 mg nitrofurantoin dg 0.625 mg Carbopol 934
Formula B:
50 mg nitrofurantoin dg 1.25 mg Carbopol 934
Hasil:
1. Saat selesai dicetak , kedua formulasi bioekivalen dg kapsul nitrofurantoin50 mg
2. Pada 1tahun penyimpanan:1. Formula B : terjadi penurunan BA
2. Formula A : tetap Bioekivalen dengan kapsul
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
63/238
tabletz
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
64/238
Nitrofurantoin
Antibiotik saluran kemih
derivat furan. Obat ini
biasa digunakan untuk
infeksi saluran kemihbaik pada wanita hamil
ataupun tidak hamil.
Nama dagang:
Kantibac, Martifur
Jika dosis efektif
antibiotik tidak terpenuhi ,
resistensi bakteri dapat
terjadi, sehinggapengobatan sulit
dilakukan
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
65/238
Nitrofurantoin
Antibiotik salurankemih derivat furan.Obat ini biasa
digunakan untukinfeksi saluran kemihbaik pada wanitahamil ataupun tidak
hamil.Nama dagang:
Kantibac, Martifur
Kadar dalam darah di area MEC MTC
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
66/238
Kadar dalam darah di area MEC MTC
= Obat efektifKadar dalam darah di dibawah MEC =
Obat tidak efektifdosis efektif
antibiotiktidakterpenuhi
dosis tidaktepat
irrasional
penggunaanantibiotik
resistensibakteri
pengobatan
sulitdilakukan
Contoh lain:
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
67/238
Tablet fenobarbital yang mengandung gelatinsebagai binder , menunjukkan tanda penurunan lajudisolusi pada penyimpanan pada 98%RH.
Contoh lain:
2. Efek Excipient :
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
68/238
e c p e t
Desintegrator
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
69/238
Suatu obat dapat terintegrasi denganbantuan desintegrator melalui duaproses yang berurutan , yaitu wateruptake and swelling force generation.
Pada studi ini , didapatkan hasil:
Asam alginat, desintegrator tablet ,menunjukkan penurunan swellingforce generation setelahpenyimpanan pada berbagai kondisi, yang mengindikasikan
kemungkinan penurunan disolusitablet
3 Efek Excipient: Pengisi
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
70/238
3. Efek Excipient: Pengisi
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
71/238
Perubahan laju disolusi capsul phenytoin sodium setelah penyimpanan ,berdasarkan pengisi yang digunakan menunjukkan :
1. Laju disolusi meningkat saat adanya penambahan calcium sulfate pada
formulasi .
2. Laju disolusi menurun saat adanya penambahan laktosa saat formulasi
Fenitoin : golongan antiepilepsi.
Indikasi:
Fenitoin diindikasikan untuk mengontrol keadaan kejang tonik-klonik (grand mal)dan seranganpsikomotor
Efek samping terhadap SSP:manifestasi paling sering yang berhubungan dengan terapi fenitoin dengan SSP biasanyatergantung dosis. Efek samping ini berupa nistagmus, ataksia, banyak bicara, koordinasimenurun dan konfusi mental, pusing, susah tidur, gelisah, kejang motorik dan sakit kepala.
Merupakan Obat SSP:
Dosis harus disesuaikan dengan keadaan penderita dan
konsentrasi plasma harus dimonitor.
4. Efek Lingkungan :
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
72/238
4. Efek Lingkungan :
Humidity
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
73/238
Studi Penguruh Humidityterhadap penurunan lajudisolusi , dilakukan terhadapsediaan calcium p-aminosalicylic acid (PAS-Ca)dalam bentuk serbuk , granul
dan tablet.Perubahan karakteristik kimia ,waktu hancur , dan %disolusidiamati setelah pemaparan tworelative humidities (RH 32.9%and RH 92.9%) at 23.
Hasil menunjukan
Penyimpanan calcium 4-aminositlicylate tablets padahumidity tinggi memperlambatwaktu hancur dan menurunkanlaju disolusi.
Contoh lain:
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
74/238
Accelerated stability study ofsustained-release nifedipinetablets prepared with Gelucire,Int. J. Pharm . 80, 151-159 (1992).
C. Remunan, M. J. Bretal, A.
Nunez, and J. L. V. Jato,
Tablet SR nifedipin wax basedmenunjukkan perubahan dalam pelepasannya setelah penyimpanan, karena adanyapembentukan nifedipine microcrystalsperubahan struktural pada wax vehicle .
Solid dispersions of griseofulvindibuat dengan polyethylene glycol 3000(PEG 3000) menunjukkan penurunan lajudisolusi griseofulvin setelah penyimpanan.,yang dikarenakan kristalisasi PEG 3000.Perubahan waktu pelepasan obat inidicegah dwngN penambahan surfaktansodium dodecyl sulfate oada formulasi .
The effect of storage on drugdissolution from solid dispersionsand the influence of cooling rate andincorporation of surfactant,
Int. J. Pharm. 90, 105-118 (1993).
E. S. Saers, C. Nystrom, and M. Alden,
Physicochemical aspects of drugrelease. XVI. a
Solid dispersions of
griseofulvin yang dibuat dengan
polyethylene glycol 3000 (PEG
3000) menunjukkan penurunan lajudisolusi griseofulvin setelah
penyimpanan., yang dikarenakan
kristalisasi PEG 3000. Perubahan
waktu pelepasan obat ini dicegah
dengan penambahan surfaktan
sodium dodecyl sulfate oadaformulasi .
Contoh lain:
Contoh lain:
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
75/238
J. Herman, N. Visavarungroj, and J. P. Remon,
Instability of drug release from anhydrous
theophylline.microcrystalline
cellulose formulations, Int. J. Pharm. 55, 143-146 (1989).
M. Landin, R. Martinez-Pacheco, J. L. Gomez-
Amoza, C. Souto, A. Concheiro, and R. C. Rowe,
M. Landin, R. Martinez-Pacheco, J. L. Gomez-
Amoza, C. Souto, A. Concheiro, and R. C.
Rowe,
Influence of microcrystalline cellulosesource and batch variation on the tabletting
behaviour and stability of prednisone
formulations, Int. J. Pharm. 91, 143-149
(1993).
Adanya penurunan laju disolusi selama penyimpanan
pada high humidity pada pellet teofilin dan tablet
prednison yang mengandung microcrystalline cellulose
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
76/238
pelepasan obat dar i dosis obat
yang di lapis i
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
77/238
Stabilitas karakteristik pelepasan obat dari tablet dilapisi film dan
pelet dipengaruhi oleh stabilitas film. Ini seharusnya menjadi
masalah terutama ketika suatu lapisan memberikan kontribusi
signifikan terhadap tingkat laju dalam proses pelepasannya.
Stabilitas lapisan film yang dibuat dari dispersi polimer berairdipengaruhi oleh proses pengobatan . Pelepasan obat dari tablet
enterik berlapis dan berlapis gula lebih rentan terhadap efek
kelembaban daripada yang dari tablet salut film. Sebagai contoh,
penyimpanan tablet salut gula mengubah waktu hancur,
menyebabkan penambahan atau penurunan laju pelepasan,lapisan tablet enterik aspirin menunjukan penurunan laju disolusi
selama penyimpanan pada 33 C dan 60% RH, seperti
ditunjukkan pada Gambar. Penurunan serupa dalam laju disolusi
dilaporkan untuk tablet gula berlapis klorpromazin .
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
78/238
Meskipun pelepasan obat dari tablet salut filmumumnya lebih stabil daripada yang dari tablet enterikberlapis dan berlapis gula, tingkat pelepasan dapatberubah tergantung pada kondisi penyimpanan.
Misalnya, klorpromazin tablet salut film menunjukanperubahan dalam pelepasan obat pada kondisi suhuantara 30 C dan ruang temperatur. Penyimpananbutiran tablet aspirin mikroenkapsulasi disediakan
dengan polimer berbasis polyacrylate.polymethacrylatemengakibatkan pelepasan obat menurun denganwaktu penyimpanan, efek silang berasal dari polimeryang menyebabkan waktu hancur berkepanjangan.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
79/238
gambar 166. Perubahan laju disolusi kalsium asam 4-Aminosalisilat setelahpenyimpanan. Kurva mewakili tingkat pelarutan sebelum disimpan setelahpenyimpanan selama 8 (), 16 dan 24 hari pada 23 C dan 32,9% RH, dansetelah penyimpanan selama 8, 16 dan 24 hari pada 23 C dan 92,9% RH.(Direproduksi dari Ref. dengan izin.)
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
80/238
Perubahan pada Cangkang Kapsul
terhadap waktu dan kondisipenyimpanan
C i k l
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
81/238
Cara penyimpanan kapsul
Cangkang kapsul keras, masih mengandung
air dengan kadar 10-15% (FI ed.IV ) dan 12-
16% dari literatur lain
Bila disimpan ditempat yang lembab,
cangkang kapsul akan menjadi lunak dan
lengket satu sama lain
Sebaliknya bila ditempat yang terlalu kering,kapsul kehilangan kandungan airnya
sehingga rapuh dan mudah pecah
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
82/238
Kapsul sebaiknya disimpan didalam tempat
atau ruangan yang:
1. tidak terlalu lembab/dingin/kering
2. terbuat dari botol gelas/plastik, tertutup
rapat dan diberi bahan pengering (silika gel)
3. terbuat dalam alumunium foil dalam blister
atau strip
Hal yang harus diperhatikan
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
83/238
Hal yang harus diperhatikan
Kelembaban dan Lamawaktu penyimpanan
Reaksi cangkang denganisi
Interaksi pewarnacangkang dengan cahaya
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
84/238
Penyimpanan dua kapsul kloramfenikol pada kelembaban
tinggi memperlama waktu hancur dan penurunan laju pelepasan
obat, seperti ditunjukkan pada gambar diatas.
Kapsul memenuhi syarat FI bila waktu hancurnya tidak
lebih dari 15 menit
Lama waktu penyimpanan
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
85/238
Lama waktu penyimpanan
Sebuah hasil penelitian menunjukkan bahwa pelepasanfero sulfat semakin kecil setelah penyimpanan 3 bulan.
Penurunan pelepasan tersebut disebabkanteroksidasinya fero sulfat menjadi feri sulfat. Perubahanfero sulfat menjadi feri sulfat ditunjukkan denganperubahan warna fero sulfat dari biru kehijauan menjadikuning kecoklatan pada suhu kamar (28C, RH 70%) danmenjadi coklat kehitaman pada suhu 40C, RH 75%
dan pelepasan fero sulfat pada suhu 40C, RH 75% lebihlambat dibandingkan pelepasan fero sulfat pada suhukamar (28C, RH 70%).
Dari contoh penelitian ini dapat disimpulkan bahwapenyimpanan selama 3 bulan berpengaruh terhadappelepasan fero sulfat dari cangkang kapsul alginat.
Pelepasan obat dari kapsul dapatberubah karena reaksi dari cangkang
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
86/238
berubah karena reaksi dari cangkang
kapsul dengan isi
1. Serbuk yg mudah mencair seperti KI dan NaI, akanmerusak diniding kapsul. Karena bahan obat bersifathigroskopis (menyerap air) dapat diatasi dengan penambahanbahan yg inert seperti amilum/laktosa
2. Campuran bahan-bahan obat yg bertitik lebur rendah
seperti campuran kamfora dan salol. Diatasi denganmemasukan masing-masing bahan dalam kapsul kecil,kemudian kedua bahan tersebut dimasukkan kedalam kapsulbesar.
3. Minyak lemak dapat dimasukan langsung . Namun minyakyang mudah menguap seperti kreosot dan alkohol akanmerusak dinding kapsul. Sehingga harus diencerkan terlebihdahulu dengan minyak lemak hingga kadarnya 40% sebelumdimasukkan ke dalam kapsul.
Interaksi pewarna dalam cangkang, terutama di
bawah cahaya bisa mengubah laju pelepasan
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
87/238
bawah cahaya, bisa mengubah laju pelepasan
obat dari capsules
Tujuan dari penambahan bahan pewarna pada cangkang kapsul
adalah untuk memperbaiki penampilan dari kapsul tersebut. Misal
Ponceau 4R atau yang lebih dikenal dengan nama Stawberry red
adalah pewarna makanan yang banyak dijumpai di pasaran.
Untuk melihat pengaruh penambahan pewarna Ponceau 4R pada
stabilitas fisik cangkang kapsul alginat, maka dilakukan pengujian
sifat-sifat fisik kapsul mula-mula tanpa penyimpanan dengan
pengujian kadar uap air, kerapuhan, waktu hancur, permeabilitas
uap air dan uji kerapuhan cangkang kapsul dengan berbagai kadar
uap air dan juga dilakukan pengujian stabilitas fisik pada
penyimpanan selama 3 bulan meliputi pengamatan warna, uji kadar
uap air, uji kerapuhan, dan uji waktu hancur pada suhu 25 C, RH
605% dan 40C, RH 755%.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
88/238
Dari sebuah contoh penelitian menunjukan bahwa penambahanpewarna ponceau 4R mempengaruhi sifat-sifat fisik daricangkang kapsul alginat.
Pada pengujian permeasi uap air didapat bahwa laju permeasikapsul alginat-ponceau 4R lebih tinggi dibanding kapsul alginat.
Pada pengujian stabilitas fisik pada penyimpanan suhu kamar(selama 3 bulan) didapat bahwa tidak terjadi perubahan warnakarena ponceau 4R stabil pada suhu kamar, sedangkan padastabilitas penyimpanan suhu 40 C (selama 3 bulan) terjadiperubahan warna merah menjadi merah kecoklatan, inidisebabkan warna merah dari ponceau 4R hanya stabil pada
suhu kamar dan tidak stabil pada suhu tinggi. Secara keseluruhan dapat disimpulkan bahwa penambahan
ponceau 4R mempengaruhi sifat-sifat fisik cangkang kapsulalgina
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
89/238
Prediction of changes in
dissolution
Prediction of changes in dissolutio
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
90/238
g
Berubungan dengan seberapa besar pengaruhpenyimpanan obat terhadap laju disolusi suatu
sediaan.
Penyimpanan obat terkait dengan umur simpan obat,yang berisi informasi tentang ketahanan suatu
produk selama penyimpanan (daya awet).
Umur simpan sangat penting karena terkait dengan
keamanan suatu produk untuk memberikan jaminan
mutu pada saat produk sampai ke tangan konsumen.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
91/238
Perubahan dalam laju pelepasan suatu obat
selama penyimpanan sangat sulit diprediksi
dengan menggunakan persamaan kinetik,
disebabkan karena mekanisme yang beragam.
Tetapi tidak semua sulit dilakukan, terdapat
beberapa penelitian yang telah dilakukan
secara empiris yang menggambarkanperubahan tersebut.
Contoh
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
92/238
Contoh
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
93/238
Kesimpulan
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
94/238
Kesimpulan..
Prediction of changes in dissolution dapatdigunakan untuk merencanakan perbaikan
dalam hal formulasi dalam mempertahankan
kualitas atau mutu dari produk obat danmemperbaiki strategi penyimpanan sehingga
diperoleh produk obat yang berkualitas baik.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
95/238
PERUBAHAN WAKTU LELEH
PADA SUPPOSITORIA
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
96/238
Supositoria dirancang untuk mencair setelahpemberian rektal, dan proses ini sangat pentinguntuk pelepasan bahan aktif
Secara rektal supositoria digunakan untuk
distribusi sistemik, karena dapat diserap olehmukosa dalam rektum. Aksi kerja awal dapatdiperoleh secara cepat, karena obat diabsorpsimelalui mukosa rektal langsung masuk
kedalam sirkulasi darah, serta terhindar daripengrusakan obat dari enzim didalam salurangastro-intestinal dan perubahan obat secarabiokimia didalam hepar.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
97/238
Supositoria, yang dipakai secara rektal mengandungzat aktif yang tersebarkan (terdispersi) di dalamlemak yang berupa padatan pada suhu kamar tetapimeleleh pada suhu sekitar 35C, sedikit di bawahsuhu badan. Jadi setelah disisipkan ke dalam rektumsediaan padat ini akan meleleh dan melepaskan zataktifnya yang selanjutnya terserap dalam alirandarah.
Pengerasan supositoria dari hasil penyimpanan
menyebabkan waktu yang diperlukan supositoriauntuk mencair berlangsung lama, hal ini dapatmenyebabkan efektivitas suatu produk supositoriamenurun
UJI KISARAN LELEH
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
98/238
UJI KISARAN LELEH
Untuk mengetahui waktu leleh supositoriaterhadap pengaruh penyimpanan maka
dilakukan uji kisaran leleh terlebih dahulu
Uji kisaran leleh disebut juga uji kisaranmeleleh makro, dan uji ini merupakan suatuukuran waktu yang diperlukan supositoriauntuk meleleh sempurna bila dicelupkan
dalam penangas air dengan temperatur yangtetap (37C).
Sebaliknya uji kisaran meleleh mikro adalahkisaran leleh yang diukur dalam pipa kapiler
hanya untuk basis lemak. Alat yang biasadigunakan untuk mengukur kisaran leleh
sempurna dari supositoria adalah suatu Alatdisentigrasi Tablet USP. Supositoria
dicelupkan seluruhnyadalam penangas airyang konstan dan waktu yang diperlukansupositoria untuk meleleh sempurna atau
menyebar dalam air sekitarnya diukur.
Pola pelepasan obat secara in vitro diukurdengan menggunakan alat kisaran leleh yang
sama. Jika volume air yang mengelilingisupositoria diketahui, maka dengan mengukuralikuot air untuk massa obat yang dikandung
pada berbagai interval dalam periodemeleleh, suatu kurva waktu terhadap
kandungan obat (pola pengelepasan obat invitro) dapat digambar
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
99/238
Gambar.1. Perubahan waktu leleh pada suppositria
terhadap pengaruh waktu penyimpanan pada suhu 20C
Pada produk 1 menghasilkan perpanjangan waktu pencairan pada menit ke-20 dan terus meningkatpada menit selanjutnya. Pada produk 2 waktu leleh ke-10 menit mengalami perpanjangan waktupencairan yang tidak terlalu melonjak dan cenderung tidak stabil.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
100/238
Efek pengerasan meningkat dengan
meningkatnya suhu penyimpanan hingga
25C namun menurun pada suhu yang lebih
tinggi karena terjadi pencairan dari basissupositoria (gambar 2)
Dengan demikian, dalam kasus ini,
pengujian pada suhu tinggi yang dipercepattidak akan berguna.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
101/238
Gambar.2. Pengaruh
suhu penyimpanan
terhadap waktu leleh
supositoria setelah
penyimpanan 6 bulan.
Pada suhu penyimpanan 4C,
10C, 20C terjadi
peningkatan perubahan waktu
leleh tetapi pada suhupenyimpanan lebih dari 20C
perubahan waktu leleh
menurun.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
102/238
Banyak basis supositoria yang terdiri dari berbagai acylglycerols. Yang perlu diperhatikan untukbasis suppositoria adalah asal dan komposisi kimia, Jarak lebur/leleh, titik pemadatan, bilanganpenyabunan (saponifikasi), bilangan iodida, bilangan air (jumlah air yang dapat diserap dalam100g lemak), Bilangan asam (Lachman, Teory and Practice of Industrial Pharmacy, 568-569)
Pengerasan supositoria dianggap hasil dari berbagai fasa transisi, kristalisasi, dan reaksitransesterifikasi lipid tersebut.
DSC thermograms dari semisintetik, hard base triglycerideditunjukkan pada Gambar. 3menunjukkan bahwa fase transisi polymorphc terjadi selama penyimpanan.
Perubahan sifat leleh selama penyimpanan juga dilaporkan untuk effervescent supositoria bahkanbila disimpan pada 25 C, Sehingga menunjukkan bahwa produk
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
103/238
Gambar.3. Kurva DSC
menunjukkan transisi
fase polimorfik dari
trigliserida padapenyimpanan.
(a) Sebelum disimpan penurunan endhoterm terjadi pada suhu 32,4C (b)setelah 6 bulan penyimpanan pada suhu 25 C terjadi penurunanendhoterm ketika suhu 32,8C dan terjadi penurunan endhoterm yangsangat tajam ketika suhu mencapai 37,9C. maka dapat disimpulkanbahhwa transisi polimorfik dipengaruhi oleh suhu dan waktu penyimpanansemakin lama waktu penyimpananan dan makin tingginya suhu makapenurunan endhoterm akan semakin turun
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
104/238
Gambar.4. Perubahan titik
yang berjatuhan padasupositoria setelah
penyimpanan pada 15 C.
Perubahan titik yang berjatuhan (suhu yang diperlukan untuk supositoria mencair dan jatuh dari
grease cup office) pada supositoria setelah penyimpanan pada 15C. pada suhu 35C peningkatan
waktu leleh tidak terlalu melonjak sehinga waktu penyimpanan supositoria lebih lama. Tetapi pada
suhu 38C waktu leleh supositoria meningkat dan waktu penyimpanan singkat
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
105/238
Jurn al Formulat ion and Evaluat ion of Tramadol
hydro chlor ide Rectal Supposi tor ies
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
106/238
(Saleem.et al, 2008)
conclusion
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
107/238
conclusion
USP tablet desintegration yang digunakan untuk mengukur jarak leburPEG dan cocoa butter suppositories. Waktu yang dibutuhkan untukseluruh supositoria mencair diukur ketika direndam dalam water bathdipertahankan pada suhu konstan 37 0,5.
Kemudahan penyisipan supositoria dievaluasi pada kelinci. Hasilnyadirepresentasikan sebagai buruk (--), lumayan baik (+), baik (+ +) untuk
kemudahan penyisipan. Uji melting range tidak dilakukan terhadap suppusitoria berbasis agar
karena tidak mengandung bahan lemak atau lilin
Dalam supositoria PEG, waktu kisaran macromelting meningkat (dari15 sampai 32 ), karena jumlahPEG 4000 dan 6000 meningkat.
Pada cocoa butter suppositories, waktu kisaran leleh ditingkatkan (dari
9 sampai 15 ) dengan meningkatkan jumlah bees wax. Supositoriaharus memiliki kekakuan yang tepat untuk memfasilitasi penyisipandalam rektum
conclusion
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
108/238
conclusion
Semua PEG dan cocoa butter suppositoriesmemilikikekakuan yang baik dan mudah dimasukkan kedalam rektum kelinci. Dalam supositoria agar,penambahan 10% propilen glikol meningkatkankemudahan penyisipan.
In vitro waktu pencairan adalah waktu yangdiperlukan untuk supositoria untuk mencairkan dibawah tekanan yang sama dengan di rektum.
Pengujian dilakukan untuk PEG dan cocoa butter
supositoria. Dalam supositoria PEG waktu pencairandan suhu meningkat karena jumlah PEG 4000 danPEG 6000 meningkat. Dalam cocoa buttersuppositories, waktu pencairan dan suhu meningkatkarena jumlah bees wax meningkat.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
109/238
Changes in Drug Release Rate
from Polymeric Matrix DosageForms, Including Microspheres
Polimer
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
110/238
Polimer
Polimer atau kadang-kadang disebut sebagaimakromolekul, adalah molekul besar yang dibangun oleh
pengulangan kesatuan kimia yang kecil dan sederhana.
Fungsi utama polimer adalah untuk mengangkut obat-
obatan ke lokasi aksi. Obat dilindungi dari berinteraksidengan molekul lain yang bisa menyebabkan perubahan
dalam struktur kimia dari bahan aktif menyebabkan ia
kehilangan efek terapinya. Selain itu, polimer menghindari
interaksi obat dengan makromolekul seperti protein, yangdapat menyerap bahan aktif mencegah kedatangannya di
tempat aksi.
Mikrosfer
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
111/238
Mikrosfer
Mikrosfer merupakan partikel berbentuk bola berukuranmikron, terbuat dari bahankeramik, kaca, atau polimer
sebagai pengungkung gas, larutan, ataupun padatan
dalambentuk senyawa oganik maupun anorganik.
Keunikan atau kelebihan yang dimiliki mikrosfer antara lainkarena ukurannya sangat kecil (lebih kecil dariukuran sel
darah) sehingga dapat diberikan langsung secara oral atau
melalui jaringan darahlangsung menuju pusat sakit.
Keunggulan lain mikrosfer adalah sifat pelepasan obatnyadalam tubuh terjadi secarabertahap sehingga cocok untuk
membawa obat-obat yang dibutuhkan dalam tubuh
dalam jumlah yang tetap dan terus-menerus seperti
hormon.
Perubahan Laju Pelepasan Obat
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
112/238
Matriks polimer bentuk dosis ditujukan untukpelepasan terkontrol namun dapat mengalamiperubahan laju pelepasan obat pada saatpenyimpanan.
Contoh, poli (d, asam l-laktat) mikrosfer yang
menyebabkan penyusutan dan penurunan tingkatpelepasan fenobarbital setelah disimpan 6 bulan padasuhu 37 C.
Berbagai sifat fisik dari matriks seperti temperaturtransisi kaca (Tg) dan bentuk kristal pada polimer
dapat mempengaruhi pelepasan obat dari sediaanbentuk matriks polimer. Perubahan sifat ini tejadiselama penyimpanan sehingga dapat menyebabkanperubahan dalam tingkat pelepasan obat.
j p
Temperatur Transisi Gelas
(T )
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
113/238
(Tg)
Transisi gelas adalah suatu kisaran temperaturyang bersifat sempit, dimana di bawah temperatur
tersebut polimer bersifat glassy, dan di atas
temperatur tersebut polimer bersifat rubbery.
Temperatur transisi gelas merupakan salah satu
sifat polimer. Apakah polimer bersifat glassyatau
rubberysangat tergantung pada temperatur
apakah di atas atau di bawah temperatur transisigelas. Dengan kata lain, masing-masing polimer
akan mempunyai temperatur transisi gelas yang
karakteristik.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
114/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
115/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
116/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
117/238
Peningkatan Tg pada poli ( d , l - laktida - co- glycolide ) mikrosfer diamati selama
penyimpanan pada 40 C.
Nilai Tg pada mikrosfer biodegradable jugadapat menurun sebagai hasil dekomposisi
polimer selama penyimpanan . Menurunnya
nilai Tg poli ( l - laktida ) mikrosfer karenaberat molekul dari polimer juga menurun
sehingga menyebabkan peningkatan laju
pelepasan obat dari microsfer
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
118/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
119/238
Perubahan dalam keadaan kristal matrikspolimer selama penyimpanan dapat
mengakibatkan perubahan dalam pelepasan
obat dari mikrosfer . Amorf poli ( l - laktida )mikrosfer yang mengandung progesteron
dipamerkan laju pelepasan meningkat
setelah penyimpanan karena kristalisasipolimer
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
120/238
Penyimpanan pada suhu di atas Tg akan meningkat kristalisasi,
ditunjukkan oleh puncak eksoterm berkurang dalam termogram
DSC selama penyimpanan, dibandingkan dengan sampel segar
(sebelum penyimpanan).
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
121/238
Sehingga dapat disimpulkan bahwadistribusi obat dalam mikrosfer berubah
dengan kristalisasi, mengakibatkan
peningkatan laju pelepasan obat. Peningkatan kristalisasi mungkin terjadi
bahkan pada suhu di bawah Tg yaitu saat
kelembaban meningkat, sehinggamenurunkan Tg polimer melalui hidrolisis.
Alginat merupakan polimer -D mannuronic dan -Lguluronic yang diperoleh dari alga coklat (Phaeophyceae)
(Mainarti, 2011)
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
122/238
( , )
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
123/238
(Sitorus, 2013)
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
124/238
(Yuliani, 2012)
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
125/238
Kebocoran obat dari Liposom
Liposom
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
126/238
p
Liposomadalah gelembung kecil(vesikel), terbuat dari bahan yangsama sebagai membran sel.
Liposom berguna sebagaipengangkut nutrisi dan obat-obatan farmasi.
Liposomdapat diisi denganobat-obatan, dan digunakanuntuk memberikan obat untukkanker dan penyakit lainnya.
Membran biasanya terbuat darifosfolipid, yang merupakan
molekul yang memiliki kelompokkepala dan kelompok ekor.
Terbentuk secara spontan ketikafosfolipid dihidrasi dengansejumlah air.
Liposom
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
127/238
p
Liposom mulaidikembangkan oleh
Bangham pada tahun1965 sebagai sistem
penghantaran obat,sejak itu mulaibanyak penelitian
tentang liposom yangdigunakan untuk
drug targeted, karena
sistem ini mudahdimodifikasi .
Sistem penghantaranobat kanker dengan
sistem liposombertarget merupakan
obyek utama dalampenelitian liposom
karena melaluisistem sistemik tidakhanya bekerja di sel
kanker tapi bekerja disel lainnya.
Teknologi berbasis Liposom
dan Contoh Obatnya
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
128/238
dan Contoh Obatnya
Ambisone, Myocet, Daunoxome, danDaunorubicin.
LiposomKonvensional
PEGylated liposomal doxorubicin(DOXIL/Caelyx).
StealthLiposom
antibodi, peptida, glikoprotein,oligopeptida, polisakarida, asam folat,growth factor, karbohidrat dan reseptor.
TargetedLiposom
Kebocoran obat dari Liposom
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
129/238
Selama penyimpanan , liposom mungkinmengalami ketidakstabilan fisik, yangmenyebabkan kebocoran obat di dalamintraliposomal .
Selain itu, degradasi kimia komponenmembran lipid yang dihasilkan dari reaksioksidasi dan hidrolisis juga mengubah lajupelepasan obat dari liposom .
Sebagai contoh, hidrolisis fosfolipidmeningkatkan permeabilitas membranliposom , mengakibatkan peningkatankebocoran .
Kebocoran obat dari liposom pada saat penyimpanantergantung pada struktur liposomal dan komponen
membran , seperti ditunjukkan pada Gambar berikut :
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
130/238
, p j p
= LW (PC / PS / CH 07:04:05)
= LUV (MC / PS / CH 07:04:05)
= MLV (PC / PS / CH 07:04:05).
LW = vesikel besar uni lamelar
PC = 1,2 dipalmitoil-sn-glisero-3-
fosfokolin monohydrate PS = dipalmitoil-DL--fosfatidil-
Lserine,
CH =kolesterol
MC = 1,2-dimyristoyl-sn-glisero-3 -fosfokolin monohydrate
MLV =vesikel multi lamellar
Gambar 181. Pengaruh komponen membran pada kebocoran 5-
fluorouracil dari liposom selama penyimpanan pada suhu 4 C.
Fluorouracil (5-FU atauf5U)
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
131/238
f5U)
Dijual dengan merek Adrucil, Carac,Efudix, Efudexand Fluoroplex)
merupakan obat dari analog pyrimidine yang
digunakan untuk perawatan kanker
Masuk dalam kelompok obat-obatan yang
disebut antimetabolit asam folat
Multilameral danUnilameral
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
132/238
Unilameral
Optimalisasi komponen membran dan eksipienuntuk mengurangi kebocoran obat selama
penyimpanan telah dilakukan
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
133/238
penyimpanan telah dilakukan .
Liposom yang terbuat dari lesitin kuning telur memperlihatkankebocoran obat setelah penyimpanan
namun , efek ini berkurang pada penyimpanan dengan suhurendah dalam suasana bebas oksigen atau dengan menambahkanantioksidan seperti - tokoferol dalam formulasi.
Kebocoran Obat dalam kolagen yang mengandung larutan
berkurang , menunjukkan bahwa kolagen menghasilkan penurunanpermeabilitas liposom melalui efek antioksidan (Gambar 182 ).
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
134/238
Gambar 182.kebocoran 5 (6)-carboxyfluoresceindari liposom selamainkubasi pada 20 C selama 70 jamdalam kolagen yangmengandung solusisebagai fungsi
konsentrasi kolagen.Konsentrasi lipid:0,0.04%; 0,4%.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
135/238
Carboxyfluorescein
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
136/238
dua pewarna fluorescent dengan eksitasi danemisi pada panjang gelombang 492/517 nm,masing-masing.
umumnya digunakan sebagai agen pelacak.
Pewarna adalah membran-impermeant dandapat dimuat ke dalam sel dengan injeksi
dapat dimasukkan ke dalam liposom, danmemungkinkan untuk pelacakan liposom ketika
mereka melalui tubuh. Selain itu, carboxyfluorescein telah digunakan
untuk melacak bagian sel
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
137/238
Agregasi liposom saat penyimpanan jugatergantung pada komponen membran .
Liposom yang termasuk taurin sebagai zat
isotonik terlarut merupakan yang palingstabil dalam kandungan optimal
benzalkonium chloride.
Kekuatan energi Repulsive antara partikeldijelaskan oleh Deryaguin Verwey Overbeek
Theory untuk menjelaskan stabilisasi .
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
138/238
Aggregation in Emulsions
Emulsi
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
139/238
Emulsi merupakan jenis koloid dengan faseterdispersinya berupa fase cair dengan mediumpendispersinya bisa berupa zat padat, cair, ataupun gas.Emulsi merupakan sediaan yang mengandung dua zatyang tidak dapat bercampur, biasanya terdiri dari minyak
dan air, dimana cairan yang satu terdispersi menjadi butir-butir kecil dalam cairan yang lain. Dispersi ini tidak stabil,butirbutir ini bergabung ( koalesen ) dan membentuk dualapisan yaitu air dan minyak yang terpisah yang dibantuoleh zat pengemulsi ( emulgator ) yang merupakankomponen yang paling penting untuk memperoleh emulsiyang stabil (Anief, 2000).
Kebanyakan emulsi yang berlaku dalam farmasimempunyai partikel terdispersi dengan diameter dalamrange 0,1-100 mm.
Tipe Emulsi
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
140/238
1. Emulsi Tipe O/WEmulsi yang terdiri dari butiran minyak yang tersebar ke dalam air
dimana air sebagai fase eksternal dan minyak sebagai fase
internal.
2. Emulsi Tipe W/O
Emulsi yang terdiri dari butiran air yang tersebar ke dalam minyak
dimana minyak sebagai fase eksternal dan air sebagai fase
internal.
beberpa faktor yang
mempengaruhi kestabilan emulsi
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
141/238
mempengaruhi kestabilan emulsi
1. Tegangan antarmuka rendah
2. Kekuatan mekanik dan elastisitas lapisan
antarmuka
3. Tolakkan listrik double layer
4. Relativitas fase pendispersi kecil
5. Viskositas
Bentuk ketidakstabilanemulsi
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
142/238
emulsi Flokulasi: dikarenakan emulgator
kurang, lapisan pelindung tidakmenutupi semua bagian globulsehingga 2 globul bersatu membentukaggregat.
Koalescens: dikarenakan hilangnyalapisan film dan globul semakin besar
dan bersatu. Creaming: dikarenakan adanya
pengaruh gravitasi sehingga terjadipemekatan di permukaan dan didasar. (reversibel)
Inversi fasa: dikarenakan adanyaperubahan viskositas atau dapatdipengaruhi oleh suhu
Breaking/demulsifikasi: pecah akibathilangnya lapisan film karenapengaruh suhu. (irreversibel)
Agregasi
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
143/238
Agregasi biasanya diikuti denganpemisahan emulsi yang relatif cepat menjadifase yang kaya akan butiran dan yang miskinakan tetesan. Secara normal kerapatanminyak lebih rendah daripada kerapatan air,sehingga jika tetesan minyak dan agregattetesan meningkat, terbentuk krim. Makin
besar agregasi, makin besar ukuran tetesandan makin besar pula kecepatanpembentukan krim
Emulgator
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
144/238
Emulgator adalah bahan aktif permukaanyang menurunkan tegangan antar muka
antara minyak dan air dan mengelilingi tetesan
terdispersi dengan membentuk lapisan yangkuat untuk mencegah koalesensi dan
pemisahan fase terdispersi.
Sifat-sifat Emulgator Yang
diinginkan
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
145/238
diinginkan
Beberapa sifat yang dipertimbangkan dari bahanpengemulsi :
a. Harus efektif pada permukaan dan mengurangitegangan antar muka sampai di bawah 10 dyne/cm.
b. Harus diabsorbsi cepat di sekitar tetesan terdispersi
sebagai lapisan kental mengadheren yang dapatmencegah koalesensi
c. Memberikan tetesan-tetesan yang potensialnyalistriknya cukup sehingga terjadi saling tolak-menolak
d. Harus meningkatkan viskositas emulsi
e. Harus efektif pada konsentrasi rendah
f. Tidak ada bahan pengemulsi yang memenuhi syaratsifat-sifat ini pada tingkat yang sama, nyatanya tidaksemua emulgator yang baik perlu memiliki sifat di atas.
Macam-macam Emulgator
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
146/238
1. Bahan pengemulsi sintetika. Anionik pada sub bagian ini ialah sulfaktan bermuatan (-)
Contoh : Na, K dan garam-garam ammonium dari asam oleatdan laurat yang larut dalam air dan baik sebagai bahanpengemulsi tipe o/w. Bahan pengemulsi ini rasanya tidakmenyenangkan dan mengiritasi saluran pencernaan
b. Kationik. Aktivitas permukaan pada kelompok ini bermuatan (+).Komponen ini bertindak sebagai bakterisid dan jugamenghasilkan emulsi antiinfeksi sepertimpada lotion kulit dankrem
c. Non ionic. Merupakan surfaktan tidak berpisah ditempat tersebar
luas digunakan sebagai bahan pengemulsi ketika kerjakeseimbangan molekul antara hidrofik dan lipofilik
2. Emulgator alam
Banyak emulgator alam (tumbuhan, hewan). Bahan alam yangdiperkirakan hanyalah gelatin, kritin dan kolesterol.
Perubahan ukuran tetesan emulsi
berdasarkan waktu pada suhu 4C
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
147/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
148/238
Serangkaian total pencampuran nutrisi parenteralmenunjukkan bahwa terjadi perubahan ukuran tetesan selama
penyimpanan, yang terdeteksi oleh Coulter counter dan
pengukuran diffractometry Laser. Peningkatan suhu
penyimpanan 25-40 C menyebabkan penurunan stabilitas
emulsi clofibride untuk pemberian oral , sedangkan penyimpananpada 4 C menyebabkan fase pemisahan cepat karena terjadi
penurunan kelarutan.
Dalam studi ini, stabilitas fisik emulsi dalam kondisi stres
dievaluasi dengan cara ultrasentrifugasi (25.500 x g lebih dari 1jam), pengulangan siklus freeze-thaw (16 jam pembekuan pada
-18 C dan 8 jam pencairan pada suhu 25 C), dan getaran kuat
(150 stroke / menit pada 25 C selama 48 jam).
Aliran zat cair (rheology) padaformulasi lotion dengan adanya
waktu
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
149/238
waktu
Ket:
a. yield value
b. dynamic yield
value
c. Plastic viscosity
d. d. thixotropic area
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
150/238
Photomicrographs dilakukan denganelektron scanning suhu rendah khususmicroscope726 untuk menilai inversi fasa dariformulasi krim selama penyimpanan jangka
panjang.Penuaan rheologic formulasi lotion diwakilisebagai fungsi waktu menggunakan persamaanberikut :
P = atb
P = parameter rheologic,
a dan b = konstanta.
Aggregation in oil-in-water emulsions.Effects of dioctyl sodium sulfosuccinate
concentration
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
151/238
concentration
Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh W. I. Higuchi, Ryuzo
Okada, A. P. Lemberger (2006), menyatakan bahwa pada konsentrasi
dioctyl sodium sulfosuccinate (AOT) rendah ( 0.1%) dapat
menyebabkan emulsi yang teragregasi menjadi terdeagregasi.
Adsorpsi Uap Air
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
152/238
Hubungan antara kelembaban dankandungan uap air dikenal sebagai adsorpsi
uap air
Masing-masing produk mempunyaikandungan uap air yang berbeda karena
perbedaan interaksi antara air dengan
komponen padat.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
153/238
Adsorpsi Uap air dengan bentuk sediaanpadat tidak hanya dapat mengakibatkan
peningkatan degradasi obat kimia tetapi juga
perubahan stabilitas fungsional bentuksediaan.
Klasifikasi Adsorpsi UapAir
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
154/238
Perubahan Warna
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
155/238
Meskipun perubahan warna bentuk sediaanmungkin hasil dari degradasi kimia, mekanisme
biasanya tidak jelas. Dengan demikian,
perubahan warna umumnya dianggap fisikdegradasi (degradasi penampilan).
Temperatur dan kadar uap air yang relatif tinggi
selama proses pengolahan dan penyimpanan
yang berkepanjangan merupakan salah satufaktor utama yang menyebabkan terjadinya
reaksi perubahan warna
contoh
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
156/238
Ogura dkk (1998) mengisi cangkang kapsulgelatin dan HPMC dengan asam askorbat danmembungkusnya dalam botol polietilen tanpadesikan dan menyimpannya pada suhu 40
C/RH 75% selama 2 bulan. Cangkang kapsulgelatin menjadi berwarna coklat, sedangkancangkang kapsul HPMC tidak mengalamiperubahan warna. Hal ini menandakan bahwa
perubahan warna yang terjadi merupakanreaksi antara asam askorbat dan cangkangkapsul gelatin (dikenal dengan reaksi Maillard)
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
157/238
Reaksi Maillard merupakan suatu reaksikimia pengcoklatan non-enzimatik antara
gula pereduksi dengan protein atau asam
amino. Tergantung pada jenis bahan danjalannya reaksi, perubahan warna yang
terjadi bisa dari kuning lemah sampai coklat
gelap. Banyak faktor yang mempengaruhi
reaksi Maillard, seperti temperatur, aktivitas
air, pH, kadar uap air dan komposisi kimia
suatu bahan
Efek dari kemasan terhadapstabilitas produk obat
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
158/238
p
Kemasan memainkan peran penting dalampenjagaan kualitas sedian obat.
Ketahanan dari bahan kemasan terhadap
kelembaban dan cahaya dapat mempengaruhistabilitas obat dan bentuk sediaannya.
Keutamaan dari pengemasa, selain dalam
bentuk estetika, juga untuk melindungi sediaan
dari kelembaban dan oksigen yang ada di
udara, cahaya, terutama jika sediaan
diperuntukkan penyimpanan jangka panjang.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
159/238
Perlindungan dari cahaya dapat dilakukandengan menggunakan kemasan primer
(kemasan yang langsung kontak dengan
sediaan) dan dilapisi dengan kemasansekunder yang dibuat dari bahan tahan
cahaya.
Penetrasi Uap Air
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
160/238
Adsorpsi uap air dari tablet yang dikemasdalam lapisan polypropylene diketahui telah
diuji dalam suhu penyimpanan dan
perbedaan tekanan uap air ditunjukkan padagambar 188.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
161/238
Gambar di sampingmenjelaskan prediksi dari
penyerapan uap air pada
tablet dalam lapisan
polypropylene (25 Cdan 75% RH)
semakin sedikit jumlah
tablet dalam lapisan,
penyerapan uap airnya
semakin sedikit
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
162/238
Degradasi fisika dan kimia dari bentuksediaan yang dikemas akibat penyerapan
uap air, dapat diprediksi dari permeabilitas
kelembaban kemasan. Desiccants sering digunakan untuk
menghilangkan kelembaban pada kemasan
yang tidak tahan lembab.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
163/238
Adosrpsi dan Absorpsi OBAT oleh
Wadah/kemasan
ADSORPSI & ABSORPSI
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
164/238
Adsoprsi : Penempelan zat/senyawa dilapisan permukaan
Absorpsi : Menyerapnya atau masuknya zatke dalam permukaan
Penyebab
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
165/238
Penyebab terjadinya adsorpsi dan absorpsisuatu zat ke permukaan kemasan akibat
1) Tekanan uap dari kemasan
2)
Cahaya3) Panas
4) pH
5) Kelembaban
6) Jenis kemasan :plastik, kaca (dapatmenurunkan adsorpsi obat ke dalamkemasan)
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
166/238
7) Penutupan karet juga dikenal untuk menyerapbahan, termasuk obat-obatan. Penyerapanpengawet seperti chlorocresol ke dalampenutupan karet injeksi formulasi telah diteliti
secara ekstensif. Permeabilitas air padapenutupan karet yang digunakan dalam vialinjeksi dianggap sebagai parameter pentingdalam menilai penutupan, tapi prediksi
kuantitatif permeabilitas air melalui karetpenutupan sulit karena koefisien difusi airtergantung pada kelembaban relatif.
INTERAKSI BAHAN PENGEMAS-ISI
(1)
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
167/238
Tidak ada sistem wadah-tutup yang inert secaratotal.
Reaksi yang mungkin terjadi:
1. Sorpsi (adsorpsi, absorpsi, desorpsi, resorpsi)2. Migrasi : Leaching (komponen bahan pengemas
berpindah dari sistem wadah-tutup ke dalamformulasi produk pada kondisi normal selama
umur produk) dan extractables
3. Permeasi
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
168/238
Proses:Adsorpsi
oleh permukaan yang kontak karena permukaantidak jenuh
Absorpsike dalam sistem kemasan primer secara difusi
Desorpsike permukaan dan/atau kembali ke dalam produk
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
169/238
Cara mengetahui? Hitung jumlah zat terlarut yang dipindahkan pada awal dansetelah uji/setelah terjadi kesetimbangan
Data diolah secara matematis dengan persamaan-persamaan sbb: Persamaan Freundlich:
q = kf.Ceqi/nLog q = logkf+ (1/n) log Ceq
q: zat terlarut dalam produk yang diserap oleh bahan plastik
kf: konstanta ikatan Freundlich
n: konstanta empiris yang ditentukan dari intercep dan resiprokal darislope yang diplot log q vs log Ceq
Ceq: konsentrasi zat terlarut dalam produk
Nilai kf dapat untuk memperkirakan kecenderungan absorpsi.Semakin tinggi nilai kf, semakin besar kecenderungan zat terlarutdiserap oleh plastik
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
170/238
Persamaan linear sederhana:q = Kapp x Ceq
Kapp: koefisien partisi
Persamaan Langmuir:
1/q = 1/Sl + 1/klxSl x 1/Ceqkl: ratio kecepatan adsorpsi dengan kecepatan desorpsi
Sl: nilai kejenuhan
Persamaan difusi: Hk. Fick I:
q = DA. dt(dc/dx)dtA: luas permukaan
dt: perubahan waktu
dc/dx: beda konsentrasi pada jarak x
D: koefisien difusi
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
171/238
Faktor yang mempengaruhi sorpsi: Efek konsentrasi
Koefisien partisi (ukuran dari afinitas relatif darisolute terhadap fase organik. Solute dengankoefisien partisi tinggisorpsi cepat)
pH larutan (obat yang tidak terion (lipofilik)sangat mudah disorpsi oleh plastik. Beberapaobat yang bersifat buffer lebih mudahdiabsorpsi)
Efek temperatur (pada suhu tinggi kecepatandifusi bertambah)
Lanjutan faktor yg mempengaruhi sorpsi
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
172/238
Efek bahan tambahanrumit (bila polaritas dari faseair menurun karena ditambahkannya solven, makaafinitas obat untuk fase air bertambah. Sehingga ketikakoefisien partisi menurun, maka jumlah yang tersorpsiberkurang. Contoh: penambahan 30% propylenglycoldalam formula maka adsorpsi paraben, benzalkoniumklorid dan benzetonium klorid akan menurun)
Struktur dari sorben polimer(obat hanya bisapenetrasi melalui bagian yang amorph dan tidak dapat
menembus ikatan. Plastik yang telah dicrosslinksorpsi berkurang)
Struktur sorbat(sangat bervariasiharus dilakukanuji)
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
173/238
Beberapa contoh interaksi obat dan plastik: Insulin akan diadsorpsi oleh permukaan gelas secara
reversible terutama pada pH netral. Dengan adanya
glukosa maka adsorpsi akan lebih tinggi dibanding
dengan adanya salin. Adanya albumin atau sejenisgelatin (polygelin) akan menurunkan adsorpsi; dalam
2 hari: PVC80%; gelas15%
Nitrogliserin lebih baik menggunakan botol gelas dan
siring gelas Diazepam: selama 24 jam dalam gelas kehilangan
80% dan dalam PVC kehilangan 60%
Interaksi Isi-Pengemas (2)
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
174/238
Migrasiadalah proses terjadinya perpindahansuatu zat dari kemasan pangan ke dalam pangan
Batas migrasiadalah jumlah maksimum yang
diizinkan dari suatu zat yang bermigrasi.
.
LEACHING - EXTRACTABLES
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
175/238
Leaching:
zat yang bermigrasi dari sistem wadah-tutup ke
dalam obat atau produk biologis pada kondisi normal
atau selama uji stabilitas
Extractables:
zat yang terekstraksi dari sistem wadah-tutup ke
dalam obat atau produk biologis pada kondisi
dipaksakan (dengan solven, suhu tinggi dalam
otoklaf)
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
176/238
Studi terdahulu menunjukkan adanya ekstrak:nitrosamin dari karet, tinta dan perekat darilabel, vanilin dari karton, vinil monomer dariplastik.
Bahan-bahan yang extractablesatau leachablesdapat terjadi pada lebih dari satu komponensistem wadah-tutup, misal kalsium dapat berasaldari resin plastik dan dari elastomer.
Mengapa penting?
Dapat meningkatkan toksisitas produk obat Dapat mengganggu penetapan kadar obat
Dapat bereaksi dengan satu atau lebih komponenobat (mis: perubahan pH, presipitasi)
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
177/238
Pengujian: Sesuai USP elastomer; plastik;
dan biological reactivity test untuk
plastik dan elastomer
Tidak ada prosedur tunggal untuk
menangani extractable/leachable, semua
bergantung pada banyak faktor, a.l.: Cara penggunaan
Lamanya penggunaan
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
178/238
Menentukan extractablesdan leachabledarisistem wadah-tutup: Tinjau ulang komposisi komponen bahan pengemas
terutama aditif pada plastik dan karet
Identifikasi extractables/leachablesyang potensial
dengan bantuan pabrik pemasok Lakukan uji dengan pelarut yang sesuai dengan
produk obatnyatentukan jumlah
Bandingkan hasil dengan informasi dari pemasok
Lakukan tinjauan terhadap keamanan produk
(konsentrasi, cara penggunaan, aturan pakai,dll) Tentukan dan lakukan validasi terhadap metode
analisis dengan adanya produk obat.
Lakukan uji stabilitas
Example
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
179/238
Proses penyerapan tablet nitrogliserinke dalam PVC karena adanya tekanan
uap dari nitrogliserin
Menujukkan laju kinetik orde 1
Example
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
180/238
Larutan infus biasanya dikemas dengan
PVC.
Parameter yang dilihatadalah Log Sn (nomor
penyerapan) dan Log
P (koefisien partisi
octanol-air)
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
181/238
Faktor penting pada pemilihanpengemas
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
182/238
1. Sifat mekanik (wadah kaku/fleksibel)
2. Sifat optik (pd zat peka cahaya)
3. Kemantapan thd suhu dan tekanan
4. Sifat fisika bhn yg diisikan
5. Sifat fisiko-kimia material pengemas
6. Ukuran dan luas kontak antara bhn yg diisikan dg pengemas
7. Lama kontak8. Suhu
9. Permeabilitas (dipengaruhi: konsentrasi, suhu, bhn pengemas,bhn pembentu pengemas, sinar terionisasi, tebal lapisanpengemas)
10.Adsorpsi (dipengaruhi: struktur material pengemas,konsentrasi, pH larutan, suhu)
11. Reaktivitas penuaan
12. Kemampuan sterilisasi
Syarat-syarat plastik untukpengemas farmasi
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
183/238
Tebalmikro org., gas, air tdk melintas Hrs dpt disterilkan dlm keadaan kosong/isi
Tdk membebaskan bhn asing dan
mengadsorpsi isi
Inert thd bahan yg diiisikan
Elastisitas sesuai
Murah
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
184/238
Extrapolation from Real-Time
Data
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
185/238
Shelf life (umur simpan ) adalah jangkawaktu penyimpanan pada kondisi tertentu di
mana produk obat masih memenuhi
spesifikasi yang ditetapkan perusahaan.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
186/238
Studi waktu nyata(real time) dilakukandengan menyimpan produk pada kondisi
normalnya pada jangka waktu yang lebih
lama dibandingkan perkiraan umursimpannnya.
Produk akan diperiksa secara teratur pada
intervaltertentu untuk menentukan kapanproduk tersebut mengalami kerusakan
http://id.wikipedia.org/wiki/Intervalhttp://id.wikipedia.org/wiki/Interval -
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
187/238
Persamaan woolfe digunakan untukmemperkirakan shelf life produk dari data
yang ada sesuai dengan suhu dan kondisi
yang sama seperti yang diharapkan padaproduk akhir.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
188/238
Waktu di mana tejadi penyimpangan kandungan obatdari spesifikasinya diperkirakan dengan ekstrapolasi
waktu degradasi pada kondisi suhu / spesifik. Ketika
lamanya waktu kandungan obat (C) diwakili oleh
t adalah t rata-rata , C adalah C rata-rata , dan b adalah konstan
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
189/238
Interval waktu ketika kandungan obatmenyimpang dari spesifikasi, ditentukan oleh
analisis regresi dimana n adalah waktu yang
terdapat didata
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
190/238
dimana t adalah salah satu nilai T Studentdengan derajat kebebasan dengan n-2.
Ketika batas rendah spesifikasi kadar adalah 90%,
lamanya umur simpan sesuai dengan t L pada C dari
90%.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
191/238
Jika V besar atau b kecil, shelf life tidak dapatdiperkirakan karena nilai g harus tidak kurang dari
1. Karena interval kepercayaan menjadi sempit,
perkiraan yang lebih tepat untuk lamanya shelf life
dapat diperoleh dengan ekstrapolasi kurva regresiditentukan dari sejumlah besar titik waktu dalam
data di t lebih besar.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
192/238
Persamaan Carstensen digunakan untukmenghitung batas kepercayaan C pada t
tertentu
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
193/238
Kurva konsentrasi obat terhadap waktu pada konsentrasi 95%
confident interval. Diasumsikan mengalami degradasi orde nol
dari 2% / tahun. Kesalahan diasumsikan sampai mencapai 2%nilai standar deviasi .. -----,Batas 95% dihitung dari data yang
diwakili oleh lingkaran terbuka;,Batas signifikan 95%
dihitung dari semua data termasuk data diwakili oleh segiitiga
terbuka.
Shelf-Life Estimation fromTemperature-Accelerated Studies
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
194/238
Studi umur simpan akselerasi dilakukan denganmemperkirakan umur simpan tanpa mencobawaktu penyimpanan secara penuh.
Hal ini terutama dilakukan pada produk dengan
masa penyimpanan yang panjang.
Faktorakselerasi seperti suhu digunakan pada produkuntuk mencoba mempercepat tingkatkerusakan.
Data yang didapatkan dari studi ini akandimasukkan ke dalam model prediksimatematika untuk memperkirakan tingkatkerusakan dan pertumbuhan bakteri,
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
195/238
Dalam metode akselerasi, shelf life padasuhu penyimpanan T1diperkirakan dari shelf
life pada suhu tinggi T2sesuai dengan
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
196/238
Shelf life disebut sebagai t90 (T1) ketika batasspesifikasi bawah dalam konten adalah 90%.Shelf life menunjukkan hubungan log-linearterhadap 1 / T dalam rentang suhu tertentu
ketika energi aktivasi konstan Kondisi terakhir biasanya hanya bertemu
ketika mekanisme degradasi adalah sama diberbagai suhu eksposur. Misalnya, shelf life 6
bulan pada 40 C sesuai dengan shelf life 3tahun pada 25 C ketika energi aktivasi 22,1kkal / mol.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
197/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
198/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
199/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
200/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
201/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
202/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
203/238
Desain eksperimen untuk
pengujian suhu dipercepat
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
204/238
diusulkan pada tahun 1960 oleh Tootill,Kennon, Lordi, dan Scott
Grafik untuk memperkirakan kadaluarsa
suatu produk dengan cara pengujianmeninggikan suhu pada 41,5 dan 60 C
dapat mengetahui degradasi suatu obat
selama kadaluarsanya, (diusulkan oleh Lordidan Scott).
Hal ini mempengaruhi stabilitas obat.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
205/238
pada suhu 25; 41,5; dan 60 C, t90 (25), t90(41,5), dan t90 (60) dinyatakan dengan
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
206/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
207/238
Garis vertikal merupakan t90 (60) sebagaifungsi dari t90 (25) pada t90 (41,5) ada di
kanan sumbu y.
Perpotongan garis horizontal mewakili t90(41,5), padat garis vertikal mewakili t90 (60)
sesuai dengan t90 (25). Dengan demikian,
t90 (25) dapat diperkirakan dari t90 (41,5)
dan t90C (60).
Mempengaruhi energi aktivasi
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
208/238
Kelebihan
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
209/238
Kadaluarsadiperkirakandengananalisis regresidan variannyamenggunakankomputer.
pembentukanprodukdegradasidapat diukurdengan presisilebih tinggi.
Dapatrmenggunakandata untuktingkatproduksidegradan,meningkatkanestimasi darikadaluarsa.
digunakanuntukmenghitung t90(60) dan t90(41,5) persendari sisa obat,F, pada waktu tuntuk reaksiorde pertama.
Kekurangan
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
210/238
penerapan terbataspada kisaran suhu di
mana Ea dapatdianggap sebagaikonstan.
Experimental Design ofAccelerated Testing
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
211/238
Pengujian ini dilakukan untuk mengetahuiwaktu paruh dari suatu sediaan yang belumlama berada di pasaran
Prinsip yang digunakan adalah reaksi
Arhennius dimana reaksi akan dipercepatberdasarkan adanya pengaruh dari suhu
Sebagai contoh, pada 55 C, 6,5 minggusetara dengan 1 tahun on-the-rak, dan pada 55 C, dua tahun akan setara dengan 13,0minggu dan lima tahun akan menjadi 32,5minggu.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
212/238
Berdasarkan Lordi dan Scott acceleratedtesting sebaiknya digunakan pada 3 suhu
yaitu25, 41.5, dan60C atau akan didapat
data t90(25), t90(41,5), and t90(60), Sehingga dari ketiga suhu tersebut akan
didapatkan persamaan :
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
213/238
Pada persamaan Lordi dan Scott hanyapada rentang temperatur tertentu yang
menganggap Ea ( energi aktivasi ) bersifat
konstan
Contoh penggunaaAccelarated Testing
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
214/238
Salah satu contoh penggunaan AccelaratedTesting ada pada jurnal :A Comparative
Real Time Study of Stability of Cream and
Ointment Formulations of ClobetasolPropionate in Drug Stores of Bangladesh
dimana menguji kestabilan suatu krim dan
salep dari Clobetasol propionat di daerah
Bangladesh.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
215/238
Pengujian dilakukan dengan 3 cara yaitucara waktu langsung, dipercepat (
accelerated testing ) dan mikroba
Kondisi waktu langsung :
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
216/238
Hasil dari pengujian tersebut adalah :
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
217/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
218/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
219/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
220/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
221/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
222/238
4.4.2.2Estimation of Shelf Life Using Accelerated-Test Datu at a
Single Level ofTemperature
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
223/238
Secara teoritis memungkinkan untukmengestimasi shelf-life suatu produk darisuatu pengukuran degradasi obat pada satuwaktu dan suhu jika besarnya energi aktivasi
diketahui Ketika suatu obat mempunyai shelf-life T90
disimpan pada temperature (T) selama
waktu (t) tertentu, kemungkinan persendegradasi dan shelf-life dapat ditentukandengan suatu persamaan
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
224/238
kemungkinan persen degradasi dapatditentukan dengan x pada persamaan 4.10,
sementara kemungkinan shelf-life nya
sendiri dapat ditentukan dengan persamaan4.11
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
225/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
226/238
Estimat ion o f Shelf L i fe under
Temperature-Fluctuat ing
Condi t ions
Laju degradasi pada suhu yang berubah-ubah lebih tinggi dibanding
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
227/238
pada suhu konstan Perbedaan ini tergantung pada pola perubahan dan energi aktivasi
untuk reaksi degradasi
Sebagai contoh, laju degradasi dari reaksi dibawah suatu siklus
suhu diperlihatkan dengan kurva sinus dengan suhu rata-rata 20oC
dan range 10oC (Fig 199) dimana laju degradasinya 1,08 kali lebihbesar dibanding pada suhu konstan 20oC (untuk reaksi dengan Ea
20 kcal/mol).
Konsep temperatur kinetik rata-rata (Tk) telah diperkenalkan oleh
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
228/238
Haynes untuk memprediksi stabilitas penyimpanan farmasetikdibawah kondisi temperatur yang berubah-ubah selama 1 tahun.
Tk diwakili oleh persamaan 4.12 menggunakan suhu rata-rata tiap
bulan dari januari ke desember (T1-T12) dan cocok dengan suhu
yang sebenarnya dimana produk akan mengalami degradasi pada
laju yang sama dengan produk yang terpapar pola perubahan suhu
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
229/238
Tabel 12 menunjukkan nilai Tk untuk beberapakota sebagai fungsi nilai Ea
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
230/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
231/238
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
232/238
Rasio kinetik ()
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
233/238
Dengan analisis sama sepertiyang digunakan olehpersamaan Haynes, tetapimenggunakan tambahantemperatur referensi.
Alternativ untuk Tk
dapat digunakan untukmewakili efek perubahantemperatur .
The shelf life of some antibioticpreparations stored under tropical
conditions.
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
234/238
AbstractAccelerated storage tests have been carried out to predict the shelf lifeof several commercial preparations stored directly under temperate andtropical climatic conditions. Two brands each of sulphathiazole tablets,tetracycline hydrochloride capsules and chloramphenicol capsules werestudied over a period of three months. Shelf lives ranging from 6.2. to
29.7 months were predicted for temperate storage conditions (20degree C/31% R.H.), whilst these periods were reduced giving valuesfrom 3.8 to 13.9 months for tropical conditions of 30 degree C/31% R.Hand from 2.5 to 9.2. months when stored at 30 degree C/75% R.H. Adecrease in the rate of drug dissolution was also observed forpreparations stored directly under conditions of elevated temperatureand humidity. The results indicate the need for stringent control overstorage conditions for antibiotic preparations in tropical climates toensure adequate drug stability and dissolution characteristics.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/870910
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/870910http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/870910 -
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
235/238
shelf-lifeberhubungan dengan kualitas produk(quality),
expiration dateberhubungan dengankeamanan produk (safety).
Untuk makanan misalnya, jika tanggal yangtertera adalah best before, artinya setelahtanggal yang tertera, makanan tersebut masihaman untuk dikonsumsi, hanya kualitasnyayang menurun.
Sedangkan use by dan expiration dateadalah batasan akhir makanan tersebut amandikonsumsi atau tidak.
DAFTAR PUSTAKA
Avis, Kenneth A., Herbert A. Lieberman and Leon Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications, Vol 3, 2nd edition, Marcel Dekker Inc., 1993
-
5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2
236/238
, , , , Containing Carbopol 934, Drug Dev. Ind. Pharm. 13, 1315-1327 (1987).
Available online at : http://informahealthcare.com/doi/abs/10.31 09/03639048709068378
Gennaro, A. R., et all., (1990). Remingtos Pharmaceutical Sciensces. Edisi 18th,Marck Publishing Company, Easton, Pensylvania, 591.
J. T. Rubino, L. M. Halterlein, and J. Blanchard, The effects of aging on the dissolution ofphenytoin sodium capsule formulations, Int. J. Pharm . 26, 165-174 (1985).
J. L. Vil