Perché usare farmaci bersaglio-specifici? EFFICACIA LIMITATA FINESTRA TERAPEUTICA RISTRETTA...
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Perché usare farmaci bersaglio-specifici?
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EFFICACIA LIMITATA
FINESTRA TERAPEUTICA
RISTRETTA
SVILUPPO DI RESISTENZA
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L’ANGIOGENESI È UN PROCESSO ESSENZIALE
ALLO SVILUPPO TUMORALE
L’ANGIOGENESI È UN PROCESSO ESSENZIALE
ALLO SVILUPPO TUMORALE
Angiogenesi patologica
TumoreTumore
Fattori di
crescita
Fattori di
crescita
Vasi sanguigni
Vasi sanguigni
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Figure 13.34b The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
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Facilita la soparvvivenza dei vasi esistenti
Contribuisce alle anomalie vascolari che possono impedire l’accesso dei chemioterapici al tumore
Stimola la crescita di nuovi vasi, contribuendo alla progressione tumorale
IL VEGF È IL PRINCIPALE FATTORE CHE REGOLA L’ANGIOGENESIIL VEGF È IL PRINCIPALE FATTORE CHE REGOLA L’ANGIOGENESI
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Il sistema del VEGF
3
2
ANGIOGENESIANGIOGENESI
VEGFR-2VEGFR-2
VEGFR-1VEGFR-1
VEGFR-3VEGFR-3
VEGF-AVEGF-A PlGFPlGF
VEGF-AVEGF-A
VEGF-C/DVEGF-C/D
VEGF-BVEGF-BLigandsLigands
RecettoriRecettori
ChinasiChinasi
VEGF-EVEGF-E
1
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I recettori presenti sulle cellule tumorali sono suscettibili a mutazioni
L’instabilità delle cellule tumorali limita la possibilità di inbire in modo continuativo una via autocrina di trasduzione del segnale
PROLIFERAZIONE TUMORALE mediata principalmente attraverso vie autocrine di trasduzione del segnale
TumoreTumore
Vaso sanguigno
Vaso sanguigno
Fattori di crescita autocrini (p.e. PDGF)Fattori di crescita autocrini (p.e. PDGF)
STABILITÀ GENETICA DEI BERSAGLI ANTITUMORALISTABILITÀ GENETICA DEI BERSAGLI ANTITUMORALI
ANGIOGENESIvia di trasduzione del segnale
paracrina diretta
TumoreTumore
Fattori di crescita paracrini (p.e. VEGF)Fattori di crescita paracrini (p.e. VEGF)
Vaso sanguigno
Vaso sanguigno
IL VEGF è una proteina geneticamente stabile
La relativa stabilità di ligando e recettori fa sì che l’inibizione continuata del sistema del VEGF sia una strategia antitumorale praticabile
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VANTAGGI DELLE TERAPIE ANTI-ANGIOGENICHE
facile accessibilità del bersaglio
selettività
minore probabilità di sviluppo di fenotipi resistenti
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Espressione di fattori angiogenici durante il ciclo vitale di un tumore
L’ESPRESSIONE DEL VEGF È CONTINUAL’ESPRESSIONE DEL VEGF È CONTINUA
VEGFVEGFVEGFbFGFTGF-1
VEGFbFGFTGF-1 VEGF
bFGFTGF-1PIGF
VEGFbFGFTGF-1PIGF
VEGFbFGFTGF-1PIGFPD-ECGF
VEGFbFGFTGF-1PIGFPD-ECGF
VEGFbFGFTGF-1PIGFPD-ECGFPleiotrofina
VEGFbFGFTGF-1PIGFPD-ECGFPleiotrofina
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STRATEGIE PER L’INIBIZIONE DEL SISTEMA DEL VEGF
Anticorpi contro il ligando
Anticorpi contro il ligando
TKI a basso peso
molecolare
TKI a basso peso
molecolare
1
2
VEGFVEGF
Cellula endoteliale Cellula endoteliale
VEGFR-1(flt-1)
VEGFR-1(flt-1)
VEGFR-3(fls-4)
VEGFR-3(fls-4)
VEGFR-2(KDE/flk-1)VEGFR-2
(KDE/flk-1)
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EFFETTI DELL’INIBIZIONE CONTINUATA DEL VEGFEFFETTI DELL’INIBIZIONE CONTINUATA DEL VEGF
Regressione della rete microvascolare1-4 esistente
“Normalizzazione” dei vasi maturi sopravvissuti
Inibizione della ricrescita vascolare e della neovascolarizzazione 1
2
3
2
1
3
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Jubb et al. Nature Reviews Cancer advance online publication;published online 13 July 2006 | doi:10.1038/nrc1946
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LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO anti-VEGF È SEGUITA DA UNA RAPIDA RICRESCITA VASCOLARE
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Progressione attraverso vie non-mutazionali
TumoreTumore
Vaso sanguigno
Vaso sanguigno
VEGFVEGF
bFGFTGF-1 PIGF
bFGFTGF-1 PIGF
1
2
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Chronic phase
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (CML)
Advanced phase
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• Riconoscimento di lesioni a carico del DNA
• Progressione del ciclo cellulare
• Effetti trascrizionali
FUNZIONI DI c-Abl
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Ras, Raf, MAPK PI3K, Akt/PKB STAT5 NFB
AUMENTO DELLA PROLIFERAZIONEINIBIZIONE DELL’APOPTOSI
SH3BCR SH2 KINASE DNA BD
ACTIN
BD
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(Glivec; Gleevec; Imatinib)
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![Page 34: Perché usare farmaci bersaglio-specifici? EFFICACIA LIMITATA FINESTRA TERAPEUTICA RISTRETTA SVILUPPO DI RESISTENZA.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062319/5542eb50497959361e8c04b4/html5/thumbnails/34.jpg)
Meccanismi di Attivazione dei recettori ErbB nei Tumori
• Mutazione (p.e., EGFRvIII— forma mutante di ErbB1 costitutivamente attiva per delezione della maggior parte del dominio extracellulare)
• Alterazioni genetiche risultanti nella sovraespressione di recettori normali o costitutivamente attivi
• Produzione di EGF o TGF-α da parte delle cellule tumorali: creazione di un circuito autocrino che causa l’ attivazione costitutiva di ErbB-1
Attivazione dellatrasduzione del
segnale
Circuito autocrino
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Strategie per l’inibizione dei recettori ErbB
• MAbs in grado di bloccare l’interazione con il ligando o la dimerizzazione dei recettori
• Inibitori chinasici a basso peso molecolare
• Antagonisti competitividel recettore
• Coniugati ligando-tossina o Ab-tossina
• Oligonucleotidi antisenso• Vaccini
Inibitorechinasico
Ligando-tossina
AntagonistaMAb
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![Page 37: Perché usare farmaci bersaglio-specifici? EFFICACIA LIMITATA FINESTRA TERAPEUTICA RISTRETTA SVILUPPO DI RESISTENZA.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062319/5542eb50497959361e8c04b4/html5/thumbnails/37.jpg)
![Page 38: Perché usare farmaci bersaglio-specifici? EFFICACIA LIMITATA FINESTRA TERAPEUTICA RISTRETTA SVILUPPO DI RESISTENZA.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062319/5542eb50497959361e8c04b4/html5/thumbnails/38.jpg)
+ Time
Death or failure to proliferate
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