http://io.ppijepang.org/v2/index.php?option=com_k2&view=item&id=365:peranan-p53-terhadap-tumorigenesis-dan-progresivitas-glioblastoma

Peranan p53 terhadap Tumorigenesis dan Progresivitas Glioblastoma

Ditulis oleh  Brian Wasita

1. Pendahuluan

p53 merupakan istilah yang tidak asing lagi bagi para peneliti, terutama yang berkecimpung di bidang kedokteran. p53 merupakan protein yang sangat penting dalam pencegahan terjadinya kanker. p53 dikode oleh gen p53 yang ditemukan mengalami mutasi pada kira-kira setengah dari seluruh kanker yang terjadi pada manusia.15 Glioblastoma merupakan astrositoma dengan tingkat keganasan yang tertinggi. Astrositoma merupakan tumor yang berasal dari sel astrosit, sel ini berfungsi menyediakan nutrisi bagi sel saraf (neuron), melindungi neuron dari neurotransmiter-neurotransmiter yang bersifat excitotoxic, ikut menyokong blood brain barier dan menjaga homeostasis di lingkungan ektraseluler.8 Astrositoma merupakan tumor primer system saraf pusat yang paling sering terjadi baik pada anak maupun dewasa.8

Pada tulisan ini akan dibahas tentang p53 dan pengaruhnya terhadap proses inisiasi dan perkembangan tumor (tumorigenesis) dan progresivitas dari glioblastoma serta strategi terapi berdasarkan modulasi pada jalur p53 tersebut.

2. Sekilas tentang p53

p53 adalah protein yang dikode oleh gen p53 (tumor protein 53, TP53) terletak pada kromosom 17p13.1. p53 merupakan faktor transkripsi yang melekat pada sekuen DNA yang spesifik dan menyebabkan trans-aktivasi sejumlah gen dengan fungsi yang bermacam-macam termasuk penghentian siklus sel, apoptosis, dan menyebabkan perubahan metabolisme.6,17,21 p53 juga dikenal sebagai cellular gatekeeper12 atau the guardian of the genome11 karena peran sentralnya dalam mengatur respon-respon di tingkat selular terhadap berbagai sinyal stres.11 Apabila terjadi kerusakan DNA, p53 akan mengatur proses-proses penting seperti penghentian siklus sel, perbaikan DNA, apoptosis, penuaan (senescense), sel metabolisme dan autofagi.10,11 Secara lebih lengkap, fungsi dari p53 diuraikan di bawah.

2.1. Penghentian siklus sel (cell cycle arrest)

Apabila terjadi kerusakan DNA yang tidak parah, p53 akan merangsang penghentian siklus sel untuk sementara.15 p53 dapat menginduksi penghentian siklus sel pada fase G1, G2 dan S.2 p21waf1/Cip1, sebuah inhibitor kinase yang tergantung cyclin (a cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor) merupakan mediator primer bagi penghentian siklus sel fase G1 yang tergantung pada p53 (p53-dependent G1 cell cycle arrest) setelah terjadi kerusakan DNA.15 Over-ekspresi p21waf1/Cip1 akan menginduksi penghentian siklus sel pada fase G1 dengan cara memblokir fosforilasi gen Rb yang dimediasi oleh cyclin E/CDK2 dan pelepasan E2F. E2F ini mempunyai fungsi menginduksi ekspresi gen-gen yang diperlukan untuk memasuki fase S siklus sel.2 Sedangkan pada siklus sel fase G2, peningkatan ekspresi Gadd45 dan 14-3-3δ yang berperanan.2

2.2. Perbaikan DNA

Perbaikan terhadap kerusakan DNA terjadi sebelum sel memasuki tahap penting dari sintesis DNA dan mitosis sel.27 Pada saat terjadi kerusakan DNA, p53 akan meningkat dan menghentikan replikasi sel dengan merangsang penghentian siklus sel pada fase G1 dan G2.11 Penghentian siklus sel ini akan

memberikan tambahan waktu bagi sel untuk memperbaiki kerusakan genetiknya. Sel yang dihentikan pertumbuhannya dapat dilepaskan kembali ke tahap proliferasi melalui fungsi-fungsi biokimia yang memfasilitasi perbaikan DNA.27

2.3. Apoptosis

Apoptosis atau disebut juga kematian sel yang terprogram adalah jalur multi tahap yang diatur secara ketat yang bertanggung jawab pada proses kematian sel. Selain berperan pada tahap perkembangan embrional, apoptosis merupakan mekanisme penghambat tumor yang potensial pada saat bayi dan dewasa.3 Peran pokok apoptosis antara lain adalah mengatur jumlah sel dalam tahap perkembangan dengan mengurangi kelebihan jumlah sel pada saat pertumbuhan embrionik dan proses regenerasi homeostasis sel pada saat dewasa.14 Apabila terjadi stres yang menyebabkan kerusakan yang parah dan tidak bisa diperbaiki, p53 dapat memulai proses apoptosis untuk menghilangkan sel yang rusak. p53 meningkatkan transkripsi efektor-efektor dari apoptosis misalnya protein-protein dari group BH3-only yaitu (PUMA, NOXA, dan NAX) dan menurunkan transkripsi gen-gen penghambat dari apoptosis seperti BCL-2 dan SURVIVIN.22

2.4. Senescence

Penuaan sel (cellular senescence) merupakan mekanisme penjagaan (safeguard-mechanism) yang mencegah ekspansi sel yang tua atau sel yang mengalami mutasi.20 Penuaan sel adalah penghentian siklus sel secara permanen terhadap sinyal-sinyal stres misalnya: disfungsi telomerase, aktivasi onkogen dan kerusakan DNA.20 Aktivasi p53 akan menyebabkan peningkatan pengaturan (upregulasi) transkripsi gen-gen yang penting bagi penuaan sel misalnya p21 dan PML.1 Pada kebanyakan sel, aktivasi p53 sangat krusial untuk mengawali proses penuaan setelah terjadinya kerusakan DNA, pada sebagian yang lain p53 juga diperlukan untuk menjaga kelangsungan penghentian pertumbuhan, sedangkan pada yang lain p53 hanya diperlukan untuk menjamin terjadinya proses penuaan, setelah itu proses penghentian pertumbuhan akibat penuaan menjadi permanen dan tidak tergantung lagi pada p53.22

2.5. Autofagi

Autofagi (self-eating) merupakan respon yang penting pada sel-sel organism eukariotik dalam menghadapi stres.25 Autofagi sangat penting untuk kelangsungan hidup sel-sel mamalia dan pengurangan kapasitas autofagi dapat dianggap sebagai kejadian yang bersifat onkogenik.25 Autofagi bisa dianggap sebagai proses homeostasis untuk membersihkan sel-sel dari parasit intraseluler, organela-organela sel yang rusak dan kemungkinan beracun, dan gumpalan protein-protein yang rusak.25

Pada saat autofagi, bagian dari organela-organela di dalam sitosol dan sitoplasma diisolasi dalam autofagosom dan dibawa ke lisosom untuk didegradasi.25 p53 dapat menginduksi autofagi melalui aktivasi transkripsi protein yang menginduksi autofagi yaitu DRAM4 dan melalui inaktivasi jalur mTOR.5 Disamping itu itu, level fisiologis dari p53 dapat menekan autofagi melalui efek sitoplasmik, sehingga setiap perubahan dari sistem p53 baik aktivasi maupun inhibisi dapat menginduksi terjadinya autofagi.25

3. Sekilas tentang Glioblastoma

Glioblastoma adalah glioma grade IV berdasarkan klasifikasi WHO tentang tumor sistem saraf pusat tahun 2007 yang berarti merupakan glioma dengan tingkat keganasan yang paling tinggi.8,13,16-18

Glioblastoma merupakan glioma dengan tingkat kejadian paling tinggi (50%-70% dari tumor yang berasal dari astrosit)8,9,16-18 dan merupakan 12-15% dari seluruh tumor intracranial.8 Tumor ini pada umumnya terjadi pada umur pertengahan sampai pertengahan akhir dengan puncak insiden terjadi pada umur 40 sampai 70 tahun.8 Mayoritas pasien meninggal dalam 1 tahun,13 dengan angka rata-rata harapan hidup secara keseluruhan hanya 40% dalam 1 tahun dan 46% apabila pasien juga menerima tambahan terapi selain pembedahan.9,22

Secara makroskopis, glioblastoma pada umumnya terletak di hemisphere cerebri dengan tempat predileksi di lobus frontalis dan temporalis. Glioblastoma, meskipun tampak bulat namun mempunyai batas yang tidak jelas. Tumor ini tumbuh dengan cepat dengan gambaran edema dan efek massa yang dominan.8,19 Permukaan potongan tumor menunjukkan multi-warna di mana terdapat bagian yang berwarna merah muda keabu-abuan yang merupakan daerah tumor yang viable, bagian yang berwarna kuning menunjukkan daerah nekrosis, daerah degenerasi kistik, serta bagian yang berwarana kemerahan yang menunjukkan daerah perdarahan.8

Secara mikroskopik (Gambar 1), glioblastoma menunjukkan gambaran sel dengan kerapatan yang tinggi dengan derajat anaplasia dan pleomorfism yang tinggi. Terdapat sel-sel yang kecil, bulat atau oval, sel-sel yang lain berbentuk memanjang, tipis atau seperti spindle, adapula yang berukuran besar dengan satu atau beberapa nukleus yang hiperkromatik. Tidak jarang pula terdapat sel-sel raksasa (Giant Cell). Sel-sel glioblastoma menunjukkan aktivitas mitosis yang tinggi yang sering menunjukkan gambaran mitosis yang menyimpang.8 Glioblastoma kaya akan suplai darah sehingga menunjukkan proliferasi lapisan endotel (multi-layering of endothelium).8,13,19 Terdapat pula gambaran yang khas yaitu gambaran glomeruloid (glomeruloid appearance) yang merupakan proliferasi dari kapiler-kapiler pembuluh darah.8,13,19 Ciri khas yang lainnya adalah terdapatnya gambaran pseudopalisading perinekrosis yaitu daerah nekrosis yang dikelilingi oleh sel-sel tumor yang berjajar membentuk gambaran seperti pagar. Gambaran ini umum ditemukan dan terjadi secara ekstensif.8,13,19 Glioblastoma dapat menyebar melalui CSF (cerebro spinal fluid) dengan membentuk nodul-nodul kecil maupun menginfiltrasi secara menyeluruh. Glioblastoma terkadang bermetastasis keluar dari sistem saraf seperti ke kelenjar getah bening, paru-paru, liver, dan sumsum tulang.8 Glioblastoma dapat dianggap mempunyai 2 subtipe yaitu glioblastoma primer dan sekunder, karena glioblastoma primer dan sekunder terjadi pada pasien dengan prevalensi umur yang berbeda, mempunyai gambaran klinis yang berbeda, berkembang melalui jalur genetik yang berbeda serta kemungkinan mempunyai respon yang berbeda terhadap radioterapi dan kemoterapi.8,16-18

Selanjutnya diuraikan secara ringkas tentang subtipe glioblastoma.

3.1. Glioblastoma primer

Kebanyakan kasus glioblastoma adalah glioblastoma primer yang mencapai >90%. Glioblastoma primer berkembang dengan cepat secara de novo tanpa adanya bukti baik secara klinis, radiologis, maupun histologis bahwa tumor ini berasal dari tumor precursor dengan derajat keganasan yang lebih rendah.16-18

Mayoritas pasien (68%) mempunyai riwayat klinis hanya kurang dari 3 bulan dan menunjukkan gambaran khas pada pemeriksaan magnetic resonance imaging (MRI) berupa tumor berukuran besar dengan nekrosis sentral, ring enhancement dan edema perifokal.(16) Rata-rata waktu dari gejala pertama sampai diagnosis secara histologis selama 6,3 bulan. Tumor ini terutama terjadi pada usia lanjut dengan umur rata-rata 62 tahun.16-18

3.2. Glioblastoma sekunder

Berkembang melalui tahap-tahap perkembangan dari diffuse astrositoma derajat rendah (grade II) atau anaplastik astrositoma (grade III).16-18 Tumor ini terjadi pada pasien dengan usia yang lebih muda dengan umur rata-rata 45 tahun.16-18 Rata-rata waktu perkembangan dari anaplastik astrositoma ke glioblastoma adalah 2 tahun, sedangkan dari glioma derajat rendah ke glioblastoma adalah 5 tahun.17

Glioblastoma primer dan sekunder mempunyai jalur perkembangan genetik yang berbeda (Gambar 2).

 

Glioblastoma primer jarang mengalami mutasi pada gen p53 (28%), namun sering kali menunjukkan gangguan genetik lainnya, misalnya over-ekspresi dan amplifikasi gen epidermal growth factor receptor (EGFR) (36%),15,17,18 loss of heterozygocity (LOH) pada kromosom 10q (70%), delesi pada p16INK4a dan mutasi pada gen PTEN (24–34%).8,16-18 Sebaliknya glioblastoma sekunder seringkali menunjukkan mutasi pada gen p53 (65%) dan jarang menunjukkan over-ekspresi gen EGFR (8%).17,18 Kehilangan fungsi p53 akibat mutasi terjadi pada tahap awal proses tumorigenesis astrositoma yaitu sebesar 59% pada astrositoma grade II dan sebesar 53% pada anaplastik astrositoma (astrositoma grade III).16,17 Perubahan genetik yang lainnya adalah LOH 10q (63%), delesi pada p16INK4a (19%), mutasi pada gen PTEN (4%), in-aktivasi system kontrol siklus sel, dan ekspresi gen vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR).8,15-18

4. Peranan p53 pada Glioblastoma

Meskipun perkembangan glioblastoma baik primer maupun sekunder melibatkan perubahan berbagai gen dan jalur-jalur genetik, jalur p53 mempunyai peranan kunci terhadap perkembangan glioblastoma, terutama gliblastoma sekunder.16-18 Mutasi pada gen p53 terdeteksi pada dua pertiga tumor prekursor dari glioblastoma sekunder yaitu diffuse astrositoma derajat rendah dan anaplastik astrositoma.16-18 Mutasi gen p53 juga terjadi pada glioblastoma primer dengan frekuensi yang lebih rendah (30%).16-18Terdapat perbedaan mutasi p53 antara glioblastoma primer dan sekunder. Perbedaan mutasi yang terjadi adalah pada glioblastoma primer, mutasi terdistribusi secara lebih merata pada semua ekson, 17%-nya terjadi pada kodon hotspot yaitu 248 dan 273, sedangkan pada glioblastoma sekunder 57% mutasi terjadi pada kodon hotspot.16-18 Perbedaan lainnya adalah transisi dari G:C ke A:T yang terjadi pada CpG lebih sering terjadi pada glioblastoma sekunder daripada primer. Hal ini menunjukkan kejadian pada tahap awal yang berkaitan secara langsung dengan perubahan keganasan pada jalur genetik glioblastoma sekunder.16-18

p53 adalah suppressor (penekan) tumor utama bagi glioblastoma baik primer maupun sekunder26

sehingga adanya mutasi pada gen p53 tersebut menyebabkan hilangnya fungsi p53. Hilangnya fungsi dari p53 akan berakibat sebagai berikut:

4.1. Hilangnya check point fase G1 siklus sel dan perbaikan DNA yang akan menyebabkan pertumbuhan sel yang tidak terkendali dan ketidakstabilan genetik.15

p53 seperti yang telah diuraikan sebelumnya, mempunyai kemampuan menghentikan siklus sel terhadap sel-sel yang mengalami kerusakan DNA pada fase G1 dari siklus sel dan memulai perbaikan DNA. Kehilangan fungsi ini akibat mutasi dan kehilangan allelic berakibat tidak terkendalinya pertumbuhan sel, ketidakstabilan genetik dan perubahan sel kearah keganasan.15

4.2. Hilangnya kemampuan untuk apoptosis sehingga mengakibatkan imortalisasi sel.15

p53 mempunyai kemampuan untuk merangsang apoptosis, ketika teraktivasi p53 akan menyebabkan transaktivasi gen yang mengkode Bax (faktor pro-apoptosis) yang merangsang apoptosis serta menghambat transkripsi gen Bcl-2 dimana produk dari gen ini menghambat apoptosis.15 Kehilangan fungsi apoptosis yang tergantung p53 ini (p53-dependent apoptosis) akan menyebabkan imortalisasi sel.15

4.3. Hilangnya kemampuan fungsi pengaturan gen.15

p53 mempunyai fungsi sebagai pengatur ekspresi gen-gen lainnya sebagai aktivator sekaligus penekan bagi transkripsi gen-gen yang lain, sebagai contoh p53 menyebabkan transaktivasi gen murine double-minute 2 (MDM2), epidermal growth factor receptor (EGFR), transforming growth factor-α (TGF-α), dan

A28-RGS14 (G-protein regulator).15 Sebaliknya, p53 menekan traskripsi gen-gen yang mempunyai kotak TATA dan CAAT pada sekuen promotornya.15 Gen-gen yang ditekan misalnya cyclin A, vascular endothelial growth factor (VEGF), dan interleukin 6.15 Kehilangan fungsi pengaturan ini dapat menyebabkan hilangnya fungsi penekanan dari gen-gen tersebut yang berakibat peningkatan ekspresi dari faktor-faktor pertumbuhan yang bekerja secara autokrin, sitokin-sitokin pro-angigenesis yang bekerja secara parakrin, gen-gen pengkode resistensi terhadap obat dan onkogen-onkogen yang meningkatkan pertumbuhan.15

5. Strategi terapi berdasarkan modulasi jalur p53

Terapi yang menarget jalur p53 didasarkan pada pemikiran bahwa p53 mempunyai peran ganda pada kanker. p53 adalah faktor utama bagi pencegahan kanker yang dapat membunuh sel-sel kanker atau mensensitisasi tumor terhadap radioterapi dan kemoterapi. Disamping itu, p53 merupakan penentu efek samping yang akan terjadi pada terapi kanker dengan menginduksi apoptosis pada jaringan normal selama terapi kanker.7 Berdasarkan dualisme peran p53 tersebut, strategi terapi yang dilakukan adalah:

5.1. Aktivasi p53 untuk mengurangi viabilitas sel-sel tumor7

Obat-obat kanker yang menjanjikan sedang dikembangkan untuk mengembalikan fungsi p53 pada tumor sel misalnya dengan merusak interaksi antara p53 dengan MDM2 atau E6 (inhibitor alami p53) maupun mengembalikan p53 yang mengalami mutasi ke tipe asalnya (wild-type).7 Pengembalian fungsi p53 yang mengalami mutasi dapat menghambat pertumbuhan tumor dan menginduksi apoptosis pada glioma.23

Strategi pengembalian fungsi p53 tersebut didukung oleh hasil-hasil penelitian baik secara in vitro, in vivo, maupun uji klinik. Penelitian in vitro menunjukkan bahwa terapi gen melalui penghantaran p53 dengan mediator adenovirus (adenovirus-mediated delivery of p53) menghasilkan penghambatan proliferasi galur-galur sel glioma (glioma cell lines), terapi ini juga telah terbukti menginduksi apoptosis pada sel galur glioma manusia (human glioma cell line) U251 dan U87.23 Penelitian in vivo menunjukkan hasil yang serupa yang menunjukkan penghambatan pertumbuhan tumor dari hasil transplantasi sel galur glioma manusia secara subkutan pada tikus (subcutaneous glioma xenografts) serta meningkatkan survival pada tikus dengan tingkat imunitas rendah (nude mice) yang telah dilakukan injeksi sel glioma galur manusia (human glioma cell line) intrakranial (cerebral xenografts).23

Uji klinik fase I terapi gen dengan menggunakan p53 dengan mediator adenovirus (adenovirus-mediated p53 (ad-p53, INGN 201)) telah dilakukan untuk terapi glioma yang mengalami kekambuhan.23 Ad-p53 disuntikkan secara stereotactic ke dalam tumor melalui kateter yang ditanam di dalam tumor diikuti dengan pengangkatan tumor dan kateter secara en bloc serta injeksi ad-p53 pada jaringan bekas pengangkatan tumor. Meskipun ad-p53 mampu menginduksi apoptosis, namun hasil yang diperoleh masih terbatas pada lokasi penyuntikan ad-p53. Hasil yang menjanjikan dari penelitian ini adalah toksisitas kliniknya minimal serta tidak ditemukan penyebaran virus secara sistemik.23

5.2. Strategi lain yang sedang dikembangkan adalah inhibisi p53 untuk melindungi jaringan normal dari pengaruh kemoterapi dan radioterapi.7

6. Penutup

p53 memiki peran penting dan sentral pada tumorigenesis dan progresivitas glioblastoma. Kehilangan fungsi p53 akibat mutasi menyebabkan pertumbuhan sel-sel astrosit yang tidak terkendali, ketidakstabilan genetik, imortalisasi sel, kehilangan fungsi pengaturan gen dan perubahan sel kearah keganasan. Strategi terapi untuk memodulasi fungsi p53 ini sedang dikembangkan, baik dengan mengaktivasi p53 untuk mengurangi viabilitas sel-sel kanker maupun dengan menghambat fungsi p53 untuk melindungi jaringan normal dari efek samping terapi.

7. Daftar Pustaka

1. Artandi SE, Attardi LD. Pathways Connecting Telomeres and p53 in Senescence, Apoptosis, and Cancer. Biochem Biophys Res Commun. 2005; 331(3):881-890.

2. Bai L and Zhu WG. p53: structure, function, and therapeutic applications. J Cancer Mol. 2006; 2(4):141-153.

3. Cotter TG. Apoptosis and cancer: the genesis of a research field. Nat Rev Cancer. 2009; 9(7):501-507.

4. Crighton D, Wilkinson S, O'Prey J. DRAM, a p53-induced modulator of autofagi, is critical for apoptosis. Cell. 2006; 126(1):121-134.

5. Feng Z, Zhang H, Levine AJ, Jin S. The coordinate regulation of the p53 and mTOR pathways in cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005; 102(23):8204-8209.

6. Green DR, Kroemer G. Cytoplasmic functions of the tumour suppressor p53. Nature. 2009; 458(7242):1127-1130.

7. Gudkov AV. Therapeutic Strategies Based on Pharmacological Modulation of p53 Pathway. In: Zambetti GP, editor. The p53 Tumor Suppressor Pathway and Cancer. New York. Springer. 2005; p.225-227.

8. Haberland C. Clinical Neuropathology Text and Color Atlas. New York: Demo Medical Publishing; 2007; p. 216-225.

9. Kanu OO, Hughes B, Di C, Lin N, Fu J, Bigner DD, Yan H, Adamson C. Glioblastoma Oncogenomics and Signaling Pathways. Clin Med Oncol. 2009; 83:39-52.

10. Kruse JP and Gu W. Modes of p53 regulation. Cell. 2009; 137(4):609-622.

11. Lane DP. p53, guardian of the genome. Nature. 1992; 358(6381):15-16.

12. Levine AJ. p53, the cellular gatekeeper for growth and division. Cell. 1997; 88(3):323-331.

13. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Burger PC, Jouvet A, et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol. 2007; 114(2):97-109.

14. Murphy BM and Martin SJ. Caspases Structure, Activation Pathways, and Substrates. In: Yin XM and Dong Z, editors. Essentials of apoptosis: a guide for basic and clinical research. New Jersey. Humana Press. 2003; p. 3.

15. Nozaki M, Tada M, Kobayashi H, Zhang CL, Sawamura Y, Abe H, Ishii N, Van Meir EG. Roles of the functional loss of p53 and other genes in astrocytoma tumorigenesis and progression. Neuro Oncol. 1999; 1(2):124-37.

16. Ohgaki H, Kleihues P. Genetic alterations and signaling pathways in the evolution of gliomas. Cancer Sci. 2009; 100(12):2235-2241.

17. Ohgaki H, Kleihues P. Genetic pathways to primary and secondary glioblastoma. Am J Pathol. 2007; 170(5):1445-1453.

18. Ohgaki H. Genetic pathways to glioblastomas. Neuropathology. 2005; 25(1):1-7.

19. Okazaki H, Scheithauer BW. Atlas of Neuropathology. New York: Gower Medical Publishing. 1988; p.59-70.

20. Qian Y, Chen X. Tumor suppression by p53: making cells senescent. Histol Histopathol. 2010; 25(4):515-526.

21. Riley T, Sontag E, Chen P, Levine A . Transcriptional control of human p53-regulated genes. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008; 9(5):402-412.

22. Rodier F, Campisi J, Bhaumik D. Two faces of p53: aging and tumor suppression. Nucleic Acids Res. 2007; 35(22):7475-7484.

23. Selznick LA, Shamji MF, Fecci P, Gromeier M, Friedman AH, Sampson J. Molecular strategies for the treatment of malignant glioma--genes, viruses, and vaccines. Neurosurg Rev. 2008; 31(2):141-155.

24. Stewart LA. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet. 2002; 359(9311):1011–1018.

25. Tasdemir E, Maiuri MC, Galluzzi L. Regulation of autofagi by cytoplasmic p53. Nat Cell Biol. 2008; 10(6):676-687.

26. Zheng H, Ying H, Yan H, Kimmelman AC, Hiller DJ, Chen AJ, et al. p53 and Pten control neural and glioma stem/progenitor cell renewal and differentiation. Nature. 2008; 455(7216):1129-1133.

27. Zhou J, Ahn J, Wilson SH, Prives C. A role for p53 in base excision repair. EMBO J. 2001; 20:914-923.