1

LABORATORIUM KLINIK

Untuk Diagnosa Lebih Baik

Daftar Isi

Petanda Genetik dan Biokimia Penyakit Alzheimer :Perkembangannya saat ini ............................1

Hiperhomosisteinemia pada Penyakit Ginjal Kronik ..3

Homosistein dan NTD ..................................4

Pyridinolin dan Deoxypyridinolin ......................6

[ ISSN 0854-7165 | No. 3/2003 ]

PETANDA GENETIK DAN BIOKIMIA PENYAKITALZHEIMER :Perkembangannya saat ini

PENDAHULUAN

Lebih dari 50 % kasus demensia pada orang tua terutamadisebabkan oleh Alzheimer. Prevalensinya sangattergantung pada usia. Usia di bawah 65 tahun, prevalensiAlzheimer, maksimal hanya 1 - 2%, sementara di atas85 tahun adalah 10% atau lebih. Pengaruh usia padawanita 2 kali lipat dibandingkan pada pria (2).

Alzheimer adalah suatu kerusakan neurologik yangprogresif, tersembunyi dan membahayakan. Secaraklinis ditandai dengan hilangnya memori, kerusakankognitif dan demensia (2).

Secara patologis ada 2 tanda yang dijumpai pada saatotopsi pasien Alzheimer yaitu adanya plak ekstraselulardan kekusutan neurofibrilar dalam hipokampus, korteksserebral dan daerah lain yang merupakan bagian pentingdi otak dalam melakukan fungsi kognitif.Plak Neuritik/ plak amiloid/ plak ekstraselularTerutama terbentuk dari endapan amiloid-b, yangmerupakan suatu peptida yang berasal dari AmyloidPrecursor Protein (APP).Kekusutan NeurofibrilarTerbentuk dari pasangan filamen heliks yang tersusundari neurofilamen dan tau protein yang terfosforilasi,yaitu suatu protein yang berhubungan denganmikrotubulus (1).

Penelitian genetik menyatakan adanya 4 gen yangberhubungan dengan Alzheimer onset dini. Empat genini meliputi mutasi gen APP pada kromosom 21, mutasigen Presenilin 1 (PS1) pada kromosom 14, mutasi genPresenilin 2 (PS2) pada kromosom 1, dan mutasi genApolipoprotein E (Apo E) pada kromosom 19. Semuamutasi gen yang berhubungan dengan APP dan proteinPS menunjukkan terjadinya peningkatan produksipeptida amiloid-b, terutama peningkatan pada bentukyang lebih amiloidogenik, yaitu amiloid-b42 (1,2).

Selain plak amiloid dan kekusutan neurofibrilar, faktorlingkungan (contoh : sitokin, neurotoksin) juga berperanpenting sebagai penyebab dan penentu tingkatkeparahan penyakit Alzheimer (1).

AMYLOID PRECURSOR PROTEIN (APP)

APP adalah suatu protein membran dalam bentuk isoformyang berbeda-beda yaitu isoform 695 (APP 695), 751(APP 751), 771 (APP 771), dan asam amino (aa). Diantara isoform-isoform tersebut, APP 695 adalahisoform utama yang diekspresikan secara eksklusif dineuron. Sebaliknya, APP 751, APP 770 diekspresikan padasel-sel neural dan non-neural (1).

2

Gambar 2. Hipotesa Aliran amiloid-b dalam hubungannyadengan terjadinya Alzheimer Disease (3)

amiloid-b. Ikatan PS dengan APP kemungkinan jugaberperan penting dalam induksi sinyal transelular di otak(1).

Sebagian besar dari kasus Alzheimer onset dinidisebabkan oleh mutasi dalam gen Presenilin. MutasiPS1 dan PS2 berhubungan dengan peningkatan produksipeptida amiloid-b42. Amiloid-b42, suatu bentuk amiloid-b yang lebih amiloidogenik, dapat teragregasimembentuk plak amiloid neuritik dan difus, yangmemberi kesan bahwa pengaruh protein PS pada produksiAb42 dapat mengawali perkembangan penyakit Alzheimer.Mutasi gen PS1 juga dapat menunjang apoptosis neuronaldengan cara destabilisasi catenin, sehingga dapatmenyebabkan seseorang menderita early-onsetAlzheimer (1).

APOLIPOPROTEIN E (APO E)

Faktor risiko dan usia onset rata-rata untuk late-onsetAlzheimer dipengaruhi oleh allele apo E spesifik. Apo Eadalah protein 34 kDa dengan 3 isoform utama yaitu E2

(Cys 158), E3 (Cys 112 dan Arg 158) dan E4 (Arg 112).78% Apo E terutama dalam bentuk isoform E3, 15% Apo Edalam bentuk isoform E4 dan 7% Apo E dalam bentukisoform E2. Perbandingan isoform tersebut tergantungpada tiap ras atau etnik (1).

Apo E memegang peran penting pada transport lemakdalam darah dan cairan tubuh lainnya. Apo E dihasilkandalam hati, ginjal, sel lemak dan makrofag. Pada otak,terutama disintesis dan disekresikan oleh astrosit yangberperan penting dalam transport lipid pada sistem sarafpusat. Isoform E4 secara signifikan berhubungan denganlate-onset Alzheimer. Apo E diduga terlibat dalam

Pembelahan proteolitik APP menghasilkan pembentukanpeptida-peptida amiloid-b dengan panjang yang berbeda.Peptida amiloid-b adalah monomer yang larut dalam air,yang bersirkulasi pada kadar yang rendah dalam cairanserebrospinal dan darah. Pada otak pasien penderitaAlzheimer, pembentukan plak fibrilar yang tidak larut,difasilitasi dengan peningkatan dan akumulasi peptidaamiloid-b. Bentuk predominant peptida amiloid-b yangditemukan dalam media kultur sel yang terkondisi dancairan serebrospinal adalah bentuk peptida amiloid-b40

yang lebih pendek. Akan tetapi, peptida amiloid-b42

adalah bentuk peptida yang pada awalnya tersimpandalam plak ekstraselular pada penderita Alzheimer (1).

Proteolitis b-APP menghasilkan fragmen abnormal yangmengandung amilod-b. Deposisi amiloid-b atau fragmenyang mengandung b-amiloid dapat menyebabkanpeningkatan kadar ion Ca2+ intraselular. Peningkatankadar ion Ca2+ dapat mengaktivasi protein kinase untukmemfosforilasi protein tau sehingga menghasilkanpembentukan pasangan filamen heliks yang terlibatdalam kekusutan neurofibrilar. Setelah beberapa tahun,deposisi amiloid-b dan tau terfosforilasi dapatmenyebabkan pembentukan plak dan kekusutanneurofibrilar (Gambar 2).

PRESENILIN �1 DAN PRESENILIN-2

Fungsi Presenilin belum diketahui secara jelas, tetapiPS1 merupakan protein penting untuk pembentukankerangka aksial dan terlibat dalam neurogenesis nor-mal, serta mempengaruhi kemampuan sel progenitor danneuron untuk bertahan hidup. Presenilin berperan dalamkontrol apoptosis juga terlibat dalam fungsi sekretasig, yang dapat menyebabkan peningkatan produksi

Gambar 1. Neuron pada orang normal dan plak amiloidserta kekusutan neurofibrilar pada penderitaAlzheimer (4).

3

pembentukan plak amiloid atau kekusutan neurofibrilardengan cara berinteraksi dengan amiloid-b atau tauprotein (1).

HUBUNGAN SITOKIN DAN ALZHEIMER

Sitokin juga berperan penting dalam perkembangan danprogresi Alzheimer. Sel-sel yang berhubungan denganplak ekstraselular dalam otak penderita Alzheimer dapatmemproduksi beberapa macam sitokin dan protein lain,yang dapat mempengaruhi pembentukan plak. Amyloid-b sendiri dapat menstimulasi mikroglia, astrosit, danoligodendrosit untuk mensekresi sitokin proinflamasi,chemokines, dan relative oxygen species (ROS) yangmenyebabkan kerusakan neuronal. Beberapa sitokinberhubungan dengan perkembangan dan progresiAlzheimer, seperti IL-1, IL-6, TGF-b dan TNF-a (1).

Sitokin yang berhubungan dengan plak amiloid (IL-1,IL-6 dan TNF-a) dapat mempengaruhi ekspresi faktortambahan yang berhubungan dengan patogenesispenyakit Alzheimer. IL-1, IL-6 dan TNF-a dapatmenstimulasi kultur sel glial dan neuronal untukmensekresi protein komplemen. Peningkatan kadar IL-1 pada jaringan otak penderita Alzheimer juga dapatmempengaruhi ekspresi neurite extension factor S100boleh astrosit teraktivasi. Upregulasi S100b dapatmenyebabkan stimulasi pertumbuhan neurit danpembentukan plak neuritik. IL-1a juga memegang peranpenting dalam regulasi sintesis heparan sulfatproteoglikan (HSPG) pada penderita Alzheimer. HSPGjuga berhubungan erat dengan amiloid-b dan pentinguntuk agregasi peptida amiloid-b dalam otak pasienAlzheimer (1).

PENUTUP

Alzheimer yang merupakan kerusakan neurodegeneratifirreversible sangat berbahaya karena sampai saat inidinyatakan sebagai penyebab utama morbiditas dankematian pada orang tua dan juga merupakan masalahpenurunan harapan hidup pada masyarakat.

Amiloid-b, Presenilin-1, Presenilin-2 dan Apo E adalahfaktor-faktor yang terlibat dalam pembentukan plakekstraselular dan kekusutan neurofibrilar, karena itudapat digunakan sebagai petanda biokimia untukpenyakit Alzheimer. Selain itu, sitokin juga dapatdigunakan sebagai parameter karena ekspresinya yangmeningkat bersamaan dengan perkembangan plakekstraselular.

Bintang Oktrina Pasaribu

Pemeriksaan-pemeriksaan di atas baru tersedia untukkeperluan penelitian

Rujukan :1. R & D Systems. Mini Review : Alzheimer�s Disease, 2001.2. Rubin E. Pathology, 3rd ed. Philadelphia : JB Lippincott

Company, 1995, p. 742-744.3. Cummings JL, Vinters HV, Cole GM, Khachaturian ZS.

Alzheimer Disease : Etiologies, Pathophysiology, Cogni-tive Reserve and Treatment Opportunities. Los Angele:Lippincott-Raven Publishers, 1998, p. 51,2-13.

4. www.ahaf.org : Amyloid Plaques and NeurofibrillaryTangles.

HIPERHOMOSISTEINEMIA PADA PENYAKITGINJAL KRONIK

PENDAHULUAN

Penyakit Jantung Koroner (PJK) merupakan penyebabutama dari kematian populasi umum dan pada pasiendengan gagal ginjal tahap akhir. PJK bertanggung jawabuntuk kurang lebih 40% dari seluruh kematian pada keduakelompok demografi tersebut. Walau telah distratifikasidengan usia, jenis kelamin, ras dan adanya diabetes,kematian PJK pada pasien dialisis adalah 10 sampai 20kali lebih tinggi daripada populasi umum. Penerimatransplantasi ginjal mengalami setidaknya 2 kalipeningkatan angka kematian PJK setiap tahun, dan 4kali peningkatan angka kejadian PJK fatal dan nonfatalrelatif terhadap perkiraan berdasarkan populasi (1).

Selain faktor risiko aterosklerosis, faktor risiko yangberhubungan dengan ginjal juga berkontribusi pada risikoPJK ini. Faktor risiko yang paling menonjol diantaranyaadalah peningkatan kadar homosistein (1).

Rentang referensi kadar total homosistein (tHcy) dalamdarah pada populasi umum dilaporkan antara 5 - 15µmol/L. Kadar di atas 15 µmol/L diklasifikasikan sebagaihiperhomosisteinemia moderat (15 - 30 mmol/L),intermediate (31 � 100 mmol/L) atau parah (>100 mmol/L) (2).

4

KADAR HOMOSISTEIN DALAM DARAH PADA PENYAKITGINJAL

Kadar tHcy dan prevalensi hiperhomosisteinemia lebihtinggi pada pasien dengan penyakit ginjal yang menjalanihemodialisis (rata-rata 29,8 mmol/L, prevalensi 90%)dibandingkan dengan pasien dialisis peritoneal (rata-rata 19,9 mmol/L, prevalensi 67%). Penyebabnya mungkinkarena rendahnya folat sel darah merah atau kadarvitamin B12 atau ada gangguan pada metabolisme folatatau vitamin B12, karena pasien hemodialisis mengalamipenurunan remetilasi homosistein, dibandingkan dengankontrol (2).

HOMOSISTEIN DAN PENYAKIT KARDIOVASKULAR PADAPASIEN GINJAL

Studi prospektif telah menunjukkan hubungan antarahiperhomosisteinemia dan timbulnya penyakitkardiovaskular baik pada penyakit ginjal tahap akhir danpasien penerima transplantasi. Dukungan lebih lanjutuntuk penemuan ini dihasilkan dari penelitian terbarupada 207 penerima transplantasi ginjal stabil yang kronikdi mana tHcy ditemukan merupakan faktor risikoindependent untuk kejadian vaskular koroner,serebrovaskular dan perifer, ekivalen dengan 6%peningkatan risiko relatif untuk setiap peningkatan tHcy1 mmol/L. Tetapi, Hagen dkk, tidak berhasil menemukanhubungan independent antara genotip methyltetrahydrofolate reductase 677-T atau kadar tHcy plasmadengan mortalitas pada penerima transplantasi ginjal(2).

Dua laporan telah mengemukakan prevalensihiperhomosisteinemia mild sampai moderate pada pasiendialisis relatif terhadap kontrol (dengan usia, jenis kelamindan ras yang sesuai) yang memiliki kadar kreatinin serum<1,5 mg/dL. Data ini menunjukkan bahwahiperhomosisteinemia (kadar tHcy puasa >13,9 µmol/L,nilai kontrol persentil 90th) ditemukan pada 83% pasiendialisis, dengan peningkatan risiko relatif 105 kaliterhadap kontrol (1).

Baru-baru ini, telah diperoleh hasil dari suatu studiprospektif mengenai hubungan antara kadar tHcy puasadan PJK yang terjadi pada 73 pasien gagal ginjal tahapakhir tergantung dialisis. Setelah diikuti selama 17bulan, 16 orang mengalami kejadian penyakit vaskularkoroner nonfatal dan atau fatal. Setelah disesuaikanterhadap kejadian PJK, faktor risiko aterosklerosistradisional, kreatinin serum, albumin serum, dan

kecukupan dialisis, hiperhomosisteinemia puasa{membandingkan kuartil teratas (tHcy > 27 mmol/L)terhadap tiga kuartil lebih rendah (tHcy < 27 mmol/L)}memberikan peningkatan risiko PJK kurang lebih 7 kaliuntuk kejadian fatal, dan kurang lebih 3-5 kali untukgabungan kejadian fatal dan nonfatal. Risiko akibathiperhomosisteinemia sama pada pria dan wanita (1).

PENUTUP

Pasien penyakit ginjal kronik mempunyai prevalensitinggi untuk mendapatkan hiperhomosisteinemia mildsampai moderate, yang secara independent berkaitandengan perkembangan PJK. Dengan demikian, penurunankadar tHcy pada pasien dengan penyakit ginjal kronikakan mengurangi insiden PJK (1).

Hubungan antara kadar tHcy puasa dan insiden PJK telahditeliti dalam preliminary, nested case-control study 42penerima transplantasi ginjal. Data-data inimenunjukkan bahwa peningkatan kadar tHcy puasa yangmild (>14 mmol/L) pada pemeriksaan baseline adahubungannya dengan perkembangan PJK (1).

Faliawati Moeliandari

Rujukan :1. Bostom AG, Culleton BF. Hyperhomocysteinemia in

Chronic Renal Disease. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 891-900.

2. Eikelboom JW, Hankey GJ. Associations of homocysteine,C-reative protein and cardiovascular disease in patientswith renal disease. Current Opinion in Nephrology andHypertension 2001; 10: 377-383.

HOMOSISTEIN DAN NEURAL TUBE DEFECT

PENDAHULUAN

Homosistein merupakan faktor risiko independent untukpenyakit vaskular, akan tetapi banyak studi yang jugamenghubungkan gangguan metabolisme homosisteindengan kelainan neuropsikiatrik dan kerusakan kognitifpada lansia, neural tube defect (NTD) serta penandatumor.

METABOLISME HOMOSISTEIN

Homosistein merupakan senyawa antara yang dihasilkanpada metabolisme metionin, suatu asam amino esensial.Homosistein akan diubah lebih lanjut menjadi sistein

5

(nonsyndromic) NTD yaitu NTD yang merupakan kelainanbawaan yang tidak disertai kelainan lain. Angka kejadianisolated NTD berkisar antara 1,3 � 2 per 1000 bayi lahirhidup di Amerika. Di Indonesia, NTD merupakan kelainanbawaan kedua terbanyak atau cacat tubuh berat.

Jenis NTD antara lain anencephaly (tidak terbentuknyaotak, selaput otak, bagian belakang tengkorak dan kulitkepala), meningocele (terbentuknya benjolan padabagian tulang belakang akibat tidak menutupnya tabungsyaraf pada daerah tulang belakang sehingga selaputotak atau sumsum tulang belakang bersama selaput otakkontak dengan kulit pada benjolan), encephacele(terbentuknya benjolan pada bagian kepala depan atauwajah atau belakang kepala yang berisi jaringan otakdan atau selaput otak akibat cacat pada tulang kepala),spina bifida (tidak menutupnya satu atau lebih lengkungtulang pada tulang belakang yang biasanya ditandaidengan penonjolan kulit pada daerah tulang belakangyang berwarna kemerahan atau berambut).

PENUTUP

Dari berbagai penelitian diketahui bahwa NTD dapatdicegah dengan pemberian asam folat. Akan tetapi,selain faktor lingkungan, NTD juga dapat disebabkanoleh faktor genetik. Kelainan genetik yang mungkinterjadi yaitu gangguan enzim-enzim yang terlibat dalammetabolisme homosistein, antara lain :- Metilen tetrahidrofolat reduktase (MTHFR)- Metionin sintase (MS)- Sistationin b-sintase (CBS)- Serin hidroksimetil transferase (SHMT)- Metilen tetrahidrofolat dehidrogenase (MTHFD)- Betain homosistein metiltransferase (BHMT)

Indriyanti RS

Rujukan :1. Gouaille CB. Focus on Homocystein, Springer, Sweden,

19992. Gouaille CB. Determination of Homocysteine, Why, When

and How, Springer, Sweden, 19993. Eskes TKAB. From Anemia to Spina Bifida � The Story of

Folic Acid a Tribute to Professor Richard Smithells, Eu-ropean Journal of Obstetrics & Gyneacology and Repro-ductive Biology 2000; 90 : 119-123

4. Faradz SHM. Kandidate Gen dalam Etiologi �Folat Pre-ventable Neural Tube Defect�, makalah Simposium FolicAcid from Vitamin to Drug, Juli, 2001

5. Refsum H. Total Homocystein, Guideline for Determina-tion in The Clinical Laboratory. Clinical Laboratory News2002 ; 28 : 12-14

dengan vitamin B6 sebagai kofaktor atau akan diubahkembali menjadi metionin dengan vitamin B12 sebagaikofaktor dan asam folat sebagai substrat.

Gangguan metabolisme homosistein yang disebabkankarena adanya gangguan fungsi enzim sebagai akibatadanya mutasi genetik maupun defisiensi asam folat,Vitamin B12 dan B6 dapat menyebabkan terjadinyahiperhomosisteinemia.

Hiperhomosisteinemia didefinisikan sebagai kenaikankadar homosistein plasma puasa di atas 15 mmol/L.Ada beberapa penyebab atau determinan yang dapatmempengaruhi kadar homosistein di dalam tubuh, antaralain determinan fisiologi yaitu kehamilan. Kehamilandapat menyebabkan penurunan konsentrasi homosisteindalam tubuh. Diketahui kadar homosistein terendahterjadi pada trimester kedua dan akan kembali normalpada 2 minggu setelah melahirkan. Beberapa mekanismeyang dapat menjelaskan rendahnya kadar homosisteinpada kehamilan, antara lain: pengaruh hormonal,peningkatan GFR (glomerular filtration rate) dankatabolisme aktif dalam fetus.

NEURAL TUBE DEFECT (NTD)

Hiperhomosisteinemia dan rendahnya kadar vitamin ma-ternal berkaitan dengan Neural Tube Defect (NTD), downsyndrome dan gangguan lainnya pada bayi. NTDmerupakan kelainan bawaan berat pada otak, tulangkepala dan sumsum tulang belakang. Kelainan bawaanini disebabkan oleh gangguan pembentukan saluran sarafpusat pada periode organogenesis yaitu 28 harikehamilan. NTD yang dimaksud disini adalah Isolated

Gambar 1. Metabolisme homosistein

6

PYRIDINOLIN DAN DEOXYPYRIDINOLIN

PENDAHULUAN

Osteoporosis ditandai dengan terjadinyaketidakseimbangan antara proses resorpsi danpembentukan dalam satuan proses remodeling tulang.Peningkatan frekuensi aktivitasnya bertanggung jawabterhadap peningkatan bone turnover setelah menopause.Teknik pengukuran bone turnover ini dapat dilakukanmelalui pengukuran densitas mineral tulangmenggunakan metode dual energy X-ray absorptiometri(DXA).

Densitas mineral tulang sangat tergantung pada massatulang puncak dan hilangnya massa tulang yangdipengaruhi oleh faktor usia, genetik, nutrisi, kegiatanfisik, dan penyakit. Metode ini tidak dapat digunakanuntuk mengukur perubahan densitas mineral tulang yanghanya terjadi sedikit dan < 1 tahun. Oleh karena itu,dibutuhkan suatu penanda yang relatif sederhana dannoninvasif yang dapat digunakan untuk diagnosis,prognosis, pemantauan, dan terapi gangguan padaresorpsi dan pembentukan tulang.

Banyak penelitian menunjukan bahwa kecepatanpembentukan atau degradasi matriks tulang dapat diukurmelalui komponen matriks tulang yang dilepaskan kedalam sirkulasi selama pembentukan atau resorpsi tulangsecara dini, diantaranya adalah Pyridinolin danDeoxypyridinolin. Penanda biokimiawi tersebut tidakdapat membedakan antara perubahan turnover yangterjadi pada trabekular atau kortikal tetapimenggambarkan secara total perubahan yang terjadipada proses resorpsi atau pembentukan tulang.

PYRIDINOLIN DAN DEOXYPYRIDINOLINPyridinolin (Pyr) dan Deoxypyridinolin (Dpd) crosslinkmerupakan penguat mekanik tulang yangmenghubungkan molekul kolagen dengan fibril kolagen.Pyr adalah crosslink utama yang mempunyai distribusijaringan yang luas dalam tulang. Dpd ditemukan palingbanyak di tulang, lebih spesifik untuk tulang dan sangatbaik digunakan untuk pengukuran resorpsi tulang. Padaproses penguraian tulang oleh osteoclast, Pyr dan Dpdakan dilepas ke dalam sirkulasi dan diekskresikan kedalam urine dalam bentuk bebas (± 40%) dan dalambentuk terikat peptida (± 60%) .

Karena Pyr dan Dpd dihasilkan dari modifikasi kolagenpaska translasi yang sudah dilebur dalam matriksekstraselular, maka keduanya tidak dapat dipakai

kembali pada sintesis kolagen. Pyr dan Dpd crosslinkjuga tidak dimetabolisme oleh hati sehingga parameterini relatif spesifik untuk resopsi tulang. Pyridiniumcrosslink ini terbentuk antara asam amino pada bagianheliks dengan residu amino-(N) dan karboksi-(C) termi-nal pada bagian nonheliks, yang disebut juga denganbagian telopeptida.

Dpd merupakan crosslink yang sangat spesifik dalamtulang. Selain dalam tulang, Dpd juga ditemukan padadentin, aorta, dan ligamen. Masa tulang dan kecepatanmetabolisme tulang jauh lebih besar dibandingkan denganjaringan-jaringan tersebut sehingga Dpd dalam urinelebih banyak berasal dari tulang (> 98%) .

Pyr selain dalam dentin, aorta, dan ligamen, jugaditemukan pada kartilage dan fascia. Karena rasio Pyrdan Dpd dalam urine dibandingkan dengan yang adadalam tulang adalah sama, maka diduga bahwa bahwaPyr dalam urine terutama berasal dari tulang. Maka biladitemukan kadar Pyr dan Dpd dalam urine tinggi, berartiaktivitas pembongkaran tulangnya tinggi pula sehinggaproses pengeroposan tulang makin cepat.

PYR DAN DPD PADA ORANG DEWASA DAN ANAK-ANAK

Pyr dan Dpd mempunyai nilai yang tinggi sebagaipenanda resorpsi tulang. Pada umumnya resorpsi tulangmerupakan refleksi dari aktivitas osteoclast. Prosesfisiologis dan patologis yang dihasilkan dalampeningkatan aktivitas osteoclast, akan meningkatkankonsentrasi Pyr crosslink dalam urine dan serum. Artinyabahwa pengukuran Pyr dan Dpd baik untuk pengukuranresorpsi tulang.

Dalam periode 24 jam, kadar Pyr dan Dpd dalam urinemenunjukan ritme circardian yang signifikan denganpuncak ekskresi pada pagi hari (03.00 � 08.00) danterendah pada siang menuju malam hari (14.00 � 23.00).Peningkatan di malam hari pada pria (10%) pada wanitapostmenopause 48%. Hal tersebut dipengaruhi oleh usia,menopause, postur, asupan kalsium, atau osteopenia.Pada wanita postmenopause dengan osteoporosis,mempunyai kecenderungan ekskresi Pyr dan Dpd tetaptinggi baik itu siang ataupun malam hari.

Untuk penggunaan secara klinis disarankan sampelsecond morning dengan perhitungan Pyr dan Dpd yangdirasiokan dengan kreatinin untuk menanggulangi efekvariasi harian. Penelitian menunjukkan bahwa Pyr danDpd berubah selama siklus menstruasi, dan laki-lakimempunyai ekskresi yang lebih rendah daripada wanita.

Meskipun diet memberikan efek yang sedikit, beberapakondisi malnutrisi memperlihatkan peningkatan yangsignifikan dan akut pada ekskresi Pyr dan Dpd.

7

Pada orang dewasa, kegiatan fisik bisa merubah boneturnover. Penelitian membuktikan bahwa kegiatan fisikdengan intensitas rendah yang diberikan pada wanitadengan massa tulang rendah dapat menurunkan ekskresiPyr crosslink, tapi kegiatan fisik yang berlebih denganintensitas tinggi dapat menurunkan masa tulang danmeningkatkan ekskresi crosslink.

Pada anak, ekskresi Pyr dan Dpd lebih tinggi daripadadewasa. Pada anak usia 3-14 th ekskresi Pyr dan Dpdmeningkat 5 � 6 kali lebih tinggi, hal ini dibuktikan denganpenelitian pada anak perempuan usia 13 th dan anaklaki-laki usia 15 th dalam masa pubertas.

APLIKASI KLINIS

Ekskresi Pyr dan Dpd meningkat pada penyakit denganpercepatan bone turnover, khususnya ketika resorpsiosteoclast meningkat. Hal ini termasuk pada paget�sdisease, kanker dengan penyakit tulang,hiperparatiroidisme primer, osteodistrofi ginjal,osteomalasia, hipertiroid, hiperkalsemi, penyakitjaringan ikat dan osteoporosis.

Peningkatan ekskresi Pyr dan Dpd dapat menunjukkanadanya beberapa penyakit pada osteoporosis idiopatik,di mana ditemukan Pyr crosslink dua kali lebih besardaripada Pyr crosslink pasien normal. Akibat lain daripeningkatan Pyr dan Dpd selain osteoporosis adalahketika terjadi peningkatan 3 kali dari nilai normal(tirotoksikosis) atau 4 kali (kanker).

PYR DAN DPD DALAM OSTEOPOROSIS

Nilai Pyr Crosslink berpengaruh besar pada manajemenosteoporosis. Terjadi peningkatan yang signifikan padaekskresi Pyr dan Dpd pada wanita postmenopause denganosteoporosis. Distribusi ekskresi yang dideteksi padawanita postmenopause menunjukkan mereka termasukpada kelompok fast bone loser.

Pyr crosslink memiliki korelasi negatif dengan BMD padatulang yang diukur oleh DXA. Dalam kelompok wanitausia lanjut free Dpd di atas batas tertinggi dari intervalpremenopause yang dihubungkan dengan peningkatanrisiko fraktur tulang panggul.

Bukti menunjukan bahwa pada wanita usia lanjut terjadipeningkatan proses penyerapan tulang (yangdiidentifikasi dari eksresi Pyr Crosslink) dan kelompokini mempunyai risiko tinggi untuk mendapatkan BMDyang rendah dan fraktur akibat osteoporosis. Kombinasi

pengukuran BMD dan Pyr crosslink dapat memprediksikanrisiko tinggi fraktur di masa yang akan datang.

PEMANTAUAN RESPON TERAPI

Ada beberapa jenis obat yang dapat mereduksi/menekanaktivitas osteoclast dan bisa digunakan dalampengobatan penyakit metabolisme tulang. Hal inimemungkinkan pengukuran eksresi Pyr dan Dpd dapatdigunakan untuk memantau proses pengobatan.Penurunan Pyr dan Dpd yang signifikan dapat dilihat padapemberian HRT, bifosfonat, kalsium, dan Ca + Vit D.

Terjadinya perubahan presentase total Pyr Crosslinkmerupakan refleksi dari efek obat pada metabolismesel tulang atau efek pada metabolisme ginjal.

Pengobatan osteoporosis dengan bifosfonat menurunkanPyr dan Dpd sampai 50% setelah 3 bulan terapi. Selainitu, pengukuran crosslink juga dapat digunakan untukkonfirmasi respon terhadap terapi, jauh sebelumterjadinya perubahan yang signifikan dalam BMD yangdiamati dan dikonfirmasi terhadap perlakuanpengobatan.

PENUTUP

Pengukuran pyridinolin crosslink merupakan parameterpaling baik pada proses resopsi tulang. Selain bisadigunakan untuk deteksi dini terjadinya prosespenyerapan tulang, pyridinolin crosslink juga dapatdigunakan untuk pemantauan respon terhadap terapi.Sampel yang digunakan adalah urin pagi, dan tidakdipengaruhi oleh diit. Perhitungan Pyr dan Dpd dirasiokandengan kreatinin untuk menghindari efek variasi harian.

Kombinasi pengukuran BMD dan Pyr Crosslink dapatmemprediksi risiko tinggi fraktur di kemudian hari.

Aneng Suryani

Rujukan :1. Frasser, William D : The Collagen Crosslink Pyridinolin

and Deoxypyridinolin : A Review of Their Biochemistry,Physiology, Measurement, and Clinical Applications. J ofClinical Ligan Assay, 1998; 21: 102 � 110.

2. Metra Biosystem, Pyridinium Crosslink and TelopeptidesCompared, USA 6/1995

3. Guest Editorial.Biochemical Marker of Bone Metabolism.J of Clinical Ligan Assay, 1998; 92 � 94

4. Delmas,Pierre D: Biochemical Marker for The Assessmentof Bone Turnover. Osteoporosis Etiologi, Diagnosis, andManagement. Second Edition. 1995 ; 319-333.

8

Certificate Number: 403247Certified to QMS

Redaksi KehormatanProf. DR. Dr. Marsetio DonosepoetroDrs. Andi WijayaProf. DR. Dr. FX. Budhianto SuhadiDR. Dr. Irwan Setiabudi

Ketua Dewan Redaksi/Penanggung JawabDra. Marita Kaniawati

Anggota Dewan RedaksiDra. Dewi MuliatyDra. Ampi RetnowardaniDra. Lies GantiniFaliawati Moeliandari S.Si

Alamat RedaksiLaboratorium Klinik ProdiaJl. Cisangkuy 2, Bandung 40114Telepon: (022) 7234210 (Hunting)Fax : (022) 7234183e-mail: prodia@indosat.net.idwebsite: www.prodia.co.id

Juli 2003-3479