3. Resistensi Bakteri Terhadap Antibiotika (Dr. Susi Iravati, PhD, Apt)
PEMODELAN MATEMATIKA RESISTENSI BAKTERI …digilib.unila.ac.id/55184/3/SKRIPSI TANPA BAB...
Transcript of PEMODELAN MATEMATIKA RESISTENSI BAKTERI …digilib.unila.ac.id/55184/3/SKRIPSI TANPA BAB...
PEMODELAN MATEMATIKA RESISTENSI
BAKTERI MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS TERHADAP
MULTIPLE ANTIBIOTIK ISONIAZID DAN RIFAMPICIN
SERTA RESPON SISTEM IMUN
(Skripsi)
Oleh
Willma Tridipa
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS LAMPUNG
BANDAR LAMPUNG
2018
ABSTRAK
PEMODELAN MATEMATIKA RESISTENSI
BAKTERI MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS TERHADAP
MULTIPLE ANTIBIOTIK ISONIAZID DAN RIFAMPICIN SERTA
RESPON SISTEM IMUN
Oleh
Willma Tridipa
Penelitian ini membahas dinamika hubungan antara bakteri Mycobacterium tuberculosis
yang dipaparkan multiple antibiotik Isoniazid dan Rifampicin dan respon sistem imun yang
berperan dalam proses infeksi. Pemodelan dinamika hubungannya menggunakan
penelitian dari Daşbaşi dan Öztürk. Model diamati dengan melihat kestabilan titik
ekuilibriumnya menggunakan kriteria Routh Hurwitz, Lasalle-Lyapunov dan Dulac-
Bendixon baik LAS(Locally Asimptotic Stable) maupun GAS(Globally Asimptotic Stable).
Untuk modelnya diamati dengan dua kasus dari titik ekuilibrium yang stabil yakni saat
kasus A > B dan A < B. Selanjutnya, dilakukan simulasi untuk melihat dinamika
hubungannya yang nantinya akan diinterprestasikan model matematika tersebut secara
biologis. Interprestasi biologis dari model ini menjelaskan bagaimana perkembangan
bakteri Mycobacterium tuberculosis yang resisten maupun yang senstif ketika dipaparkan
multiple antibiotik Isoniazid dan Rifampicin.
Kata Kunci : Antibiotik, Kestabilan Titik Ekuilibrium, Resistensi Bakteri, Sistem
Persamaan Diferensial Biasa, Titik Ekuilibrium.
ABSTRACT
THE MATHEMATICAL MODELLING OF THE RESISTANCE OF
MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS AGAINST ISONIAZID AND RIFAMPICIN
ANTIBIOTICS AND IMMUNE RESPONSE SYSTEM
By
Willma Tridipa
This study discusses the dynamics of the relationship between the Mycobacterium
tuberculosis exposed to multiple antibiotics Isoniazid and Rifampicin and the immune
system response that plays a role in the infection process. The model uses research from
Daşbaşi and Öztürk. The model was observed by looking at its equilibrium point stability
using the criteria of Routh Hurwitz, Lasalle-Lyapunov and Dulac-Bendixon in both LAS
(Locally Asimptotic Stable) and GAS (Globally Asimptotic Stable). The model is observed
in two cases from a stable equilibrium point, namely when case A > B and A < B.
Furthermore, a simulation is performed to see the dynamics of the relationship which will
be interpreted biologically by mathematical model. The biological interpretation of this
model explains how the development of the Mycobacterium tuberculosis both resistant and
sensitive when they exposed to multiple antibiotics Isoniazid and Rifampicin.
Kata Kunci : Antibiotics, Equilibrium Point Stability, Bacterial Resistence, Ordinary
Differential Equation System, Equilibrium Point.
PEMODELAN MATEMATIKA RESISTENSI
BAKTERI MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS TERHADAP
MULTIPLE ANTIBIOTIK ISONIAZID DAN RIFAMPICIN
SERTA RESPON SISTEM IMUN
Oleh
Willma Tridipa
Skripsi
Sebagai Salah Satu Syarat Untuk Memperoleh Gelar
SARJANA SAINS
Pada
Jurusan Matematika
Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS LAMPUNG
BANDAR LAMPUNG
2018
Riwayat Hidup
Penulis dilahirkan di Bandar Jaya pada hari Minggu, 12 Juli 1998, sebagai anak
ketiga dari tiga bersaudara, putra dari bapak Wartomo dan Ibu Maria Susanti.
Pendidikan Taman Kanak-Kanak(TK) di TK Pertiwi yang diselesaikan pada tahun
2004. Kemudian, jenjang Sekolah Dasar(SD) di SD Negeri 3 Yukum Jaya dan
diselesaikan pada tahun 2010. Setelah itu, Penulis melanjutkan pendidikan di SMP
Negeri 1 Terbanggi Besar, melalui kelas Akselerasi menyelesaikan pendidikan
selama dua tahun yakni tahun 2012. Selanjutnya, Penulis melanjutkan pendidikan
di SMA Negeri 1 Terbanggi Besar dan diselesaikan tahun 2015. Tahun 2015
Penulis terdaftar sebagai Mahasiswa Jurusan Matematika FMIPA Unila.
Pada tahun 2018 Penulis melaksanakan Kuliah Kerja Nyata (KKN) sebagai
Koordinator Desa di Desa Talang Jawa, Kecamatan Pulau Panggung, Kabupaten
Tanggamus. Kemudian melakukan Praktek Kerja Lapangan di Kanwil Bank
Rakyat Indonesia (BRI) Bandar Lampung di bagian OJL&PM. Selama menjadi
mahasiswa Penulis aktif di organisasi berbasis jurnalistik di FMIPA Unila yaitu
NATURAL selama tiga periode sebagai anggota bidang Redaksi bagian Media
Dalam Jaringan, anggota bidang Redaksi bagian Media Cetak dan menjabat sebagai
Redaktur Media Dalam Jaringan.
KATA INSPIRASI
“Bekerja dengan rasa cinta laksana menenun kain dengan benang yang ditarik
dari jantungmu, seolah-olah kekasihmulah yang akan mengenakan kain itu.”
-Kahlil Gibran-
“Ulurkan cintamu karena Allah dan tariklah cintamu karena Allah ”
-Nabi Muhammad ملسو هيلع هللا ىلص-
“Buatlah suatu impian yang tinggi, jangan takut untuk jatuh, tutup telinga dan
terus mantap pada impianmu”
-Willma Tridipa-
“Terkadang Allah akan mengabulkan persis dengan yang diinginkan hanya untuk
menunjukkan bahwa hal itu tidak sama sekali dibutuhkan”
-Anonim-
“Jangan biarkan kata-kata mereka membuatmu berduka”
-Al-Quran Surah Yunus:65-
PERSEMBAHAN
Alhamdulillah, puji syukur kehadirat Allah SWT yang Maha Pengasih lagi Maha Penyayang.
Berkat Rahmat serta Hidayahnya, penulis dapat menyelesaikan skripsi ini. Tak lupa kita
sanjung agungkan junjungan Nabi Besar Kita Muhammad ملسو هيلع هللا ىلص yang kita nantikan safaatnya
di Yaumull akhir kelak, aamiin.
Skripsi ini penulis persembahkan kepada kedua orang tua yang terus memberikan cinta tanpa
henti. Lantunan do’a yang terus terpanjatakan tiap hening malam untuk kebaikkan penulis.
Tiada kemudahan yang penulis dapatkan tanpa adanya ucap suci mereka kepada Allah SWT.
Serta bimbingannya yang membawa penulis terus berbenah diri, demi menjadi pribadi yang
lebih baik.
Untuk kakak-kakakku tersayang yang memberi dukungan kepada penulis dengan cara-cara
yang unik. Kasih sayang yang terus diberikan kepada penulis yang menjadi adik bungsu
membuat penulis merasa pada kehangatan.
Untuk sahabat-sahabat terbaikku, terimakasih atas kebahagiaan dan keceriaan yang telah
kalian berikan. Terimakasih juga telah selalu ada untuk penulis, tanpa kalian hidup akan
benar terasa hampa.
SANWACANA
Assalamu’alaikum Warahmatullahi Wabarakatuh,
Puji Syukur kehadirat Allah SWT yang senantiasa melimpahkan rahmat dan
hidayah-Nya, hingga akhirnya penulis dapat menyelesaikan skripsi ini. Sholawat
dan Salam selalu kita sanjung agungkan atas Nabi besar kita Nabi Muhammad ملسو هيلع هللا ىلص
yang mulia.
Skripsi dengan judul “Pemodelan Matematika Resistensi Bakteri
Mycobacterium tuberculosis Terhadap Multiple Antibiotik Isoniazid dan
Rifampicin serta Respon Sistem Imun” adalah salah satu syarat untuk
memperoleh gelar sarjana Sains di Universitas Lampung.
Terselesaikan nya skripsi ini tidak terlepas dari bantuan, kerjasama, dan dukungan
berbagai pihak. Untuk itu penulis mengucapkan terima kasih kepada :
1. Bapak Agus Sutrisno, S.Si., M.Si., selaku Pembimbing I yang telah dengan
sabar membimbing, menyemangati, dan memotivasi penulis.
2. Bapak Dr. Muslim Anshori, S.Si., M.Si., selaku Pembimbing II yang telah
memberikan bimbingan, keritik, dan saran.
3. Bapak Drs. Tiryono Ruby, M.Sc., Ph.D., selaku Dosen Pembahas atas
kesediannya untuk menguji, dan dengan sabar memberikan keritik serta saran
yang membangun pada penulis.
iii
4. Ibu Dian Kurniasari, S.Si., M.Sc., selaku Pembimbing Akademik yang
membimbing penulis selama kuliah dan membantu menyelesaikan
permasalahan seputar akademik.
5. Ibu Prof. Dra. Wamiliana, MA, Ph.D., selaku Ketua Jurusan Matematika
Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam (FMIPA) Universitas
Lampung.
6. Bapak Prof. Warsito, S.Si., D.E.A., Ph.D., selaku Dekan Fakultas Matematika
dan Ilmu Pengetahuan Alam.
7. Seluruh dosen, staf dan karyawan Jurusan Matematika Fakultas Matematika
dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Lampung.
8. Teristimewa untuk kedua orang tua yang amat penulis cintai dan banggakan
Bapak Aiptu Wartomo dan Ibu Maria Susanti, terimakasih atas didikan,
ajaran, kasih dan ketulusan yang diberikan tanpa henti.
9. Kedua kakak penulis, Yudha Pratama, A.Md.Kom dan Bripda Sandhy Dwi
Permana yang selalu mendukung dan mendoakan, betapa bersyukurnya dan
bangganya penulis dengan kedua kakak penulis.
10. Freta Tirka Purnatirani, teman yang selalu mendengar keluh kesah penulis.
Rela membagi waktunya untuk membantu penulis dalam berbagai kesulitan,
serta yang memberikan banyak pengalaman berharga terhadap penulis. Serta
membawa keceriaan kepada penulis.
11. Nurlita, Muthia, Lelvi, Vina, Sela dan Nurkholifa, yang memberikan warna
dalam kehidupan penulis selama berkuliah di Jurusan Matematika. Dengan
beratnya perkuliahan tak terasa karena dengan hadirnya kalian.
iv
12. Krisnawan, Anis, Reni, Hanny, Thalia, Ribut dan Mahmud, teman satu
Pembimbing Akademik. Serta Deby teman satu Pembimbing Kerja Praktik
dengan penulis, yang selalu berbagai keluh kesah dan tawa ketika dihadapkan
dengan pembimbing. Farida, Eka, Tari, Wulan, Dina, Mira, Anggun dan
teman lain sebagai teman satu Pembimbing Skripsi Pak Agus Sutrisno.
13. Eka, Bang Wahyu, Maya, Yuke, Lusia dan Novita, teman-teman Kuliah Kerja
Nyata penulis di Pekon Talang Jawa, Tanggamus.
14. Zakia, Arni, Filza, Murni, dan Salma, teman-teman penulis sejak SMA yang
terus menyokong dan menceriakan penulis hingga sekarang.
15. Teman-teman dan kakak serta adik dari UKMF Natural FMIPA Unila.
16. Seluruh teman seangkatan 15 Jurusan Matematika. Serta seluruh keluarga
Matematika dan seluruh teman-teman sepermainan penulis selama ini.
Terimakasih atas segala kebaikan dan motivasi selama ini.
17. Almamater Tercinta, Universitas Lampung.
Penulis menyadari bahwa dalam penulisan ini masih jauh dari kesempurnaan, oleh
karena itu kritik dan saran sangat penulis harapkan. Semoga skripsi ini dapat
bermanfaat bagi penulis dan bagi para pembaca.
Bandar Lampung, Desember 2018
Penulis
Willma Tridipa
DAFTAR ISI
Halaman
DAFTAR TABEL .............................................................................................vii
DAFTAR GAMBAR .........................................................................................viii
I. PENDAHULUAN ........................................................................................... 1
1.1 Latar Belakang dan Masalah ................................................................ 1
1.2 Tujuan Penelitian .................................................................................. 3
1.3 Manfaat Penelitian ................................................................................ 3
II. TINJAUAN PUSTAKA ................................................................................. 4
2.1 Bakteri Mycobacterium Tuberculosis ................................................... 4
2.2 Antibiotik .............................................................................................. 4
2.3 Resistensi Antibiotik ............................................................................ 6
2.4 Sistem Imunitas .................................................................................... 8
2.5 Model Matematika ................................................................................ 8
2.6 Model Logistik ..................................................................................... 11
2.7 Persamaan Diferensial .......................................................................... 11
2.8 Sistem Persamaan Diferensial .............................................................. 12
2.9 Titik Kesetimbangan (Ekuilibrium) ..................................................... 13
2.10 Nilai Eigen dan Vektor Eigen ............................................................... 15
2.11 Kriteria Routh-Hurwitz ......................................................................... 15
2.12 Kestabilan Dinamik .............................................................................. 16
III. METODOLOGI PENELITIAN ................................................................. 18
3.1 Waktu dan Tempat Penelitian .............................................................. 19
3.2 Metode Penelitian .................................................................................
IV. HASIL DAN PEMBAHASAN .................................................................... 20
4.1 Asumsi-asumsi Model Matematika pada Bakteri Mycobacterium
tuberculosis terhadap Multiple Antibiotik Isoniazid dan Rifampicin
serta Respon Sistem Imun .................................................................... 20
4.2 Model Matematika Resistensi Bakteri Mycobacterium tuberculosis
terhadap Multiple Antibiotik Isoniazid dan Rifampicin serta Respon
Sistem Imun .......................................................................................... 21
4.3 Transformasi Model ............................................................................. 23
vi
4.4 Titik Kesetimbangan (Ekuilibrium) dari Model Matematika Resistensi
Bakteri Mycobacterium tuberculosis terhadap Multiple Antibiotik
Isoniazid dan Rifampicin serta Respon Sistem Imun ........................... 24
4.5 Analisis Titik Kesetimbangan (Ekuilibrium) ....................................... 29
4.6 Simulasi Numerik ................................................................................. 43
4.7 Interprestasi Secara Biologis ................................................................ 47
V. KESIMPULAN ............................................................................................... 47
5.1 Kesimpulan ........................................................................................... 47
5.2 Saran ..................................................................................................... 48
DAFTAR PUSTAKA .......................................................................................... 49
LAMPIRAN ......................................................................................................... 51
DAFTAR TABEL
Tabel Halaman
1. Hasil Uji Kestabilan Titik Ekuilibrium......................................................42
2. Nilai Simulasi Parameter ...........................................................................43
DAFTAR GAMBAR
Gambar Halaman
1. Proses Memodelkan ...................................................................................9
2. Simulasi Titik Ekuilibrium E2 saat A < B .................................................44
3. Simulasi Titik Ekuilibrium E3 saat A > B .................................................45
I. PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang dan Masalah
Infeksi bakteri merupakan penyebab penyakit tertinggi pada manusia. Contohnya
infeksi bakteri Mycobacterium tuberculosis yang menjadi penyebab penyakit
berbahaya, yakni penyakit Tuberkulosis (Tbc).
Pada umumnya, pengobatan menggunakan antibiotik menjadi cara yang digunakan
untuk mengatasi infeksi yang disebabkan oleh bakteri ini, baik secara injeksi
maupun secara oral. Sebab, antibiotik memiliki kemampuan Bacteriostatic untuk
menghentikan perkembangan bakteri dan kemampuan Bactericidal untuk
mematikan bakteri. Namun, pengobatan menggunakan antibiotik menjadi tidak
efektif ketika bakteri tersebut berkembang menjadi resisten terhadap antibiotik. Ini
dikarenakan, bakteri memiliki kemampuan untuk menjadi kebal terhadap efek
antibiotik. Ketika suatu bakteri menjadi kebal terhadap suatu antibiotik maka,
antibiotik tersebut tidak dapat membantu penyembuhan karena infeksi bakteri.
Oleh sebab itu, pengobatan dengan multiple antibiotik dikira merupakan cara yang
tepat untuk menangani kasus resistensi bakteri ini. Dalam hal ini multiple antibiotik
yang dipakai adalah antibiotik Isoniazid dengan Rifampicin untuk menangani
penyakit Tuberkulosis.
2
Pada kenyataannya, infeksi akibat bakteri merupakan proses yang sangat kompleks
baik bagi bakteri penginfeksi dan juga bagi inang terinfeksi (host). Ini menunjukan
bahwa infeksi bakteri memiliki keterkaitan dengan sistem imunitas pada manusia.
Sistem imunitas dapat melindungi manusia dari substansi berbahaya dengan cara
mengenali dan merespon terhadap antigen. Itulah mengapa sistem imunitas
menjadi peran penting dalam proses terjadinya infeksi. Dalam hal ini, reaksi dari
host yang berbeda dalam melawan infeksi yang sama bisa jadi berbeda akibat
respon sistem imunitas yang diberikan oleh host-nya. Karena itu, dinamika
hubungan antara antibiotik, sistem imunitas, dan bakteri sangat dibutuhkan untuk
memahami infeksi oleh bakteri.
Model matematika adalah salah satu alat yang dapat digunakan untuk memahami
penyakit akibat infeksi bakteri terhadap populasi dari suatu individual dan
memprediksi proses perkembangan infeksi dan kemungkinan menginfeksi kembali
pada suatu individual.
Untuk dapat memahami model matematika tentang hubungan resistensi antibiotik,
bakteri dan sistem imunitas maka, dalam penelitian ini akan membahas
mengkontruksi model matematika tentang respon sistem imun pada host dan
mekanisme dasar dari resistensi bakteri terhadap antibiotik. Yang mana model
matematika ini mengikuti penelitian oleh Daşbaşi dan Öztürk.
3
1.2 Tujuan Penelitian
Adapun penilitian ini memiliki tujuan sebagai berikut :
1. Mengetahui model matematika dari bentuk resistenti bakteri terhadap antibiotik.
2. Mempelajari model matematika kerja antibiotik, perkembangan infeksi bakteri,
dan sistem imunitas tubuh.
3. Menentukan titik ekuilibrium dan menganalisis kesetabilan dari tititk
ekuilibrium.
4. Memberikan interprestasi biologis berdasarkan hasil analisis kesetabilan.
1.3 Manfaat Penelitian
Adapun manfaat penelitian adalah :
1. Memahami kerja antibiotik, perkembangan infeksi bakteri, dan sistem imunitas
tubuh.
2. Memahami dinamika hubungan antara antibiotik, bakteri dan sistem imunitas.
3. Mampu memodelkan suatu bentuk fenomena alam dengan model matematika.
II . TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Bakteri Mycobacterium Tuberculosis
Mycobacterium tuberculosis (mikobakterium) adalah bakteri berbentuk batang
aerob yang tidak membentuk spora. Bakteri ini menyebabkan penyakit
Tuberkulosis (Tbc). Pada jaringan, basil Tuberkulosis adalah bakteri batang tipis
lurus berukuran sekitar 0,4x3μm. Mikobakterium cenderung lebih resisten terhadap
bahan-bahan kimia daripada bakteri lainnya karena sifat hidrofobik permukaan
selnya dan pertumbuhannya yang berkelompok. Masa inkubasi, yaitu waktu yang
diperlukan sejak masuknya kuman hingga timbulnya gejala penyakit. Masa
inkubasi Tbc biasanya berlangsung dalam waktu 4-8 minggu dengan rentang waktu
antara 2-12 minggu. Dalam masa inkubasi tersebut, kuman tumbuh hingga
mencapai jumlah 103-104, yaitu jumlah yang cukup untuk merangsang respon
imunitas seluler (Jawetz, 2008).
2.2 Antibiotik
Antibiotik ialah suatu bahan kimia yang dikeluarkan oleh jasad renik atau hasil
sintesis atau semisintesis yang mempunyai struktur yang sama dan zat ini dapat
merintangi atau memusnahkan jasad renik yang lainnya. Antibiotik yang memiliki
5
kegiatan luas (Broad Spectrum) dan antibiotik yang memiliki kegiatan sempit
(Narrow Spectrum) (Widjajanti, 1989). Mekanisme kerja dari antibiotik ini antara
lain, menghambat biosintesis dalam dinding sel (misal Penisilin), menaikkan
permeabilitas membran sitoplasma (misal Sefalosphorin), mengganggu sintesis
protein normal bakteri (Tetrasiklin, Aminoglikosida). Bakterisida merupakan
antibiotika yang mempengaruhi pembentukan dinding sel atau permeabilitas
membran, sedang bakteriostatik adalah antibiotik yang bekerja pada sintesa protein
(Mutschler, 1991). Berdasarkan sifat toksisitas selektif, antibiotik dapat bersifat
bakteriostatik (menghambat pertumbuhan mikroba lain) (Gan, 1983).
Antibiotik digolongkan menjadi beberapa golongan. Penggolongan ini didasarkan
pada mekanisme kerjanya dan masa kerja antibiotik (Mutschler, 1991). Beberapa
golongan antibiotik tersebut antara lain :
A. Ampisilin, yaitu antibiotik yang termasuk golongan Penisilin. Penisilin
merupakan salah satu bakterisida yang mekanisme kerjanya menghambat
pembentukan dinding dan permeabilitas membran sel (Mutschler, 1991).
B. Tetrasiklin. Dapat menghambat pertumbuhan riketsia, amuba,
mikroplasma dan klamidia. Tetrasiklin termasuk antibiotik yang
terutama bersifat bakteriostatik. Mekanisme kerja dari Tetrasiklin yaitu
dengan cara menghambat sintesis protein ribosom sub unit 70s dan
ribosom sub unit 80s (Gan, 1983).
C. Gentamisin. Merupakan antibiotika golongan aminoglikosida.
Mekanisme kerja gentamisin adalah dengan mengikat secara ineversibel
sub unit ribosom 30s dari kuman, yaitu dengan menghambat sintesis
6
protein dan menyebabkan kesalahan translokasi kode genetik.
Gentamisin bersifat bakterisidal (Gan, 1983).
D. Sefalosporin. Aktivitas antibiotik ini bersifat bakterisida dengan
spektrum kerja luas terhadap banyak kuman gram positif dan gram
negatif, termasuk E. coli, Klebsiella dan Poteus (Tjay & Rahardja,
2013).
E. Kloramfenikol, merupakan penghambat sintesis protein yang kuat pada
mikroorganisme. Obat ini menghalangi pelekatan asam amino pada
rantai peptide yang baru timbul pada unit 50S pada ribosom, dengan
mengganggu daya kerja peptidil transferase. Kloramfenikol pada
dasarnya bersifat bakteriostatik, spectrum, dosis serta kadarnya dalam
darah mirip dengan Tetrasiklin (Jawetz, et al., 2001).
Antibiotik yang biasa digunakan untuk menangani penyakit akibat infeksi bakteri
Mycobacterium tuberculosis ini yakni, Isoniazid dan Rifampicin yang mana
keduanya merupakan rekomendasi dari WHO (World Healt Organization)
(Mondraǵon, 2014).
2.3 Resistensi Antibiotik
Resistensi adalah suatu keadaan karena pengaruh obat anti-infeksi terhadap kuman
berkurang khasiatnya atau kuman tersebut tidak sensitif oleh perlakuan obat anti
infeksi. Resistensi merupakan kegagalan pengobatan dengan suatu antibiotika
dengan dosis terapi. Mekanisme kerja resistensi bakteri terhadap antibiotik akan
7
terjadi dengan cara penginaktifan obat, perubahan target atau sirkulasi enzim,
berkurangnya akumulasi obat oleh adanya sel resisten, variasi jalur metabolisme
(Franklin & Snow, 1985). Obat yang dapat menghambat pertumbuhan antagonis
kompetitif metabolisme normal, dapat menghasilkan metabolik yang berlebihan.
Akibatnya obat tersebut tidak efektif lagi bagi bakteri resistensi sel mikroba ialah
suatu sifat tidak terganggunya kehidupan sel mikroba. Sifat ini merupakan suatu
mekanisme alamiah untuk bertahan hidup (Gan, 1983). Bakteri yang resistensi
tidak peka lagi terhadap antibiotik atau seng anti mikrobial (Brander, et al., 1991).
Sebab-sebab terjadinya resistensi dapat dibagi menjadi :
a. Non Genetik
Penggunaan antimikroba yang tidak sesuai aturan menyebabkan tidak
seluruh mikroba dapat terbunuh. Beberapa mikroba yang masih bertahan
hidup kemungkinan akan mengalami resistensi saat digunakan antimikroba
yang sama (Jawetz, et al., 2001).
b. Genetik
Terjadinya resistensi kuman terhadap antibiotika umumnya terjadi karena
perubahan genetik. Perubahan genetik bisa terjadi secara kromosomal
maupun ekstra kromosomal, dan perubahan genetik tersebut dapat ditransfer
atau dipindahkan dari satu spesies kuman kepada spesies kuman lain melalui
berbagai mekanisme (Jawetz, et al., 2001).
Mekanisme resistensi bakteri terhadap antibiotik di antaranya melalui mekanisme
mikroorganisme menghasilkan enzim dan merusak obat yang aktif,
mikroorganisme merubah permeabilitasnya terhadap obat, mikroorganisme
mengubah struktur target untuk obat, mikroorganisme mengembangkan jalur
8
metabolisme baru menghindari jalur yang biasa dihambat oleh obat, dan
mikroorganisme mengembangkan enzim baru yang masih dapat melakukan fungsi
metaboliknya tapi sedikit dipengaruhi oleh obat (Jawetz, et al., 2001).
2.4 Sistem Imunitas
Imunitas adalah kemampuan tubuh untuk mempertahankan diri melawan infeksi
dan berupaya untuk membawanya ke dalam sel dari orang lain. Karakteristik
sistem imun adalah sebagai berikut :
1. Spesifiksitas, dapat membedakan berbagai zat asing.
2. Memikro organismeri dan amplifikasi, mengingat kembali kontak
sebelumnya.
3. Pengenalan bagian diri, membedakan bagian diri, membedakan agen
asing dan sel tubuh sendiri.
Komponen respon imun yaitu, Antigen, Antibodi, Imunoglobulin G, Imunoglobulin
M, Imunoglobulin D, dan Imunoglobulin E. Komponen-komponen pada sistem
imun yakni, fagosit, makrofag, sel B, dan sel T (Setiadi, 2002).
2.5 Model Matematika
Pemodelan matematika merupakan suatu studi tentang konsep matematika yang
merepresentasikan dan menjelaskan permasalahan di dunia nyata ke dalam
pernyataan matematika.
9
Masalah dalam
Matematika
Terdapat beberapa tahap dalam menyusun model matematika yang dapat
dinyatakan dalam alur diagram berikut:
Gambar 1. Proses Memodelkan
Keterangan gambar :
1. Memodelkan masalah dunia nyata ke dalam matematika. Pada langkah
ini permasalahan dunia nyata dimodelkan ke dalam bahasa matematis.
Langkah ini meliputi pemahaman pada karakteristik permasalahan yang
akan dimodelkan kemudian membatasi permasalahan yang akan dibahas.
Identifikasi dan pembatasan masalah menghasilkan variabel-variabel
yang dapat dibentuk beberapa hubungan antara variabel-variabel yang
dapat dibentuk beberapa hubungan antar variabel-variabel tersebut.
Kemudian menjabarkan variabel-variabel dan sistem menjadi model
Masalah
Dunia Nyata
Membuat
Asumsi
Solusi Dunia
Nyata Interprestasi
Hasil
Meformulasikan
Persamaan/Pertidaksamaan
Menyelesaikan
Persamaan/Pertidaksamaan
10
2. Membuat asumsi. Dalam mengkontruksi model, perlu dibuat asumsi.
Asumsi di sini mencerminkan bagaimana proses berpikir sehingga model
dapat berjalan.
3. Formulasi persamaan/pertidaksamaan. Dengan asumsi antara hubungan
variabel-variabel, langkah selanjutnya yaitu meformulasikan persamaan
atau sistem persamaan. Formulasi model merupakan langkah paling
penting, sehingga kadang perlu adanya pengujian kembali asumsi-
asumsi agar langkah formulasi persamaan (kumpulan persamaan) yang
sesuai sehingga dapat diselesaikan dan relistik. Jika pada proses
pengujian kembali, model yang terbentuk tidak sesuai maka perlu
dilakukan pengkajian ulang asumsi dan membentuk asumsi yang baru.
4. Menyelesaikan persamaan /pertidaksamaan. Setelah model
diformulasikan, langkah selanjutnya yaitu menyelesaikan persamaan
tersebut secara matematis. Dalam menyelesaikan persamaan
/pertidaksamaan ini perlu hati-hati dan fleksibilitas dalam proses
pemodelan secara menyeluruh.
5. Interprestasi Hasil. Interprestasi model atau solusi merupakan suatu
langkah yang menghubungkan formula matematika dengan kembali ke
masalah dunia nyata. Interprestasi ini dapat diwujudkan dalam berbagai
cara seperti grafik yang digambarkan berdasarkan solusi yang diperoleh
(Widowati, 2007).
11
2.6 Model Logistik
Model logistik, kadangkala disebut model Verhulst atau kurva pertumbuhan
logistik. Model ini kontinu terhadap waktu yang dinyatakan oleh persamaan
diferensial :
𝑑𝑥
𝑑𝑡= 𝑟𝑥 (1 −
𝑥
𝐾) (2.1)
konstanta r, diasumsikan positif, disebut rata-rata pertumbuhan interinsik, karena
proporsi rata-rata pertumbuhan untuk x kecil akan mendekati r. Konstanta positif
K dimaksudkan sebagai kapasitas batas lingkungan yaitu ketahanan populasi
maksimum. Populasi pada tingkat K kadang juga tingkat kejenuhan, karena untuk
populasi besar lebih banyak kematian daripada kematian. Solusi model logistik
dengan syarat awal 𝑥(0) = 𝑥0 ≥ 0 adalah
𝑥(𝑡) =𝑥0𝐾
𝑥0 + (𝐾 − 𝑥0)𝑒−𝑟𝑡
(2.2)
Model logistik mempunyai dua titik ekuilibrium, yaitu x = 0 dan 𝑥 = 𝐾. Titik
ekuilibrium pertama tidak stabil sedangkan titik ekuilibrium kedua stabil asimtotik
global (Wiggins, 2003).
2.7 Persamaan Diferensial
Persamaan diferensial adalah persamaan matematika untuk fungsi satu variabel atau
lebih yang berisi nilai fungsi itu sendiri dan turunannya dalam berbagai orde. Selain
itu, persamaan diferensial juga didefinisikan sebagai persamaan yang memuat satu
atau beberapa turunan fungsi yang tak diketahui. Klasifikasi persamaan diferensial
12
berdasarkan variabel bebas dibagi menjadi 2. Kasus pertama, dimana fungsi
tergantung pada satu variabel bebas disebut persamaan diferensial biasa sedangkan
kasus kedua, dengan fungsi yang tergantung pada beberapa variabel bebas disebut
persamaan diferensial parsial.
Contoh :
1. 𝑑𝑥
𝑑𝑡+ 5𝑥 = 𝑒𝑡 (Persamaan Diferensial Biasa)
2. 𝑑2𝑥
𝑑𝑡−
𝑑𝑥
𝑑𝑡+ 6𝑥 = 0 (Persamaan Diferensial Biasa)
3. 𝜕𝑥
𝜕𝑡+
𝜕𝑦
𝜕𝑡 = 2𝑥 + 𝑦 (Persamaan Diferensial Parsial)
4. 𝜕2𝑢(𝑥, 𝑦)
𝜕𝑥2+
𝜕2𝑢(𝑥, 𝑦)
𝜕𝑦2 = 0 (Persamaan Diferensial Parsial)
5. 𝜕2𝑢(𝑥, 𝑦)
𝜕𝑥2=
𝜕2𝑢(𝑥, 𝑦)
𝜕𝑡2− 2
𝜕𝑢(𝑥, 𝑦)
𝜕𝑡 (Persamaan Diferensial Parsial)
untuk contoh 1 dan 2 termasuk contoh dari persamaan diferensial biasa sedangkan,
untuk contoh 3, 4, dan 5 merupakan persamaan diferensial parsial (Waluya, 2006).
2.8 Sistem Persamaan Diferensial
Sistem persamaan diferensial adalah suatu sistem dengan 𝑛 buah fungsi yang tidak
diketahui, 𝑛𝜖ℤ+ ≥ 2. Diberikan vektor 𝑥𝜖ℝ𝑛, dengan �� = (𝑥1, 𝑥2, … , 𝑥𝑛)𝑇 dan
𝑥1, 𝑥2, … , 𝑥𝑛𝜖ℝ𝑛. Jika notasi �� = 𝑑𝑥
𝑑𝑡 untuk menyatakan turunan 𝑥 terhadap 𝑡, maka
�� = (𝑑𝑥1
𝑑𝑡,𝑑𝑥2
𝑑𝑡, … ,
𝑑𝑥𝑛
𝑑𝑡)𝑡
13
Diberikan sistem autonomous
�� = 𝑓(𝑥) (2.3)
Yaitu sistem persamaan diferensial dengan variabel bebas yang implisit dengan
𝒙 𝜖 𝐿 ⊆ ℝ𝑛, 𝒇: 𝐿 → ℝ𝑛, 𝐿 himpunan terbuka dan f ϵ 𝐶1(𝐿) dengan 𝐶1 merupakan
notasi untuk himpunan semua fungsi yang mempunyai turunan pertama yang
kontinu di 𝐿 Sistem (2.3) dapat ditulis sebagai berikut :
[ 𝑑𝑥1
𝑑𝑡𝑑𝑥2
𝑑𝑡⋮
𝑑𝑥𝑛
𝑑𝑡 ]
=
[ 𝑓1(𝑥1, 𝑥2, … , 𝑥𝑛)𝑇
𝑓2(𝑥1, 𝑥2, … , 𝑥𝑛)𝑇
⋮𝑓𝑛(𝑥1, 𝑥2, … , 𝑥𝑛)𝑇]
atau
𝑑𝑥1
𝑑𝑡= 𝑓1(𝑥1, 𝑥2, … , 𝑥𝑛)𝑇
𝑑𝑥2
𝑑𝑡= 𝑓2(𝑥1, 𝑥2, … , 𝑥𝑛)𝑇
⋮𝑑𝑥𝑛
𝑑𝑡= 𝑓𝑛(𝑥1, 𝑥2, … , 𝑥𝑛)𝑇
(2.4)
yang merupakan sistem persamaan diferensial linier (Ross, 1984).
2.9 Titik Kesetimbangan (Ekuilibrium)
Titik ekuilibrium merupakan titik tetap yang tidak berubah terhadap waktu.
Secara matematis, titik ekuilibrium didefinisikan sebagai berikut :
Definisi 2.9.1
Diberikan sebuah sistem persamaan diferensial. Titik 𝑥 𝜖ℝ𝑛 disebut titik
ekuilibrium dari Sistem jika memenuhi 𝑓(𝑥 ) = 0 (Wiggins, 2003).
14
Definisi 2.9.2
Diberikan fungsi 𝑓 = (𝑓1, 𝑓2, … , 𝑓𝑛) pada Sistem �� = 𝑓(𝑥) dengan
𝑓𝑖 ∈ 𝐶′(𝐸,ℝ), 𝑖 = 1,2,… , 𝑛.
Matriks
𝐽𝑓(𝑥 ) =
(
𝜕𝑓1𝜕𝑥1
(𝑥 ) ⋯𝜕𝑓1𝜕𝑥𝑛
(𝑥 )
⋮ ⋱ ⋮𝜕𝑓𝑛𝜕𝑥1
(𝑥 ) ⋯𝜕𝑓𝑛𝜕𝑥𝑛
(𝑥 ))
(2.5)
Dinamakan matriks Jacobian f di titik 𝑥 (Kocak & Hole, 1991).
Definisi 2.9.3
Sistem linier �� = 𝐽𝑓(𝑥 )(𝑥 − 𝑥 ) disebut linierisasi sistem �� = 𝑓(𝑥) di sekitar titik 𝑥
(Perko, 1991).
Teorema 2.9.4
Diberikan matriks Jacobian 𝐽𝑓(𝑥 ) dari sistem nonlinier �� = 𝑓(𝑥), dengan nilai
eigen 𝜆.
a). Jika semua bagian real nilai eigen dari matriks 𝐽𝑓(𝑥 ) bernilai negatif, maka
titik ekuilibrium 𝑥 dari sistem nonlinier �� = 𝑓(𝑥) stabil asimtotik lokal.
b). Jika terdapat paling sedikit satu nilai eigen matriks 𝐽𝑓(𝑥 ) yang bagian realnya
positif, maka titik ekuilibrium 𝑥 dari sistem nonlinier �� = 𝑓(𝑥) tidak stabil
(Olsder, 1994).
15
2.10 Nilai Eigen dan Vektor Eigen
Misalkan A adalah matriks n x n, maka suatu vektor tak nol di dalam Rn disebut
vektor eigen dari A, jika untuk suatu skalar 𝜆, yang disebut nilai eigen dari A,
berlaku :
A𝑥 = 𝜆𝑥 (2.6)
Vektor x disebut vektor eigen yang bersesuaian dengan nilai eigen 𝜆. Untuk
mencari nilai eigen dari matriks A yang berukuran n x n, maka Persamaan (2.6)
dapat dituliskan sebagai berikut :
(𝜆𝐼 − 𝐴) 𝑥 = 0 (2.7)
dengan I adalah matriks identitas. Kemudian, apabila Persamaan (2.7) mempunyai
solusi tak nol jika dan hanya jika,
det(𝜆𝐼 − 𝐴) 𝑥 = 0 (2.8)
Persamaan (2.8) disebut persamaan karakteristik (Anton & Rorres, 2000).
2.11 Kriteria Routh-Hurwitz
Digunakan sebagai kontrol sistem dimana kondisi yang memadai untuk stabilitas
sistem kontrol. Misalkan 𝑎0, 𝑎1, 𝑎2, … 𝑎𝑘 bilangan-bilangan real, semua nilai eigen
dari persamaan karakteristik
𝑝(𝜆) = 𝑎0𝜆𝑘 + 𝑎1𝜆
𝑘−1 + ⋯+ 𝑎𝑘−1𝜆 + 𝑎𝑘 = 0 (2.9)
mempunyai bagian real yang negatif jika dan hanya jika determinan dari matriks
𝑀𝑖𝑥𝑖 untuk setiap i = 0, 1, 2, ..., k
16
𝑀𝑗 =
[ 𝑎1
𝑎0
0
𝑎3
𝑎2
𝑎1
𝑎5𝑎4
𝑎3
………
𝑎2𝑖−1
𝑎2𝑖−2
𝑎2𝑖−3
⋮ ⋮ ⋮ ⋮ ⋮0 0 0 ⋯ 𝑎𝑖 ]
Bernilai positif, dimana 𝑎𝑗= 0 jika j > k (Fisher, 1990).
Teorema 2.11.1
Untuk polinomial 𝑃(𝜆) dengan derajat 𝑘 = 2, 3, 4 dan 5, kriteria Routh-Hurwitz
diringkas sebagai berikut :
𝑘 = 2 ∶ 𝑎1, 𝑎2 > 0,
𝑘 = 3 ∶ 𝑎1, 𝑎3 > 0 dan 𝑎1𝑎2 > 𝑎3,
𝑘 = 4 ∶ 𝑎1, 𝑎3, 𝑎4 > 0 dan 𝑎1𝑎2𝑎3 > 𝑎32 + 𝑎1
2𝑎4,
𝑘 = 5 ∶ 𝑎1, 𝑎2, 𝑎3, 𝑎4, 𝑎5 > 0, 𝑎1𝑎2𝑎3 > 𝑎32 + 𝑎1
2𝑎4,
dan (𝑎1𝑎4 − 𝑎5)(𝑎1𝑎2𝑎3 − 𝑎32 − 𝑎1
2𝑎4) > 𝑎5(𝑎1𝑎2 − 𝑎3)2 + 𝑎1𝑎5
2
Kriteria ini digunakan pada kondisi yang sulit untuk menentukan akar karakteristik
dari polinomial dengan koefisien real (Fisher, 1990).
2.12 Kestabilan Dinamik
Teorema 2.12.1
Titik ekuilibrium 𝑥 = 0 dari sistem linier �� = 𝑓(𝑥) = 𝐴𝑥 adalah stabil jika semua
nilai eigen dari matriks A mempunyai bagian real tak positif dan stabil asimtotik
jika semua nilai eigen dari matriks A mempunyai bagian real negatif. Titik
ekuilibrium tersebut tidak stabil jika paling tidak satu nilai eigen mempunyai bagian
real positif. Dan tidak stabil secara lengkap jika semua nilai eigen dari matriks A
mempunyai bagian real positif. Pikirkan suatu sistem dua dimensi tak linier yakni:
17
{�� = 𝑓1(𝑥, 𝑦)
�� = 𝑓2(𝑥, 𝑦) (2.11)
yang mana 𝑓1dan 𝑓2 memenuhi syarat Lipshitz lokal dalam kedua x dan y (Wiggins,
2003).
Teorema 2.12.2 Bendixson-Dulac
Andaikan ada suatu fungsi smooth B(x,y) sedemikian hingga
𝜕𝐵(𝑥, 𝑦)𝑓1(𝑥, 𝑦)
𝜕𝑥+
𝜕𝐵(𝑥, 𝑦)𝑓2(𝑥, 𝑦)
𝜕𝑦 (2.12)
Tidak merubah tanda atau menghilangkan identitas dalam subhimpunan terbuka
yang terhubung sederhana dalam domain G. Maka tidak ada lintasan tertutup di
seluruh G (Wiggins, 2003).
Teorema 2.12.3 LaSalle-Lyapunov
Diberikan fungsi
𝑉(𝑥, 𝑦, 𝑧) = (𝑐1 (𝑥 − 𝑥 ln𝑥
𝑥 ) + 𝑐2 (𝑦 − �� − ��ln
𝑦
��) + 𝑐3 (𝑧 − 𝑧 − 𝑧 ln
𝑧
𝑧 )) (2.13)
Dimana 𝑐1, 𝑐2 dan 𝑐3 dianggap sebagai konstanta bernilai positif (Wiggins, 2003).
III. METODOLOGI PENELITIAN
3.1 Waktu dan Tempat Penelitian
Penelitian ini dilakukan pada semester ganjil tahun akademik 2018/2019 dan
bertempat di Jurusan Matematika Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan
Alam Universitas Lampung.
3.2 Metode Penelitian
Adapun langkah-langkah yang digunakan dalam penelitian ini adalah :
1. Melakukan studi literatur.
2. Membuat asumsi-asumsi untuk mendefinisikan parameter-parameter.
3. Menentukan model logistik untuk memodelkan bakteri, antibiotik, resistensi
antibiotik, dan sistem imun tubuh ke dalam model matematika.
4. Melakukan analisis kualitatif dari sistem persamaan diferensial yang terbentuk
dalam pemodelan matematika untuk menentukan titik ekuilibrium.
5. Mencari kesetimbangan (ekuilibrium) dengan menggunakan kriteria Routh-
Hurwitz, teorema Lasalle-Lyapunov serta Kriteria Dulac-Bendixon.
6. Mensimulasikan perkembangan bakteri yang resisten terhadap berbagai
antibiotik.
19
7. Menginterprestasikan hasil simulasi numerik, kemudian membuat kesimpulan
secara biologis.
V. KESIMPULAN
5.1 Kesimpulan
Dari hasil dan pembahasan penelitian yang telah dilakukan, maka dapat
disimpulkan bahwa :
1. Model matematika pada bakteri Mycobacterium tuberculosis terhadap
multiple antibiotik Isoniazid dan Rifampicin serta respon sistem imun, yaitu
:
𝑑𝑠
𝑑𝑡= 𝛽𝑆𝑠(1 − (𝑠 + 𝑟)) − 𝜂𝑠𝑏 − 𝑠((𝛼1 + 𝑑1)𝑎1 + (𝛼2 + 𝑑2)𝑎2)
𝑑𝑟
𝑑𝑡= 𝛽𝑅𝑟(1 − (𝑠 + 𝑟)) − 𝜂𝑟𝑏 + 𝑠((𝛼1)𝑎1 + (𝛼2)𝑎2)
𝑑𝑏
𝑑𝑡= 𝑘𝑏 (1 −
𝑏
𝑠 + 𝑟)
𝑑𝑎1
𝑑𝑡= 𝜇1(1 − 𝑎1)
𝑑𝑎2
𝑑𝑡= 𝜇2(1 − 𝑎2).
2. Diperoleh empat titik kesetimbangan (ekuilibrium) dari model matematika
pada bakteri Mycobacterium tuberculosis terhadap multiple antibiotik
Isoniazid dan Rifampicin serta respon sistem imun, yaitu :
𝐸0 = (0, 0, 0 ,1,1 ) 𝐸1 = (0, 1, 0 ,1,1 ) 𝐸2 = (0, 𝐵, 𝐵, 1,1 ) 𝐸3 =
(𝐴𝐴−𝐵
𝐴−𝐵+𝐶, 𝐴
𝐶
𝐴−𝐵+𝐶, 𝐴, 1,1 ) hanya saat 𝐴 > 𝐵.
48
3. Didapatkan dua titik ekuilibrium yang stabil, yaitu :
𝐸2 = (0, 𝐵, 𝐵, 1,1 ) saat A < B
𝐸3 = (𝐴𝐴−𝐵
𝐴−𝐵+𝐶, 𝐴
𝐶
𝐴−𝐵+𝐶, 𝐴, 1,1 ) saat A > B
4. Dari hasil simulasi diketahui bahwa infeksi bakteri tidak pernah hilang,
sebab ketika antibiotik yang tepat digunakan berhasil membunuh bakteri
sensitif maka bakteri resisten yang akan melanjutkan infeksi ke host.
5. Dari model matematika yang telah dilakukan penelitian didapatkan
interprestasi biologisnya bahwa bakteri tidak pernah hilang. Infeksi bakteri
tergantung pada efek sistem imun dalam kasus pertama (A<B) dan multiple
antibiotik dan sistem imun pada kasus kedua (A>B).
5.2 Saran
Penulis menyarankan untuk penelitian selanjutnya meneliti pada saat bakteri
resisten kehilangan kemampuan meresistensi tubuhnya dari serangan antibiotik.
DAFTAR PUSTAKA
Anton, H. & Rorres, C. 2000. Elementary Linier Algebra. 8th Edition. Wiley
and Sons, Philadelphia.
Brander, G.C., et al. 1991. Veterinary Applied Pharmacology and Therapeutics.
5th Edition. The English Book Society and Balliere Tindall, London.
Daşbaşi, B & Öztürk, İ. 2017. Mathematical modeling of bacterial resistance to
multiple antibiotics and immune system response. SpringerPlus. 5. 408.
Fisher, S.D. 1990. Complex Variables. 2nd Edition. Pacific Grove, California.
Franklin, T. & Snow, G.A. 1989. Biochemistry of Antimicrobial Action.
Chapman and Hall, London.
Gan, H.V.S. 1983. Farmakologi dan Terapi. Universitas Indonesia, Jakarta.
Jawetz, E., et al. 2001. Mikrobiologi Kedokteran. Salemba Medika, Jakarta.
Kocak, H. & Hole, J.K. 1991. Dynamic and Bifurcation. Springer Verlag, New
York.
Mondragon, et al. 2014. Mathematical modeling on bacterial resistance to
multiple antibiotics caused by spontaneous mutations. BioSystem. 117. 60-
67.
Mutschler, E. 1991. Dinamika Obat. ITB Press, Bandung.
Olsder, G.J. 1994. Mathematics System Theory. Delftse Uitgevers Maatscappij,
Delft.
Perko, L. 1991. Differential Equations and Dynamical System. Spinger Verlag,
New York.
Ross, L. 1984. Differential Equations. Springer, New York.
Setiadi. 2002. Anatomi dan Fisiologi Manusia. Graha Ilmu, Yogyakarta.
Tjay, T.H. & Rahardja, K. 2013. Obat-Obat Penting, Khasiat, Penggunaan, dan
Efek-Efek Sampingnya. Gramedia, Jakarta.
Waluya, S.B. 2006. Persamaan Diferensial. Graha Ilmu, Yogyakarta.
Widjajanti, V.N. 1989. Obat Obatan. Kanisius, Yogyakarta.
Widowati. 2007. Dasar Pemodelan Matematika. Universitas Diponegoro,
Semarang.
Wiggins, S. 2003. Introduction to Applied Nonlinear Dynamical Systems
and Chaos. Springer, New York.