Patrick FIEVET, GHPSO (Creil GHPSO (Creil...
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Patrick FIEVET, Patrick FIEVET, Patrick FIEVET, Patrick FIEVET, GHPSO (Creil GHPSO (Creil GHPSO (Creil GHPSO (Creil ---- Senlis)Senlis)Senlis)Senlis)
Photo: Mines de Fer d’Annaba (Algérie)
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Mécanismes de la carence martiale au cours de l’IRC• Augmentation des pertes sanguines
– Investigations invasives– Prélèvements sanguins– Chirurgie FAV – Pertes de la CEC
• Captation du Fer par le système réticulo-endothélial liée à l’inflammation
• Diminution de l’absorption intestinale du Fer– Inhérente à l’IRC– Modifications diététiques– Protecteurs gastriques– Résines chélatrices
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Deux types de carence martiale
• Carence absolue– Ferritinémie < 100 µg/L – TSAT < 20%
• Carence fonctionnelle– Ferritinémie normale ou élevée– TSAT < 20%
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Erythrocytes2500 mg
Ferritine
Macrophage
FerroportineMoelle érythroïde20 mg
PLASMA4mg
PLASMA4mg
Pertes1-2 mg/J
Absorption1-2 mg/J
Enterocyte
Ferroportine20 mg/J20 mg/J
FOIE RATECompartimentde stockage
1000 mg
FOIE RATECompartimentde stockage
1000 mg
MUSCLES300 mg
MUSCLES300 mg
5 mg/J
SUJET NORMAL
Erythrocytes
Ferritine
Macrophage
FerroportineMoelle érythroïde
PLASMAPLASMAPertes
Absorption
Enterocyte
Ferroportine
FOIE RATECompartimentde stockage
FOIE RATECompartimentde stockage
MUSCLESMUSCLES
INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE
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Macrophage(rate, moelle, foie)
CytokinesGlobules rouges
Fe(II)Ferroportine
Ferritine
HepcidineHepcidine
Foie
Ferroportine
Enterocyte
Carence fonctionnelle en Fer:Un rôle essentiel pour l’hepcidine ?
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Séquence en acides aminés du précurseur de l’hepcidine humaine
Établissement des ponts disulfures de l’hepcidine 25
L’hepcidineHAMP gene = gène codant pour l’hepcidineBras long chromosome 19
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Facteurs influencant l’expression du gène de l’hepcidineNicolas G et al, J Clin. Invest. (2002) 110 (7): 1037-1044
• Inflammation
• Hypoxia
• Anemia
• Iron overload
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Stimulus inflammatoire
InflammationIL-6
Jak
Stat 3
HEPCIDIN
+
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Iron overload
BMP
BMPrHJVs
HJV
HFE
TfR1
TfR2 +
Stimulus martial
-
-
Smad 4
HEPCIDIN
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Current model of hepcidin regulation by ironFrom Nemeth E, Curr Opin Hematol (2008) 15: 169-175
TfR2
TfR1
BMPRBMPR
HJV
sHJV
BMPs
Hepc
Transcription factors
Smad 4
Smad 4
R-Smad
R-Smad R-Smad
BMPRBMPR
HJV
sHJV
BMPs
Hepc
Transcription factors
Smad 4
Smad 4
R-Smad
R-Smad R-Smad
HFE HFE
TfR1TfR2
Low Fe-Tf High Fe-Tf
Fe-TfFe-Tf
HFE
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Mutations entrainant une inhibition de l’hepcidine
TfR2
TfR1
BMPRBMPR
HJV
sHJV
BMPs
Hepc
Transcription factors
Smad 4
Smad 4
R-Smad
R-Smad R-Smad
HFE
Hémochromatose type 1 :Mutation HFE C282Y
Hémochromatose juvénile (type 2A):Mutation HJV
Hémochromatose juvénile (type 2B):Mutation Hepcidine
Hémochromatose type 3:Mutation récepteur transferrine 2
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Iron depletion
- -
Stimulus martial
HEPCIDIN
TMPRSS6(Matriptase 2)
HIF
Prolyl Hydroxylase
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Mutation de la matriptase 2 (TMPRSS6): IRIDA syndro me
Rôle de la matriptase 2 (TMPRSS6) dans la régulation de l’expression d’hepcidine
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HIF βHIF α
HIFβHIF α
HIF α
NORMOXIEHYPOXIE
NOYAU
Cotransactivateur fixé
Gènes cibles transcrits
Transcription inhibée du gène cible
Cotransactivateur incapable de se fixer
Prolyl-hydroxylation
HIF α
Liaison pVHL
HIF α
pVHL
Destruction par le protéasome
HIF α
pVHL
Ubiquinisation
UbUb
Ub
HIF α -OH
NOYAU
HRE
HIFβHIF α OH
Asparaginyl
-hydroxylation
HIF α
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Stimulus érythropoïétique
- -
HEPCIDINHEPCIDIN
Hypoxia Erythropoiesis
GDF-15 ?HIF
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Putative regulation of hepcidin in CKD
IL-6 TMPRSS6 HIF GDF-15 ?
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Hepcidine
• Pas de dosage disponible en routine
• Méthodes de dosage:– Test Elisa (isoformes)– Spectrométrie de masse (Hepcidine 25)
• Influencée par– Activité érythropoïétique – Statut martial– Inflammation
• Pas de valeurs normales établies dans l’IRC
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Hepcidine et insuffisance rénale chronique
Peters HPE, NDT (2010) 25: 848Peters HPE, NDT (2010) 25: 848Peters HPE, NDT (2010) 25: 848Peters HPE, NDT (2010) 25: 848----853853853853Dosage Hepcidine 25, Dosage Hepcidine 25, Dosage Hepcidine 25, Dosage Hepcidine 25, Spectrométrie de masseSpectrométrie de masseSpectrométrie de masseSpectrométrie de masse
Ashby DR, Kidney Int (2009) 75: 976Ashby DR, Kidney Int (2009) 75: 976Ashby DR, Kidney Int (2009) 75: 976Ashby DR, Kidney Int (2009) 75: 976----981981981981Dosage HepcidineDosage HepcidineDosage HepcidineDosage HepcidineELISAELISAELISAELISA
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Relationship between iron status and plasma hepcidinAshby DR, Kidney Int (2009) 75: 976-981
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Hepcidin response after IV iron (200mg Iron Sucrose)
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Réponse de l’hepcidine à l’administration d’EPO
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Relationship between plasma hepcidin, erythropoietin dose and inflammation in dialysis patientsAshby DR, Kidney Int (2009) 75: 976-981
1. Hepcidin vs EPO dose
2. Hepcidin vs CRP & IL-6: no correlation
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Hepcidine et hémodialyse
p < 0.001 p < 0.001
NS
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Doses totales en prédialyse Contrôle de l’anémie
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Doses totales en prédialyseRisque de surcharge en Fer
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Evolution de l’Hb dans le groupe au delà de 500 µg/L de ferritinémie
6,0
7,0
8,0
9,0
10,0
11,0
12,0
13,0
14,0
Initial Après Fer DBPM
Groupe ferrinémie M1 ≤ 500 µg/L
Groupe ferrinémie M1 > 500 µg/L
p = 0,00016
NS
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Ferritine
Ferroportine
Fer IV
Transferrine
INFLAMMATION
HEPCIDINEMACROPHAGE
ERYTHROPOIESE
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Effect of IV ascorbic acid in HD patients with EPO hyporesponsive anemia and hyperferritinemiaAttallah N et al, Am J Kidney Dis (2006), 47: 644
Inclusion criteria : • administration of IV iron and EPO for > 6 months at a dose > 450 U/kg/wk• average 3-months Hb < 11.0 g/dL, ferritin > 500 ng/mL, TSAT < 50%)Randomization:• 20 patients: standard therapy + Vit C 300 mg IV x 3/week• 22 patients: standard therapy
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Vitamin C affects the expression of hepcidin and erythropoietin in HepG2 cells Chiu PF, J Ren Nutr 2011
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• EPO et Vit C sont synergiques pour réduire l’expression de l’hepcidine
Vitamin C affects the expression of hepcidin and erythropoietin in HepG2 cells Chiu PF, J Ren Nutr 2011
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Possibilités thérapeutiques de diminution des taux d’Hepcidine :
• Inhibiteurs de BMP6
• Agonistes de la sérine protéase
• Stabilisation de HIF régulateur négatif de l’hepcidine (inhibition de la Prolyl-Hydroxylase: FG-2216, FG-4592)
• Ac neutralisants de l’hepcidine
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FG-2216 in anemic patients with chronic kidney disease
FG-2216 increases hemoglobin concentration in anemic patients with chronic kidney diseaseNeumayer H.H., al Poster session ASN 2005
FG-2216 a novel oral HIF-PHI stimulates erythropoïesis and increases hemoglobin concentration in patients with non-dialysis CKDProvenzano R, NKF 2008 Spring clinical meeting
n=3
n=5
n=3 n=3
n=14
n=26 n=52n=50
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Synthèse: hpecidine et IRC
• L’hepcidine est augmentée dans l’IRC• Stimuli et voies de régulation multiples• Rôle supposé dans la carence fonctionnelle et la
résistance aux ASE• Aucune application pour le suivi de l’anémie de
l’IRC (dosage, interprétation ?)• Voies thérapeutiques possibles mais non
disponibles• Intérêt en Oncologie ?
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Protéines régulatrices du Fer et oncogénèse(Pinnix ZK, Sci Transl Med 2010)
• Données expérimentales :
– Hepcidine exprimée dans les cellules mammaires => régulation locale de la ferroportine
– Lignées cellulaires de K du sein � réduction de la ferroportine 2aire à:• Augmentation de l’hepcidine• Réduction de l’ARNm de la ferroportine=> Augmentation du pool de Fer labile
– Réintroduction de ferroportine dans les cellules de K du sein => réduction de leur croissance après réimplantation orthoptique chez la souris
• Données cliniques, mesure de l’ARNm de l’hepcidine et de la ferroportine dans 800 cancers du sein:
– Diminution de l’expression de la ferroportine associée à une réduction de la survie sans métastase et de la survie liée à l’évolution du K
– Pronostic nettement meilleur chez les patientes ayant une faible expression de l’hepcidine et une expression élevée de la ferroportine
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Increased hepcidin expression in colorectal carcinogenesisWard DG, World L Gastroenterol 2008
Aa Ac Ae Ag
Ab Ad Af Ah
• Tissu tumoral:• Expression de l’hepcidine (34% des cas) => inhibition de l‘export de Fer
• Expression des protéines importatrices de Fer en abondance
⇒ accumulation de Fer
• Accumulation de Fer alimentant l’hypermétabolisme => amplification de la carcinogénèse
• Données en accord avec les résultats prometteurs de traitement par chélateurs du Fer