Patologie epatiche ed approccio di laboratorio -...
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Patologie epatiche ed approccio di laboratorio
• Ittero• Colestasi• Alterazioni dei test di
funzionalità epatica• Insufficienza epatica• Epatiti virali acute• Steatosi epatica e
epatite alcolica• Epatiti croniche• Cirrosi
Bilirubina
prodotto di degradazione dell’emoglobina (200-300 mg/die) principale pigmento della bile si forma nei macrofagi di milza e midollo dalla emoglobina (Fe riciclato!) bilirubina (insolubile!) veicolata dall’albumina raggiunge il fegato, viene coniugata con ac. glucuronico (bil. diretta) ed escreta nella bile intestino feci batteri intestinali ossidano bil. a urobilinogeno urobilinogeno è in parte riassorbito dal circolo entero-epatico e finisce nelle urine (urobilina)
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Origine della bilirubina
Emoglobina, mioglobina, citocromi EME (gruppo prostetico)
Degradazione dell'EME bilirubina
Catabolismo dell’emoglobina
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BilirubinProcessingalbumin-Bilirubin
ligandin
Bilirubin diglucuronide
ER
hepatocyte
UDP-Glucuronyltransferase
albumin
ligandin-Bilirubin
bile (gall bladder)
directconjugated
2 UDP-glucuronate
2 UDP
Bilirubin Excretion
Bilirubin diglucuronide
Intrahepaticurobilinogen cycle
Stercobilinogen
Bacterial enzymes
Bilirubin
Bacterial enzyme2 glucuronate
Bacterial enzyme
Urobilinogen
8H
liver
Urobilinkidneys urine
Stercobilin feces
kidneysintestines
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METABOLISMO DELLA BILIRUBINA
Uptake della bilirubina da parte del fegato èmediato da una proteina carrier (recettore)
Nel reticolo endoplasmatico la bilirubina èconiugata con acido glucoronico,xilosio o ribosio
L’acido gucuronico è il maggior coniugato –catalizzato da UDP glucuronil transferasi
La bilirubina coniugata è idrosolubile ed èsecreta dagliepatociti nei canalicoli biliari
Convertita in stercobilinogeno (urobilinogeno) (incolore) dai batteri nell’intestino
Ossidata a stercobilina (urobilina) che ècolorata
Escreta nelle feci
La stercobilina può essere riassorbitadall’intestino e ri-escreta dalfegato (circoloentero-epatico) o rene
Distruzione globuli rossi senescenti
Sistemareticolo-endoteliale
Distruzione globuli rossi senescenti
Midollo
Distruzione globuli rossi senescenti
Fegato
Emoglobina
Eme
Biliverdina
Bilirubina
Globina
Eme ossigenasi
Biliverdina reduttasi
METABOLISMO DELL’EME
Concentrazioni plasmatiche normale < 1 mg/dL
Idrofobica – trasportata dall’albumina al fegato per essere metabolizzataprima della sua escrezione
Fe2+
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DEGRADAZIONE DELL’EME A BILIRUBINA
P450 cytochrome
75% deriva dai globuli rossi
Negli uomini adulti questorisulta in un caricoquotidiano di 250-300 mg dibilirubina
Bilirubina non coniugata
Metabolismodella bilirubina
• Sangue• Non coniugata & Coniugata
• Urine•Urobilinogeno•Bilirubina coniugata
• Feci – Stercobilina
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Secrezione biliareFunzione della bile:
- ruolo chiave nella digestione dei lipidi: assorbimento intestinale dei lipidi, sostanze lipofile e vitamine per azione dei sali biliari
- veicolo attraverso cui vengono eliminati: la bilirubina, alcuni metalli pesanti (Cu, Fe, Mn, Zn) e altre sostanze potenzialmente tossiche e numerosi anioni e cationi organici (ormoni, farmaci, ecc), il colesterolo (regolazione della quantità di colesterolo presente nell’organismo, attraverso la sintesi di sali biliari e l’escrezione biliare del colesterolo)
- protezione da infezioni intestinali, attraverso l’escrezione di IgA e di citochine
- protezione dell’epatocita e delle cellule dei duttuli e della mucosa intestinale dall’azione tossica dei sali biliari
Secrezione biliare
• Composizione della bile:• acqua ed elettroliti (82 %),• acidi biliari (12 %),• fosfolipidi (4 %),• colesterolo non esterificato (<1 %),• bilirubina coniugata,• proteine sintetizzate dal fegato (es. IgA secretorie) o da
esso escrete,• farmaci ed altre sostanze esogene e/o loro cataboliti.
Flusso biliare totale: 600 ml/die
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BILIRUBINA
Caratteristiche della bilirubina– colore giallo-rossastro– poco solubile in acqua – tossica per le cellule
Valori ematici normali– Totale: 0.4 - 1.0 mg / dl– Diretta: 0.0 - 0.4 mg / dl– Indiretta: 0.4 - 1.0 mg / dl
Dosaggio della bilirubina
Reazione del siero con il reattivo di Ehrlich bilirubina diretta
Reattivo di Ehrlich + dimetilsulfossido(scinde il complesso bilirubina-albumina) bilirubina totale
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L’ittero
bilirubina nel circolo ematico diffusione nei tessuti
Cause:– elevata distruzione dei globuli rossi ittero emolitico– Patologie epatiche (ittero epatocellulare)
– Diminuito deflusso della bile (ittero da ostruzione)
bilirubina diretta (coniugata all'acido glucuronico) danno epatico o ostacolato deflusso
bilirubina totale danni extraepatici
Ittero: colorito giallo delle sclere (subittero) e della cute per aumento della bilirubina > 2 mg/dl (34umol/l)
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Classificazioni dell’ittero• A.
– Iperproduzione bilirubina– Diminuita captazione bilirubina– Ridotta coniugazione epatica– Diminuita escrezione nella bile per cause epatiche o
extraepatiche
• B.– Ittero pre-epatico (prev. da emolisi)– Ittero epatocellulare– Ittero post-epatico o ostruttivo o colestatico
Iperbilirubinemia• Valori normali: 0.4-1.0 mg/dl (7-17 umol/l)• Ittero: >2 mg/dl
• Bilirubina non coniugata• Bilirubina coniugata
• Una volta posta diagnosi clinica e biochimica di ittero, bisogna stabilire se esso sia dovuta ad accumulo di bilirubina coniugata o non coniugata
presenza di bilirubina nelle urine
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Ittero pre-epatico
• Bilirubina prev. non coniugata
• Iperproduzione bilirubina– Emolisi intra- o extravasale (anemia emolitica)– Eritropoiesi inefficace
Ittero pre-epatico (emolitico)
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Ittero post-epatico o ostruttivo o colestatico• Caratteristica: bilirubinuria
• Sdr Dubin-Johnson• Colestasi familiare ricorrente benigna• Ittero gravidico del 3° trimestre• Colestasi da farmaci• Epatiti, cirrosi• Ostruzione biliare extraepatica calcoli-tumori etc.
(no urobilinogeno nelle feci e urine!)
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Ittero post-epatico
Caused by an obstruction of the biliary tree
Plasma bilirubin is conjugated, and other biliary metabolites, such as bile acids accumulate in the plasma
Characterized by pale colored stools (absence of fecal bilirubin or urobilin), and dark urine (increased conjugated bilirubin)
In a complete obstruction, urobilin is absent from the urine
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Ittero epatocellulare o intraepatico
• Difetti di captazione a livello epatico– Farmaci– Danno epatocellulare (epatite, alcool, etc)
• Difetti di coniugazione della bilirubina– Congeniti
• Ittero fisiologico del neonato• Sdr Gilbert
– Acquisiti• Farmaci• Malattie epatiche
• Alterata secrezione bilirubina– Danno epatocellulare (epatiti, cirrosi. etc.)
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Sindrome di Gilbert (tipo I)
Ittero fisiologico dei neonatied ittero dei prematuri
Ittero epatocellulareDIFETTO DI CAPTAZIONE
Ittero familiare neonatale di Lucey-Driscoll Ittero di Israels Ittero da latte materno Porfiria congenita Ittero fisiologico dei prematuri Talassemia Ittero da farmaci Anemia perniciosa
Ittero di Crigler-Najjar (tipo II) o Sindrome di Gilbert (tipo II)
ECCESSO DI BILIRUBINA ERITROPOIETICA
Ittero di Crigler-Najjar (tipo I) Anemie emolitiche
Ittero epatocellulareECCESSO DI EMOCATERESI
DIFETTO DI ATTIVITÀGLUCURONIL-TRANSFERASICA
ECCESSO DI PRODUZIONE
BILIRUBINA INDIRETTA: aumento
Colangite sclerosante
Atresia biliare
Calcolosi intraepatica sistemica
Colangiocarcinoma
OSTRUZIONE VIE BILIARIINTRAEP. MAGGIORI
Compressioni estrinseche (ca. del pancreas)
Colestasi intraepatica ricorrente benigna Cisti
Epatite cronica attiva colestatica Calcolosi
Epatite subacuta colestatica Neoplasie
Epatite acuta colestaticaOSTRUZIONE VIE BILIARI EXTRAEP.
Cirrosi epatica comune (fase colestatica)COLESTASI EXTRAEPATICA
Cirrosi biliare primitiva
Colestasi iatrogena Ittero di Dubin-Johnson
Colestasi postoperatoria Ittero di Rotor
Colestasi gravidica Ittero epatocellulare
COMPROMISSIONE COMPLESSOEPATOCITA-CANALICOLO-DUTTULO-DOTTI
Ittero da sostanze esogene (mezzi di contrasto, farmaci)
COLESTASI INTRAEPATICADIFETTO DI ESCREZIONE DEL PIGMENTO BILIARE NEL CAPILLARE BILIARE
BILIRUBINA DIRETTA: aumento
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Urine
Bilirubina v.n. 0.02 mg/dl
La bilirubina idrosolubile è solo quella coniugata
↑ bilirubina: urine giallo-verdastre
Urobilinogeno v.n. 0.5-2.5 mg/24 ore
↑ urobilinogeno: urine normali
Fegato - test essenziali
Bilirubina (totale e frazionata)
Enzimi: aminotransferasi (AST, ALT), fosfatasi alcalina (ALP), gamma-glutamiltranspeptidasi (GGT)
Proteine plasmatiche: albumina, globuline
Fattori della coagulazione: PT, PTT
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POST-EPATICOEPATICOPRE-EPATICO
ChiareScure o chiareScureFECI
SiPossibileNoPRURITO
N/↓↓NALBUMINA
NLDH
N/NGT- ALP
N/AST- ALT
N/↓↓/UROBILINOGENO URINE
(urine scure) (urine scure)NBILIRUBINA INDIRETTA
N/ N/ BILIRUBINA INDIRETTA
NBILIRUBINA DIRETTA
Diagnosi differenziale itteri