Patologia del Sistema nervoso centrale. Considerazioni generali sulla patologia del SNC Specifiche...
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Patologia delSistema nervoso
centrale
Considerazioni generali sulla patologia del SNC
Specifiche aree del cervello controllano la funzionalità dei vari distretti corporei: piccole lesioni nel cervello possono avere importanti ripercussioni nell’organismo.
Il cervello ha limiti inespansibili (scatola cranica): l’edema ha conseguenze molto più gravi che in un altro organo.
Tra le attività cerebrali c’è il controllo di funzioni fondamentali per la sopravvivenza, quali la respirazione, la temperatura corporea, la pressione arteriosa, l’attività cardiaca.
Alterazioni emodinamiche• Ipossia-ischemia
– Difetto di ossigenazione– Eccesso di glutammato (eccitotossicità)– Riperfusione (radicali liberi)
• Infarto– Lesione aterosclerotica (trombosi)– Embolia
• Emorragia– Ematoma epidurale
• Traumatico: rottura di un’arteria meningea– Ematoma subdurale
• Traumatico: rottura delle vene a ponte tra dura ed aracnoide– Subaracnoidea
• Rottura di un aneurisma dei vasi della base cranica (circolo di Willis)– Parenchimale: rottura di un vaso nel parenchima cerebrale
• Ipertensione + aterosclerosi
Emorragia subaracnoidea
Emorragie intracranicheEmatomaepidurale
Ematomasubdurale
Emorragia intraparenchimale
Malattie neurodegenerative
caratterizzate da “protein misfolding”
Protein misfolding =alterato ripiegamento
Modificazione della struttura secondaria della proteina, che ne facilita l’aggregazione.
Malattia di Alzheimer amiloideEncefalopatie spongiformi PrPsc
Parkinsonismo-sinucleinaMalattia di Huntington huntingtina
Alois Alzheimer
Über einen eigenartigen schweren Krankheitsprozess der Hirnrinde*.
Zentralblatt für Nervenkrankheiten, 1906, 25: 1134.
*Su un’ insolita, grave patologia della corteccia cerebrale
• Donna di 51 anni• Deterioramento progressivo della memoria• Deterioramento progressivo del linguaggio• Alterazione delle capacità cognitive• Alterazioni del comportamento• Istopatologia: depositi intracellulari ed
extracellulari di materiale argirofilo.
Malattia di Alzheimer:patologia multifattoriale nella
cui genesi hanno un ruolo rilevanti fattori genetici
• Forma più frequente di decadimento mentale dell’individuo adulto-anziano
• Quarta causa di morte nel mondo occidentale
• Prevalenza: 5% 65 anni» 30% 80 anni
Area limbica (archipallium):
IppocampoAmigdala
Quadro istopatologico
•Placche neuritiche•Degenerazione neurofibrillare (neurofibrillary tangles)•Microangiopatia•Perdita di sinapsi
Placche neuritiche
Deposizione di sostanza amiloideNeuriti distroficiAttivazione microgliale ed astrocitaria
A = Astrociti attivati
A
A
A
A
amiloide
Peptidi di 40 o 42 aminoacidi, derivanti dalla proteolisi della proteina APP (A Precursor Protein), che si aggregano e formano oligomeri, protofibrille e fibrille.
APP
Proteina transmembrana altamente conservata nella filogenesi.
Il frammento secretorio ha proprietà neuroprotettive, neurotrofiche (forse) e favorisce l’adesione cellulare.
Processazione dell’ APP
• Due sequenze proteolitiche– alfa-secretasi
• grosso frammento solubile • membrana plasmatica• inibisce l’amiloidogenesi
– beta secretasi + gamma secretasi • frammento beta amiloide• comparto endocellulare
DJ Selkoe, Physiol Rev 2001
Schema dell’APP e dei suoi principali metaboliti
I peptidi amiloidei tendono ad acquisire una struttura secondaria
modificata (formazione di sheet )
• induce l’aggregazione della proteina• aumenta la liposolubiltà (esponendo regioni
idrofobiche)• determina la formazione di canali ionici, Ca++-
permeabili (forse)=
neurotossicità
Degenerazione neurofibrillare
(neurofibrillary tangles)•Accumuli di materiale filamentoso che occupa la maggior parte del corpo neuronale.•Al microscopio elettronico: filamenti appaiati elicoidali (paired helical filaments), di circa 10nm di spessore, con un periodo caratteristico di circa 160 nm. Presenti anche filamenti dritti.
Wille et al., 1992; Schweers et al., 1995; Kampers et al., 1996; Friedhoff et al., 1998a and b.; von Bergen et al., 2000; Barghorn et al., 2000; von Bergen et al., 2001
Paired helical filaments
MAP-2
Tau
Neurofibrillary tangles=
Tau iperfosforilata
Serin-treonin kinasi FosfatasiMAPK PP2-AGSK-3 PP2-BCdc-2
Disassemblaggio dei microtubuli
Danno neuritico, alterato trasporto assonale, danno sinaptico
Tauisti / apptisti
Dalla genetica alla patogenesi dell’AD
AD sporadico (frequente) e AD familiare (raro), in cui la malattia si trasmette in maniera autosomica dominante.
A parte l’età di insorgenza e l’andamento clinico, le due forme sono fenotipicamente indistinguibili.
Genetica dell’Alzheimer
Cromosoma Difetto Fenotipo
21 Trisomia Aumento di A
21 Mutaz ione inAPP Aumento di A
19 Polimorfismo A 4poE Aumento di pla cche e depositivascolari
14 Mutaz ionepresenilina 1 Aumento di A
1 Mutaz ionepresenilina 2 Aumento di A
Trisomia 21 “gene dosage effect”
aumento di produzione di APP e quindi di A
Genetica dell’Alzheimer
Cromosoma Difetto Fenotipo
21 Trisomia Aumento di A
21 Mutaz ione inAPP Aumento di A
19 Polimorfismo A 4poE Aumento di pla cche e depositivascolari
14 Mutaz ionepresenilina 1 Aumento di A
1 Mutaz ionepresenilina 2 Aumento di A
Mutazioni del gene per l’APP
•Prima causa genetica ad essere identificata.•Estremamente rare (meno di trenta famiglie in tutto il mondo).•Le mutazioni interessano sempre zone vicine ad i siti di clivaggio delle secretasi.•Topi transgenici per il gene mutato dell’APP sviluppano un malattia per molti versi sovrapponibile all’AD.
Genetica dell’Alzheimer
Cromosoma Difetto Fenotipo
21 Trisomia Aumento di A
21 Mutaz ione inAPP Aumento di A
19 Polimorfismo A 4poE Aumento di pla cche e depositivascolari
14 Mutaz ionepresenilina 1 Aumento di A
1 Mutaz ionepresenilina 2 Aumento di A
Mutazione dei geni per le preseniline
Identificazione di un gene sul cromosoma 14 ed uno, omologo, sul cromosoma 1: Presenilina 1 e Presenilina 2.Causa più frequente dell’AD familiare ad insorgenza precoce.
Ruolo delle preseniline
• Funzionalità di meccanismi di trasduzione del segnale (Notch)
• Mantenimento della omeostasi del calcio
• Sopravvivenza e funzionalità neuronale
Ruolo delle preseniline nell’AD
• Indispensabili nella processazione dell’APP mediata dalla -secretasi;– Partecipano all’azione enzimatica come unità catalitica– Regolano il traffico proteico, contribuendo
all’interazione dei componenti del complesso secretasico.
• Mutazione: acquisizione di funzione• Iperfosforilazione di tau
• Ruolo nell’apoptosi • Alterata omeostasi del calcio
Genetica dell’Alzheimer
Cromosoma Difetto Fenotipo
21 Trisomia Aumento di A
21 Mutaz ione inAPP Aumento di A
19 Polimorfismo A 4poE Aumento di pla cche e depositivascolari
14 Mutaz ionepresenilina 1 Aumento di A
1 Mutaz ionepresenilina 2 Aumento di A
Apolipoproteina E• Lipoproteina plasmatica che attraversa la barriera emato-
encefalica e trasporta il colesterolo nell’encefalo.• Proteina caratterizzata da polimorfismo genetico: gli
omozigoti per l’allele dell’ApoE4 presentano– aumentato rischio di AD– diminuzione dell’età di esordio della malattia
• L’ApoE influenza la composizione dei lipid rafts di membrana, microdomini funzionali della membrana plasmatica (enzimi, proteine di trasporto, recettori).
Danno neuronale
•Displasia neuritica•Iperfosforilazione di tau•Perdita di sinapsi•Morte neuronale (apoptosi)
Danno neuronale da A
•Alterazione di un “signal transduction pathway” (attivazione di kinasi ecc)•Produzione di specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto (apoptosi?)•Alterazione dell’omeostasi del calcio•Aumentata suscettibilità all’eccitotossicità
Oligomeri fibrille
• Nel processo di aggregazione, le specie realmente dannose sarebbero gli oligomeri, mente le fibre avrebbero un ruolo protettivo
• La placca amiloide: epifenomeno
AD: altri fattori di rilevanza patogenetica
• Colesterolo• Metalli• Estrogeni• Ciclo cellulare• Infiammazione (microglia, astrociti)
Colesterolo
• Studi epidemiologici dimostrano un’associazione tra ipercolesterolemia ed AD
• Le statine, farmaci che inibiscono enzimi coinvolti nella sintesi del colesterolo, riducono il rischio di AD
• Il colesterolo modula la processazione dell’APP
Estrogeni
• Le donne in terapia sostitutiva post-menopausale presentano un rischio minore di AD
• I trials terapeutici con estrogeni non hanno però dati risultati conclusivi
Ciclo cellulare
• I neuroni, cellule post-mitotiche in G0, sarebbere forzate a rientrare nel ciclo cellulare.
Apoptosi
• Espressione di proteine del ciclo cellulare nel tessuto cerebrale in corso di AD
Encefalopatie spongiformi trasmissibili
• Umane– Malattia di Creutzfeldt-Jacob
• Classica• Nuova variante
– Kuru– Sindrome di Gerstmann-Straussler-Scheinker– Insonnia familiare fatale
• Animali– Scrapie della pecora, della capra e del muflone – Encefalopatia spongiforme bovina – Encefalopatia trasmissibile del visone – Malattia del dimagrimento cronico del cervo– Encefalopatia spongiforme dei bovidi selvatici – Encefalopatia spongiforme del gatto e dei felidi
• Eziologia– Prioni: proteine “infettive”, unici agenti infettivi conosciuti privi
di acidi nucleici
• Patogenesi– Modificazione conformazionale della PrPc (ricca di eliche) in
PrPsc (ricca in sheets): è in grado di indurre la stessa conformazione nelle proteine omologhe.
• Istopatologia– Alterazione spongiforme della corteccia– Astrocitosi– Occasionale deposizione di placche amiloidi, specie nella nuova
variante
• Epidemiologia– Sporadica: modificazione della PrP apparentemente
spontanea• Malattia di Creutzfeldt-Jacob , classica
– Genetica: si eredita un gene mutato della PrP, che si modifica si modifica più rapidamente
• Malattia di Creutzfeldt-Jacob classica (15%)• Sindrome di Gerstmann-Straussler-Scheinker• Insonnia familiare fatale• Scrapie della pecora, della capra e del muflone
– Infettiva: • Per ingestione di materiale infetto
– Malattia di Creutzfeldt-Jacob, nuova variante – Encefalopatia spongiforme bovina – Kuru (Papua-Nuova Guinea)
• Per trasmissione materno fetale – Scrapie della pecora, della capra e del muflone
Degenerazione spongiforme nella scrapie
Kuru. Placche (P) associate a spongiosi (frecce)
P
P
Malattia di ParkinsonDegenerazione dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra e nel locus coeruleus– Eziopatogenesi
• Stress ossidativo• Formazione di aggregati proteici ( sinucleina)• Alterazione del sistema ubiquitina-proteasoma
– Istopatologia • Depigmentazione• Inclusioni citoplasmatiche (corpi di Lewy)
– Sintomatologia• Rigidità muscolari• Amimia• Disturbi della postura e della deambulazione• Rallentamento dei movimenti• Tremori
Neurone dopaminergico della substantia nigra, in EE a sn eimmunomarcato per l’-sinucleina, a dx.
Malattia di Huntington
• Malattia ereditaria, progressiva, fatale, caratterizzato da movimenti involontari (corea) e da demenza.
• Tratto autosomico dominante• Si manifesta in genere nell’età adulta• Mutazione nel gene della huntingtina (cromosoma 4), in cui la
tripletta per la glutammina (citosina-adenina-guanina, CAG) è anormalmente espansa.
• Più numerose le triplette, più precoce l’età di esordio• Patogenesi ancora poco chiara: forse una mutazione con
“gain of function”. • Atrofia del caudato, del putamen e del pallido.
Malattia di Huntington. Perdita di neuroni e gliosi nelnucleo caudato.
Malattia di Huntington. Inclusi intranucleari