Bobler blod og vev Patogenesen ved trykkfallssyke

Jan Risberg

Innhold

● Historie ● Klassifisering ● Histopatologiske studier – TFS ● Lokalisering av fri gass ● Biologiske effekter av gassbobler

Hva er TFS?

● Sykdom som oppstår etter trykkreduksjon (dekompresjon) – Hos

● Dykkere ● Besetningsmedlemmer luftfartøy ● Andre eksponert for trykkforandringer

– Årsak ● Gassbobler ● Sekundære kaskadereaksjoner

Målorganer ●  Muskel/skjelettsystem (“Bends”) ●  Hud ●  Lymfatisk system ●  Nervesystemet

–  CNS –  PNS

●  Hjerte/lunger (“Chokes”) ●  Hørsels/balanseorgan (“Stagger”)

Målorgan ved TFS

● CNS – Ryggmarg

● 2% av CNS vekt ● 1.5% av CNS gjennomblødning ● 70-80% av all nevrologisk TFS

– Hjerne

Risiko for TFS

● Risiko for TFS –  3-5/10 000 (alle gjennomførte dykk) –  3-5/1 000 dykk (anlegg/off-shore) –  3-5/100 dykk (vitenskapelig

kontrollerte dykk)

Overmetning

Dive 30 msw/40 minDecompression 5min@6msw and 15min@3msw

Time (min)-20 0 20 40 60 80

P (B

ar)

0

1

2

3

4

5 Blood T(1/2)=5 minT(1/2)=20 minT(1/2)=80 minAmbient pressure

Time (min)0 20 40 60 80

Rel

ativ

e su

pers

atur

atio

n (%

)

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Dep

th (m

sw)

0

5

10

15

20

25

30

35

Stille bobler (film)

Provoserende forhold ●  Brudd på dekompresjonsprosedyrer

–  Dekompresjonsstopp –  NB! Oppstigningshastghet

●  Annet: –  Alder (Lite humandata, hovedsakelig

trykkluftarbeid og hypobar eksponering) –  Fedme (Gris: gode data. Menneske: Mangelfulle

data) –  Fysisk form/kondisjon (Gris: gode data) –  Vind/kulde (Ett epidemiologisk studie som viste

korrelasjon mot værforhold) –  Patent foramen ovale

Provoserende forhold

●  Carturan et al, J Appl Physiol 2002;93:1349-56 –  50 frivillige dykkere –  To gjentatte dykk. #1: 35 m/25 min 9 m/min, #2 25 m/

25 min 17 m/min –  ”Mikrobobler” (VGE) korrelert

●  Oppstgningshastighet ●  Alder ●  Fedme ●  VO2 maks (neg korrelasjon)

TFS Dose, respons og effekt ●  Miljødose:

–  Dybde/tid profil/integral, oppstigningshastighet, ppO2, inert gasser, inert gasskift ++

●  Biologisk dose: –  Ukjent

●  VGE, AGE, In situ ekstravaskulær gass ●  Biologiske kaskadereaksjoner

●  Dose-respons/Dose-effekt –  For det meste ukjent

TFS - Histologiske forandringer

●  Ryggmarg-Akutte forandringer (humant) –  Hvit substans>Grå substans –  Oppløsning av hvit substans –  Petekkiale blødninger i hvit

substans –  (Lakuner) –  (Stuvning av epidurale vener) –  (Plateaggregering rundt

gassbobler)

Cerebral TFS, hund, R. Pearson In Bridgewater et al 1991

TFS – Histologiske forandringer

●  Eksperimentell TFS (geit, hund, rotte) – Forandringer I ryggmarg: –  Akutt:

●  Ekstravaskulære gasslommer (SOL)

●  Myelinskade –  Subakutt

●  Blødning (hvit>grå substans) ●  Myelin degenerering ●  Nekrose/Gliose

Spinal TFS, hund Francis et al 1989

TFS – Histologiske forandringer

● Hjerne – akutte forandringer (menneske) – Kasuistiske undersøkelser – Stuvning – Petekkiale blødninger i hvit

substans –  Infarkt/Nekrose

TFS – Histologiske forandringer

●  Skjelett/muskulatur: –  Ikke beskrevet

●  Infarkt/bennekrose

–  Fri gass i synnovialledd: ●  Vanligvis ingen symptomer

●  Hud –  Mikrovaskulære forandringer,

blødning

TFS i hud Buttolph et al 1998

Vaskulær stuvning, vaskulitt, perivaskulært ødem, perivaskulær leukocytt-infiltrasjon

Patogenesen ved TFS

● Bobleskader (fri gass) – Mekaniske effekter

● Strukturelle vevsskader ● Kompresjon, vaskulær insuffisiens

● Sekundære effekter – Cellulær aktivering – Humoral aktivering

Lokalisering av fri gass

●  Intravaskulær – Arteriell – Kapillær – Lymfatisk – Venøs

● Ekstravaskulær – autokton ● Paradoks/sekundær arteriell

gassemboli

Dannelse av arterielle gassbobler

●  Sekundære gassbobler: –  Intrakardiale shunter (PFO)

●  Venøs gassemboli (VGE)

–  Transpulmonale shunter –  Pulmonalt barotraume

●  8-10 kPa transthorakalt trykk

TFS Paradoks gas emboli

– Meta-analyse, 3 studier (Bove 1998)

● Prevalens av PFO i dykkere behandlet for TFS.

– Nyere studier: OR 3-5 All TFS Type II TFS P (TFS+/PFO+) 0.00053 0.00047 P(TFS+/PFO-) 0.00028 0.00019 Odds-ratio 1.93 2.52 P-verdi <0.001 <0.001

PFO og TFS

● Dykkere med PFO – Øket risiko for

● Nevrologisk TFS ● Hud TFS

● Også uten “provoserende” dykkeprofil

● Risiko relatert til størrelse av PFO

Hvor lenge kan bobler forbli i vevet?

●  Undersøkt av Hyldegaard and Madsen 1989,1991 og1994 –  Injeksjon av gassbobler I bukfett,

ryggmarg, muskel og sene: ●  Fett >4t ●  Ryggmarg, hvit substans > 4 t ●  Sene > 6t

●  Gass i vevet kan bli demonstrert med ultralyd 1-3 døgn etter metningsdykk

Biologiske virkninger av gassbobler

Cellulære effekter ●  Blodplater

–  In vitro: Gassbobler aktiverer plater (Thorsen 1986). Godt dokumentert.

–  In vivo: Motstridende funn, men tendens til thrombocytopeni etter dykking og eksperimentell TFS (Smith 1978, Philp 1971, Boussuges 1998, Pontier 2008)

–  In vivo: Ingen beskyttende effekt av thromocytopeni på TFS, men dextran beskytter mot thrombocytopeni (Clark 1969)

Biologiske effekter av gassbobler Cellulære effekter

●  Leukocytter –  Granulocytt:

●  Aktiveres (Philp 1972) ●  Sekvestrering ved TFS hos rotter (Martin 2002) ●  Svekkes ved HBO

–  Farmakologisk leukopeni svekker symptomene ved AGE (Helps 1991, Martin 2002)

●  Erythrocytter –  Roleaux dannelse (Wells 1971)

Biologiske effekter av gassbobler Humorale reaksjoner

●  Komplementaktivering: –  Positivt korrelert til bobler/dekompresjonsstress:

●  In vitro (Bergh 1993) ●  In vivo – metningsdykk (Stevens 1993)

–  Negativt korrelert ●  In vivo – luftdykk (Pekna&Ersson 1996)

–  Ingen korrelasjon ●  In vitro og in vivo (Shastri et al 1998)

–  Komplement effekter: Inflammasjon, histamin frigjøring, transkapillær permeabilitet ↑

Biologiske virkninger av gassbobler

Humorale reaksjoner ●  Komplementaktivering (forts):

–  Effekter av dekomplementering: ●  Kanin: DCI ↓ (Ward 1990) ●  Rotte: DCI ~ (Broome 1994)

●  Annen aktivering: –  Fibrinolyse??

●  Ingen forbrukskoagulopathi observert hos pasienter med TFS (Boussuges 1998)

–  Kininer (Smerte) –  Denaturering av lipoproteiner

Biologiske effekter av gassbobler Effekter på organsystemer ●  Endothel

–  Permeabilitet ↑ –  Brudd i blod-hjerne barrieren (0-3 t)

●  Marsvin, kanin, hund: +, Rotte: +/- ●  Direkte (mechanisk) effekt av gass? ●  Indirekte skade (kaskadereaskjon)?

●  Lunge –  Leukocytt infiltrasjon –  Diffusjonskapasitet ↓

Endothelskade

Nossum et al 1999. Lungearterie, gris. Heliox metning, 40 m, 2t lineær dekompresjon

Kontroll Eksponert

Beskyttende effekt av trening ●  Beskyttende effekt av trening?

–  Wisløff 2001 ●  52 rotter eksponert for 7 Bar (luft)

–  Utrente og trent i 1d, 2u eller 6u –  VGE målt med ultralyd etter dekompresjon –  Trening beskyttet mot VGE og reduserte TFS og mortalitet

•  1d trening beskyttet like mye som 6u trening mot både TFS og VGE –  Dujic et al 2004

●  Tilsvarende observasjon (VGE) gjort ved us av 12 menn etter dykk til 18 m/80 min m/u 45 min trening 24t før dykk

–  Loset et al 2006 ●  Trening 30 min før dykk opphever beskyttende effekt av trening 20t før

dykk (VGE, rotte)! –  Blatteau et al 2011

●  Trening 1t før dykk reduserte forekomst av VGE, synes assosiert (positivt!) med lettgradig dehydrering

Beskyttende effekt av trening - status

● Status – humanforsøk/VGE – De fleste studier peker på at fysisk

aktivitet 2t og 24t før dykking vil redusere forekomst av VGE etter dykk

– Lavintensitets trening (sykling) 2t før dykking øker forekomst av VGE

– Sammenheng mellom tidspunkt for fysisk aktivitet, type aktivitet og sammenheng med fysisk form/treningsaktivitet er uavklart

Beskyttende effekt av NO

●  NO mulig/sannsynlig del av patogenesen ved TFS –  Nitroglycerin (NG) gitt til

●  Gris før metningsdekompresjon reduserer VGE (Møllerløkken et al 2006)

●  Menneske før dykk reduserer VGE (Dujic et al 2006) –  Inhibering av NOS øker VGE og dødelighet etter

simulerte dykk hos rotter (Wisløff 2003) –  Sidenafil (øker cGMP) gitt til rotter før dykk øker

forekomst av TFS og platetap (men uendret VGE) hos rotter (Blatteau 2013)

Andre mekanismer

● Badstue 1t før dykk reduserer VGE hos menneske (Carturan 2010) (NO? HSP?)

● Helkroppsvibrabsjon 1t før dykk reduserer VGE hos menneske (Germonpre 2009)

● Normobar oksygenpusting før dykk reduserer VGE – også etter repetert dykking (Castagna 2009)

Sammendrag ●  Primær gassdannelse

–  Ekstravaskulær (ryggmarg) ●  Myelinskade ●  Ischemi

–  Arteriell ●  Endothelskade ●  Ødem, brudd i blod-hjerne barrieren ●  Ischemi

–  Venøs ●  Venøst infarkt

Sammendrag (2)

● Sekundære (kaskade) reaksjoner: – Hemokonsentrasjon,

thrombocyttaktivering – Leukocytt aktivering – Komplement aktivering? – Aktivering av det fibrinolytiske

system? – Frigjøring av anafylatoksiner

Sammendrag (3)

●  Inter- og intra-individuelle forhold –  Hovedsakelig ukjent

●  PFO ●  Alder? Kjønn? Vekt? BMI? Fysisk yteevne? ●  (Okkult) Lungeskade, røyking ●  Komplementaktivering ●  ”Boblekjerner” ●  +++++

Patogenesen ved TFS Konklusjoner

● TFS er en systemsykdom ● Få organsystemer har blitt

systematisk undersøkt ● Det er nødvendig med initial fri

gassdannelse ● Fri gass aktiverer cellulære

elementer og humorale systemer