Patofisiologi Degenrasi Neuron Setelah Cedera Otak Traumatis

Abstrak

Kondisi neuropatologis akut, termasuk trauma otak dan tulang belakang,

merupakan penyebab utama kematian dan cacat di seluruh dunia, terutama pada

anak-anak dan dewasa muda. Penyebab cedera tulang otak dan tulang belakang

termasuk kecelakaan mobil, kecelakaan selama kegiatan rekreasi, jatuh dan

tindakan kekerasan . Di Amerika Serikat saja, sekitar 1,7 juta orang setiap tahun

mencari perawatan medis untuk cedera kepala. Sekitar 52.000 dari pupulasi ini

akan mengalami kematian, sementara jumlah yang sama akan muncul dengan

cacat fungsional permanen. Mengingat prevalensi tinggi kondisi patologis akut ini

di seluruh dunia, penelitian tentang mekanisme yang mendasari kerusakan sistem

saraf pusat sangatlah penting . Saat ini, sejumlah model eksperimental gangguan

saraf akut telah dikembangkan dan mekanisme kematian jaringan telah diselidiki.

Mekanisme ini mencakup peristiwa patologis baik primer maupun sekunder yang

berkontribusi terhadap kerusakan jaringan dan gangguan fungsional.

Mekanisme patologis sekunder utama meliputi eksitotoksisitas,

ketidakseimbangan ion, respon inflamasi, stres oksidatif dan apoptosis. Penjelasan

yang tepat tentang bagaimana kematian jaringan saraf setelah trauma otak dan

sumsum tulang belakang merupakan dasar untuk mengembangkan terapi yang

efektif untuk penyakit ini. Tinjauan ini mengevaluasi mekanisme utama kerusakan

jaringan sekunder setelah cedera otak traumatis dan tulang belakang.

Kata kunci : cedera neural akut, kematian sel, degenerasi neuron, kerusakan

sekunder.

Pendahuluan

Kondisi neuropatologis akut, termasuk trauma otak dan tulang belakang,

adalah penyebab utama kematian dan disabilitas di seluruh dunia, terutama pada

anak-anak dan dewasa muda, dan merupakan penyebab kematian paling umum

ketiga di Eropa dan Amerika Serikat (AS), setelah kanker dan penyakit

kardiovaskular. Setiap tahunnya di Amerika Serikat, lebih dari 1,7 juta orang

mencari perawatan medis dengan beberapa jenis cedera kepala atau tulang

belakang. Sekitar 52 000 orang akan mengalami kematian, sementara jumlah yang

sama menderita cacat fungsional permanen, yang biasanya membutuhkan

perawatan medis intensif dan spesialis yang berkepanjangan. Penyebab utama

cedera otak traumatis (TBI) di Amerika Serikat terkait dengan senjata api,

kecelakaan mobil, kegiatan rekreasi dan jatuh

Di Inggris , sekitar 500 000 pasien dirawat di rumah sakit dengan cedera

kepala dan leher ringan sampai parah setiap tahunnya, dengan 35% kasus pada

akhirnya mengakibatkan kematian. Insiden trauma otak dan korda spinalis sekitar

tiga kali lebih besar dari gangguan skizofrenia, mania dan panik . Di Australia ,

beban seumur hidup kasus baru cedera otak dan tulang belakang telah

diperkirakan sebesar 10,5 miliar dolar Australia pada tahun 2008. Di Amerika

Serikat, biaya tahunan cedera otak traumatis telah diperkirakan sekitar 60 miliar

dolar. Biaya seumur hidup untuk orang dewasa muda di Amerika utara yang

menderita cedera tulang belakang yang parah adalah sekitar tiga juta dolar. Di

Amerika Latin dan Karibia , TBI juga muncul sebagai masalah kesehatan

masyarakat yang kritis. Mengingat prevalensi tinggi kondisi patologis akut ini di

seluruh dunia dan beban sosio-ekonomi yang terkait yang disebutkan di atas,

maka penelitian mengenai mekanisme yang mendasari kerusakan sistem saraf

pusat (SSP) sangatlah penting.

Salah satu peristiwa yang paling signifikan terkait dengan TBI

didefinisikan sebagai degenerasi neuronal sekunder (SND). SDN terdiri dari suatu

kaskade peristiwa destruktif yang dapat mempengaruhi sel-sel yang tidak atau

hanya sedikit terpengaruh oleh trauma awal. Cedera neuronal primer menginduksi

proses degenerasi segera dan kematian sel melalui gangguan mekanik jaringan

saraf, dengan pelepasan mediator kimia terhadap lingkungan ekstraselular yang,

mempengaruhi sel-sel disekitarnya yang pada awalnya terhindar oleh cedera

primer, mempromosikan kematian sel lebih lanjut. Lesi primer menginduksi

modifikasi struktural pada sawar darah-otak (BBB), yang mengarah ke edema

jaringan yang terkait dengan pembengkakan sel-sel neuronal dan glial. Selain itu,

cedera addisional neuron mungkin terjadi pada saat substansi-substansi berbahaya

ini bertahan di lingkungan ekstraselular. Tingkat kerusakan saraf sekunder

proporsional dengan perluasan/ekstensi cedera awal, sehingga lebih kuat dan lebih

lama cedera primer terjadi, maka akan menjadi semakin intens pelepasan mediator

SND. Peristiwa ini terjadi secara bersamaan, sehingga pada beberapa kondisi,

regio yang sama memproses degenerasi sel-sel melalui degenerasi neuronal

primer, dan juga sel-sel neuronal yang tetap intak, yang terhindar dari stimulus

primer yang agresif.

Banyak bukti menunjuk akan partisipasi beberapa faktor kunci dalam

patofisiologi SND setelah trauma otak/cedera tulang belakang. Di antaranya,

eksitotoksisitas, respon inflamasi dan stres oksidatif tampaknya banyak terlibat

dalam kematian jaringan. Tinjauan ini mengevaluasi mekanisme umum kerusakan

jaringan sekunder setelah cedera otak traumatis dan tulang belakang.

Eksitotoksisitas setelah cederal neural traumatis

Dalam sistem saraf mamalia terdapat beberapa substansi yang bertindak

sebagai neurotransmiter, baik dengan fungsi eksitatorik ataupun dengan fungsi

inhibitorik. Glutamat, neurotransmiter eksitatorik otak yang utama, secara

fisiologis terdapat dalam konsentrasi kecil. Respon post-sinaptiknya dicapai

melalui aksi farmakologik ionotropik dan metabotropik reseptor-reseptor dengan

sifat-sifat yang berbeda. Reseptor metabotropik yang digabungkan dengan sistem

yang melibatkan partisipasi protein G, bekerja melalui pelepasan second

messenger yang mengakibatkan mobilisasi saluran kalsium dalam membran sel.

Reseptor glutamatergik ionotropik diklasifikasikan lebih lanjut menjadi tiga

subtipe menurut agonis selektifnya: N-methyl-D-aspartates (NMDA), suatu asam

amino-3-hidroksil-5-metil-4-isoxazole-propionate (AMPA) dan asam kainic

(Kainato). Masing-masing merupakan kanal ion yang diaktifkan oleh glutamat,

dan mungkin bersifat permeabel terhadap ion-ion natrium, kalium dan kalsium

Dalam kondisi-kondisi fisiologis, konsentrasi gluta mat ekstraseluler diatur

melalui mekanisme-mekanisme yang melibatkan enzim-enzim dan pengangkut-

pengangkut di dalam sel-sel neuron dan glia. Namun, selama kondisi patologis,

termasuk dalam cedera traumatis otak dan korda spinalis dan pada kondisi

iskemia, mekanisme-mekanisme ini menjadi tidak efektif dalam menjaga

konsentrasi fisiologis glutamat di dalam jaringan neural. Sebagai akibatnya,

konsentrasinya menjadi lebih tinggi di banding konsentrasi fisiologisnya yang

dapat ditoleransi oleh jaringan, yang menginduksi kerusakan sel melalui

fenomena yang didefinisikan sebagai eksitotoksisitas, suatu istilah yang

digunakan untuk mendefinisikan kemampuan glutamat dan agonisnya untuk

memediasi kematian neuronal.

Tingginya konsentrasi glutamat ekstraseluler yang diinduksi oleh cedera

traumatis dalam sistem saraf mengakibatkan aktivasi reseptor-reseptor ionotropik

glutamatergik dan, sebagai akibatnya, terjadi disfungsi pompa natrium/kalium

dengan masuknya ion natrium dan klorida yang mengarah pada peningkatan

serapan air, yang menyebabkan peningkatan volume sel. Masuknya kalsium dapat

memicu peningkatan konsentrasi sekunder intraseluler kalsium. Influks ini atau

pelepasan simpanan ion intraseluler dapat meningkatkan kadar kalsium seluler,

sehingga melebihi kapasitas mekanisme-mekanisme regulatorik sel itu sendiri.

Peristiwa ini dapat menyebabkan gangguan metabolik, dengan akibatnya terjadi

aktivasi berbagai enzim protease, lipase, fosfatase dan endonuklease yang secara

langsung merusak struktur selular, menginduksi pembentukan radikal bebas yang

pada gilirannya dapat memediasi kematian sel, yang pada akhirnya mengarah ke

penurunan fungsional dari jaringan yang terkena.

Stress oksidatif da cedera neural traumatis

Stres oksidatif merupakan salah satu atribut patologis utama selama

kondisi patologis, termasuk di antaranya lesi traumatik Stres oksidatif yang

dihasilkan oleh pembentukan sejumlah besar derivat/turunan dari reactive oxygen

species (spesies oksigen reaktif [ROS]) selama kondisi patologis, yang dapat

menyebabkan degradasi protein, lipid dan asam nukleat (33), yang menyebabkan

kematian sel melalui nekrosis atau apoptosis

Ketika jumlah ROS melebihi kadar normalnya, dapat berkontribusi dalam

penurunan sembarang (nos-selektif) integritas struktural dan fungsional dari sel,

dan modifikasi DNA seluler, protein dan lipid. Namun demikian, sel-sel memiliki

berbagai mekanisme antioksidan untuk pertahanan dan perbaikan terhadap aksi

ROS yang dihasilkan selama metabolisme anaerobik otak. Dalam beberapa

situasi, bagaimanapun, sistem ini gagal, menyebabkan stres oksidatif di mana

produksi oksidasi ROS menekan pertahanan tubuh karena disfungsi dalam

keseimbangan produksi prooxidan dan radikal bebas

Di antara ROS yang dihasilkan setelah trauma akut dan dengan sifat

merusaknya pada jaringan otak, oksida nitrat (NO) adalah salah satu ROS yang

banyak diteliti. Oksida nitrat merupakan molekul yang sangat kecil dan sangat

mudah berdifusi, yang dapat bertindak sebagai neurotransmiter non-konvensional.

Oksida nitrat disintesis oleh tiga isoform yang berbeda: neuron (nNOS), endotel

(eNOS) dan yang diinduksi (iNOS). Efek fungsional atau noxious-nya terutama

ditentukan oleh konsentrasi dan identitas isoform enzimatiknya. Rendahnya kadar

NO yang dihasilkan oleh nNOS dan eNOS berhubungan dengan aktivitas-

aktivitas signalling sel NO. Sebaliknya, tingginya kadar NO yang dihasilkan oleh

iNOS bertanggung jawab dalam peningkatan kadar RNOS maupun ROS. Efek

toksik NO terutama dimediasi oleh produk-produk oksidasinya, terutama

peroksinitrit-oksidan biologis.

Inflamasi setelah lesi traumatik

Peradangan dapat didefinisikan sebagai respon pertama dari sistem

kekebalan tubuh terhadap invasi patogen atau sebagai respon terhadap perubahan

dalam homeostasis jaringan, menjaga jaringan dari agen-agen berbahaya dan

mempromosikan penyembuhan, yang umumnya bermanfaat bagi organisme,

dengan membatasi kelangsungan hidup dan proliferasi agen destruktif,

mempromosikan perbaikan jaringan dan pemulihan dan menjaga tingkat energi

yang dibutuhkan untuk kelangsungan hidup jaringan, termasuk perubahan kronis

dalam lingkungan jaringan (42). Meskipun demikian, respon-inflamasi

berkepanjangan dan eksaserbasi yang dimediasi oleh sitokin pro-inflamasi yang

secara potensial bersifat sitotoksik seperti interleukin-1 beta (IL-1b), tumor

necrosis factor alpha (TNF-a), NO dan siklooksigenase 2 (COX-2), dapat sangat

berbahaya bagi jaringan perifer maupun jaringan saraf.

Respon inflamatorik mungkin terlibat dalam mekanisme yang bertanggung

jawab untuk eksaserbasi dari SND dalam trauma otak dan cedera tulang belakang,

ditandai dengan kematian sejumlah besar sel yang dihubungkan dengan defisit

fungsional berat. Selama respon inflamasi akut pada SSP, terjadi perekrutan

netrofil dan makrofag menuju ke lokasi cedera. Mikroglia (makrofag residensial

dari SSP) memiliki peran penting selama proses ini. Setelah cedera, sel-sel

endotel mengekspresikan molekul-molekul adhesi seperti P-selectines dan E-

selectines yang berinteraksi dengan reseptor yang ditemukan dalam membran

neutrofil, mikroglia kemudian melekat pada endotel, menyeberangi dinding

pembuluh darah dan menembus parenkim sistem saraf. Mikroglia kemudian

merespon cedera dengan cepat, menarik ekstensi-ekstensinya dan mengambil

bentuk yang menyerupai amuboid. Sel-sel ini merupakan fagosit penting dalam

eliminasi debris (puing-puing/fragmen-fragmen sel yang rusak) dan pelepasan

sejumlah besar mediator pro-inflamasi.

Meskipun dengan fungsi fagositosisnya pentingnya, bukti-bukti

menunjukkan bahwa sel mikroglial berkontribusi terhadap fenomena SND pada

cedera otak traumatis dalam model in vivo dan in vitro. Sel-sel mikroglial dapat

mensintesis dan melepaskan zat berbahaya seperti NO, radikal bebas, enzim-

enzim proteolitik, TNF-a dan IL-1b. Telah dilaporkan bahwa selama cedera

eksitotoksik, sel-sel mikroglial melepaskan NO dan IL-1b, yang dapat

berkontribusi terhadap proses SND.

Kesimpulan

Kondisi neuropathologis akut merupakan penyebab utama kematian dan

cacat di seluruh dunia, dengan beban sosial ekonomi penting yang terkait.

eksitotoksisitas, respon inflamasi dan stres oksidatif adalah peristiwa yang banyak

terlibat dalam kematian jaringan setelah cedera otak traumatis. Penelitian-

penelitian yang terfokus pada mekanisme yang mendasari peristiwa ini bersifat

sangat penting dalam mengembangkan terapi-terapi yang efektif.