POBOLJŠAVA FUNKCIONISANJE I OPORAVAK JETRE

PATENTFORMULA *

Monografija proizvoda:Bolesti jetre tokom godina su u stalnom porastu i prema statističkim podacima nalaze se na petom mestu kao uzrok smrtnosti u društvu1.

Oksidativni stres se smatra osnovnim patološkim mehanizmom koji učestvuje u pokretanju i napredovanju oštećenja jetre 2,3. On izaziva stvaranje reaktivnih azotnih jedinjenja i reaktivnih jedinjenja kiseonika (RJK),kao što su vodonik peroksid (H2O2), hidroksilni radikal (OH), hidroperoksilni radikal (HOO-) i superoksidni anjon (02-), koji oštećuju ćelije jetre.

Organizam poseduje niz intraćelijskih agenasa koji ga štite od oksidativnog stresa i nastupajućeg oštećenjatkiva 4,5. To su glutation, 5-adenozil-metionin i tireodoksin, a takođe i nekoliko enzimskih antioksidanata,kao što su superoksid dizmutaza, katalaza, GSH-peroksidaza i hem-oksigenaza-1.

Poremećaj ravnoteže između oksidanata i antioksidanata u organizmu dovodi do oksidativnog stresa2.

• Infekcije (hepatitisa)• Konzumiranja alkohola• Upotrebe lekova• Industrijskih otrova• Metaboličkog sindroma• Šećerne bolesti (dijabetesa)

Oštećenje jetre može nastupiti kao rezultat1,2

Sl.1: Oksido-Redukciona homeostaza jetre5,2

Redukciona homeostazaStvaranje RJK

Lipoksigenaze

CitohromР450

Drugi antioksidansi

NADPH oksidaza

Mitohondrijski elektonski transportni lanac

EnzimiProteini

AminokiselineDrugi izvori

Eliminisanje RJK

САТ Catalase / GSH-Px Glutathione peroxidase / GSH Glutathione / GRD Glutathione reductase / NADPH Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-oxidase / ROS Reactlve oxygen specles (ROS) / SOD Superoxlde dlsmutases

Vitamin

2

Reaktivna jedinjenja kiseonika (RJK) koja oštećuju ćelije i organe, stvaraju se uglavnom u mitohondrijama i endoplazmatičnom retikulumu hepatocita posredstvom citohrom P 450 enzima5. Zato su hepatocitniproteini,lipidi i DNK među prvim ćelijskim strukturama koje su ugrožene reaktivnim jedinjenjima kiseonikai azota. Generisanje RJK takođe dovodi do promene mitohondrijskog permeabiliteta i membranskogpotencijala5 Oštećenje zahvata sve ćelije jetre, odnosno hepatocite, stelatne, endotelne i Kupferove ćelije, izazivajući ishemiju, nekrozu i apoptozu. Sve te promene dovode do izmenjene genske ekspresije i napredovanjaoštećenja jetre5.

Beta oksidacija je fiziološki proces razlaganja masnih kiselina u mitohondrijama i / ili peroksizomimana molekule acetil CoA koji se zatim uključuju u Krebsov ciklus. To stvara energiju, a čisti dobitak od svakogciklusa oksidacije je 12 molekula adenozin trifosfata (ATP)6.

Egzogeni faktori:AlkoholLekovi

VirusiUV-svetlost

Endogeni faktori: Prekomerna težina Insulinska rezistencijaOstalo

Oksidativni stres

Aktiviranje hepatalnih stelatnih ćelija

Mitohondrijska disfunkcija

Hronični hepatitis

Infiltracija imune ćelije

Hepatocelularnikarcinom

Oštećenje DNK

Lipidna peroksidacija

Steatoza

Fibroza / Ciroza

Zapaljenje

β-OKSIDACIJA Funkcionalne mitohondrije

RJKATP

RJKATP

β-OKSIDACIJA Nefunkcionalne mitohondrije

Hepatociti

Zdrava jetra Obolela jetra

3

Toksini

Visoki nivoi homocisteina u krvi (hiperhomocisteinemija) čine čoveka podložnim endotelnim oštećenjima, što se povezuje sa nekoliko tipova oboljenja, kao što su bolesti jetre, kardiovaskularnaoboljenja, neurodegenerativna oboljenja i dijabetes. Glavni ćelijski mehanizmi8 pomoću kojih Hci indukuje bolesti jetre su 1) aktivacija proinflamatornih faktora, 2) oksidativni stres, 3) stres endoplazmatskogretikuluma i 4) oštećenje DNK.

Lipidna peroksidacija7 je patološki procesoksidativne degradacije lipida kojimslobodni radikali "kradu" elektrone odlipida ćelijskih membrana. Ako se ovaj procesbrzo ne zaustavi, nastaje oštećenje ćelijskemembrane koja se sastoji uglavnom od lipida. Pored toga, proizvodi lipidne peroksidacije mogu biti mutageni ili kancerogeni.

Obično je nusproizvod konzumiranja mesaZavisi od ishrane i genetikeMože da se reciklira u metionin ili cistein pomoću folne kiseline i vitamina B.

• • •

Homocistein (Hci) je ne-proteinska aminokiselina koja se nalazi u krvi 8:

R

R R R

R

H

H

-OH

H 2O

O 2 -

OO -OOH

Endotelne ćelije

NF-кB IL-1β / IL-6 / IL-8

1.Zapaljenje (upala)

2. Oksidativni stres

3. Stres i oštećenje endoplazmatskog retikuluma

4. Oštećenje DNK, odatleapoptoza i fibroza

Hci

O 2 - NO

IRE1, ATF6

GSH Lipidna peroksidacija

O

OHHS

NH 2

Lipidni radikal

Inicijacija

Ubrzavanje

Nezasićena mast

Lipidni peroksilni radikalLipidni peroksid

4

Alkoholna bolest - nivo homocisteina je 2 puta veći od normalnog, čak i tzv. "društveno piće"(30 g alkohola dnevno) takođe povećava homocistein za 20%Masna jetra (steatoza)HepatitisInsuficijencija jetreTransplantacija jetre

•

• • ••

Steatoza jetre (SJ) 5,12,13 ili bezalkoholna bolest masne jetre je jedno od najrasprostranjenijih hroničnih oboljenja jetre sa učestalošću u zapadnim zemljama od 20% do 30%. Patogeneza SJ se zasniva na poremećenojapsorpciji, sintezi, oksidaciji i izbacivanju masnih kiselina. Taj nedostatak ravnoteže dovodi doakumulacije viška masti u jetri, pri čemu kod većine pacijenata sa steatozom jetre izostaju simptomi.

Kod oko 25% pacijenata sa SJ oboljenje se razvija u bezalkoholni steatohepatitis (NASH) koji se karakterišeupalom, hepatocelularnom naduvenošću, degenarisanjem, fibrozom i oštećenjem jetre. Ciroza se razvija kodoko 25% pacijenata sa NASH, a kod nekih može doći do pojave hepatocelularnog karcinoma.

Hiperhomocisteinemija se pojavljuje kod brojnih oboljenja jetre8,9,10:

Nivoi homocisteina kod pacijenata sa bezalkoholnom steatozom jetre i kod kontrolne grupe 11

Zdrava jetra5 Masna jetra5

Steatozajetre

Kontrolnagrupa

Hom

ocis

tein

(95%

CI)

5

КАЛЦИЙ/МАГНЕЗИЙ

Alkoholna bolest jetre (ABJ) nastaje prekomernom upotrebom alkohola i može napredovati od steatoze doozbiljnijih oboljenja jetre, kao što su hepatitis, fibroza i ciroza. Statistika pokazuje da više od 90% onihkoji mnogo piju, ima masnu jetru, a oko 30% njih oboljeva od naprednih oblika ABJ.2

Epigenetski mehanizmi – povezanost steatozne bolesti sa ishranom. Epigenetika je nasledan, ali i reverzibilan fenomen koji pogađa ekspresiju gena bez menjanja DNK sekvence.Ona se vezuje za metilaciju DNK, modifikaciju histona i mikro-RNK1212

Jetra je glavna biohemijska radionica koja obezbeđuje metil grupe za metilovanje, kao i za sintezu nukleotida.U ovim procesima, vitamin B12 i folna kiselina deluju kao ko-enzimi, a njihova distorzija može dovesti dopromene u funkcionisanju hepatocita i izazvati bolest masne jetre. Pošto su epigenetske modifikacijereverzibilne, predmet interesovanja predstavljaju nove terapijske strategije za modulaciju epigenetskihabnormalnosti.

MOŽE LI SE DELOVATI NA OKSIDATIVNI STRES I MOŽE LISE AKTIVIRATI OPORAVAK ĆELIJA JETRE?

ODGOVOR JE „DA“

Utvrđeno je da tkivo jetre ima veliku regenerativnu sposobnost koja predstavlja organizovan i kontrolisanodgovor tog organa na oštećenje tkiva izazvano oksidativnim stresom usled delovanja toksičnih agenasa,hemikalija, trauma, infekcija ili operativnih zahvata16.

• Oštećenja lipida, proteina i DNK ćelija jetre• Poremećaja u strukturi i funkcionsanju ćelijske membrane hepatocita• Promene ćelijskih signala• Smanjenja beta oksidacije, povećanja lipo-peroksidacije i posledične akumulacije lipida u jetri• Zapaljenja (upale) koje uslovljava infiltraciju limfoidnih ćelija

REZIME – OKSIDATIVNI STRES DOVODI DO 2,5,15 :

• • •

DA BI OTPOČEO PROCES OPORAVKA JETRE, POTREBNO JE:

Da se uspostavi normalna oksido-redukciona homeostazaDa se uspostavi normalna oksidacija lipida (beta oksidacija) umesto peroksidacije lipidaDa se aktivira sintetisanje nukleinskih kiselina (DNK i RNK), proteina i fosfolipida ućelijama jetre

6

Uridin-monofosfat (UMP) je pirimidin nukleotid koji igra važnuulogu u sintetisanju RNK i drugim fiziološkim procesima.Gastrointestinalni trakt ga apsorbuje olakšanom difuzijom ilipomoću specifičnih uridin-transportera28.

Terapeutski potencijal UMP je procenjen u odnosu na niz obolenja28, kao što su bolesti jetre, mitohondrijske disfunkcije koje nastaju kaoposledica lečenja lekovima protiv HIV-SIDE, periferne neuropatije,šizofrenije, epilepsije, cistične fibroze, toksičnosti usledhemoterapije i dr.Uridin je prisutan u mnogim namirnicama, uglavnom kao RNK, ali u tomobliku nije bioraspoloživ zbog činjenice da se skoro u potpunostirazgrađuje u jetri i gastrointestinalnom traktu29.

RNK – UMP je jedna od četiri osnovne komponente RNK koje učestvuju u njenom sintetisanjuDrugi nukleotidi – pomoću pirimidinskog načina spasavanja (pyrimidine salvage pathway), UMP može biti sačuvan u obliku uridin trifosfata (UTP) i citidin trifosfata (CTP)Glikogen – kombinovanjem UMP i glukoze-1-fosfata dobija se glukozni uridin difosfat (UDPG) koji predstavlja osnovnu gradivnu jedinicu za biosintezu glikogenaGlikoproteini – kombinovanjem UTP i N-acetilglukozamina (GlcNAc) dobija se UDP-GlcNAc kojipredstavlja donatorski supstrat (podlogu) za glikozilaciju proteinaFosfolipidi – kombinovanjem CTP i fosfoholina dobija se citidin difosfoholin (CDPC) kojipredstavlja esencijalni molekul za biosintezu fosfolipida membrane.

Biohemijska i fiziološka uloga UMP:UMP ima višestruku ulogu, jer se od njega dobija niz drugih biološki aktivnih molekula30,31.

Uridin-monofosfat (UMP) i njegova uloga u funkcionisanju jetre:

LIVURON Hepa pomaže da se uspostavi normalno funkcionisanje i arhitektura jetre.

Sastojci LIVURON Hepa deluju sinergistički:

• • •

•

•

OH

OH OH

NHHO

O

O

O

O

O

O

N

P

Uridin-monofosfat

Folna kiselina

Vitamin B12 (cijanokobalamin)

Holin-citrat (sa sadržajem holina 83 mg)

DL-alfa-tokoferil-acetat (sa sadržajemvitamina E (alfa -TE) - 50mg) - antioksidans

Silimarin / Sylimarin / (Suvi ekstraktploda mlečnog čkalja -Sylibum marianum)

50 mg

400 μg

6 μg

237, 14 mg

100 mgalfa-TE

90 mg

7

Čuvanje:

Rezervni put (salvage pathway) uridina i biosinteza membranskih fosfolipida31.Isprekidane linije pokazuju nekoliko enzimskih reakcija.

Mitohondrijska funkcija:

Četvrti korak de novo sinteze pirimidina obuhvata enzim dihidroorotat dehidrogenaza (DHODH) koji jepovezan sa respiratornim lancem i integrisan u mitohondrijsku membranu. Uridin modulira mitohondrijski respiratorni lanac pomoću DHODH i time utiče na uslove nagomilavanja masti u jetri.Osim toga Uridin može biti izvor pirimidina preko tzv. slobodnog puta (salvage pathway) koji serazlikuje od enzima DHODH34,35,36.UMP poboljšava funkciju mitohondrija kod pacijenata sa HIV-om, koja je ispitana pomoću 13 C-metionin testa i izražena povećanjem potkožnog masnog tkiva kod lipoatrofičnih pacijenata sa HIV-om bez povećanja količine masti u jetri40. Veruje se da oralna primena UMP sprečava pražnjenje uridina naćelijskom nivou, jer je ključni enzim za endogenu sintezu pirimidina kodiran u mitohondrijskoj DNK i stoga na njega može uticati oštećenje mitohondrija i uništenje mitohondrijske DNK.

•

•

Klinički efekti UMP na jetru:

Uridin se sintetiše i obrađuje u jetri i zato je pravilno funkcionisanje tog organa veoma važno zaodržavanje nivoa uridina u plazmi. U hepatocitima, veći deo UMP se čuva za ponovnu upotrebu. Takođe jeutvrđeno da se slobodni uridin desetostruko koncentriše u jetri, a hepatociti su njegov osnovnirezervoar32,33.Poremećaj homeostaze uridina dovodi do narušavanja sinteze pirimidina u jetri. Postoje dokazi da nizaknivo pirimidina može izazvati „hapšenje“ ćelija i apoptozu, usled čega se povećava akumulacijamasti34,35.

•

•

OH

NH 2

CH 2

CH 2OH

CH

OOCR’

NHOC.R’

R”COO

CH 2

CH 2 CH 2CH 2N(CH 3)3

CH

OOCR’

O

O

O

O - O - O -

O O

O

R.CHOH.CH.CH2OH

R.CHOH.CH.CH 2CH 2CH 2N(CH 3)3

NHOC.R’

O

P

P P P

P

R”COO

NH

NH

NH

NH 2

OH

OH OH

OH OHOH

OH

OH OHOPO 3

2-

OH

OH

HO

HO

HO

HO

HO

OO

O

O O OO

P P P PO

-O

OPO

PO

O

O O O

O

OO

O

OOO O OO

OO

O O OOO

O - O - O -

N N

N

NN

N

NH

N

NС, Н - 1, 2-diacilglicerol

Citidin DifosfoholinCitidin TrifosfatFosfoholin

Uridin trifosfat

Riboza-1-Fosfat Uracil

Acetyl-CoAβ-alanine

Katabolizam

Uridin

Pomoćni put

Fosfatidilholin

LisofosfatidilholinCeramid

Sfingomielin

CH 2

CH 2 (CH 2)2N(CH 3)3

CH

OOCR’

O

O

O

OP

HO

O -

Uridin

fosforilaza

8

Metabolizam masti:

Uridin sprečava akumulaciju masti u jetri putem modulacije acetilacije proteina jetre. To znači da uridinmenja aktivaciju enzima koji učestvuju u metabolizmu, okisdaciono-redukcionim i antioksidacionimprocesima, a naročito odnos NAD+/NADH37.Terapeutski potencijal uridina za prevenciju lekovima izazvane steatoze dokazuje se pomoću fenofibrata39 itamoksifena31, za koje se zna da dovede do akumuliranja masnih kiselina u jetri. Istovremena primena uridinauzrokuje inhibiciju fenofibratom indukovane hiperacetilacije peroksizomatskih enzima (ECHD i ACOX1) i redukovanu akumulaciju masnih kiselina u jetri. Efekat uridina u odnosu na tamoksifenom indukovanu steatozuobjašnjava se pirimidinskom sintezom koja ubrzava biosintezu membranskih fosfolipida.

Zaštita i modulacija:

UMP ima preventivno dejstvo na D-galaktozaminsko / lipopolisaharidno indukovanu hepatotoksičnost41.Smatra se da se delovanje uridina ostvaruje pomoću dva mehanizma - 1) direktnim zaštitnim efektom nahepatocite usled popunjavanja ispražnjenih rezervi uridina i posledičnog oporavka sinteze RNK iproteinskih molekula i 2) blokiranjem oslobađanja TNF-α iz Kupferovih ćelija čime se onemogućava apoptozaćelija jetre.UMP ima blagotvorno dejstvo u lečenju hepatalne kome i poremećenog funkcionisanja jetre usled ciroze32,42. U poslednjih nekoliko godina, klinički podaci iz više nezavisnih laboratorija pokazali su pozitivnu korelaciju između koncentracije uridina u plazmi i insulinske rezistencije kod ljudi30.

Regeneracija:

Efekat uridina na proizvodnju TNF-a iz Kupferovih ćelija

(utvrđena je značajna razlika)

Istraživanja potvrđuju ulogu nukleotida u regeneraciji jetre i ubrzanom oporavku nakon bolesti jetre.Neki hepatoprotektivni efekti mogu se objasniti povećanom membranskom stabilizacijom hepatocita32,42.Utvrđeno je da se nivoi purinskih i pirimidinskih nukleotida kod pacijenata menjaju nakon hepatektomije. Promene ukazuju na povećane potrebe za purinima i pirimidinima u jetri koja seregeneriše i na uključivanje tzv. "rezervne" (salvage) sinteze koja koristi postojeće (sačuvane) nukleotide u jetri. Iz tog razloga, dodavanje UMP i drugih nukleotida hepatocitima ubrzava sintezu DNK i RNK u obabiohemijska načina ("rezervni" i de novo)43.

•

•

• UMP u obliku uridin-difosfat glukuronske kiseline učestvuje u detoksikaciji mnogih ksenobiotika51.

Detoksikacija:

9

Fiziološki i klinički značaj folne kiseline:

Folna kiselina, koja se naziva i vitamin B9,je jedan od najvažnijih vitamina za čovekovo zdravlje.

Folna kiselina i njena uloga u funkcionisanju jetre:

O

O

O

OH

OH

OH

NH

NH

N

N

N

NH 2N

Učestvuje u sintezi nukleotida i igra ključnu ulogu u sintezi DNK i RNK. Učestvuje u sintezi aminokiselina, a time i proteinskih molekula44;

Veliki broj njenih jedinjenja slične biološke aktivnosti, koji su poznati kao folati, učestvuje u sastavu brojnih enzima44;

Utiče na aktivnost gena koji učestvuju u regeneraciji44;

Nedostatak folne kiseline dovodi do smanjenja de novo sinteze fosfatidilholina koje se klinički izražava u akumulaciji triglicerida kod pacijenata sa bezalkoholnom bolešću masne jetre12;

Nedostatak folne kiseline povećava oksidativni stres jetre i menja metabolizam metionina, a to je povezano sa povećanom hepatocelularnom apoptozom45;

Unos folne kiseline efikasno inhibira NAD(P)H-oksidazom posredovane proizvodnje superoksidnog anjona, što uslovljava smanjenje peroksidacije lipida u jetri i hepatoprotektivni efekat10;

Folna kiselina reguliše nivoe homocisteina povezanog sa oštećenjima jetre i kardiovaskularnog sistema. Utvrđeno je da uzimanje dodataka ishrani koji sadrže folnu kiselinu dovodi do efikasnog smanjenja koncentracije homocisteina46;

Kombinovano uzimanje vitamina B12 i folne kiseline znatno više redukuje nivoe homocisteina u plazmiu poređenju sa efektom koji se dobija samostalnim unosom folne kiseline. Ovi rezultati pokazuju da ta dva vitamina deluju sinergistički ostvarujući hepatoprotektivni efekat10,46;

Prospektivnim kohortnim istraživanjem na uzorku od 415 pacijenata sa hepatitisom B u periodu odčetiri godine, utvrđeno je da postoji povezanost između viših nivoa folne kiseline i nižih nivoa ALT,oštećenja jetre i rizika od razvoja hepatocelularnog karcinoma47.

•

•

•

•

•

•

•

•

•

10

Statistika pokazuje da između 5% i 20% odraslog stanovništva ima manjak vitamina B12, a 40% ima nizaknivo vitamina B12 u plazmi, zbog čega je dnevni unos od velikog značaja49.

Narušavanja integriteta mitohondrija zbog niskih nivoa vitamina B12 i glutationa u jetri doprinosipovećanju glikolitičke aktivnosti i naglom smanjenju rezervi glikogena u jetri kod fibroza50.

Vitamin B12 značajno smanjuje aktivnost stelatnih ćelija i povećava hidrolizu deponovanog kolagena,čime se potpomaže regeneracija hepatocita. Terapija sa vitaminom B12 dovodi do oporavka biomarkera ufunkcionisanju jetre, povećanja sadržaja glikogena i većih rezervi vitamina B12 u jetri50.

Nadalje, vitamin B12 pomaže da se ponovo izgradi normalna arhitektonika jetre u eksperimentalnim modelima. Iz tog razloga, autori preporučuju da se vitamin B12 uključi u terapiju u svim slučajevima fibroze jetre50.

Hepatoprotektivno dejstvo vitamina B12 je dokazano pomoću istraživanja sa eksperimentalnimoštećenjem jetre izazvanim dimetilnitrozaminom (DMN). Utvrđeno je da se nakon 4 nedelje tretmana saDMN (sl. 1) aktivnost krvnih aspartat- i alanin- aminotransferaza (AST i ALT) povećava za 2,9, odnosno 3,3puta, u odnosu na kontrolnu grupu, dok tretman sa B12 značajno smanjuje aktivnost oba enzima (AST i ALT). Ovi rezultati pokazuju da vitamin B12 suprimira inflamaciju (zapaljenje, upalu) jetre48.

Bojenje kolagenih fibrila48

(А) Kontrola,(В) DMN tretman,(С) DMN i vitamin B12.Povećanje 400

Pored smanjenja nivoa enzima jetre, vitamin B12 dovodi do smanjenja akumulacije kolagenih fibrila. Pomoćureverzibilno-transkriptazne lančane reakcije (RT-PCR) dokazano je da je genetska ekspresija dva markera za fibrozu (aktin glatkih mišića i heat-shock protein47) smanjena pomoću vitamina B12. Pretpostavlja se da kobaltni kompleks vitamina B12 igra ulogu u inhibiciji inflamacije i fibrogeneze jetre48. Ovi podaciukazuju da je vitamin B12 hepatoprotektivni agens48.

Vitamin B12 sadrži kobalt kompleks i zato je poznat i kao kobalamin. Njegovamolekulska masa je najveća u poređenju sa svim ostalim vitaminima i zna se da seakumulira u jetri koja mu služi kao rezervoar. Kada nastupi oštećenje jetre,uskladišteni vitamin B12 se oslobađa u krv, što dovodi do akutnog nedostatkavitamina B12 i kao posledica toga se pojavljuje metabolička disfunkcija. Ishranasa niskim sadržajem vitamina B12 dovodi do oštećenja jetre, pa čak i dospontanog nastanka hepatocelularnog karcinoma48.

Postoje dokazi o zaštitnom dejstvu vitamina B12 protiv akutnog oštećenja jetre48.

•

•

•

•

•

•

•

11

Holin je esencijalna hranjiva materija, a jetra je glavni organ odgovoran za njegov metabolizam17;

Utvrđeno je da uzimanje nedovoljne količine holina sa hranom dovodi do razvoja oštećenja jetre, pri čemu se spektar tog oštećenja proteže od steatoze do hepatocelularnog karcinoma (HCC)17;

Holin ima veze sa sintezom fosfolipida, lučenjem lipoproteina, oksidativnim stresom mitohondrija iendoplazmatičnog retikuluma17;

Holin je bitan deo mitohondrijske membrane, a disfunkcija mitohondrija igra centralnu ulogu upatogenezi bolesti jetre. Nedostatak holina dovodi do promene u sastavu mitohondrijske membrane17;

Utvrđeno je da holin može promeniti epigenetske tragove na genima17;

Holin zajedno sa folnom kiselinom učestvuje u pretvaranju homocisteina u metionin;

Istraživanja sa učešćem zdravih dobrovoljaca otkrila su da i pri konzumiranju dovoljnih količina folne kiseline i metionina, smanjeni unos holina može dovesti do akumulacije masti u jetri i oštećenja mišića, ali se oni oporavljaju posle uzimanja dodatnog holina18.

•

•

•

•

•

•

•

Hemijski sastav i biološki efekti:Vitamin E se rastvara u mastima i poseduje odlična antioksidaciona svojstva. Ove osobine se zasnivaju nanjegovoj hemijskoj strukturi koja se odlikuje dugim alifatskim nizom na drugom položaju koji olakšavainkorporaciju vitamina E u biomembrane, tako da hidroksilna (OH) grupa u cikličnoj strukturi postajeoptimalna za hvatanje slobodnih radikala i zaustavljanje lipidne peroksidacije16.

Zbog svoje strukture, vitamin E obavlja dve važne funkcije u vezi sa ćelijskim membranama16

•

•

Štiti polinezasićene masne kiseline od štetnog dejstva slobodnih radikala - deluje kao antioksidans

Štiti fosfolipide od oštećenja - deluje kao agens za stabilizaciju membrana

HOLIN i njegova uloga u funkcionisanju jetre:

Vitamin E i njegova uloga u funkcionisanju jetre:

CH3

CH3

CH2 CH2H3C OH Cl-N

O

HO

12

Od šest oblika vitamina E rastvorljivih u mastima, alfa-tokoferol (alpha tocopherol) se najčešće sreće i imanajveću biološku aktivnost16.

Klinički efekti vitamina E kod pacijenata sa:

Masna jetra i steatohepatitis - značajno smanjenje serumskih alanin- (ALT) i aspartat- aminotransferaza (AST). Smanjenje steatoze jetre, lobularne inflamacije (upale) i fibroze27;Steatohepatitis - značajno smanjenje serumske alanin-aminotransferaze i glutamil-transferaze ismanjenje markera za oksidativni stres tireodoksina i tiobarbituratne kiseline. Histološko poboljšanje se ogleda u smanjenju nekroinflamatorne aktivnosti i fibroze27.

•

•

Indeks telesne mase (BMI) ostaje nepromenjen, ali se smanjuju nivoi serumske alanin aminotransferaze (ALT), tireodoksina (TRH) ivisoko osetljivog C reaktivnog proteina (hs-CRP) kod pacijenata sa bezalkoholnim steatohepatitisom nakon 12 meseci lečenja

vitaminima E i C (2) u poređenju sa početnim nivoima pre terapije (1)27.

Hepatitis B i C kod odraslih i dece - poboljšanje stanja pacijenata koje se ogleda u normalizovanim nivoima ALT, negativisanju virusne DNK za hepatitis B virus i serokonverziju16;Hronični hepatitis C - dodavanje vitamina E interferonu ili ribavirinu smanjuje napredovanje fibroze16;Hemohromatoza i Vilsonova bolest - poboljšanje aminotransferaznog statusa16; Kod gojazne dece i bezalkoholne masne jetre - poboljšanje nivoa aminotransferaze i funkcionisanja jetre16;Postoje dokazi da vitamin E može smanjiti oksidativni stres koji je nastao kao posledica zapaljenjskereakcije i da ponovo uspostavi imuni odgovor16.

•

•

••

•

13

Reguliše ekspresiju gena na način sličan delovanju steroida. Ovaj efekat se zasniva na strukturnojsličnosti molekula sa molekulom steroidnih hormona, a kao rezultat nastaje regeneracija tkiva;

Smanjuje upalu jetre kao rezultat smanjene sekrecije citokina i manjeg oštećenja tkiva;

Inhibira transformaciju stelatnih ćelija jetre u aktivne miofibroblaste, odgovorne za deponovanjekolagenih vlakana koji izazivaju cirozu.

Klinička ispitivanja silimarina:

1. Efekat kod pacijenata sa hepatitisom21

Intravenozna primena silibinina (iv silibinin) kod neadekvatnih pacijenata sa hepatitis C (HCV) dovodi dodozno-zavisnog smanjenja virusne RNK. Utvrđeno je da jednonedeljna monoterapija sa silibininom smanjujeviremiju.

Silimarin (Sylimarin) je prirodni proizvod, koji se nalazi u biljciSilybum marianum, poznatoj kao gospin trn (šareni čkalj, beli stričak,gujina trava). Ta biljka sadrži sedam flavolignana i flavonoid taksifolin. Najvažniji flavolignan je silibinin, poznat ikao silibin (Silybin), koji je osnovna aktivna supstanca u silimarinu.

•

•

•

•

•

Deluje kao antioksidans protiv peroksidacije lipida. Hvata slobodneradikale i povećava sadržaj ćelijskog glutationa (prirodnogantioksidansa);

Stabilizuje ćelijske membrane, regulišući njihov permeabilitet(propustljivost) u prisustvu ksenobiotika, i inhibira apsorpcijutoksina.

Silimarin ostvaruje hepatoprotektivni efekat pomoćusledećih mehanizama19;

Silimarin i njegova uloga u funkcionisanju jetre:

Imunomodulatorni efekat Regeneratorski efekat Antifibrozni efekat

Antioksidantni efekat Hepatoprotektivni efekat Anti-inflamatorni efekat

Mehanizam delovanja silimarina na jetru20

•

14

Silimarin

Placebom kontrolisano istraživanje tokom 18 meseci uz učešće 100 pacijenata sa bezalkoholnimsteatohepatitisom pokazalo je značajno smanjenje transaminaza jetre nakon terapije sa silimarinom (r = 0,001).Normalizacija ALT (ALT < 40) je primećeno kod 52% bolesnika, normalizacija ALT (ALT < 40) kod 62%slučajeva (r = 0.0001). Nisu izneti podaci o postojanju značajnih neželjenih reakcija na lek.

З. Efekat kod pacijenata sa alkoholnim oboljenjem jetre19

Utvrđena je značajna razlika u odnosu na smanjenje transaminaza jetre (ALT i AST), bilirubina i protrombina u krvi kod pacijenata lečenih silimarinom. Takođe je primećeno poboljšanje kod kliničkih simptoma, kao štosu iznemoglost, anoreksija, mučnina i povraćanje.

2. Silimarin i njegova uloga u funkcionisanju jetre:

Nivoi ALT pre i nakon lečenja silimarinom

Prosečni nivoi AST

Pre lečenja

3 mes. nakon lečenja

6 mes. nakon lečenja

Pre lečenja

3 mes. nakon lečenja

6 mes. nakon lečenja

Sred

nji n

ivo

na A

LT

Placebo

Sred

nji n

ivo

na A

ST

Placebo

15

Silimarin

Silimarin

4 . Efekat kod pacijenata sa cirozom jetre

5 . Efekat silimarina kod pacijenata sa bolešću jetre izazvanom lekovima20

Randomizovanim kliničkim ispitivanjem silimarina utvrđeno je smanjenje oštećenja jetre nastalog kaoposledica lečenja tuberkuloze. Smatra se da se efekat silimarina zasniva na oporavku superoksid dizmutaze.

6. Efekat silimarina kod pacijenata sa ostalim oboljenjima jetre

Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom u remisiji, 92% pacijenata u grupi sa silimarinom ostaju u potpunojremisiji bez iznenadne pojave bolesti nakon 6 meseci, za razliku od placebo (66%, r <0,01)19.Kod pacijenata sa hemohromatozom koji su homozigotni za C282Y mutacije HFE -asociranog gena, silibinininhibira apsorpciju gvožđa za 43%19.Silimarin ima antiinflamatorno i inhibitorno dejstvo na formiranje metastaza bez pojave neželjenihreakcija na lek. Metodama molekularne biologije utvrđeno je da silimarin značajno smanjuje proliferacijutumora, angiogenezu i insulinsku rezistenciju24.

Histološka slika kod pacijenata lečenih silimarinom se normalizuje u odnosu na kontrolnu grupu23

Uzimanje silimarina u dužem periodu dovodi do značajnog povećanja broja preživelih pacijenata sa cirozom jetre izazvanom alkoholom24,25

••

Tolerancija na silimarin18

U slepim kliničkim ispitivanjima, sprovedenim sa silimarinom, učestalost neželjenih reakcija na lekiznosi 2,4% (jednaka placebu), a u otvorenim istraživanjima učestalost je 1%19

Efekat silimarina na stopu smrtnosti3

Utvrđeno je da silimarin dovodi do značajnog smanjenja stope smrtnosti povezane sa jetrom, koje iznosi7% (OR: 0.54, р <0.01) 26

16

Naučna literatura:

1.S. К. Sarin and Rakhi Maiwall,Global Burden Of Liver Disease: А True Burden оп Health Sciences and Economies; World Gastroenterology Organiza-tion, e-WGN Expert Point of View Articles Collection, Vol.17,lssue #3, Oct 2012 http://www.worldgastroenterology.org/puЫications/e-wgn/e-wgn-ex-pert-poi nt-of-view-articles-collection/global-burden-of-liver-disease-a-true-burden-on-health-sciences-and-economies

2. Sha Li et al.,The Role of Oxidative Stress and Antioxidants in Liver Diseases, lnt J.Mol.Sci.2015,16, 26087-26124

3. Jharna Bansal et al.,Hepatoprotective Models and Various Natural Product Used in Hepatoprotective Agents: а Review,Pharmacognosy Communica-tions, Volume 4, lssue 3, July-Sep 2014

4. Sonia А Lozano-Sepulveda et al.,Oxidative stress modulationin hepatitis С virus infected cells, World J Hepatol 2015 December 18; 7(29): 2880-2889

5. Halina Cichoz-Lach and Agata Michalak, Oxidative stress as а crucial factor in liver diseases, World J Gastroenterol 2014 July 7; 20(25): 8082-8091

6. Houten, Sander Michel and Wanders, Ronald J. А. А general introduction to the Ьiochemistry of mitochondrial fatty acid -oxidation; Journal of lnherit-ed Metabolic Disease (2010), 33 (5): 469-477

7. Antonio Ayala et al.,Review Article - Lipid Peroxidation: Production, Metabolism, and Signaling Mechanisms of Malondialdehyde and 4-Hydroxy-2-Nonenal, Oxidative Medicine and Cellular Longevity,Volume 2014,Article ID 360438, 31

8. Cheng Ji and Neil Kaplowitz, Hyperhomocysteinemia, endoplasmic reticulum stress,and alcoholic liver injury,World J Gastroenterol 2004;10(12):1699-1708

9. Anja Bosy-Westphal et al.,Determinants of hyperhomocysteinemia in patients with chronic liver disease and after orthotopic liver transplantation, Am J Clin Nutr 2003;77:1269-77.

10. Connie W.H. Woo et al„ Hyperhomocysteinemia induces liver injury in rat Protective effect of folic acid supplementation, Biochimica et Biophysica Acta 1762 (2006) 656-665

11. Ali c;;etinkaya et al.,Serum Homocysteine levels in patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, Eur J Gen Med 2007;4(1):19-24

12. Joo Но Lee et al.,Epigenetic Mechanisms Underlying the Link between Non-Alcoholic Fatty Liver Diseases and Nutrition, Nutrients 2014, 6, 3303-3325

13. Donna L.White et al„ Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Hepatocellular Cancer: А Systematic Review,Clin Gastroenterol Hepatol.2012 Dec; 10(12):1342-1359

14. Кaushal Madan et al„ Vitamin E-based therapy is effective in ameliorating transaminasemia in nonalcoholic fatty liver disease,lndian Journal of Gastroenterology 2005 Vol 24 Nov - Dec 255

15. Nancy Vargas-Mendoza et al.,Hepatoprotective effect of silymarin, World J Hepatol 2014 March 27; 6(3):144-149

16. El as Adikwu and Brambaifa Nelson, Hepatoprotective effect of Vitamin Е ,American Journal of Pharmacology and Toxicology,2012, 7 (4), 154-163

17. Каrеп D.Corbln and Steven Н. Zeisel,Choline Metabolism Provides Novel lnsights into Non-alcoholic Fatty Liver Disease and its Progression, Curr Opin Gastroenterol.2012 March ;28(2):159-165

18. Steven Н. Zeisel and Kerry-Ann da Costa, Choline: Ап Essential Nutrient for PuЫic Health, Nutr Rev.2009 November ;67(11): 615-623

19. Hellerbrand et al.,The potential of silymarin for the treatment of hepatic disorders, Clinical Phytoscience (2016) 2:7

20. Chote Luangchosiri et al.,А douЫe-Ыinded randomized controlled trial of silymarin for the prevention of antituberculosis drug-induced liver injury,ВМС Complementary and Alternative Medicine (2015) 15:334

21. Sonia А Lozano-Sepulveda et al.,Oxidative stress modulationin hepatitis С virus infected cells, World J Hepatol 2015 December 18; 7(29): 2880-2889

22. Seyed Jalal Hashemi et al.,А Placebo-Controlled Trial of Silymarin in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Hepatitis Monthly 2009; 9(4): 265-270

23. Salmi НА and Sarna S, Effect of silymarin оп chemical,functional,and morphological alterations of the lver.А douЫe-Ыind controlled study Scand J Gastroenterol. 1982 Jun; 17(4):517-21

24. Feher J and Lengyel G, Silymarin in the prevention and treatment of liver diseases and primary liver cancer, Curr Pharm Biotechnol.2012 Jan; 13 (1):210-7.

25. Ferenci Р et al., Randomized controlled trial of silymarintreatment in patients with cirrhosis of the liver J Hepatol. 1989 Jul;9(1):105-13

26. Saller R et al. The use of silymarinin the treatment of liver diseases, Drugs. 2001;61(14):2035-63.

27. Miwa Кawanaka et al.,Treatment of nonalcoholic steatohepatitis with vitamins Е and С: а pilot study,Hepatic Medicine: Evidence and Research 2013:5 11-16

28. Melissa Е. Weinberg, Enhanced Uridine Bioavailabllity Following Administration of а Triacetyluridine-Rich Nutritional Supplement, PLoS ONE, Febru-ary 2011,Volume 6,lssue 2, е14709

29. Gasser; et al.,Novel single-pass exchange of circulating uridinein rat liver,

30. Yasuyo Urasaki et al.,Uridine Affects Liver Protein Glycosylation, lnsulin Signaling, and Heme Biosynthesis,PLoS ONE, June 2014,Volume 9, lssue 6, е99728

31. Thuc Т Le et al.,Uridine prevents tamoxifen-induced liver lipid droplet accumulation, ВМС Pharmacology and Toxicology 2014,15:27

32. Maria Abbracchio and Michael Williams,Purinergic & Pyrimidinergic Signaling 1 - Molecular,Nervous and Urogenitary System Function, Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2001

ЗЗ. М. Р.Liu et al.,Discrete roles of hepatocytes and nonparenchymal cells in uridine catabolism as а component ofits homeostasis, Am. J. Physiol.274 (Gastrointest Liver Physiol. 37): G1018-G1023, 1998

34. Thuc Т.Le et al., Disruption of uridine homeostasis links liver pyrimidine metabolism to lipid accumulation, J. Lipid Res. 2013. 54: 1044-1057.

35. Banasch М et al.,Uridine supplementation enhances hepatic mitochondrial function in thymidineanalogue treated HIV-infected patients. AIDS. 2006 Jul 13;20(11):1554-6

36. Dirk Lebrecht et al.,Uridine Supplementation Antagonizes Zalcitablne-lnduced Microvesicular Steatohepatitis in Mice, HEPATOLOGY 2007;45:72-79

37. Le ТТ,Ziemba А, Urasaki У, Hayes Е, Brotman S, Pizzorno G. Disruption of uridine homeostasis links liver pyrimidine metabolism to lipid accumulation.J Lipid Res. 2013 Apr;54(4):1044-57

17

38. Chong AS et al.,ln vivo activity of leflunomide: pharmacokinetic analyses and mechanism of immunosuppression.Transplantation. 1999 Jul 15;68(1):100-9

39. Thuc Т.Le et al.,Uridine Prevents Fenofibrate-lnduced Fatty Liver,PLOS ONE, Jan 2014,Volume 9,lssue 1,е87179

40. 8anasch, Matthiasa et al.,Uridine supplementation enhances hepatic mitochondrial function in thymidine-analogue treated HIV-infected patients, AIDS: Volume 20(11) 13 July 2006 р 1554-1556

41. Robert Stachlewitz, Glycine and Uridine Prevent D-Galactosamine Hepatotoxicity in the Rat: Role of Kupffer Cells, HEPATOLOGY 1999;29:737-745

42. Ali-Reza 8iglarnia et al.,Liver regeneration is impaired Ьу FK778 in partially hepatectomized rats,while supplemental uridine restores both liver growth and hepatocyte proliferation,Hepatol Res. 2009 Jan;39(1):86-92

43. Usami М and Saitoh У, The effect of а nucleotide-nucleoside solution on hepatic regeneration in rats after partial hepatectomy and in primary monolayer culture of hepatocytes, Nutrition.1997 Apr;13(4):365-8

44. Atef Abd EI Hameed Fouda, Effect offolic acid administration оп ln vivo motor nerves regeneration, Journal of American Science,2011, 7(12)

45. Maha Е. Soliman, Evaluation of the PossiЫe Protective Role of Folic Acid on the Liver Toxicity lnduced Experimentally Ьу Methotrexate in

Adult Male Alblno Rats, Egypt J. Histol.Vol.32, No. 1,June, 2009: 118 - 128

46. Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration, Dose-dependent effects of folic acid on Ыооd concentrations of homocysteine: а meta-analysis of the randomized trials, Am J Clin Nutr 2005; 82:806 -12

47. Tania М. Welzel et al.,81ood Folate Levels and Risk of Liver Damage and Hepatocellular Carcinoma in а Prospective High-Risk Cohort, Cancer Epide -miol 8iomarkers Prev 2007;16(6):1279-82

48. Кatsuhiro lsoda et al.,Hepatoprotective Effect of Vitamin 812 оп Dimethylnitrosamine-lnduced Liver lnjury,8iol.Pharm 8ull.31(2) 309-311 (2008)

49. Nancy Hammond ет ал; Nutritional Neuropathies; Neurol Clin. 2013 Мау; 31(2): 477-489

50. Areeba Ahmad et al.,Vitamin 812 supplement alleviates NO-nitrosodimethylamine-induced hepatic fibrosis in rats, Pharm Biol,2014,Early Online: 1-8

51. Chang-Hwei Chen, Activation and detoxification enzymes - Functions and implications, Springer, 2012

18

19

Dr. Werner Pharma d.o.o. , Zire Adamovića 10b, Zemun, Srbija

www.dr-wernerpharma.com

Deluje kao antioksidans vezujući slobodne radikale i povećavajući sadržaj ćelijskog glutationa(prirodni antioksidans)Smanjuje upalu kao rezultat smanjene sekrecije citokina i manjeg oštećenja tkivaSmanjuje nagomilavanje masti u jetri kao rezultat inhibicije lipidne peroksidacijeNormalizuje nivoe transaminaza jetre i smanjuje viremiju kod hepatitisaInhibira transformaciju stelatnih ćelija jetre u aktivne miofibroblaste, koji su odgovorni zadeponovanje kolagenih vlakana koji dovode do cirozeSmanjuje nivo homocisteina u plazmi koji je povezan sa oštećenjem jetreStabilizuje ćelijske membrane hepatocita regulišući njihovu propustljivost u prisustvu ksenobiotikai inhibirajući apsorpciju toksinaPoboljšava mitohondrijsku funkciju ćelija jetrePovećava sintezu nukleinskih kiselina i fosfolipida u ćelijama jetreStimuliše regeneraciju tkiva i pomaže da se ponovo uspostavi normalna arhitektonika jetre

1.

2.3.4.5.

6.7.

8.9.

10.

К70 Alkoholna bolest jetreК71 Toksično oštećenje jetreК72 Insuficijencija jetre koja nije navedena na drugom mestu818 Hronični virusni hepatitisК7З Hronični hepatitis koji nije naveden na drugom mestuК74 Fibroza i ciroza jetreК75 Ostale inflamatorne bolesti jetreК76 Masna degeneracija jetre (steatoza)К77 * Oštećenja jetre kod bolesti koje su klasifikovane na drugom mestu

Preporučena doza: 1 kapsula dnevno.Preporučeni period trajanja terapije: 3-6 meseci.

preko svojih aktivnih sastojaka pomaže da se ponovo uspostavinormalno funkcionisanje i arhitektonika jetre

Livuron Нера se može koristiti kod sledećih akutnihi hroničnih oboljenja jetre, prema MKB 10: