Parte 1 - iib.unsam.edu.ar · Señales reguladoras de crecimiento direccional (quimiotropismo) en...
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El comportamiento celular es regulado por numerosas señales químicas y físicas extracelulares. Dichas señales contienen información espacial (estructural) y temporal (dinámica). Las interacciones específicas de las señales con moléculas receptoras celulares generan señales
intracelulares (transducción de la señal). Los receptores acoplan el estímulo (=señal) con la respuesta (“input-output”).
Cada tipo celular expresa una combinación de receptores particular que determina el rango de señales extracelulares que sensa y el rango de respuestas generadas.
Las señales intracelulares se propagan a través del citoplasma y eventualmente el núcleo. Las señales exhiben rangos de amplitud, frecuencia, duración y distribución espacial característicos. La propagación molecular de la información involucra cambios de estado . Los cambios de estado de las moléculas señal se acoplan en tiempo y espacio. El acoplamiento genera patrones, que describen secuencias o vías de señalización y que frecuentemente se
interconectan formando redes. Las moléculas señal predominantes son proteínas que poseen una estructura y función modular. Proteínas adaptadoras y “scaffolds” utilizan múltiples dominios de interacción para ensamblar
complejos de señalización y para anclarse a un compartimiento subcelular. Los complejos de señalización facilitan la compartimentalización y la especificidad de los eventos. Algunas proteínas de señalización funcionan como interruptores o “switches” moleculares y controlan la
activación/inactivación de múltiples vías o subredes. Las redes de señalización se caracterizan por la robustez, propiedad que depende de la conectividad y
arquitectura de la red, y que proporciona resistencia a las perturbaciones del medioambiente.
es regulado por numerosas ñales
Parte 1
survival
proliferation
apoptosis
Hanahan & Weinberg, Cell 2000
Esquematización de subredes que regulan el comportamiento celular
La transferencia de información entre componentes de señalización involucra cambios de estado
cambio de estado controlado (positiva o negativamente)
por múltiples modificaciones
El cambio de estado es inducido por un evento = señal (“input”) que
produce una respuesta (“output”).
cambio de estado de un substrato controlado por un par de enzimas
de efectos antagónicos
Kim & Pawson, Cell 2010
En la célula existen varias posibilidades de cambios de estado
(ej. receptores)
(ej. GTPasas)
(ej. factores de
transcripción)
(ej. proteínas adaptadoras)
Numerosas modificaciones post-traducción covalentes generan cambios en el comportamiento de las proteínas
Las modificaciones post-traducción pueden alterar la estructura, interacción, localización y estabilidad de las proteínas
OH
PO3=
NH3+
NH-C2H3O
(a) Serina y fosfoserina(b) lisina y N-acetil lisina Los aminoácidos se representan en formato de varillas con la superficie molecular superpuesta. Tanto el grupo fosfato como el acetilo incrementan el tamaño de la cadena lateral. El potencial electrostático de la superficie es indicado en rojo (negativo) y en azul (positivo). La fosforilación introduce una fuerte carga negativa mientras que la acetilación disminuye la carga positiva de los respectivos residuos no modificados.
Frecuentemente múltiples cambios de estado están acoplados
tirosina quinasa Src
conformation change
/dephosphorylation
Los sistemas de procesamiento de información operan de manera análoga a diferentes escalas
(redes)
(nano-microseg, nm) (miliseg-seg, nano-m) (seg-hs, m-mm)
bacterias- sensado de nutrientes (plasticidad metabólica, ej. operon lac)- quimiotaxis (movilidad direccionada, ej. sistema Che)- “quorum sensing” (respuesta a la densidad poblacional, ej AHLs)
eucariotas unicelulares (levaduras, Dictyostelium)- sensado de feromonas (apareamiento o “mating”)
- quimiotaxis (migración direccionada)
eucariotas pluricelulares- gran complejidad de señales (hormonas, citoquinas, adhesión, factores de crecimiento, etc)
La señalización opera en distintos niveles de complejidad biológica
Señales reguladoras de migración en bacterias (quimiotaxis)
Alberts et al, BMC 2002
A: movimiento direccionado(rotación de flagelos en
sentido anti-horario)
B: movimiento al azar(rotación de flagelos
en sentido horario)
Receptores quimiotácticos (R) no ocupados o unidos a una molécula repelente activan la histidina-quinasa CheA, la cual fosforila y activa al regulador CheY. CheY fosforilado interacciona con el componente del motor FliM, e induce la rotación del flagelo en sentido horario y la migración al azar. La fosfatasa CheZ defosforila a CheY. La metilación/demetilación del receptor controla su sensibilidad del receptor (adaptación).
sentido horario(migración al azar)
adaptador protein
histidin-kinasa
regulador
fosfatasa
FliM
repelente
motor del flagelo
FliM
methylation (MT)/
demethylation (ME)
Bacterias flageladas (E. coli, Salmonella) responden a gradientes de moléculas atractoras o repelentes adoptando diferentes patrones de migración: direccionado (A) o al azar (B). Este comportamiento es regulado por un circuito de señalización robusto con capacidad de adaptación (metilación/demetilación).
R
Rm* CheA* CheY* M
MT* ME*R
CheZ*
Señales de confinamiento o densidad poblacional “quorum sensing” (QS)
Bacterias Gram negativas sintetizan y secretan moléculas que actúan como autoinductores, por ejemplo las acil homoserina lactonas (AHLs), sintetizadas por la enzima AHL sintasa (LuxI). En condiciones de confinamiento o alta densidad bacteriana, la concentración de AHLs supera un umbral requerido para unirse a una proteína que actúa como receptora (LuxR), que se une al ADN y regula la expresión de numerosos genes blanco (incluído el Luxl) que responden al “quorum sensing”.
Sistema LuxI/R de Vibrio fischeriLi & Nair, Protein Sci 2012
S-Adenosyl Metionina (SAM) + acyl Acyl Carrier Protein (ACP) AHL
umbral
degradado feedback +
Genes regulados por éste sistema de QS están relacionados con virulencia, resistencia a antibióticos, etc.
quorum sensing on
off
umbral
Señales inductoras de migración direccional en Dictyostelium (quimiotaxis)
En ausencia de nutrientes las amebas de Dictyostelium (musgo) secretan cAMP de modo intermitente. El cAMP estimula receptores acoplados a proteínas G en la superficie de células vecinas y promueve una respuesta migratoria quimiotáctica que facilita la movilidad colectiva, la agregación de las células y el subsecuente desarrollo de un órgano productor de esporas.
cAMP
patrones espiralados de migración
hopf.chem.brandeis.edu/.../spiral/index.html
ameba
cuerpofructífero
receptor acopladoa proteínas G
regulación delcitoesqueleto,migración, transcripción
Señales reguladoras de crecimiento direccional (quimiotropismo) en levaduras
no estimuladas estimuladas
(polarización)
Células haploides de levadura secretan un factor de apareamiento (feromona) ao a que estimula receptores acoplados a proteínas G en células que secretan el factor alternativo. El receptor activo dispara respuestas relacionadas con el crecimiento polarizado y el arresto del ciclo celular. ~ 200 genes involucrados.
Alberts et al, BMC 2002; Lodish et al, MCB 2004
Lee et al Integr Biol 2012
grad
ient
e de
fero
mon
a
Ste: “sterile” mutants
(WASP)Ste20
Ste11
Ste7
Fus3
Pak
MAPKK
MAPK
cell division arrest
Ste5
cytoskeletal rearrangement,polarized growth
pheromone
Ste18/Ste4
MAPKKK
Ste12
Cdc42
polarización
Péptidos con N-formil-metionina (fMLP) secretados por bacterias estimulan receptores acoplados a proteínas G en la superficie de neutrófilos, induciendo una respuesta quimiotáctica, y la liberación de microbicidas.
liberación de una pequeña cantidad de formil-Met-Leu-Phe (fMLP) con una micropipeta.
respuesta:polarización
respuesta:migraciónhacia la fuentede péptido
Alberts et al, BMC 2002
Señales inductoras de motilidad direccional en neutrófilos (quimiotaxis)
video disponible a:http://www.biochemweb.org/fenteany/research/cell_migration/movement_movies.html
sensado deInformaciónespacial
formil-péptidos se unen a receptores FPR acoplados a proteínas G presentes en monocitos y neutrófilos.
respuesta biológica: polarización y motilidad, producción de ROS, secreción de proteasas
lamela
Los espermatozoides responden a diferentes gradientesLos espermatozoides de diversas especies de mamíferos responden a gradientes químicos (quimiotaxis), de tempertura (termotaxis) y a corrientes de fluído (reotaxis). Se supone que estos gradientes guían los espermatozoides en el oviducto hasta el ovocito.
reotaxis
Perez-Cerezales et al Asian J Androl. 2015
quimiotaxis (a progesterona)
cuando la célula sensa el gradiente (1) reduce la frecuencia de cambios de dirección o giros. Incrementa los giros en ausencia de gradiente (2)
1
1
2
termotaxis
PlantasRespuesta al sombreado (“shade avoidance”)
Los fitocromos alternan entre 2 estados regulados por luzroja (660 nm) y roja lejana (~730 nm)
La respuesta al sombreado es controlada por moléculas fotoreceptoras, ej. fitocromos. Los fitocromos son quinasas de Ser/Thr con localización citosólica y nuclear.
luz roja lejana (FR)
Las disminución de la relación R/FR promueve la forma Pr y se induce la respuesta de las plantas al sombreado. La respuesta al sombreado depende de factores de transcripción (Phytochrome-Interacting Factors, PIFs) que regulan la expresión de diversos genes.
Pr, inactivo Pfr, activo
luz roja (R)
↓PIFs↑PIFs
660 nm
730 nm
Las plantas de la derecha son sujetas al sombreado (baja relación rojo/rojo lejano).Responden elongando sus tallos y los pecíolos, y variando la posición de las hojas.
luz normal luz normal
luz normal luz normal
sombreado
sombreado
Una señalización compleja guía el crecimiento axonal en el desarrollo del sistema nervioso
Thanos & Mey, BBRC 2001
Factores tróficos estimulan la supervivencia neuronal y la elongación axonal; moléculas de adhesión y de direccionamiento (repelentes y atractoras) controlan el tropismo de los axones hacia su blanco.
1) Fibroblastos asociados al tumor secretan factores (ej. HGF/SF) que estimulan receptores c-Met en las células tumorales y promueven la migración.
2) Células tumorales secretan factores (VEGF y bFGF), que estimulan a receptores en las células endoteliales e inducen angiogénesis.
3) Fibroblastos y células endotelialessecretan enzimas latentes como MMPs y uPA,que son activadas en contacto con el invadopodio de la célula tumoral, y degradanla ECM y los ectodominios de las caderinas, promoviendo la invasión celular.
4) La degradación de la ECM libera factores como el TGFb y el EGF que promuevenangiogénesis y proliferación de la célula tumoral.
5) La degradación de la ECM expone sitiosRGD que estimulan integrinas celularespromoviendo la migración.
6) La activación de vías de señalización en la célula tumoral estimulan proliferación (ras, b-catenina), motilidad (FAK, MLCK) y supervivencia (PI3K/Akt).
Múltiple señalización existe en el microambiente de una célula tumoral
Liotta & Kohn, Nature 2001
3
3
2
1
4
3
5
6
4
Mecanismos involucrados en la señalización intercelular/intracelular
Síntesis/generación de señales (proteínas, péptidos, esteroides, etc)
Propagación (rango de acción espacio-temporal)
Detección receptores (célula o efector blanco)
Respuesta (nivel celular, molecular)
Eliminación de la señal y terminación de la respuesta
Uniones en hendidura: permitenel pasaje rápido de pequeñas moléculas señal entre células adyacentes. Ej: Ca++ y cAMP
señalización endócrina - lenta (difusión, transporte vascular)
- hormonas en baja concentración
- receptores de álta afinidad (nano-picomolar)
En los organismos pluricelulares las señales extracelulares se propagan en diferentes escalas o rangos temporales
Alberts et al, BMC 2002
señalización sináptica, parácrina, autócrina- rápida
- neurotransmisores en álta
concentración
- receptores de baja afinidad
(micromolar)
minutos, horas milisegundos, segundos
Las señales rápidas y de acción local
tienen en general una vida media
funcional corta, a causa de diferentes
mecanismos: inestabilidad, dilución,
degradación enzimática, captación,
inmobilización/enmascaramiento,
modificación, etc.
Las señales extracelulares se propagan en diferentes escalas o rangos espaciales
AUTOCRINE
Permite coordinar la función de grupos celulares,p. ej. La agregación de las amebas de Dictyostelium
mediada por el cAMP, o la expansión monoclonalde linfocitos T activados por interleuquina-2.
Alberts et al, BMC 2002
Ej. Células presentadoras de antígenos y linfocitos T .
Ej. Factores de crecimiento (FGF), citoquinas, NO.
Ej. Insulina sintetizada por células b del páncreas.
Oria et al, Nature 2017
1 RGD peptide per nanodot
La inter-relación entre diferentes señales genera diversidad de respuestas
YAP and TAZ son proteínas reguladoras de la proliferación y sobrevivencia. En su forma inactiva se localizan en el citosol. En su forma activa se translocan a núcleo donde se unen a factores de transcripción específicos y promueven expresión génica.
El experimento evalúa el efecto combinado de 2 estímulos estracelulares sobre la activación de los reguladores YAP y TAZ: 1) el espaciamiento de ligandos de integrinas y 2) la rigidez de la matriz donde se encuentran esos ligandos.
RG
D p
eptid
es s
paci
ng (n
m)
YAP/TAZ, nucleo-cytoplasmic localization
Rigidez o elasticidad (kPa)
La dinámica de la señalización codifica información temporale induce respuestas biológicas específicas
Purvis & Lahav, Cell 2013
EGF NGF
LPSTNFa
-irradiation UV-irradiation
activity
activity
levels
diferentes señales (“upstream”) disparan
diferentes patrones dinámicos de la misma molécula blanco (“downstream”).
Además, promueven distintas respuestas biológicas.
La dinámica de una señal refiere a la forma de la curva que describe las variaciones de concentración, actividad, estado, o localización de una molécula en función del tiempo.
El modo de señalización codifica información en la frecuencia, amplitud, duración, y otras características de la dimensión temporal de la señal.
La rapidez de la respuesta depende de la arquitectura y organización de las vías/redes de señalización
Las escalas temporales de las respuestas dependen de la complejidad de las vías intracelulares involucradas.
Alberts et al, BMC 2008
La duración o persistencia de una señal depende de su tasa de recambio o “turnover” en la célula
100 molec/seg 1000 10 1000 + 100 - 1000 = 100señal ↑producción/↓degradación cción total (molec/cel) duración (seg) cambio 1 seg posterior a la estimulación
10 molec/seg 1000 100 1000 + 10 - 100 = 910x10 ↑
1000 + 100 – 10 = 10901000 + 1000 – 100 = 1900
x10 ↑
x10 ↓x10 ↓
tasas de magnitud del
El recambio o “turnover” de las
señales es el resultado de las tasas de producción y eliminación. Este parámetro influye en la dinámica de la respuesta.
tiempos de vida media
↑ indica incremento en la síntesis/generación; ↓ indica incremento en la degradación/inactivación de la señal
La combinación de señales extracelulares determina la respuesta celular
Alberts et al, BMC 2002
Cada tipo celular expresa una combinación de receptores específica, que determina el rango de señales (A, B, C, etc) capaces de sensar, y también el rango de respuestas.
Los sistemas de señalización celulares muestran un comportamiento análogo a compuertas lógicas (“logic gates”)
Las compuertas lógicas especifican una respuesta (“output”)
binaria dependiendo de la combinación de 2 estímulos (“inputs”).
(exclusive or)(inclusive or)
Cdk
Las Cdk integran señalización de varias vías (“inputs”),
que regulan de manera positiva y negativa su actividad.
Ejemplo: Quinasas dependientes de ciclinas o CDKs.
Ejemplo: Promotores pueden integrar señales de múltiples vías/redes de señalización
En linfocitos T activados por células presentadoras de antígenos, una respuesta importante de la señalización de TCRs (“T-Cell Receptors”) es la activación del promotor de la citoquina IL-2. IL-2 promueve supervivencia y proliferación de los linfocitos T activos. El promotor de IL-2 actúa como una compuerta “AND” integrando
señalización de 2 vías (“inputs”) distintas que activan factores de transcripción diferentes (NFAT y AP-1).
NFAT: Nuclear Factor of Activated T cellsAP-1: Activator Protein-1
El promotor de IL-2 tiene sitios de unión adyacentes para NFAT y AP-1, que se unen de manera cooperativa para activar la transcripción de diversos genes blanco.
Diferentes señales extracelulares (“inputs”) convergen y refuerzan la activación de vías de señalización intracelulares comunes
(= Adrenalina, secretada por la gl. adrenal)(secretada por el páncreas)
(secretada por la hipófisis)
“mensajero secundario”
“mensajero primario”
Los receptores para cada hormona son diferentes pero éstos activan mecanismos de
señalización intracelular similares: ej. activando proteínas G Adenilato ciclasa cAMP.
La actividad relativa de subunidades Ga estimuladoras e inhibidoras determinan la actividad de la adenilato ciclasa e impactan en los niveles del segundo mensajero cAMP.
Lodish et al MCB2004
Diferentes señales extracelulares convergen y modulan de manera positiva o negativa vías de señalización intracelulares comunes
(output)
(input 1) (input 2)(integration)
Una señal puede desencadenar respuestas diferentes dependiendo del tipo de receptores estimulados y la maquinaria molecular asociada
Alberts et al, BMC 2002
acetilcolina, molécula señal
síntesis: cholina acetyltransferasa
degradación: acetylcholine esterasa
contracción
receptores
nicotínicos(ion channels)
↑Na+ in
Na+ acetilcolina
célula muscular esquelética
↑Ca2+
contracción
célula muscular lisa
Gq-PLC-Ca2+
secreción
Gq-PLC-Ca2+
célula de glándula salival
acetilcolina
receptores muscarínicos (GPCRs)
relajaciónGβ - ↑K+
out
acetilcolina
célula muscular cardíaca
El número y afinidad de los receptores celulares pueden cuantificarse de curvas de saturación
La unión específica del ligando a los receptores celulares es saturable (curva B). La unión inespecífica del ligando a otros sitios no se satura dentro de un rango de concentración similar (curva C). Para obtener la unión específica se debe restar la unión inespecífica a la unión total: B = (A) – (C). De la curva B se puede determinar el número de receptores por célula y su afinidad
o fuerza de unión por el ligando (Kd). El valor de Kd equivale a la concentración de ligando que satura el 50% de los receptores en el equilibrio. El valor de Kd refleja la afinidad del receptor por el ligando. A menor valor de Kd mayor afinidad.
Kd = [L-R][L] x [R]
Los receptores son proteínas que se unen específicamente a la molécula señal (= ligando) e inician una respuesta en la célula blanco.
constante de disociación enel equilibrio:
Lodish et al 5Ed
L + R L-R
(L)
(L-R
)
Receptores de insulina
La especificidad es una propiedad relativa y dependiente del contexto.
Interacción péptido-dominio proteico
Superficies complementarias de interacción
La afinidad es una propiedad absoluta e intrínseca a la fuerza de unión entre las moléculas involucradas.
En general la afinidad correlaciona positivamente con el área de interacción. Involucra interacciones electrostáticas, puentes de hidrógeno, hidrofóbicas)
Por ej. para un anticuerpo anti-fosfotirosina:
superficie de interacción
superficie de interacción
La afinidad de la interacción puede ser regulada por fuerzas mecánicas
stretching
Conformación preferencial para la unión de la integrina a5b1
Conformación preferencial para la unión de la integrina avb3
Afinidad de la unión, sensogramas SPRrelaxed
strained
Hu et al, Prot Sci 2017
Cao et al, ACS Nano 2017
La interacción de talina con vinculina es regulada por fuerzas mecánicas
estructura de talina
Los sitios de interacción en fibronectina con integrinas son regulados por fuerzas mecánicas
fuerza
VBS accesible
Ha et al, Molec Cell 2004; Daugherty & Gottardi, Physiol 2007
Fosforegulación de interacciones de beta catenina
APC
β-cat
La afinidad de la interacción puede ser regulada por modificaciones post-traducción
KD APC fosforilado – β-cat ~ 10 nMKD APC no fosforilado – β-cat ~ 3 µM
calorimetría isotérmica de titulación (ITC)
Análisis cuantitativo del estímulo-respuesta
Brent FEBS Lett 2009
agregado de la feromona(señal extracelular)
Sistema de señalización del comportamiento de apareamiento de S. cerevisiae.
curva 1. reclutamiento de la proteína “scaffold” Ste5 a la membranacurva 2. activación de MAPK Fus3curva 3. activación del factor de transcripción Ste12curva 4. expresión de un gen blanco de Ste12 (ej. Fus3)
Lodish et al 5Ed
(1 nM)
En muchos casos la respuesta fisiológica máxima no requiere de la saturación de los receptores. En el ejemplo debajo ~ el 80% de la respuesta máxima ocurre a una concentración de ligando equivalente al Kd.
Los experimentos muestran que la propagación de la señal desde la membrana al núcleo ocurre en pocos minutos, y el comportamiento dinámico de distintos componentes es similar.
Lig-Rec Ste5 Fus3 Ste12 transcripción (ej. Fus3)
(ver hoja 13)
La respuesta al estímulo puede ser gradual o abrupta
Las respuestas biológicas ultra-sensibles ignoran o filtran estímulos por debajo de un valor umbral ( ).
hyperboliccurve
sigmoidalcurve
Diversos mecanismos producen una respuesta ultrasensible. Por ejemplo la unión cooperativa de múltiples ligandos para activar a una molécula.
unión cooperativa
unión cooperativa
Retroalimentación positiva: Generación de sistemas biestables
inactivo
Retroalimentación positiva (transición G1/S)
activo
fosforilación
+ +duplicacióndel ADN
estimulación
Los sistemas biestables generan una respuesta (on) sostenida (“memoria”)
ante estímulos o señales transitorias.
off
onsistema biestable
Alberts et al MBC 2015
señal
ON
OFF
retroalimentación
positiva
Retroalimentación positiva: Generación de sistemas biestables
Retroalimentación positiva. CAM kinase II
Los sistemas biestables generan una respuesta (on) sostenida (“memoria”) ante estímulos o señales transitorias.
De Koninck & Schulman, Science 1998; Alberts et al MBC 2015
Time (sec)
La generación del estado autónomo de CAM K II depende de la frecuencia de las oscilaciones de Ca2+.
0 1 Hz
4
2,5
1
OFF
Una vez autofosforilada una subunidad, se facilita la fosforilación de otra adyacente de manera independiente de Ca-Calmodulina (cooperatividad positiva).
retroalimentación positiva
estado autónomo
ON
señal
Retroalimentación negativa: Adaptación y comportamientos oscilatorios
phosphorylation activates the phosphatase
respuestaoscilatoria
respuesta deatenuación
El feedback negativo atenúa la magnitud de la respuesta (adaptación) y en ciertas condiciones genera respuestas oscilatorias.
Mecanismos celulares que disminuyen la sensibilidad de la respuesta
Las células tienen la capacidad de adaptarse o desensibilizarse (disminución de la respuesta) ante la exposición prolongada a un nivel de estímulo o señal.
Mol Biol Cell 2015
La agregación de receptores es un mecanismo que incrementala sensibilidad, el tipo y la magnitud de la respuesta
La oligomerización de los receptores de Fc y TCR inducida por la unión al ligando induce la partición de los receptores en rafts lipídicos (1) donde son fosforilados por quinasas (2). A su vez los receptores fosforilados reclutan quinasas citosólicas adicionales (ej. Syk, ZAP) (3) que fosforilan proteínas adaptadoras (ej. LAT) (4) y amplifican la señal.
Secuencia que muestra la formación de una sinapsis inmunológica.
péptido-MHC (verde) y la molécula de adhesión ICAM (rojo).
Grakoui et al Science 1999
mast cell
La agregación de receptores restringe su difusión en la membrana y facilita la activación simultánea de múltiples moléculas de señalización intracelulares.
Simons & Toomre, NRMCB2000
macrophage ordendritic cell
T cell
La agregación de integrinas refuerza la adhesión y promueve la señalización
Agregados de integrinas en las adhesiones focales (verde, flechas).
Acumulación de fosfotirosina en las adhesiones (flechas).
umbralumbral
Tam
año
de a
dhes
ione
s
Activ
ació
n de
YAP
Adaptado de Oakes et al, JCB 2012; Elosegui-Artola et al, Nature Cell Biol 2016
La rigidez del substrato regula el tamaño de las adhesiones y la activación del factor regulador de transcripción YAP.
ligandos multivalentes, fuerzas
señalizaciónkinasa inactiva
kinasa activa
Fosforilación,mecanotransducción
fuer
zas
de tr
acci
ón
tam
año
tiempo
dinámica de 1 adhesión
La agregación de receptores de acetilcolina en las placas neuromusculares maximizan la transmisión de la señal en la sinapsis motora
Durante el desarrollo, los terminales nerviosos de las motoneuronassecretan el proteoglicano agrina, el cual contribuye a la agregaciónde los receptores de acetilcolina (puntos rojos) en las fibras musculares.
Terminales axonales de motoneuronas y agregación de receptores de acetilcolina (flechas) en las placas neuromusculares.
La agregación de quimioreceptores de motilidad bacterianos y mecanismos de cooperatividad aumentan la sensibilidad de la respuesta
La vía de señalización de la quimiotaxis en E. coli amplifica el estímulo ~ 50 veces (ej. 1% de cambio en la ocupación de los receptores induce un 50% de cambio en el sentido de rotación del flagelo. En el ej. se muestra una reducción en la actividad de CheA cuando el estímulo es un atractante.
Hazelbauer et al TIBs 2007
(Atractante, Serina, mM)Ac
tivid
ad d
e qu
inas
a C
heA
Sourjik & Berg, Nature 2004
Las distintas curvas representan cepas que expresan distintos niveles de receptores.Note que pequeñas variaciones en el rango de ~ 0,1 mM inducen grandes variaciones en la respuesta.