1

PAHEylül-Aral›kBÜLTEN‹

2011

EditörlerdenDe¤erli Meslektafllar›m›z,

Wagenvoort, 40 y›l önce yayg›n damarsal yeniden modellenmenin Pulmoner Arteriyel

Hipertansiyon’da (PAH) anahtar patojenik bileflen oldu¤unu ilk kez tan›mlayan

makalesini yay›mlad›. 1980’lerde yap›lan ilk ulusal PAH kay›t çal›flmas› (NIH Registry)

hastal›¤›n geç tan›nan, h›zla kötüleflen do¤al seyrini ortaya koydu. 1995’te intravenöz

epoprostenolün tedavide kullan›m›ndan bugüne fark›ndal›k artt›, dünyada ve

ülkemizde tan› ve tedaviye yönelik pek çok geliflme oldu. 2002’de New England

Journal of Medicine’de PAH’a yönelik randomize kontrollü 213 hastada yap›lan

BREATHE-1 çal›flmas› yay›mland›. 2009’da ESC/ERS K›lavuzu hastal›k tan›, takip,

tedavi yaklafl›m›n› güncelledi. Klinik çal›flmalar, uzun dönemde mortalite ve

morbiditeyi araflt›r›r oldu. Pulmoner Vasküler Araflt›rma Enstitüsü, 2011’de pediatrik

hastalar için pulmoner hipertansif vasküler hastal›k s›n›flamas›n› yay›mlad›, çocuk

büyüme gelifliminin fonksiyonel s›n›f üzerine etkisini dikkate alan yaklafl›m›

benimsedi. Türkiye Konjenital Kalp Hastal›¤› PAH Kay›t Çal›flmas›’n›n (THALES) ilk

bulgular› VII. PAH Akademi’de sunuldu.

PAH hala kronik progresif bir hastal›k. Sa¤kal›m› uzatmak, yaflam kalitesini artt›rmak

PAH’l› hastalar›n kendi kendilerine yetebildikleri “normal” bir yaflam sürmelerini

sa¤lamak hala tedavi hedefleri aras›nda. Kompleks, farkl› etiyolojileri anlamay›

gerektiren PAH tan› ve tedavisi ile ilgilenen siz de¤erli meslektafllar›m›za 12. say›da

afla¤›daki içeri¤i sunuyoruz.

“‹diyopatik Akci¤er Fibrozunda Pulmoner Hipertansiyon”

“Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon ve Ekokardiyografi”

“Çocuklarda Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon: Güncel ve Deneysel TedaviYöntemleri”

“Sistemik Sklerozlu Hastalarda Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon: 1 Tan› veS›kl›k”

“Jüvenil Skleroderma” konulu yaz›s› ile bültene katk›s› için ‹stanbul Üniversitesi

Cerrahpafla T›p Fakültesi Çocuk Romatolojisi Bilim Dal›’ndan Say›n Prof. Dr. ÖzgürKasapçopur’a teflekkür ederiz.

“Monozigotik ‹kizlerde, Kemik Morfojenik Protein Reseptör Tip 2, AktivinBenzeri Kinaz Tip 1 ve Endoglin Germline Mutasyonlar› Olmadan PulmonerArteriyel Hipertansiyonun Birlikte Geliflimi” olgusunu sunan Kartal Kofluyolu

Yüksek ‹htisas E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Kardiyoloji Klini¤i’nden Say›n Doç. Dr.Cihangir Kaymaz ve ekibine teflekkür ederiz.

Gelecek say›da buluflmak üzere...

Sayg›lar›m›zla

Editörler: Prof. Dr Murat ‹NANÇ (‹.Ü. ‹stanbul Üniversitesi T›p Fakültesi, Romatoloji), Prof. Dr. Serdar KÜÇÜKO⁄LU(‹.Ü. Kardiyoloji Enstitüsü), Prof. Dr. Nesrin MO⁄ULKOÇ (Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar›),Prof. Dr. Rana OLGUNTÜRK (Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi, Pediyatrik Kardiyoloji)

*Editörler soyadlar›na göre alfabetik olarak dizilmifltir.

I S S N 1 3 0 7 - 8 3 4 8

‹mtiyaz Sahibi: Dr. fiermin KARTAL, Yay›n Sorumlusu: Ka¤an DEM‹RG‹L

Actelion’un yay›n› olan “PAH Bülteni” 3P-Pharma Publication Planning taraf›ndan haz›rlanmaktad›r.Meriç Cad. Kamelya Çarfl› No: 14 Ataflehir, ‹stanbul

Tel: 0216 456 40 00 Faks: 0216 456 39 95

Say›: 12

21216182132

‹diyopatik Akci¤erFibrozunda PulmonerHipertansiyon

Pulmoner ArteriyelHipertansiyon veEkokardiyografi

Sistemik SklerozluHastalarda PulmonerArteriyel Hipertansiyon: 1Tan› ve S›kl›k

Jüvenil Skleroderma

Çocuklarda PulmonerArteriyel Hipertansiyon:Güncel ve DeneyselTedavi Yöntemleri

Monozigotik ‹kizlerde,Kemik MorfojenikProtein Reseptör Tip 2,Aktivin Benzeri Kinaz Tip1 ve Endoglin GermlineMutasyonlar› OlmadanPulmoner ArteriyelHipertansiyonun BirlikteGeliflimi

73-T

RA

-01-

A¤u

stos

-201

1

‹diyopatik akci¤er fibrozu (IPF) bulunan hastalardapulmoner hipertansiyon (PH), altta yatan fibrotik ak-ci¤er hastal›¤›n›n bir sonucu olarak veya onun varl›-¤›yla orant›s›z flekilde geliflebilir. PH’n›n bu iki flekliaras›nda bir ayr›m yap›lmas› önemlidir, çünkü arala-r›nda fizyopatoloji ve potansiyel tedavi seçenekleriyönünden önemli farkl›l›klar bulunmaktad›r. ‹diyopa-tik pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisindeki ge-liflmeler, dikkatleri IPF’de saptanan PH’ya yönelik te-davi yaklafl›m potansiyeli üzerine odaklamaktad›r.Sekonder PH etiyolojisinde vasküler yata¤›n fonksi-yonlar›n›n bozulmas› ve kronik hipoksi birlikte önem-li rol oynar, ancak bu mekanizmalar orant›s›z PH geli-flimini aç›klayamaz. Bu hastalarda erken PH geliflimi,IPF’de görülen fibrotik hücre mediyatörlerinde art›fl,anormal vasküler flekillenme veya hipoksiye cevap ileiliflkili olabilir. IPF’de noktürnal oksijen desatürasyo-nu veya egzersiz desatürasyonu s›kt›r, PH geliflimin-den önce ortaya ç›kabilir ve oluflumuna katk›da bulu-nabilir. IPF’deki PH için tedavi edici yaklafl›mlar k›s›tl›-d›r, idiyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyonda ba-flar›l› olan tedaviler önerilmeden önce kontrollü çal›fl-malar›n yap›lmas› gerekmektedir. Bu tür araflt›rmalardüzenlenirken sekonder ve orant›s›z PH aras›ndakiayr›m büyük önem tafl›r.

ANAHTAR SÖZCÜKLER: ‹nterstisyel akci¤er hastal›¤›, idi-yopatik akci¤er fibrozu, pulmoner hipertansiyon, prognoz,mortalite.

G‹R‹fi:‹diyopatik akci¤er fibrozunda (IPF) hastal›¤›n fliddeti ve solu-num fonksiyon testlerindeki seri azalmalar daha sonraki has-tal›k seyrinin ba¤›ms›z göstergeleridir,1-3 fakat klinik kötülefl-me interstisyel akci¤er hastal›¤›n›n fliddetindeki belirgin de¤i-fliklikler ile her zaman birliktelik göstermez. Pulmoner vaskü-ler hastal›k IPF’nin önde gelen bir komplikasyonu olarak gide-rek daha çok dikkati çekmektedir. Pulmoner hipertansiyonvarl›¤› artan mortalite ile iliflkilidir4 ve geliflmesi IPF hastalar›-n›n kötüleflmesine katk›da bulunur. Altta yatan fibrozis flid-detli oldu¤unda PH daha s›kt›r, fakat hastal›k sürecinin her-hangi bir evresinde ortaya ç›kabilir.4-6 Ciddi fibrozis varl›¤›nda,PH altta yatan hastal›¤a sekonder olarak geliflebilir. Daha ha-fif hastal›kta, PH’n›n patogenezi ve klinik bulgular› ciddi fibro-zisteki PH’dan farkl› olabilir. Bu nedenle, IPF’deki PH iki ‘ev-rede’ düflünülmektedir: altta yatan akci¤er hastal›¤›na sekon-der geliflen PH ve orant›s›z PH.

Günümüze de¤in, IPF’de PH’n›n önemi yeterince anlafl›la-mam›flt›r. ‹diyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH)tedavisindeki geliflmelerle birlikte, dikkatler altta yatan akci-¤er hastal›¤›na efllik eden PH üzerine odaklanm›flt›r.

Kronik hipoksiden kaynakland›¤› fark›ndal›¤›na dayand›r›la-rak, akci¤er hastal›¤› ile birlikte olan PH grup 3 olarak tekbir grup halinde s›n›fland›r›lm›flt›r.7-8 Kronik obstrüktif akci-¤er hastal›¤› (KOAH) verilerine dayand›r›lan geçerli görüflegöre sekonder PH genellikle hafiftir9,10 ve mortaliteyi alttayatan akci¤er hastal›¤›n›n fliddeti belirler. PH s›n›flamas›n-da gözden kaç›r›lmamas› gereken ayr›nt› ise, sarkoidoz vePulmoner Langerhans Hücreli Histiyositoz dahil olmaküzere baz› interstisyel akci¤er hastal›klar›ndaki PH’n›ngrup 5 olarak çeflitli nedenlere ba¤l› ayr› bir alt grup olaraks›n›flanmas›d›r.8 Çünkü bu hastal›klarda hipoksemi ile ba¤-lant› daha az kesinlik tafl›maktad›r. Ayn› düflünce PH’n›naltta yatan akci¤er hastal›¤›n›n fliddetine göre orant›s›z ol-du¤u önemli bir IPF alt grubu için de geçerlidir.

IPF’DE PH PREVALANSIÖzellikle ilerlemifl hastal›kta olmak üzere, IPF’de PH s›kt›r,yap›lan araflt›rmalar›n büyük bölümü, akci¤er transplantas-yonu için refere edilen hastalar› kapsar ve bildirilen PH pre-valans› %32’den %46’ya kadar de¤iflir.4,5,11,12 Bu hastalardaPH zaman içinde artar, transplantasyon için bekleyen IPFhastalar›ndaki PH prevalans› ilk de¤erlendirmede %33 ikentransplantasyonun hemen öncesinde %85’e kadar yükse-lir.13 Buna karfl›l›k, IPF’deki PH toplam prevalans›n›n trans-plantasyon için refere edilen hastalara oranla daha düflük ol-mas› mümkündür. Sa¤ kalp kateterizasyonu (SSK) yap›lanIPF hastalar›nda PH prevalans› %8 ile %34 aras›ndad›r.4,14,15

Bununla birlikte, PH fliddetli hastal›¤› olanlarla s›n›rl› de¤ildir.Transplantasyon için refere edilen IPF kohortlar›nda bile,hastal›¤›n yüksek çözünürlü bilgisayarl› tomografideki yay-g›nl›¤›, zorlu vital kapasite (FVC) veya kompozit fizyolojik in-deks ile PH’n›n varl›¤› ve fliddeti aras›nda bir iliflki bulunma-m›flt›r.4,5,6,16 Tart›flmas›z patogenetik önemine ra¤men, oran-t›s›z PH’n›n gerçek prevalans› bilinmemektedir.

IPF’DE PH’NIN PROGNOST‹K ÖNEM‹PH varl›¤›, IPF hastalar›nda kötü prognoz göstergesidir.4,14,17

Ekokardiyografide >50 mmHg sistolik pulmoner arter ba-s›nc› (sPAB) ortalama 0.7 y›l sa¤kal›m göstergesidir. Oysa36-50 mmHg sPAB için bu ortalama 4.1 y›l ve ≤35 mmHgsPAB için 4.8 y›ld›r.17 Bir baflka IPF araflt›rmas›nda, ortalamaPAB>17 mmHg olan hastalar›n befl y›ll›k sa¤kal›m oran›(%16.7), ortalama PAB ≤17 mmHg olan hastalardan(%62.2) daha düflük bulunmufltur.14 fiiddetli hastal›kdurumundan farkl› olarak, hafif ve orta derecede PH’n›nprognostik önemi olup olmad›¤› belli de¤ildir. Bu konuda,Nadrous’un17 ekokardiyografik araflt›rmas›na dayand›r›larakherhangi bir sonuca ulafl›lmamal›d›r, çünkü pulmoner ba-s›nçlar IPF’deki ekokardiyografi incelemesinde sistematikflekilde abart›lmaktad›r.12 Ekokardiyografi ile yalanc› pozitifPH tan›s›, hafiften orta dereceye PH’n›n ekokardiyografik

Dr. Nesrin Mo¤ulkoç

2

‹diyopatik Akci¤erFibrozunda PulmonerHipertansiyon

3

olarak tan›nmas›n›n prognostik önemini bu nedenle güvenil-mez k›lmaktad›r.

IPF’DE PH’NIN F‹ZYOPATOLOJ‹S‹IPF hastalar›nda PH’n›n fizyopatolojisi karmafl›kt›r. Pekçok olguda her ne kadar çoklu mekanizmalar›n birlikte roloynad›¤› düflünülse de, sekonder ve orant›s›z PH aras›n-da büyük ölçüde bir patogenetik ayr›m yap›labilir. ‹lerle-mifl fibrozise sekonder geliflen PH’n›n nedenleri fibrotikvasküler yata¤›n fonksiyonlar›n›n bozulmas› ve kronik hi-poksik vazokonstrüksiyon olarak görünürken, bunlar›n ro-lü orant›s›z PH için, her ne kadar baz› olgularda ikincil rol-de olmalar› mümkünse de, ayn› derecede geçerli görün-memektedir. Altta yatan akci¤er hastal›¤› ile orant›s›zPH’s› olan hastalar için ileri sürülen hipotetik etiyolojikfaktörler aras›nda PH ve IPF’de ortak olan moleküler me-diyatörler, angiogenez ve angiostaz aras›ndaki dengeninbozulmas› ve aral›klarla oluflan hipoksi (özellikle uyku ve-ya egzersiz s›ras›nda) yer almaktad›r.

Sekonder Pulmoner HipertansiyonGenel olarak, IPF’ye sekonder geliflen PH k›smen, pul-moner damarlar›n ablasyonu ve bunu takiben pulmonervasküler direnç (PVD) art›fl›na ba¤lanm›flt›r. IPF’nin sonevresinde PH geliflmesi için vasküler ablasyonun majörbir rol oynamas› olas›d›r ve bu durum transplantasyon içinrefere edilen kohortta PH prevalans›n›n zaman içinde%33’ten %85’e yükselmesinin nedenini aç›klayabilir.18

Aç›kça belli olan, bu mekanizman›n orant›s›z PH’l› alt gruphastalar için ayn› ölçüde aç›klay›c› olamay›fl›d›r.

Kronik hipoksi, KOAH veya sistemik skleroza ba¤l› fibrotikakci¤er hastal›¤› gibi yavafl ilerleyen kronik seyirli hastalar-da sekonder PH geliflmesinde önemlidir. Buna karfl›l›k, s›-n›rl› fibrozis veya normoksili IPF hastalar›nda PH varl›¤›n›aç›klayamaz.4-6,14,16 Ciddi IPF’de bile kronik istirahat hipoksi-si geç dönem bulgusudur, bu nedenle PH için birincil roloynamas› zordur. Buna karfl›l›k hipoksi, PH’n›n s›k rastla-nan bir bulgusudur. IPF’de istirahatte PaO2 ve ortalamaPAB aras›nda orta derecede bir iliflki saptanm›flt›r (r=-0.47,p<0.001).14 Hipoksi, pulmoner hipertansiyon geliflmesi du-rumunda hastal›¤›n fliddetini art›rabilir. Daha da ötesi, uzunsüredir devam eden aral›klarla geceleri oluflan hipoksi oran-t›s›z PH geliflmesinde kilit bir rol oynayabilir.

Orant›s›z Pulmoner Hipertansiyon

PH ve IPF’de ortak moleküler mekanizmalarGerek akci¤er fibrozunda gerekse PH’n›n patogenezindebirçok hücresel mediyatörün rol oynamas› her ikisinin pa-togenezisinde bir çak›flman›n varl›¤›n› düflündürmektedir.

5-lipoksigenaz (5-LO) gibi pro-fibrogenik sitokinler vetransforming büyüme faktörü β (TGF-β), gerek IPF gerek-se idiyopatik PAH’ta artm›flt›r.19-21 Artm›fl 5-LO ise, tümörnekroz faktörü-α (TNF-α), trombosit türevi büyüme faktö-rü (PDGF) ve fibroblast büyüme faktörünün artmas›na yolaçar, bunlar›n hepsi pulmoner vasküler yeniden flekillen-me ve akci¤er fibrozunda önemli mediyatörlerdir.

Prostaglandin-E2 (PGE2) düzeyleri IPF hastalar›n›n bronko-alveoler lavaj s›v›s›21 ve idiyopatik PAH’l› hastalar›n pulmo-ner damarlar›nda azalm›flt›r. Azalm›fl PGE2 düzeyleri TNF-α ve TGF-β düzeylerinde art›fla yol açar, bunlar›n herikisi de interstisyel kolajen birikimi ve pulmoner vasküleryeniden flekillenmede önemlidir.

Endotelin-1 (ET-1), PH patogenezisinde tart›flmas›z flekildeönemlidir ve çeflitli çal›flmalar idiyopatik PAH’l› hastalar›nendotel hücrelerinde ve pleksiform lezyonlar›nda ET genekspresyonu ve ET-1 düzeylerinde art›fl oldu¤unu göster-mifltir.22 ‹diyopatik PAH’ta, ET-1 plazma düzeyleri23 PH’n›nhemodinamik indeksleri ile do¤ru, sa¤kal›m ile tersorant›l›d›r.24 ET-1 ayr›ca bir pro-fibrotik mediyatör olarak dav-ran›r. Bleomisin ile indüklenen fibrozisli farelerin hava yoluepitelinde ET-1 düzeyleri artm›flt›r.25 IPF hastalar›nda plazmaET-1 düzeyleri normal kontrollere göre daha fazlad›r.26,27

IPF’de, ET-1 düzeyleri hava yolu epiteli, tip-2 pnömositler vepulmoner vasküler endotel hücrelerinde de (özellikle PHvarl›¤›nda) artm›fl durumdad›r27 ve bu durum ortalama PABile do¤rudan, PaO2 ile dolayl› olarak iliflki gösterir.27-29

ET-1 bafll›ca endotel hücreleri taraf›ndan üretilir, ayr›ca lö-kositler, makrofajlar ve düz kas hücreleri taraf›ndan daüretilir.30 ET-1 ekspresyonu hipoksi, “shear stress” çeflit-li büyüme faktörleri ve sitokinler taraf›ndan indüklenir.31

ET-1 düz kas hücreleri üzerinde do¤rudan etki yapar, ETA

ve ETB reseptörlerini ba¤lar, fosfolipaz C ve vazokonstrük-siyonu aktive eder (fosfolipaz aktivasyonu ard›ndan kalsi-yum iyonlar›n›n içe ak›m› geliflir).32 Ayr›ca dolayl› olarak si-tokin ve büyüme faktörü üretimini stimüle eder ve bununsonucunda hücre d›fl› matriks birikimi oluflur.30 ET-1 ayr›-ca inflamasyon ve platelet agregasyonunu da stimüleeder.33 Yine, endotel hücreleri üzerindeki ET-1 reseptörle-rine ba¤lanarak, nitrik oksit (NO) ve prostasiklin sal›n›m›n›stimüle eder, bu da endotele dayal› vazodilatasyona yolaçar. ET-1 böylece, bafllang›çta hafif vazodilatasyon ve ar-d›ndan uzam›fl vazokonstrüksiyon olmak üzere, bimodalbir etkiye sahiptir.34

Bu hücre mediyatörlerinin gerek PH gerek IPF’deki rolü buhastal›klar›n patogenezisinde altta yatan bir ba¤lant› oldu-¤unu düflündürür ve her iki hastal›k için de uygun olabile-cek tedavi edici giriflimlerde bulunma f›rsat› sa¤layabilir.

Angiostaz ve AngiogenezIPF’li hastalar›n akci¤erlerinde gerek angiogenez gerekseangiostaz kan›tlar› bulunmaktad›r. Bu çeliflkili gözlemleri birarada yorumlamak zordur.35,36 ‹lk kez Turner-Warwick pulmo-ner ve sistemik dolafl›m aras›nda anastomozlar›n varl›¤› ilebirlikte, fibrotik akci¤erde yeni damar oluflumu bildirmifltir.37

Gerek angiogenik gerekse angiostatik kemokinler mevcut-tur, fakat pro-angiogenik ortama ra¤men, damar yo¤unlu-¤unda toplam bir azalma bulunmaktad›r.38 Genel olarak, vas-küler yap›daki bu azalma fibrotik vasküler yata¤›n fonksiyon-lar›n›n bozulmas› ile aç›klanm›flt›r. Bununla birlikte, toplamdamar yo¤unlu¤u belirgin biçimde azalm›fl olmas›na ra¤-men, fibrozis alanlar›nda damarlar›n yeniden yay›l›m› görülür.Fibroblastik odaklar›n içinde damar yoktur ve mikrovasküleryo¤unluk yayg›n fibrozis alanlar›nda azalm›fl fakat minimalfibrozis alanlar›nda artm›flt›r ve fibroblastik odaklara bitiflik-tir.38,39 Fenotipik olarak, fibrotik alanlarda oluflan yeni damar-lar bir elastin tabakas› olmamas› yönüyle anormaldir.39

IPF hastalar›nda PH geliflimi için angiogenez veya angios-taz›n tek bafl›na sorumlu olmas› olas› görünmemektedir.Damar yo¤unlu¤undaki angiostatik azalma PVD art›fl›nakatk›da bulunabilir. ‹zole durumda, angiogenezin PVD’yiartt›rmas› beklenmez, çünkü yeni oluflan ince duvarl› da-marlar›n etkin biçimde vazokonstrüksiyon yapmalar› olas›de¤ildir. Bununla birlikte, IPF’li akci¤erde angiogenez veangiostaz dengesinin yitirilmesi mümkündür, bölgeseldengesizlikler fibroblastik odaklara bitiflik angiogenez alan-lar›na38 baflka yerlerde ise angiostaz alanlar›na yol açar. ‹l-gi uyand›ran bir hipoteze göre, yayg›n ölçüde angiostazodaksal angiogeneze homeostatik bir cevap olabilir ve PHgeliflimini artt›rabilir.

Aral›kl› Hipoksiye Adaptif Cevapa) Hipoksiye Pulmoner Vasküler CevapKronik hipoksik pulmoner vazokonstrüksiyon büyük ölçü-de “musküler” prekapiller arteriyollerde ortaya ç›kar. Buadaptif cevap kan ak›fl›n›n yeniden yönlendirilerek daha iyiventile olan akci¤ere gitmesini sa¤lar, ventilasyon ve per-füzyon aras›ndaki uyumsuzlu¤u ve bunun sonucunda olu-flan arteriyel hipoksiyi minimize eder. Hipoksik koflullaramaruz kal›nmas› durumunda birkaç saniye içinde, PAO2<70 mmHg’de, önemli derecede vazokonstrüksiyonmeydana gelir ve normoksiye dönüfltürüldü¤ünde tama-men düzelir.40 Akut hipoksik vazokonstrüktif cevab›n alt›n-da çoklu mekanizmalar vard›r. Bafllang›çta, hipoksik koflul-lar potasyum iyon kanallar›n› inhibe ederek, kalsiyum iyon-lar›n›n içe ak›m›na yol açar ve bunun ard›ndan ‘kalmodulin’arac›l›¤›yla miyosin aktivasyonu yoluyla vazokonstrüksiyonoluflur.40 Tam mekanizmas› bilinmemekle birlikte, hücre-sel hipoksiyi alg›lamakta mitokondriler bir rol oynayabilir.41

Hipoksik vazokonstrüksiyon sa¤lam bir pulmoner vaskülerendotel varl›¤›na ba¤l›d›r42 ve örne¤in ET-1 gibi endoteldenderive faktörler bunun arac›l›¤›nda önem tafl›r.43 Böylece,alveoler hipoksinin gerek bitiflikteki pulmoner arteriyollerüzerinde do¤rudan bir etkiye, gerekse endotel kökenli va-zoaktif mediyatörler taraf›ndan modüle edilen dolayl› biretkiye sahip olmas› mümkündür.

Kronik alveoler hipoksi, sürdürülen bir vazospastik ceva-ba yol açar ve pulmoner vasküler yeniden flekillenme ilebirlikte görülür.44 Hayvan çal›flmalar›, hipoksiye ba¤l›PH’da selektif ve nonselektif ET-1 antagonistleri ile birazalma oldu¤unu göstermifltir, bu da PH’n›n patogenezi-sinde endotelin yolaklar›n›n anahtar rol oynad›¤›n› düflün-dürür.45 Kronik hipokside vazodilatatör nitrik oksit sente-zinde reseptör azalmas› oluflur. Güçlü bir vazokonstrüktörolan serotonin hipoksik PH’da hayvan modellerinde PH’y›kötülefltirmektedir.46 Uzam›fl hipoksi, alveoler makrofaj-lar, nötrofiller ve pro-inflamatuvar sitokinlerin içe ak›m› ilebirlikte görülür ve inflamasyonun anahtar bir rol oynad›¤›-n› düflündürür.47 Mevcut oldu¤unda, kronik hipoksi pul-moner vasküler yeniden flekillenmede önemli bir tetikle-yici mekanizmad›r.

b) Geceleri Aral›kl› olan Hipoksinin RolüIPF’de geceleri olan desatürasyonun prevalans›n› incele-yen ayr›nt›l› bir çal›flma yap›lmam›flt›r. Buna karfl›l›k, gecegörülen desatürasyon idiyopatik interstisyel pnömonides›kt›r ve altta yatan hastal›¤›n fliddetinden ba¤›ms›zd›r.48 Buveriye dayanarak, gece görülen hipoksi prevalans›n›n yük-sek olmas› ve IPF hastalar›nda yeterince tan› alm›yor olma-s› mümkündür.

‹nterstisyel akci¤er hastal›¤›na iliflkin bir çal›flmada, gecegörülen desatürasyon, arteriyel ET-1 düzeylerinde önemlibir art›flla birliktelik göstermifltir.49 Hipoksiye karfl› akut va-zospastik cevap birkaç saniye içinde oluflur,40 ET-1 vaskü-ler yeniden flekillenme ve fibroziste önemli bir mediyatör-dür. Bu faktörler, pulmoner vasküler yeniden flekillenme-nin ve onun ard›ndan da PH gelifliminin geceleri oluflan hi-poksi taraf›ndan indüklenebilece¤ini düflündürmektedir.

Baz› araflt›rmac›lar, geceleri aral›klarla görülen hipoksininPH gelifliminden önce ortaya ç›k›p ona katk›da bulunabile-ce¤ini öne sürmektedir.50 Tekrarlayan akut hipoksi episod-lar›, PVD’de akut bir art›fla yol açabilir,51 sonunda muhte-melen ET-1 arac›l›¤› ile PH’n›n belirgin bulgusu olan vaskü-ler yeniden flekillenme ile sonuçlanabilir. Ek olarak, aral›k-l› hipoksi periferik kemoreseptörlerin resetlenmesine vegece görülen di¤er hipoventilasyon sendromlar›nda oldu-¤u gibi hastalar›n hipoksik dürtüsünün azalmas›na yol aça-bilir.52,53 Hipoksiye olan bu ‘duyars›zlaflt›rma’, hastalar› gün-

‹diyopatik Akci¤er Fibrozunda PulmonerHipertansiyon

4

düz ve egzersizin tetikledi¤i hipoksiye daha duyarl› duru-ma getirebilir, bu da pulmoner vasküler yeniden flekillen-meye ayr›ca katk›da bulunabilir.

c) Egzersizin Tetikledi¤i Aral›kl› Hipoksinin RolüÖzellikle fliddetli seyreden hastal›kta egzersiz desatüras-yonu IPF’de yayg›nd›r ve solunum fonksiyonlar›ndan ba-¤›ms›z olarak artm›fl mortalite ile birlikte görülür.54 Alt› da-kika yürüme testi (6DYT) ile %88’e kadar desatürasyonuolan IPF hastalar› daha yüksek mortaliteye sahiptir ve budurum PH’l› IPF hastalar›nda görülen, artan mortaliteyebenzer.54 Egzersizin tetikledi¤i hipoksi, oturmufl PH’n›nbir özelli¤i oldu¤u gibi, baz› IPF hastalar›nda PH geliflimi-ni yans›t›yor olabilir.

Bununla birlikte tekrarlayan, egzersizle tetiklenen hipoksi-nin de IPF’de PH gelifliminden önce görülebilece¤i ve onakatk›da bulunabilece¤ini öne sürülmektedir.50 ‹stirahat hi-poksisi bulunmayan IPF hastalar›nda yap›lan bir çal›flma-da, pulmoner bas›nçlar egzersiz s›ras›nda artm›flt›r. Her nekadar oksijen desatürasyonu egzersiz s›ras›nda oluflmufl-sa da, oksijen verilmesi pulmoner bas›nçlardaki art›fl› hafif-letmemifltir, bu da egzersiz s›ras›nda pulmoner arter ba-s›nçlar›ndaki akut yükselmeye katk›s› olan tek mekanizma-n›n egzersizle tetiklenen hipoksi olmad›¤›n› göstermekte-dir.55 Plazma ET-1 düzeyleri egzersiz desatürasyonu ileakut olarak yükselir56 ve IPF’deki PH fizyopatolojisinde roloynayabilir. Günümüzde fliddetli hastal›¤› olan transplan-tasyon adaylar› ile yap›lan çal›flmalar bu süreci do¤ru de-¤erlendirememektedir. Özellikle oksijen tedavisi ve pul-moner rehabilitasyon olanaklar› dikkate al›narak, genel IPFhasta popülasyonu üzerinde daha genifl çapl› çal›flmalaryap›lmas› gerekmektedir.

IPF’DE PH’N‹N SAPTANMASITedavi edilebilme olas›l›¤› ile birlikte PH’n›n erken teflhisedilmesi için IPF hastalar›n›n taranmas›, altta yatan hastal›-¤›n herhangi bir evresinde PH geliflimi olabilece¤i için, gide-rek daha arzu edilir ve klinik aç›dan gerekli konuma gelmek-tedir. Artm›fl ortalama PAB pulmoner vasküler yatakta alttayatan patolojiyi yans›t›r, fakat daha küçük pulmoner damar-lardaki fizyopatolojiyi do¤ru flekilde yans›tamayabilir. Distalpulmoner damarlar›n çap›n› yans›tacak güvenilir bir incele-me yöntemi hedeflenen bir durumdur, fakat henüz buluna-bilmifl de¤ildir. Peacock ve arkadafllar› PH tan›s› ve izlenme-si için günümüzdeki olanaklar› gözden geçirmifl ve bunlar›ns›kl›kla yetersiz olduklar› sonucuna varm›fllard›r.57

Solunum Fonksiyon TestiPH bulunmayan IPF’de, solunum fonksiyonlar›n›n incelen-mesi hastal›k fliddetinin de¤erlendirilmesi ve progresyonu-

nun izlenmesi aç›s›ndan önemlidir. Buna karfl›l›k, baz› solu-num fonksiyon parametrelerinin IPF’de PH varl›¤› için belir-leyici olup olmad›klar› soru iflareti olmaya devam etmekte-dir. Örne¤in FVC gibi hastal›k fliddetinin rutin göstergesi,bu hastalardaki PH de¤erlendirmesinde yard›mc› olma-maktad›r. FVC ve ortalama PAB aras›ndaki zay›f iliflki, has-tal›¤›n fliddeti ile IPF’li hastalarda görülen PH aras›nda bireflleflme bulunmad›¤›n›n alt›n› çizmektedir.

Non-spesifik bir gösterge olan diffüzyon kapasitesi(DLCO) gerek vasküler gerekse fibrotik hastal›kta azal-m›flt›r. IPF’de DLCO, SKK ile do¤rulanan, PH’l› hastalardadaha düflüktür.4 DLCO<%40 ve oksijen deste¤ine gerek-sinim duyulmas› tek bafl›na solunum fonksiyon paramet-relerine k›yasla PH saptamas›nda daha güvenilirdir (du-yarl›k %65, özgüllük %94). Hamada ve arkadafllar› bu bul-gular› do¤rulam›fl ve saptanan DLCO%ile ortalama PABve sa¤kal›m aras›nda ters orant› oldu¤unu göstermifller-dir.14 Nathan ve arkadafllar› izole durumda ölçülen DLCOdüzeylerinin PH için güvenilir bir gösterge olmad›¤›n› or-taya koymufltur.5 DLCO’daki orant›s›z azalmay› belirle-mek amac›yla, DLCO’nun alveoler volüm (KCO) veya zor-lu vital kapasiteye (FVC/DLCO) göre düzeltilmesinin ektan›sal de¤eri için IPF’de yeni araflt›rmalara gerek vard›r.

IPF ve PH birlikte olan hastalarda PaO2 düzeyleri yaln›zcaIPF’li hastalara k›yasla daha düflüktür. ‹AH’ta PH varl›¤› için hipokseminin akci¤er volümlerindeki azalmayla orant›-s›z olmas›n›n yararl› bir bulgu oldu¤u ileri sürülmüfltür. Zisman ve arkadafllar› ortalama PAB’›, SpO2 ve ayr›caFVC%/DLCO%’ye iliflkilendiren bir model kurmufllar15 vebu modeli ikinci bir IPF popülasyonunda do¤rulam›fllard›r.58

Bu tür modeller PH saptanmas›nda non-invaziv tarama ola-na¤› sa¤lamalar› yönüyle yararl› olabilir, ancak daha ileri bo-yutlarda araflt›r›lmas› ve baflka araflt›rmac›lar taraf›ndan dado¤rulanmas› gereklidir.

EkokardiyografiSa¤ kalbin görüntülenmesindeki k›s›tl›l›klar ve uygulayan ki-fliye olan ba¤›ml›l›¤a ra¤men, transtorasik ekokardiyografi(TTE) PH de¤erlendirmesi için yararl› ve kolay ulafl›labilir biraraçt›r.59 Triküspit zirve Doppler ak›m h›z› hemodinamik pa-rametreler ile iliflki içindedir59 ve PH varl›¤› için sistolik PABoldukça duyarl› (%79-100) ve özgüldür (%60-98).60 Triküspitregurjitasyon yoklu¤unda sPAB ölçümü olanakl› de¤ildir. Budurum fliddetli PH’da ender bir sorun olmakla birlikte, dahaaz fliddette PH de¤erlendirmesinde TTE’nin kullan›l›rl›¤›n› k›-s›tlar. Bu k›s›tl›l›klar›na ra¤men, rehberlerde PH için bir tara-ma ve erken tan› arac› olarak TTE önerilmektedir.61

Kronik akci¤er hastal›¤›nda, PH saptanmas›nda TTE’nin ro-lü araflt›r›lm›flt›r. Akci¤er transplantasyonu için bekleyen

5

hastalardaki bir çal›flma SKK ve TTE ile ortalama sPAB de-¤erlerinde benzerlik göstermifltir. Buna karfl›l›k, %17.7 olgu-da ölçümler >20 mmHg düzeyinde farkl› ç›km›flt›r. Bu da buhastal›k kohortunda ekokardiyografinin güvenilmez oldu¤u-nu düflündürmektedir.62 Akci¤er transplantasyonu için bekle-yen hastalarda, sPAB’›n SKK ve TTE ölçümleri ba¤lant›l› bu-lunmufltur (r2=0.50), fakat bu iliflki PH tan›s›nda tek bafl›naTTE kullan›m›n› hakl› ç›karmak için yetersizdir.63 Arcasoy vearkadafllar› akci¤er transplantasyonu için de¤erlendirilenfliddetli akci¤er hastalar›n› incelemifl ve SKK ve TTE ile ölçü-len sPAB için önemli bir ba¤lant› (r=0.69) bulmufllard›r. Nevar ki, ölçümlerin %52’si >10 mmHg düzeyinde farkl›l›k gös-termifltir ve hastalar›n %48’i ekokardiyografi ile yanl›flflekilde, PH’l› olarak s›n›flanm›flt›r. TTE normal bas›nçlar› olanhastalarda sPAB’› oldu¤undan fazla, PH’l› hastalarda ise ol-du¤undan küçük göstermek e¤ilimindedir.12

PH için de¤erlendirilen yeni ekokardiyografik parametreleraras›nda, PVD ile ters orant›l› olan, “zirve pulmoner arterak›m akselerasyonuna kadar geçen zaman” (PAT) paramet-resi de yer almaktad›r.64 RV izovolum rölaksasyon zaman›(RV IVRT) ortalama PAB ile ters orant›l›d›r ve triküspit regür-jitasyonu yoklu¤unda kullan›labilir.65 Doku Doppleri ile zirvetriküspit sistolik h›z ölçümü basit ve tekrarlanabilir nitelikte-dir ve sa¤ ventrikül disfonksiyonu66 ve PVD ile koreledir.67

Doku Doppleri ile ölçülen RV IVRT, geleneksel ekokardiyog-rafiye k›yasla, ortalama PAB ile daha iyi iliflki içindedir.65 Pul-moner fibrozisli ve hafif PH’l› hastalarda yap›lan bir çal›flma-da, sa¤ ventrikül (RV) fonksiyonun doku Doppler paramet-releri (örne¤in RV E/EM endeksi gibi) bir baflka çal›flmadaki 68

geleneksel TTE parametrelerine k›yasla sa¤kal›m ile daha iyiba¤lant›l› bulunmufltur.

Stres ekokardiyografisi IPF’li hastalarda erken dönem PHsaptanmas›nda di¤er bir yöntem olabilir. Stres ekokardiyog-rafisi ile yap›lan bir de¤erlendirme, egzersizin tetikledi¤i sis-temik skleroz hastalar›n›n %46’s›nda PH bulundu¤unu ve budurumun ulafl›lan maksimum ifl yükü ile ters orant›l›oldu¤unu göstermifltir.69 Egzersizin tetikledi¤i PH, belirginPH geliflimi için bir göstergedir. Stres ekokardiyografisi isti-rahatte PH geliflme riski alt›nda olan hastalar için yeni bir ta-rama arac› olabilir.

Kardiyak Manyetik Rezonans GörüntülemeKardiyak manyetik rezonans (KMR) görüntüleme, sa¤ ven-trikülü ve fonksiyonunu saptamak için çok iyi bir tekniktir70

ve pulmoner arterin 3 boyutlu görüntülenmesini de sa¤lar.Ayr›ca, RV kontraktilitesini de¤erlendirmek için bas›nç vo-lüm e¤rileri oluflturulabilir. Her ne kadar diyastolik fonksiyo-nun de¤erlendirmesi güç olsa da, RV duvar hareketi anor-mallikleri ve sistolik fonksiyonun de¤erlendirilmesindeTTE’ye k›yasla daha do¤ru ve tekrarlanabilir sonuç sa¤lar.70

PH’l› hastalar›n tan› ve izlenmesinde KMR’nin rolü kabuledilmifltir. RV kitle indeksi ortalama PAB ile iliflkilidir71 veKMR’de RV bozulmas› artm›fl NT-pro beyin natriüretik pep-tid (NT-proBNP) düzeyleri ile iliflkilidir.70 Ba¤ dokusu hastal›-¤› ve hafif derecede akci¤er fibrozu olan hastalardaki bir ça-l›flmada, KMR’de erken dönem sa¤ ventrikül disfonksiyonubelirtileri PH geliflimine iflaret etmektedir.72 IPF ile iliflkili ola-rak PH hastalar›nda spesifik herhangi bir KMR araflt›rmas›yap›lmam›flt›r. Bununla birlikte, IPF hastalar›nda PH saptan-mas› aç›s›ndan KMR’nin tan›s›nda önemli bir araç olabilir.Çünkü bu hastalarda, özellikle hafif PH varl›¤›nda, TTE dahaaz güvenilir konumdad›r.

Bilgisayarl› TomografiBilgisayarl› tomografi (BT), bu amaca yönelik duyarl› veyaspesifik olmad›¤› için, PH’n›n tan›s›nda rutin olarak kullan›l-maz. Buna karfl›l›k BT’nin pulmoner vasküler yata¤› oldu¤ukadar pulmoner parankim ve kalp odac›klar›n› görüntülemegibi bir avantaj› vard›r. BT’de ana pulmoner arter çap› ile or-talama PAB aras›ndaki iliflki eskiden beri bilinmektedir.73

Ana pulmoner arter çap›nda >3.32 cm’lik bir de¤er PH içinspesifiktir (%95), fakat duyarl› de¤ildir (%59).74 ‘Pulmonerarter çap›’/’ç›kan aort çap›’ oran› kullan›larak ortalama PABile daha yak›n bir iliflki bulunmufltur.75 Daha periferik pulmo-ner arterler üzerinde çok az çal›flma yap›lm›flt›r, fakat Tan vearkadafllar› kontrol grubuna k›yasla PH’l› hastalarda seg-mental pulmoner arter büyüklü¤ünde bir art›fl oldu¤unugöstermifltir.76

IPF hastalar›nda PH saptanmas›na odaklanan çok az say›-da BT çal›flmas› yap›lm›flt›r. Ciddi fibrozisli 65 hastada ya-p›lan bir araflt›rma, SKK ile ölçülen PH’l› olan ve olmayanhastalarda BT ile ölçülen ‘ana pulmoner arter çap›’/‘aortçap›’ de¤erinde herhangi bir farkl›l›k göstermemifltir.16 ‹n-terstisyel akci¤er hastal›¤› olan hastalarda, ana pulmonerarter çap› ve ‘ana pulmoner arter çap›’/‘aort çap›’ oran›SKK parametreleri ile zay›f iliflki göstermifltir.77

Sa¤ ventrikül boyutlar› kontrast zenginlefltirmeli BT ile de-¤erlendirilebilir. ‹nterventriküler septumda sapma ve kon-trast›n hepatik venlere veya afla¤› vena kavaya reflüsü,PH’l› hastalarda triküspid regurjitasyonu için spesifiktir.78

fiiddetli PH’s› olan hastalarda s›kl›kla perikardiyal kal›nlafl-ma veya hafiften orta dereceye kadar perikardiyal effüz-yon saptan›r.79 Bununla birlikte, bu de¤ifliklikler PH için du-yarl› ve spesifik de¤ildir. PH’da gözlenen mozaik görünümgibi pulmoner parankimal de¤ifliklikleri akci¤er fibrozuolanlarda görüntülemek zordur.

Fonksiyonel Egzersiz KapasitesiEgzersizin tetikledi¤i hipoksi hem IPF, hem de PH’da s›kgörülür ve birçok faktöre ba¤l›d›r. Ventilasyon-perfüzyonda

‹diyopatik Akci¤er Fibrozunda PulmonerHipertansiyon

6

eflleflme olmamas›n›, mikst-venöz oksijen düflüklü¤ünü,oksijen diffüzyonu k›s›tl›l›¤›n› ve intra-kardiyak flant› yans›ta-bilir.80 Belirgin PH’s› olan hastalarda egzersizle tetiklenen hi-poksi oluflurken di¤er yandan IPF hastalar›nda PH’dan önceortaya ç›karak PH geliflimine katk›da bulunabilir.81

IPF’de 6DYT basit ve tekrarlanabilir bir testtir82 ve fliddetlihastal›kta uygulanabilir. 6DYT s›ras›nda %88’e varan desa-türasyon s›k görülür ve mortalitenin artmas›na neden olur.Bu durum, solunum fonksiyonlar› ve istirahatteki oksijensatürasyonundan ba¤›ms›zd›r.84 Transplantasyon için bek-leyen IPF hastalar›nda, SKK ile PH saptanm›fl olanlarda6DYT s›ras›nda daha fazla desatürasyon gözlenmifltir.4

6DYT desatürasyonunun kötü prognozu ciddi fibrotik has-tal›k, erken dönem pulmoner hipertansiyonu ya da istirahatPH’s›ndan daha önce ortaya ç›kabilen, egzersizde pulmo-ner hipertansiyonu yans›tabilir.81

IPF’de alt› dakika yürüme mesafesinin klinik yararl›l›¤› bü-yük ölçüde altta yatan hastal›¤›n fliddetine ba¤l›d›r. IPF has-talar›nda, e¤er özel olarak seçilmemifllerse, 6DYT’nin çokaz progostik de¤eri oldu¤u ya da hiç olmad›¤› görülmekte-dir.82-84 Buna karfl›l›k, idiyopatik PAH’ta oldu¤u gibi,85,86 IPFtransplantasyon kohortlar›ndan elde edilen verilere göre,fliddetli hastal›kta 6DYT önemli bir rol üstlenebilir. Bir çal›fl-mada, <270 m bir 6DYT, %FVC tahmininden daha güçlübir öngörü sa¤lam›flt›r.87 Bu çal›flmada transplantasyonadaylar›nda 6DYT ve ortalama PAB aras›nda zay›f fakatönemli bir iliflki gözlenmifltir.87

Natriüretik PeptidlerAtriyal natriüretik ve beyin natriüretik peptidi (BNP) natri-üretik sistemdeki iki ana peptiddir. BNP, ventriküler geril-meye cevap olarak sol ve sa¤ ventriküldeki kardiyomiyo-sitler taraf›ndan salg›lan›r. Ventrikül duvar gerilmesi, BNPgen transkripsiyonunu artt›rarak BNP salg›lanmas›n› artt›-r›r. BNP kardiyomiyozitler taraf›ndan kan dolafl›m›na salg›-lanan biyolojik aç›dan aktif prohormondur. K›sa bir yar› öm-re sahiptir, çünkü serum endopeptidazlar› taraf›ndan me-tabolize edilerek daha stabil fakat inaktif olan NT-proBNPoluflur, o da böbreklerle at›l›r.

‹diyopatik PAH’l› hastalarda, BNP sa¤ ventrikül disfonksi-yonu, fonksiyonel s›n›f, hemodinamik parametreler ve eg-zersiz kapasitesi ölçümleri ile iliflkilidir.88 Konjenital kalphastal›¤›na ba¤l› geliflen PH’da, sistemik skleroz89 ve kro-nik tromboembolik hastal›kta90 BNP düzeyleri artm›flt›r.PH’l› hastalar›n uzun dönem izleminde BNP yararl›d›r, çün-kü BNP düzeylerindeki de¤ifliklikler hemodinamik para-metreler ve 6DYT de¤ifliklikleri ile iliflkilidir.91,92

BNP’nin kan dolafl›m›ndaki instabilitesi, NT-proPNP dü-zeylerinin tam otomatik analizine k›yasla, örneklerin h›z-

la ifllemlenmesini zorunlu k›lar ve çal›flman›n uygulan-mas›n› güçlefltirir. Önceki dönemlerde çal›flmalar BNPile yap›l›yordu, fakat yak›n zamanlarda NT-proBNP’ninsa¤ ventrikül bozulma ölçümlerinde ekokardiyografi,KMR,70 hemodinamik indeksler ve 6DYT ile iliflkili oldu-¤u anlafl›lm›flt›r.93 Bafllang›çtaki yüksek NT-proBNP kötüprognozun ba¤›ms›z bir göstergesidir.94 NT-proBNP re-nal yoldan at›l›r, bu yüzden bozulmufl renal fonksiyon-dan etkilenir. Böylece, bozulmufl renal fonksiyonu da içi-ne alarak, kötü prognoz için daha kapsaml› bir prognos-tik gösterge olabilir. NT-proBNP renal bozulma varl›¤›n-da hemodinamik parametrelerle iliflkili de¤ildir ve PHiçin bir gösterge olarak BNP kadar iyi olmayabilir.95

Kronik akci¤er hastal›¤›nda PH saptanmas› için natriüretikpeptidlerin rolüne iliflkin k›s›tl› veri bulunmaktad›r.Do¤rulanmam›fl olsa da akci¤er parankiminden küçükmiktarlarda BNP salg›lan›yor olabilir.96 Kronik akci¤er has-tal›¤› olan hastalarda artm›fl BNP düzeyleri daha kötü birprognoz ve egzersiz tolerans› ile birlikte görülür.97 Bu ça-l›flmada, artm›fl BNP, PH için bak›lan hemodinamik öl-çümlerle iliflkilidir ve PH’y› göstermektedir (duyarl›k %85;özgüllük %88). Artm›fl BNP ayr›ca mortaliteyle iliflkili ola-rak solunum fonksiyonundan ba¤›ms›z flekilde öngörüsa¤lam›flt›r, bu bize artan mortalitenin PH geliflimi ile ilifl-kili oldu¤unu ve BNP’nin kronik akci¤er hastal›¤› ba¤la-m›nda PH mortalitesini araflt›rmada yararl› olabilece¤inidüflündürmektedir. IPF tan›s› olan 39 hasta ile yap›lan birçal›flmada, BNP, PH’n›n hemodinamik indeksleri ile iliflkigöstermifl, fakat solunum fonksiyonu ile göstermemifl-tir.98 Belirlenen eflik 33.3 pg/ml BNP olmufl ve %100 du-yarl›k ve %89 özgüllük ile orta-yüksek ve hafif olmayanPH aras›nda ayr›m yapabilmifltir. Bu çal›flma, IPF’li hasta-larda PH belirlemesi için plazma BNP’nin yararl› bir ölçümoldu¤unu düflündürmektedir. Fakat klinik uygulamada ru-tin olarak natriüretik peptidlerin kullan›lmas›na geçme-den, IPF hastalar› ile ayr›ca sol ventrikül fonksiyonunu dade¤erlendirecek daha genifl prospektif çal›flmalar›n yap›l-mas› gerekmektedir.

IPF’DE PH TEDAV‹S‹IPF’de PH tedavisini özel olarak inceleyen pek az klinikaraflt›rma yap›lm›flt›r. Geleneksel olarak, tedavi hipoksi-nin düzeltilmesi ve altta yatan solunum sistemi hastal›-¤›n›n tedavisine odaklanm›flt›r. Genellikle PH tedavisiiçin oksijen deste¤i önerilmektedir,8 fakat IPF’deki PHiçin spesifik veriler bulunmamaktad›r. Kronik istirahat hi-poksisinin oksijen deste¤i ile düzeltilmesi önemlidir. Ara-l›kl› hipoksinin (geceleri veya egzersizle) düzeltilmesininyarar› bilinmemektedir ve bu konuda daha ileri çal›flmalargerekmektedir.

7

Gaz al›flveriflinde kötüleflme ve hipoksemiye yol açma po-tansiyel riski yüzünden, IPF hastalar›nda vazodilatatörlerinkullan›lmas›na dikkatli yaklafl›lm›flt›r.99 fiant fraksiyonu ve hi-poksemi intravenöz prostaglandin I2 ile artar, fakat sildena-fil ile art›fl göstermez.100,101 Nitrik oksit ve sildenafilin, selek-tif pulmoner vazodilatasyona yol açt›¤›n› ve ventilasyon per-füzyon eflleflmesinin ve arteriyel oksijenasyonun devam›n›sa¤lad›¤›n› düflündüren bulgular vard›r.

IPF ve PH’ya iliflkin s›n›rl› say›daki veriler sildenafilin klinik vehemodinamik yarar› oldu¤unu düflündürmektedir. Bir tekdoz sildenafil (50 mg) pulmoner hemodinami ve gaz al›flve-riflini akut biçimde iyilefltirir.100 Ayr›ca, sildenafil ile üç ay bo-yunca tedavi edilen üç IPF hastas›nda ekokardiyografik para-metreler ve 6DYT sonuçlar› iyileflme göstermifltir.102 Üç aysüreyle sildenafil ile tedavi gören 11 hasta ile yap›lan bir bafl-ka çal›flmada, hastalar›n %57’si, 6DYT’de ortalama 49 met-relik bir iyileflme göstermifltir.103 Sildenafil hastalarca iyi tole-re edilmifl, tek bir hastada geçici hipotansiyon geliflmifltir. Buhasta grubunda sildenafilin rolüne aç›kl›k kazand›rmak içindaha genifl çapl› çal›flmalar yap›lmas› gerekmektedir.

IPF-iliflkili PH’da endotelin reseptör antagonistlerinin (ERA)rolü genifl ölçüde araflt›r›lmam›flt›r. IPF ve PH patogenezisin-de ET-1’in arac› oldu¤u düflünüldü¤üne göre, ERA’lar›n yarar-l› olmalar› mümkündür. “‹nterstitiyel Akci¤er Hastal›¤›nda Bo-sentan Kullan›m›” (BUILD-1) bafll›kl› çal›flma IPF hastalar›ndaplaseboya k›yasla bosentan›n herhangi bir üstünlü¤ünü gös-termemifltir.104 Bununla birlikte, bosentan alan hastalarda iyi-leflme yönünde, anlaml› olmayan bir e¤ilim saptanm›flt›r. Budurum belki de yan›t al›nan bir alt grubun varl›¤›na ve bunla-r›n büyük olas›l›kla atta yatan vasküler patolojisi olan hastalarolabilece¤ine iflaret etmektedir. PH’l› 12 IPF hastas›ndabosentan ile yap›lan küçük çapl› aç›k etiketli bir çal›flmada, bo-sentan iyi tolere edilmifl, fakat üç ay›n sonunda klinik veya fiz-yolojik düzelme saptanmam›flt›r.105 IPF ve PH’da ERA’lar›n et-kisine iliflkin kontrollü bir çal›flma yap›lmam›flt›r.

IPF hastalar›nda PH’n›n erken saptanmas› ve tedaviden ya-rar görebilecekleri düflünülmektedir. Örne¤in egzersiz de-satürasyonu gibi pulmoner vasküler hastal›k göstergelerininayn› zamanda mortalite için de bir öngörü sa¤lad›¤› ortada-d›r. Bu durum, egzersiz ile vasküler dekompensasyonunPH gelifliminden önce oluflabilece¤ini düflündürmektedir.Egzersiz verileri ve di¤er göstergelere dayand›r›larak, PHgelifliminde yüksek risk alt›nda olan hastalar›n belirlenme-sinde erken giriflimleri kolaylaflt›raca¤› için bir algoritma ge-reklidir. Anjiyotensin dönüfltürücü enzim inhibitörleri miyo-kard olaylar›n› takiben verildi¤inde, uzun dönemde kardiyakyetmezli¤in geliflimini azalt›r106 veyüksek risk alt›ndaki hasta-lar›n erken tedavisi de yerleflmifl pulmoner hipertansiyongeliflimini önleyebilir veya geciktirebilir.

SONUÇ1. Transplantasyon için refere edilen IPF hastalar›nda PH

s›kt›r. Bununla birlikte, transplant adaylar› ile yap›lançal›flmalar IPF’nin toplam prevalans›n› belirlemez.IPF’de PH prevalans›n› tan›mlamak ve bu hastalardaPH tan›s›n› koymak için en iyi yöntemleri belirlemekamac›yla, daha fazla IPF hastas› ile daha büyük ölçek-te araflt›rma yap›lmas› gereklidir.

2. IPF’de PH altta yatan fibrotik akci¤er hastal›¤›n›n so-nucunda meydana gelebilir veya ondan ba¤›ms›zolabilir. Aralar›ndaki fizyopatoloji, saptama ve potansi-yel tedavi seçenekleri farkl›l›klar› nedeniyle, PH’n›n buiki evresi aras›nda farkl›l›k gözetilmesi büyük önem ta-fl›maktad›r. PH, teflhis edildi¤inde mortaliteninartmas›na neden olur ve solunum fonksiyonlar› koru-nan baz› hastalarda görülen kötüleflmeyi aç›klayabilir.

3. Her ne kadar gerek vasküler yata¤›n fonksiyonlar›n›nbozulmas›, gerek kronik hipoksi, sekonder olarakgeliflen PH’n›n etiyolojisinde önemli olsa da, bu meka-nizmalar IPF’de orant›s›z PH geliflimini yeterince aç›k-layamaz. Bu hastalarda, erken PH oluflumu artm›flhücre mediyatörleri, anormal vasküler yatak veya ara-l›kl› hipoksik cevap ile birlikte olabilir.

4. IPF’li akci¤erde anjiogenez ve anjiostaz›n dengeli birflekilde bir arada olmas› olas›d›r. Yayg›n anjiostaz›nodaksal bir anjiogeneze homeostatik bir cevap olmas›ve böylece PH geliflimine katk›da bulunuyor olmas›mümkündür.

5. Gece görülen veya egzersiz desatürasyonu IPF’des›kt›r, PH gelifliminden önce ortaya ç›kabilir ve bu ge-liflime katk›da bulunabilir. Tekrarlay›c› akut hipoksi epi-sodlar› PVD’de akut art›fllara ve sonunda vasküler ye-niden flekillenmeye yol açabilir. Aral›kl› hipoksi de pe-riferik kemoreseptörlerin resetlenmesine ve gecegörülen hipoventilasyon sendromlar›nda görüldü¤ü gi-bi hipoksik dürtüde bir azalmaya ve böylece PH’n›nartmas›na yol açabilir.

6. PH ve IPF için tedavi edici seçenekler s›n›rl›d›r ve kon-trollü araflt›rmalar yap›lmam›flt›r. PAH tedavisinde te-davi edici ajanlar ve fibrotik akci¤er hastal›¤› bulunanhastalarda cesaret verici olgular PH’da spesifik ilaçlarile tedavi edici yaklafl›m›n yararl› olabilece¤ini düflün-dürmektedir. Bununla birlikte, tedavinin önerilebilme-si için önce kontrollü çal›flmalar›n yap›lmas› gerek-mektedir. Bu tür araflt›rmalar›n düzenlenmesinde se-konder ve orant›s›z PH aras›ndaki ayr›m›n dikkate al›n-mas› temel gereksinimdir.

‹diyopatik Akci¤er Fibrozunda PulmonerHipertansiyon

8

Kaynaklar1. King TE Jr, Tooze JA, Schwarz MI, et al. Predicting survival in idiopathic

pulmonary fibrosis: scoring system and survival model. Am J RespirCrit Care Med 2001;164(7):1171-81.

2. Collard HR, King TE Jr, Bartelson BB, et al. Changes in clinical andphysiologic variables predict survival in idiopathic pulmonary fibrosis.Am J Respir Crit Care Med 2003;168(5):538-42.

3. Flaherty KR, Martinez FJ. The role of pulmonary function testing in pul-monary fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2000;6(5):404-10.

4. Lettieri CJ, Nathan SD, Barnett SD, et al. Prevalence and outcomes ofpulmonary arterial hypertension in advanced idiopathic pulmonary fibro-sis. Chest 2006;129(3):746-52.

5. Nathan SD, Shlobin OA, Ahmad S, et al. Pulmonary hypertension andpulmonary function testing in idiopathic pul¬monary fibrosis. Chest2007;131(3):657-63.

6. Lederer DJ, Arcasoy SM, Barr RG, et al. Racial and ethnic dispatiries inidiopathic pulmonary fibrosis: A UNOS/OPTN database analysis. Am JTransplant 2006;6(10):2436-42.

7. Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, et al. Updated clinical classifi-cation of pulmonary hypertension. Am Coll Cardiol. 2009;54(1Suppl):S43-54.

8. Simonneau G. Proceedings of the 3rd World Symposium on PulmonaryArterial Hypertension. Venice, Italy, June 23-25, 2003. J Am Coll Cardi-ol. 2004;43(12 Suppl S):1S-90S.

9. Elwing J, Panos RJ. Pulmonary hypertension associated with COPD.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2008;3(1):55-70.

10. Scharf SM, Iqbal M, Keller C, et al. Hemody¬namic characterization ofpatients with severe emphysema. Am J Respir Crit Care Med2002;166(3):314-22.

11. Shorr AF, Helman DL, Davies DB, Nathan SD. Pulmonary hypertensionin advanced sarcoidosis: epidemiology and clinical characteristics. EurRespir J 2005;25(5):783-88.

12. Arcasoy SM, Christie JD, Ferrari VA, et al. Echocardiographic assess-ment of pulmonary hypertension in patients with advanced lung disea-se. Am J Respir Crit Care Med 2003;167(5):735-40.

13. Yang SJ, Hoffman C, Mulligan K, et al. Pulmonary arterial hypertensionin patients with idiopathic pulmonary fibrosis when listed for lung trans-plantation and at lung transplantation. Proc Am Thorac Soc2006;3(A369).

14. Hamada K, Nagai S, Tanaka S, et al. Significance of pulmonary arterialpressure and diffusion capacity of the lung as prognosticator in patientswith idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2007;131(3):650-56.

15. Zisman DA, Ross DJ, Belperio JA, et al. Prediction of pulmonary hyper-tension in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med2007;101(10):2153-9.

16. Zisman DA, Karlamangla AS, Ross DJ, et al. High-resolution chest CTfindings do not predict the presence of pulmonary hypertension in ad-vanced idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2007;132(3):773-79.

17. Nadrous HF, Pellikka PA, Krowka MJ, et al. Pulmonary hypertension inpatients with idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2005;128(4):2393-99.

18. Nathan SD, Ahmad S, Koch J, et al. Serial measures of pulmonary ar-tery pressures in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respirati-on 2008;76(3):288-94.

19. Wright L, Tuder RM, Wang J, et al. 5-Lipoxygenase and 5-lipoxygena-se activating protein (FLAP) immunoreactivity in lungs from patientswith primary pulmonary hy¬pertension. Am J Respir Crit Care Med1998;157(1):219-29.

20. Richter A, Yeager ME, Zaiman A, et al. Impaired transforming growthfactor-beta signaling in idiopathic pul¬monary arterial hypertension. AmJ Respir Crit Care Med 2004;170(12):1340-48.

21. Charbeneau RP, Peters-Golden M. Eicosanoids: mediators and the-ra¬peuric targets in fibrotic lung disease. Clin Sci (Lond)2005;108(6):479-91.

22. Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D, et al. Expression of endothelin-1in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med1993;328(24):1732-39.

23. Strewart DJ, Levy RD, Cemacek P, et al. Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disease? Ann In-tern Med 1991;114(6):464-69.

24. Galie NG, Bacchi-Reggiani F, et al. Relation of endothelin-1 to survivalin patients with primary pulmonary hypertension. Eur J Clin Invest1996;26(Suppl. 1):273.

25. Mutsaers SE, Foster ML, Chambers RC, et al. Increased endothelin-land its localisation during the development of bleomycin-induced pul-monary fibrosis in rats. Am J Respir Cell Mol Biol 1998;18(5):611-9.

26. Uguccioni M, Pulsatelli L, Grigolo B, et al. Endothelin-1 in idiopathic pul-monary fibrosis. J Clin Pathol 1995, 48(4):330-4.

27. Giaid A, Michel RP, Stewart DJ, et al. Expression of endothelin-l inlungs of patients with cryptogenic fibrosing alveolitis. Lancet1993;341(8860):1550-4.

28. Saleh D, Furukawa K, Tsao MS, et al. Elevated expression of endothe-lin-1 and endothelin-converting enzyme-1 in idiopathic pulmonary fibro-sis: possible involvement of proinflammatory cytokines. Am J RespirCell Mol Biol 1997;16(2):187-93.

29. Trakada G, Spiropoulos K. Arterial endothelin-1 in interstitial lung disea-se patients with pulmonary hypertension. Monaldi Arch Chest Dis2001;56(5):379-83.

30. Luscher TF, Barton M. Endothelins and endothelin receptor antago-nists: therapeutic considerations for a nowel class of cardiovasculardrugs. Circulation 2000,102(19):2434-40.

31. Galie N, Manes A, Branzi A. The endothelin system in pulmonary arte-rial hypertension. Cardiovasc Res 2004;61(2):227-37.

32. Pollock DM, Keith TL, Highsmith RF. Endothelin receptors and calciumsignaling. FASEB J.1995;9(12):1196-204.

33. Jozsef L, Khreiss T, Fournier A, et al. Extracellular signal-regulated kina-se plays an essential role in endothelin-1-induced homotypic adhesionof human neutrophil granulocytes. Br J Pharmacol 2002;135(5):1167-74.

34. Eddahibi S, Springall D, Mannan M, et al. Dilator effect of endothelinsin pulmonary circulation: changes associated with chronic hypoxia. AmJ Physiol 1993;265(6 Pt 1):L571-80.

35. Keane MP. Angiogenesis and pulmonary fibrosis: feast or famine? AmJ Respir Crit Care Med 2004;170(3):207-9.

36. Renzoni EA. Neovascularisation in idiopathic pulmonary fibrosis: toomuch or too little? Am J Respir Crit Care Med 2004;169(11):1179-80.

37. Turner-Warwick M. Precapillary systemic-pulmonary anastomoses.Thorax 1963;18:225-37.

38. Renzoni EA, Walsh DA, Salmon M, et al. Interstitial vascularity in fibro-sing alveolitis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167(3):438-43.

39. Ebina M, Shimizukawa M, Shibata N, et al. Heterogeneous increase inCD34-positive alveolar capillaries in idiopathic pulmonary fibrosis. Am JRespir Crit Care Med 2004;169(11):1203-8.

40. Preston IR. Clinical perspective of hypoxia-mediated pulmonary hyper-tension. Antioxid Redox Signal 2007;9(6):711-21.

9

41. Waypa GB, Schumacker PT. Oxygen sensing in hypoxic pulmonary va-soconstriction: using new tools to answer an age-old question. ExpPhysiol 2008;93(1):133-8.

42. Demiryürek AT, Wadsworth RM, Kane KA, et al. The role of endothe-lium in hypoxic constriction of human pulmonary artery rings. Am RevRespir Dis 1993;147(2):283-90.

43. Liu Q, Sham JS, Shimoda LA, Sylvester JT. Hypoxic constriction ofporcine distal pulmonary arteries: endothelium and endothelin depen-dence. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2001;280(5):L856-65.

44. Leach RM, Treacher DF. Clinical aspects of hypoxic pulmonary vaso-constriction. Exp Physiol 1995;80(5):865-75.

45. Ambalavanan N, Bulger A, Murphy-Ullrich J, et al. Endothelin-A recep-tor blockade prevents and partially reverses neonatal hypoxic pulmo-nary vascular remodeling. Pediatr Res 2005;57(5 Pt 1):631-6.

46. Eddahibi S, Raffestin B, Pham I, et al. Treatment with 5-HT potentia-tes development of pulmonary hypertension in chronically hypoxicrats. Am J Physiol 1997;272(3 Pt 2):H1173-81.

47. Wood JG, Johnson JS, Mattioli LF, et al. Systemic hypoxia increasesleukocyte emigration and vascular permeability in conscious rats. JAppl Physiol 2000;89(4):1561-8.

48. Clark M, Cooper B, Singh S, et al. A survey of nocturnal hypoxaemiaand health related quality of life in patients with cryptogenic fibrosingalveolitis. Thorax 2001;56(6):482-6.

49. Trakada G, Nikolaou E, Pouli A, et al. Endothelin-1 levels in interstitiallung disease patients during sleep. Sleep Breath 2003;7(3):111-8.

50. Corte TJ, Wort SJ, Wells AU. Pulmonary hypertension in idiopathicpulmonary fibrosis: a review. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis2009;26(1):7-19.

51. Talbot NP, Balanos GM, Dorrington KL, et al. Two temporal compo-nents within the human pulmonary vascular response to approxima-tely 2 h of isocapnic hypoxia. J Appl Physiol 2005;98(3):1125-39.

52. Mokhlesi B, Tulaimat A, Faibussowitsch I, et al. Obesity hypoventilati-on syndrome: prevalence and predictors in patients with obstructivesleep apnea. Sleep Breath 2007;11(2):117-24.

53. Weitzenblum E, Chaouat A. Sleep and chronic obstructive pulmonarydisease. Sleep Med Rev 2004;8(4):281-94.

54. Flaherty KR, Andrei AC, Murray S, et al. Idiopathic pulmonary fibro¬sis:prognostic value of changes in physiology and six-minute-walk test.Am J Respir Crit Care Med 2006;174(7):803-9.

55. Pouwels-Fry S, Pouwels S, Foumier C, et al. Effects of oxygen onexercise-induced increase of pulmonary arterial pressure in idiopathicpulmonary fibrosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2008;25(2):133-9.

56. Yamakami T, Taguchi O, Gabazza EC, et al. Arterial endothelin-1 levelin pulmonary emphysema and interstitial lung disease. Relation withpulmonary hypertension during exercise. Eur Respir J1997;10(9):2055-60.

57. Peacock A, Naeije R, Galie N, et al. End points in pulmonary ar¬terialhypertension: the way forward. Eur Respir J 2004;23(6):947-53.

58. Zisman DA, Karlamangla AS, Kawut SM, et al. Validation of a methodto secreen for pulmonary hypertension in advanced idiopathic pul¬mo-nary fibrosis. Chest 2008;133(3):640-5.

59. Bossone E, Bodini BD, Mazza A, Allegra L. Pulmonary arterial hyper-tension: the key role of echocardiography. Chest 2005;127(5):1836-43.

60. Barst RJ, McGoon M, Torbicki A, et al. Diagnosis and differential as-sessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol2004;43(12 Suppl S):40S-7S.

61. McGoon M, Gutterman D, Steen V, et al. Screening, early detection,and diagnosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-ba-sed clinical practice guidelines. Chest 2004;126(1 Suppl):14S-34S.

62. Ben-Dor I, Kramer MR, Raccah A, et al. Echocardiography versus right-sided heart catheterization among lung transplantation candidates. AnnThorac Surg 2006;81(3):1056-60.

63. Homma A, Anzueto A, Peters JI, et al. Pulmonary artery systolic pres-sures estimated by echocardiogram vs cardiac catheterization in pati-ents awaiting lung transplantation. J Heart Lung Transplant2001;20(8):833-9.

64. Ruan Q, Nagueh SF. Clinical application of tissue Doppler imaging in pa-tients with idiopathic pulmonary hypertension. Chest 2007;131(2):395-401.

65. Fahmy Elnoamany M, Abdelraouf Dawood A. Right ventricular myocar-dial isovolumic relaxation time as novel method for evaluation of pulmo-nary hypertension: correlation with endothelin-1 levels. J Am Soc Echo-cardiogr 2007;20(5):462-9.

66. Wang J, Prakasa K, Bomma C, et al. Comparison of novel echocardiog-raphic parameters of right ventricular function with ejection fraction bycardiac magnetic resonance. J Am Soc Echocardiogr 2007;20(9):1058-64.

67. Gurudevan SV, Malouf PJ, Kahn AM, et al. Noninvasive assessment ofpulmonary vascular resistance using Doppler tissue imaging of the tri-cuspid annulus. J Am Soc Echocardiogr 2007;20(10):1167-71.

68. Pitsiou G, Papadopoulos CE, Karvounis HI, et al. Utility of tissue Dopp-ler imaging in predicting outcome in patients with idiopathic pul¬mo-nary fibrosis. Hellenic Cardiol 2007;48(3):143-51.

69. Alkotob ML, Soltani P, Sheatt MA, et al. Reduced exercise capacity andstress-induced pulmonary hypertension in patients with scleroderma.Chest 2006;130(1):176-81.

70. Blyth KG, Groenning DA, Mark PB, et al. NT-proBNP can be used to de-tect right ventricular systolic disfunction in pulmonary hypertention. EurRespir J 2007;29(4): 737-44.

71. Saba TS, Foster J, Cockburn M, et al. Ventricular mass index usingmagnetic resonance imaging accurately estimates pulmonary arterypressure. Eur Respir J 2002;20(6):1519-24.

72. Kroft LJ, Simons P, vanLaar JM, et al. Patients with pulmonary fibrosis:cardiac function assessed with MR imaging. Radiology2000;216(2):464-71.

73. Kuriyama K, Gamsu G, Stern RG, et al. CT-determined pulmonary arterydiameters in predicting pulmonary hypertention. Invest Radiol1984;19(1):16-22.

74. Edwards PD, Bull RK. Coulden R. CT measurement of main pulmonaryartery diameter. Br J Radiol 1998;71(850):1018-20.

75. Ng CS, Wells AU, Padley SP. A CT sign of chronic pulmonary arterialhypertension: the ratio of main pulmonary artery to aortic diameter. JThorac Imaging 1999;14(4):270-8.

76. Tan RT, Kuzo R, Goodman LR, et al. Utility of CT scan evaluation for pre-dicting pulmonary hypertension in patients with parenchymal lung di-sease. Medical College of Wisconsin Lung Transplant Group. Chest1998;113(5):1250-6.

77. Devaraj A, Wells AU, Meister MG, et al. The effect of diffuse pulmo-nary fibrosis on the reliability of CT signs of pul¬monary hypertension.Radiology 2008;249(3):1042-9.

78. Groves AM, WinT, Charman SC, et al. Semi-quantitative assessment oftricuspid regurgitation on contrast-enhanced multidetector CT. Clin Ra-diol 2004;59(8):715-9.

‹diyopatik Akci¤er Fibrozunda PulmonerHipertansiyon

10

79. Baque-Juston MC, Wells AU, Hansell DM. Pericardial thickeningor effusion in patients with pulmonary artery hypertension: a CTstudy. AJR Am J Roentgenol 1999;172(2):361-4.

80. Hansen JE, Wasserman K. Pathophysiology of activity limitation inpatients with interstitial lung disease. Chest 1996;109(6):1566-76.

81. Wells AU, Hogaboam CM. Update in diffuse parenchymal lung di-sease 2006. Am J Respir Crit Care Med 2007;175(7):655-60.

82. Eaton T, Young P, Milne D, et al. Six-minute walk, maximal excer-cise tests: reproducibility in fibrotic interstitial pneumonia. Am JRespir Crit Care Med 2005;171(10):1150-7.

83. Lama VN, Flaherty KR, Toews GB, et al. Prognostic value of desa-tu¬ration during a 6-minute walk test in idiopathic interstitial pne-umonia. Am J Respir Crit Care Med 2003;168(9):1084-90.

84. Hallstrand TS, Boitano LJ, Johnson WC, et al. The timed walk testas a measure of severity and survival in idiopathic pulmonary fib-rosis. Eur Respir J 2005;25(l):96-103.

85. Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T, et al. Clinical correlates and prog-notic significance of six-minute walk tests in patients with primarypulmonary hypertension. Comparison with cardiopulmonary exer-cise testing. Am J Respir Crit Care Med 2000;161(2 Pt 1):487-92.

86. Paciocco G, Martinez FJ, Bossone E, et al. Oxygen desaturation onthe six-minute walk test and mortality in untreated primary pulmo-nary hypertension. Eur Respir J 2001;17(4):647-52.

87. Lederer DJ, Arcasoy SM, Wilt JS, et al. Six-minute-walk distancepredicts waiting list survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am JRespir Crit Care Med 2006;174(6):659-64.

88. Leuchte HH, Holzapfel M, Baumgartner RA, et al. Clinical signifi-cance of brain natriuretic peptide in primary pulmonary hyperten-tion. J Am Coll Cardiol 2004;43(5):764-70.

89. Mukerjee D, Yap LB, Holmes AM, et al. Significance of plasma N-terminal proBrain natriuretic peptide in patients with systemicsclerosis-related pulmonary arterial hypertension. Respir Med2003;97(11):1230-6.

90. Nagaya N, Ando M, Oya H, et al. Plasma brain natriuretic peptideas a noninvasive marker for efficacy of pulmonary thromboendar-terectomy. Ann Thorac Surg 2002;74(l):180-184.

91. Nagaya N, Nishikimi T, Uematsu M, et al. Plasma brain natriureticpeptide as a prognostic indicator in patients with primary pulmo-nary hypertension. J Cardiol 2001:37(2):110-1.

92. Leuchte HH, Holzapfel M, Baumgartner RA, et al. Characterizationof brain natriuretic peptide in long-term follow-up of pulmonary ar-terial hypertension. Chest 2005;128(4):2368-74.

93. Souza R, Bogossian HB, Humbert M, et al. N-terminal proBrainnatriuretic peptide as a haemodynamic marker in idiopathic pulmo-

nary arterial hypertension. Eur Respir J 2005;25(3):509-13.

94. Fijalkowska A, Kurzyna M, Torbicki A, et al. Serum N-terminalproBrain natriuretic peptide as a prognostic parameter in patientswith pulmonary hypertension. Chest 2006;129(5):1313-21.

95. Leuchte HH, El Nounou M, Tuerpe JC, et al. N-terminal proBrainnatriuretic peptide and renal insufficiency as predictors of morta-lity in pulmonary hypertension. Chest 2007;131(2):402-9.

96. Gerbes AL, Dagnino L, NguyenT, et al. Transcription of brain natri-uretic peptide and atrial natriuretic peptide genes in human tissu-es. J Clin Erdocrinol Metab 1994;78(6):1307-11.

97. Leuchte HH, Baumgartner RA, Nounou ME, et al. Brain natriureticpeptide is a prognostic parameter in chronic lung disease. Am JRespir Crit Care Med 2006;173(7):744-50.

98. Leuchte HH, Neurohr C, Baumgartner R, et al. Brain natriureticpeptide and exercise capacity in lung fibrosis and pulmonaryhypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004;170(4):360-65.

99. Channick RN, Hoch RC, Newhart JW, et al. Improvement in pul-monary hypertension and hypoxemia during nitric oxide inhalationin a patient with end-stage pulmonary fibrosis. Am J Respir CritCare Med 1994;149(3 Pt 1):811-4.

100. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, et al. Sildenafil for treatmentof lung fibrosis and pulmonary hypertension: a randomised con-trolled trial. Lancet 2002;360(9337):895-900.

101. Olschewski H, Ghofrani HA, Schmehl T, et al. Inhaled iloprost totreat severe pulmonary hypertension. An uncontrolled trial. Ger-man PPH Study Group. Ann Intern Med 2000;132(6):435-43.

102. Madden BP, Allenby M, Loke TK, et al. A potential role for sildena-fil in the management of pulmonary hypertension in patients withparenchymal lung disease. Vascul Pharmacol 2006;44(5):372-6.

103. Collard HR, Anstrom KJ, Schwarz MI, et al. Sildenafil improveswalk distance in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest2007;131(3):897-9.

104. King TE Jr, Behr J, Brown KK, et al. BUILD-1: a randomised place-bo-controlled trial of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis. AmJ Respir Crit Care Med 2008;177(l):75-81.

105. Gunther A, Enke B, Markart P, et al. Safety and tolerability of bo-sen¬tan in idiopathic pulmonary fibrosis: an open label study. EurRespir J 2007;29(4):713-9.

106. Swedberg K, Held P, Kjekshus J, et al. Effects of the early admi-nistration of enalapril on mortality in patients with acute myocardi-al infarction. Results of the Cooperative New Scandinavian Enalap-ril Survival Study II (CONSENSUS II). N Engl J Med1992;327(10):678-84.

11

12

Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) ortalama pulmonerarter bas›nc›n›n (PAB)≥25 mmHg, pulmoner kapiller uç ba-s›nc›n›n <15 mmHg ve pulmoner damar direncinin >3 Woodünite oldu¤u sa¤ kalp yetersizli¤ine yol açarak ölüme sebepolan bir grup hastal›k olarak tan›mlanmaktad›r. Her ne kadarbu tan› için sa¤ kalp kateterizasyonu gerekse de ekokardi-yografi de PAH’ta, pulmoner arter bas›nc› dahil tan›, s›n›f tes-

piti, tedavi ve prognoz belirleme aflamalar›nda yararl›d›r vemutlaka yap›lmal›d›r.

PAH tan› tetkikleri pulmoner hipertansiyon düflündüreceksemptomlar, bulgu ve öykü var ise ekokardiyografi ile bafllar( fiekil 1).1

Pulmoner ArteriyelHipertansiyon veEkokardiyografi

fiekil 1. PAH tan›sal algoritma

PH’y› düflündüren semptomlar/bulgular/öykü

PH ile uyumlu invaziv olmayan de¤erlendirme

Öykü, Semptomlar, Bulgular, EKG,Toraks grafisi, TTE, SFT, YÇBT

2. grup: Sol kalp hastal›¤›? 3. grup: Akci¤er hastal›klar›ve/veya hipoksi?

Evet“orant›s›z” PH

EvetPH fliddetle “orant›l›”

4. grup üzerindedurun

Di¤er nedenleriaraflt›r›n

PVOKH/PKHüzerinde durun

PVOKHPKH

‹laçlarToksinler

Porto-pulmoner

KronikHemoliz

fiistosomiyaz5. gruptaki di¤erleri

Hay›r

Hay›r

Evet

HIV DKH

BDH

Hay›r

Evet

V/Q taramas› yap›n

Özgül tan›sal testler

Segmental perfüzyon defektleri

‹diyopatik ya da Kal›tsal PAH

Di¤er seyrek nedenler üzerinde durun

Hay›r

Baflka nedenleriaraflt›r›n ve/veya

yeniden de¤erlendirin

BMPR2, ALK-1,Endoglin (HHT),

Aile öyküsü

Altta yatan hastal›¤› tedavi edin ve ilerlemeyi

denetleyin

Yayg›n PH nedenleri üzerinde durun

Klinik bulgular, YÇBT, ANA

Öykü

HIV testi

TTE,TÖE,KMR

Fizikmuayene,US, KFT

Fizik muayene,Laboratuvar

analizleri

(PAH olas›l›¤›)SKK yap›n

Yayg›n PH nedenleri üzerinde durun

Evet

mPAP≥25 mmHgPKUB≤15 mmHg

Dr. M. Serdar Küçüko¤lu

13

Ekokardiyografide PAB’nin hesaplanmas›nda triküspit dorukgeri kaç›fl h›z› temel al›n›r.

Basitlefltirilmifl Bernoulli denklemi, 4x (triküspit geri kaç›fl h›-z›),2 kullan›l›r. Bu denklemde triküspit geri kaç›fl h›z› ile tri-küspit yetersizli¤indeki doruk bas›nç gradyan› aras›ndaki ilifl-ki temel al›nmaktad›r. Elde edilen gradyana sa¤ atriyal ba-s›nç eklenerek PAB bulunur: PA sistolik bas›nç=triküspit ye-tersizli¤i bas›nç gradyan›+hesaplanan sa¤ atriyal bas›nç.Sa¤ atriyal bas›nç inferior vena kavan›n çap› ve bu venin so-lunum s›ras›ndaki de¤iflkenli¤i temelinde hesaplanabilir (fiekil2)(Tablo 1).2

Bu hesaplamalar› yaparken sa¤ ventrikül ve PA aras›nda sis-tolik gradyan olas›l›¤› da göz önünde bulundurulmal›d›r. Do-ruk triküspit geri kaç›fl h›z›n› ölçmenin güç oldu¤u olgularda(önemsiz/hafif triküspit kaça¤›), kontrast ekokardiyografi(örn. ajite salin) kullan›lmas› Doppler sinyallerini anlaml› ölçü-de art›rarak doruk triküspit geri kaç›fl h›z›n›n gerekti¤i gibi öl-çülmesine olanak vermektedir.

Elde edilen bu sistolik PAB de¤erinden ortalama PAB de¤e-rinin hesaplanmas› mümkündür. Kullan›labilecek formüller-den biri: ortalama PAB = 0.61xPA sistolik bas›nç+2 mmHgfleklindedir.3 Bu durumda PH’n›n ortalama PAB ≥25 mmHgolarak tan›mlanmas› temelinde Doppler ölçümleri kullan›lma-s› mümkün olabilir. Doruk triküspit geri kaç›fl h›z› d›fl›nda pul-moner ak›m geri kaç›fl h›z›ndan ve pulmoner ak›m akselaras-yon zaman›n› da kullanarak ortalama PAB kestirilebilir.

Ne var ki, triküspit geri kaç›fl h›z› ile triküspit yetersizli¤i ba-s›nç gradyan› aras›nda güçlü bir ba¤lant› olmas›na karfl›n, tektek hastalarda Doppler kökenli bas›nç hesaplar› yanl›fl sonuçverebilmektedir. Bu nedenle PH tan›s›nda Doppler ölçümle-ri yan› s›ra PH düflündüren di¤er ekokardiyografik bulgularla(sa¤ kalp genifllemesi, interventriküler septumun hareketle-ri, perikard efüzyonu gibi) beraber de¤erlendirme yap›lmas›-n› sa¤layabilecek düzenlemeler yap›lm›flt›r (Tablo 2).1

Bunun yan› s›ra ekokardiyografi bulgular› semptomlar ve ekklinik bilgiler ›fl›nda PAH tan›s› yapma ve tedaviyi yönlendir-mek mümkündür (Tablo 3 ).1

Ekokardiyografi, PH tan›s› d›fl›nda nedenlerine dair de bilgivererek PH grubunun belirlenmesine de yard›mc› olur. PH s›-n›flamas›nda 1. grupta yer alan PAH nedenlerinden biri olando¤umsal kalp hastal›klar›n›n tan›s›nda ekokardiyografi

önemli yer tutar. Bu hastal›k grubunun ço¤unda tan›da alt›nstandartt›r (Tablo 4).1

PH tan›s›nda ekokardiyografinin rol ald›¤› baflka bir tan› da 2.gruptaki sol kalp hastal›¤›na ba¤l› PH’d›r. Ekokardiyografi, ge-rek kapak hastal›klar› gerekse de diyastolik veya sistolik kalpyetersizli¤inin tan›s›nda çok önemli bir araçt›r.

PH’da korkulan son, sa¤ kalp yetersizli¤idir. Sa¤ kalp yetersiz-li¤i tan›s›nda da ekokardiyografi çok önemli rol oynar. Sa¤ ven-trikül boyutlar› ve flekli yol göstericidir. ‹ki boyutlu ekokardi-yografide sa¤ ventrikülün hareketleri, duvar kal›nl›¤› ve inter-ventriküler septumun bas›nç ve volüm yüklenmesine cevab›-n› (eksantrisite indeksi) de¤erlendirebiliriz. Amerikan Ekokardi-yografi Derne¤i (ASE) 2010 k›lavuzu apikal dört boflluk yakla-

Ekokardiyografik tan›: PH olas›l›k d›fl›Triküspit geri kaç›fl h›z› ≤2.8 m/s, PA sistolikbas›nc› ≤36 mmHg ve PH’y› düflündüren ek ekokardiyografik de¤iflkenler yok

Ekokardiyografik tan›: PH mümkünTriküspit geri kaç›fl h›z› ≤2.8 m/s, PA sistolikbas›nc› ≤36 mmHg, ama PH’y› düflündüren ekekokardiyografik de¤iflkenler var

Triküspit geri kaç›fl h›z› 2.9-3.4 m/s, PA sistolikbas›nc› 37-50 mmHg ve PH’y› düflündürenekekokardiyografik de¤iflkenler var ya da yok

Ekokardiyografik tan›: PH olas›Triküspit geri kaç›fl h›z› >3.4 m/s, PA sistolikbas›nc› >50 mmHg, PH’y› düflündüren ekekokardiyografik de¤iflkenler var ya da yok

PH taramas›nda egzersiz s›ras›nda Dopplerekokardiyografi tavsiye edilmektedir

aTavsiye s›n›f›, aKan›t düzeyi.

S›n›fa

I

IIa

IIa

I

III

Düzeyb

B

C

C

B

C

Tablo 2. PH varl›¤›n› saptamada, doruk triküspit gerikaç›fl h›z›n› ve dinlenme halinde Doppler ile hesaplanan

PA sistolik bas›nc›n› (normal sa¤ atriyal bas›nc›n 5mmHg oldu¤u varsay›larak) ve PH’y› düflündüren ek

ekokardiyografik de¤iflkenleri temel alan takdiri ölçütler

De¤iflken

VCI çap›

Kollaps›nmiktar›

Yüksek solatrial bas›nc›nsekonderbelirteçleri

Normal [0-5 (3) mmHg]

≤2.1 cm

>%50

Arada [5-10 (8) mmHg]

≤ 2.1 cm >2.1 cm

< %50 > %50

Yüksek (15 mmHg)

>2.1 cm

<%50

• Restriktif dolufl

• Trikuspit E/E’>6

• Hepatikvenlerdediyastolik ak›m üstünlü¤ü(sistolik dolubas›nc› <%55)

Tablo 1. VCI çap› ve kollaps› üzerinden sa¤ atriumbas›nc› tahmini

fiekil 2. ‹nferior vena cava ölçümü

Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon veEkokardiyografi

14

fl›mda sa¤ ventrikül uzunlu¤u için 86 mm, bazal ve mid sevi-yedeki çaplar› için s›ras›yla 42 ve 35 mm’yi s›n›r de¤erler ola-rak kabul etmifltir (fiekil 3).2 Sa¤ atriyum uzunluk ve çap› içins›ras›yla 53 ve 44 mm, sa¤ atriyum alan› için 18 cm2, sa¤ ven-trikül fraksiyone alan de¤iflimi için %35 de¤erleri s›n›r kabuledilmifltir (fiekil 4). Normal sa¤ ventrikül kal›nl›¤›n›n üst s›n›r›olarak ASE parasternal uzun eksen veya subkostal planlarda0.5 cm eflik de¤er olarak tan›mlanm›flt›r (fiekil 5). Sa¤ ventri-kül ç›k›fl yolu çaplar› için üst s›n›rlar parasternal k›sa ve uzuneksenlerde 27 ve 33 mm olarak belirlenmifltir (fiekil 6).2

Eksantrisite indeksi: Bas›nç veya hacim yüklenmesine ba¤l›olarak, sa¤ ventrikül bas›s›yla interventriküler septumun Dflekli alarak sol ventrikülün dairesel görünümünü bozmas›d›r.

Normalde sistol ve diyastol s›ras›nda sol ventrikül kesitlerininbirbirine dik olan iki çap› eflit olup, bunlar›n oran› 1’dir. Hacimyüklenmesinde diyastolde, bas›nç yüklenmesinde ise sistoldeseptuma paralel olan çap›n septuma dik olan çapa oran› artar.2

Sa¤ ventrikül fonksiyonlar›n› belirlemek için kullan›lan ejeksiyonfraksiyonu gibi yöntemler sa¤ ventrikülün geometrik olmayanyap›s› nedeni ile çok yayg›n uygulama alan› bulamam›flt›r. Sa¤ventrikül fonksiyonlar›n› de¤erlendirmek amac› ile ekokardiyog-rafide triküspid anuler plan sistolik esneme mesafesi (TAPSE)ve sa¤ ventrikül performans (TE‹) indeksi kullan›labilir.2

TAPSE, triküspid kapak anulusunun apekse do¤ru sistoldekiiniflidir ve sa¤ ventrikülün uzunlamas›na (longitudinal) kas›l-mas›n›n bir ifadesidir.2 ASE 2010 k›lavuzunda 1.6 cm s›n›rde¤er olarak önerilmifltir (fiekil 7).2

Sa¤ ventrikül miyokard performans (Tei) indeksi: Esasolarak izovolumetrik kas›lma ve gevfleme dönemlerinin ven-trikül ejeksiyonuna oran›n› ifade eder. ‹ki diyastol aras› süre-den (a) ejeksiyon süresi (b) ç›kar›l›p, b de¤erine bölünerekhesaplan›r (fiekil 8).2

Tei indeksi: (a - b) / b

Bu oran›n büyümesi, fizovolumetrik kas›lma ve gevfleme dö-nemlerinin ejeksiyon aleyhinde art›fl› anlam›na gelir. Sa¤ventrikül Tei indeksi için s›n›r de¤erler pulsed Doppler ile0.40, doku Doppler ile 0.55 olarak belirlenmifltir.

Tablo 3. Ekokardiyografik PH tan›s›, semptomlar ve ek klinik bilgiler ›fl›¤›nda PAH tan›s› olas›l›¤› ve

önerilen tedavi

PAH tan›s› düflük olas›l›k

Ekokardiyografik tan› “PH olas›l›k d›fl›”, semptomyok: ek de¤erlendirme tavsiye edilmemektedir

Ekokardiyografik tan› “PH olas›l›k d›fl›”,semptomlar ve ba¤lant›l› durumlar ya da 1. grupPAH'› düflündüren risk faktörleri var:ekokardiyografik izleme tavsiye edilmektedir

Ekokardiyografik tan› “PH olas›l›k d›fl›”,semptomlar var ancak ba¤lant›l› durumlar ya da1. grup PAH'› düflündüren risk faktörleri yok:di¤er semptom nedenlerinin de¤erlendirilmesitavsiye edilmektedir

Orta derecede PAH olas›l›¤›

Ekokardiyografik tan› “PH mümkün”,semptomlar, ba¤lant›l› durumlar ya da 1. grupPAH'› düflündüren risk faktörleri yok:ekokardiyografik izleme tavsiye edilmektedir

Ekokardiyografik tan› ”PH mümkün”,semptomlar var ve ba¤lant›l› durumlar ya da 1.grup PAH'› düflündüren risk faktörleri var: SKKdüflünülebilir

Ekokardiyografik tan› "PH mümkün", semptomlarvar, ancak ba¤lant›l› durumlar ya da 1. grup PAH'›düflündüren risk faktörleri yok: di¤er tan›seçenekleri ve ekokardiyografik izleme üzerindedurulabilir. Semptomlar en az orta fliddetteyseSKK düflünülebilir

PAH yüksek olas›l›k

Ekokardiyografik tan› "PH mümkün", semptomlarvar ve ba¤lant›l› durumlar ya da 1. grup PAH'›düflündüren risk faktörleri var ya da yok: SKKtavsiye edilmektedir

Ekokardiyografik tan› “PH mümkün”,semptomlar yok ve ba¤lant›l› durumlar ya da 1.grup PAH'› düflündüren risk faktörleri var ya dayok: SKK düflünülmelidir

aTavsiye S›n›f›, bKan›t düzeyi

S›n›fa

I

I

I

I

IIb

IIb

I

IIa

Düzeyb

C

C

C

C

C

C

C

C

1. Tip1.1 Basit pretriküspit flantlar

1.1.1 Atriyal septal defekt (ASD)1.1.1.1 Ostium sekundum1.1.1.2 Sinus venozus1.1.1.3 Ostium primum

1.1.2 T›kan›kl›k olmaks›z›n anormal total ya da parsiyel pulmoner venöz geri dönüfl

1.2 Basit port-triküspit flantlar1.2.1 Ventrikuler septal defekt (VSD)1.2.2 Patent duktus arteriyozus

1.3 Kombine flantlarKombinasyonu aç›klay›n ve bafll›ca defekti tan›mlay›n

1.4 Kompleks do¤umsal kalp hastal›¤›1.4.1 Tam atriyoventriküler septal defekt1.4.2 Trunkus arteriyozus1.4.3 Pulmoner kan ak›fl›nda t›kan›kl›k olmaks›z›n tek ventrikül

fizyolojisi1.4.4 Büyük arterlerin transpozisyonuyla birlikte VSD

(pulmoner darl›k olmaks›z›n) ve/veya patent duktus arteriyozus

1.4.5 Di¤er

Tablo 4. Pulmoner arteriyel hipertansiyonla ba¤lant›l›do¤umsal sistemik-pulmoner flantlar›n anatomik-

fizyopatolojik s›n›fland›rmas› (Venedik 2003 temel al›narak düzeltilmifltir)

15

Sa¤ ventrikül fonksiyonlar› ile ilgili bir di¤er parametre izovo-lümetrik kas›lma ivmesidir (izovolumik akselerasyon, IVA).Pulsed wave Doppler ile <2.2 m/s sa¤ ventrikül yetersizli¤iolarak kabul edilmektedir.2

Ekokardiyografi PAH’da prognoz belirleyicisi olarak da yolgöstericidir. ESC/ ERS 2009 PH k›lavuzunda TAPSE (>2.0cm veya <1.5 cm) ve perikard efüzyonu varl›¤› prognostikönemi olan ekokardiyografi parametreleri olarak kabul edil-mifltir.1 REVEAL serisinde 12 ayl›k sa¤kal›m› belirleyen 15kötü prognoz unsuru içine al›nan yegane ekokardiyografi bul-gusu perikard s›v›s›d›r.4

ESC/ ERS 2009 PH k›lavuzu, ekokardiyografiyi tedavi önce-sinde, tedavi bafllang›ç veya de¤ifliminden üç veya dört aysonra ve klinik kötüleflme halinde önermektedir.1

Sonuç olarak, ekokardiyografi, PH, tan› ve tedavi aflamas›n-da, sa¤ ve sol ventrikül fonksiyonlar›n›n takibinde son dere-ce yararl› bir görüntüleme metodudur.

Kaynaklar1. Galie N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Bar-

bera JA, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pul-monary hypertension: The Task Force for the Diagnosis andTreatment of Pulmonary Hypertension of the European Soci-ety of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society(ERS), endorsed by the International Society of Heart and LungTransplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009;30:2493-537.

2. Rudski LG, Lai WW, Afilalo J et al. Guidelines for the echocar-diographic assessment of the right heart in adults: A reportfrom the American Society of Echocardiography. J Am Soc Ec-hocardiogr 2010;23:685-713.

3. Fisher MR, Forfia PR, Chamera E, Housten-Harris T, ChampionHC, Girgis RE,Corretti MC, Hassoun PM. Accuracy of Dopplerechocardiography in the hemodynamic assessment of pulmo-nary hypertension. Am J Resp Crit Care Med 2009;179:615-621.

4. Benza RL, Miller DP, Gomberg-Maitland M, et al. Predictingsurvival in pulmonary arterial hypertension: insights from the-Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary ArterialHypertension Disease Management (REVEAL). Circulati-on.2010;122:164-72.

fiekil 3. Sa¤ ventrikül ölçümleri

fiekil 5. Sa¤ ventrikül duvar kal›nl›¤› ölçümleri

fiekil 6. Sa¤ ventrikül ç›k›fl yolu ölçümleri

fiekil 7. TAPSE ölçümü

fiekil 8. Miyokardiyal performans indeksi

fiekil 4. Sa¤ atriyum ölçümleri

16

Sistemik skleroz (SSk) deri ve iç organlarda fibrozis, mik-rovaskülopati ve immün bozukluklar›n hakim oldu¤u kro-nik otoimmün bir hastal›kt›r. Pulmoner komplikasyonlarSSk seyrinde prognozu etkileyen, mortalitesi yüksekkomplikasyonlard›r ve en önemlileri akci¤er fibrozu vepulmoner hipertansiyondur (PH).1 Yeni bir çal›flmadamedyan 3 y›l izleme süresi sonunda PH’n›n SSk’de mor-talitenin üçte birinden sorumlu oldu¤u ve PH geliflmiflolan SSk hastalar›nda sa¤kal›m›n %56 oldu¤u bildirilmifl-tir.2 Sa¤ kalp kateterizasyonunda ortalama pulmoner arterbas›nc›n›n 25 mmHg ve üzerinde olmas› PH olarak tan›m-lanmaktad›r. SSk seyrinde PH’n›n en önemli nedeni pul-moner arteriyel hipertansiyon (PAH) geliflimidir. Ayr›capulmoner veno okluzif hastal›k ve pulmoner kapiller he-manjiomatöz, akci¤erde ileri derecede fibrozis ve sol kalppatolojisi (özellikle diastolik disfonksiyon) artm›fl pulmo-ner arter bas›nc›na neden olabilir.1 PAH tan›s› için pulmo-ner arter bas›nc›nda art›fl olmas› yan›nda pulmoner kapil-ler uç bas›nc›n›n artmam›fl olmas› gerekir (<15 mmHg).Post kapiller nedenlerin ortaya konmas› için sa¤ kalp ka-teterizasyonu ile PAH tan›s›n›n kesinlefltirilmesi çokönemlidir.4 SSk seyrinde PAH geliflimi nedeninin t›kay›c›bir vaskülopati oldu¤u düflünülmektedir. SSk ile birlikteoldu¤unda PAH’›n seyri idiyopatik PAH’tan farkl›d›r. SSkhastalar›nda PAH mortalitesi 3 y›ll›k izlemde idiyopatikPAH hastalar›n›n 3 kat› bulunmufltur.3

SSk’li hastalarda PH tan›s›na klinik flüphe üzerine bafllat›-lan bir araflt›rma sonucunda veya belirli aral›klarla yap›lantaramalar ile ulafl›labilir. Bilinen bir nedeni olmayan disp-ne genellikle en erken semptomdur. Baz› hastalarda bu-na gö¤üs a¤r›s› efllik eder. Daha ileri dönemlerde ise eg-zersiz kapasitesinde azalma, senkop ve sa¤ ventrikül ye-tersizli¤i bulgular› tabloya eklenebilir.4 Baz› hastalarda he-moptizi de efllik edebilir. Fizik muayene, elektrokardiyog-

rafi ve akci¤er grafisi ciddi PH’s› olan veya sa¤ ventrikülyetersizli¤i geliflmifl olan hastalar› belirleyebilir fakatPH’n›n erken döneminde yararl› de¤ildir.5 Solunum fonk-siyon testlerinde ortaya ç›kan bozukluklar da PH geliflimi-ni düflündürebilir. Akci¤er volümlerini ölçen testler (FVC)normal s›n›rlarda iken karbonmonoksit transferiyle ilgilitestlerde (DLCO) patolojik azalma, PH olas›l›¤›n› gösterir.FVC/DLCO oran›n›n >1.6 olmas›n›n SSk seyrinde PAHhastalar›n› belirleyebilece¤i bildirilmifltir. Solunum fonksi-yon testleri ile birlikte serum N-terminal probeyin natri-üretik peptid düzeylerinde art›fl›n belirlenmesi PAH olas›-l›¤› yüksek hastalar›n belirlenmesinde yararl› olabilir.6

Semptomatik dönemde tan› konulan hastalarda tedavibaflar›s›n›n yeterli olmamas› SSk’de PAH tan›s›nda tara-man›n önemini art›rm›flt›r. PH konusunda en önemli inva-zif olmayan araflt›rma yöntemi Doppler ekokardiyografi-dir. PH ile ilgili araflt›rmac›lar›n ortak görüflü SSk hastala-r›nda y›lda bir kez Doppler ekokardiyografi ile PH tarama-s› yap›lmas›d›r.7 Doppler ekokardiyografi ile sa¤ ventrikülsistolik bas›nc›, sistol s›ras›nda sa¤ ventrikülden sa¤ atri-yuma yönelik triküspid kaça¤›ndan yaklafl›k olarak hesap-lanmakta ve bu de¤ere yaklafl›k sa¤ atriyum bas›nc› ekle-nerek muhtemel pulmoner arter bas›nc› de¤erleri eldeedilmektedir. Fakat gerçek ölçümlerin sa¤ kalp kateteri-zasyonunda yap›labildi¤i unutulmamal›d›r.4 Son y›llardakalbin, manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile ince-lenmesinin PH tan›s›ndaki de¤eri araflt›r›lmaktad›r. Kardi-yak MRG kalp-damar yap›lar›n› ve boyutlar›n› incelemekonusunda çok baflar›l› bir tekniktir. Bununla birlikte yap›-lan karfl›laflt›rmal› bir çal›flmada SSk hastalar›nda PH tan›-s›nda Doppler ekokradiyografi kadar özgül olmad›¤› belir-lenmifltir.8

Birçok çal›flmada SSk hastalar›nda PAH riskini art›ran fak-törler veya PAH ile iliflkili faktörler araflt›r›lm›flt›r. S›n›rl› deri tutulumu, 3 y›l›n üzerinde hastal›k süresi, an-tisentromer veya antifibrillarin antikorlar›n pozitif bulun-mas› ve telenjiektazilerin belirgin olmas›n›n PAH geliflimiile iliflkili oldu¤u belirtilmektedir.4 Bu özellikleri tafl›yanhastalarda PAH riski yüksek olmakla birlikte, PAH gelifli-mi bu hastalarla s›n›rl› de¤ildir.9 SSk hastalar›nda PAH ge-liflimi aç›s›ndan risk faktörlerinin kesin olarak belirlenme-mifl olmas› tüm hastalarda tarama yap›lmas›n›n öneminiortaya koymaktad›r.

SSk’li hastalarda y›ll›k olarak PAH gelifliminin gözden ge-çirilmesi gerekmektedir. Klinik de¤erlendirmeye ek ola-rak PAH taramas›nda Doppler ekokardiyografi ve solu-num fonksiyon testleri yap›lmal›d›r. Taramada SSk-PAHkonusunda uygulanmakta olan bir algoritma Tablo 1’deözetlenmifltir.4

Y›ll›k de¤erlendirme: Ekokardiyografi, triküspid gradyan›(TG), solunum fonksiyon testleri, kardiyopulmonersorgulama

a) TG<2.5 m/s (kestirilen sa¤ ventrikül sistolik bas›nc› <25 mmHg), DLCO>%55, aç›klanamayan dispne yada kardiyak sorun yok → y›ll›k olarak taraman›nsürdürülmesi

b) TG>3 m/s (kestirilen sa¤ ventrikül sistolik bas›nc› >35mmHg) veya DLCO<%55 + Total akci¤er kapasitesi>%80 veya TG>2.5 m/s + dispne veya DLCO’da %20azalma veya yeni ortaya ç›kan dispne veyaaç›klanamayan kardiyak sorun → sa¤ kalpkateterizasyonu

Tablo 1. Sistemik sklerozlu hastalarda pulmonerhipertansiyon taramas›

Sistemik SklerozluHastalarda PulmonerArteriyel Hipertansiyon: 1Tan› ve S›kl›kDr. Murat ‹nanç

17

Sistemik Sklerozlu Hastalarda Pulmoner Hipertansiyon S›kl›¤›SSk hastalar›nda PH s›kl›¤› konusundaki araflt›rmalar fark-l› sonuçlar vermektedir. Bu konuda toplumlar aras›ndafarklar olabilece¤i gibi araflt›rma metodlar›nda da fark-l›l›klar görülebilir. Büyük merkezler ve çok merkezli çal›fl-malardan elde edilen sa¤ kalp kateterizasyonu sonuçlar›dikkate al›nd›¤›nda PH prevalans› (akci¤er fibrozu olanhastalar da genellikle d›fllanmam›flt›r) %7-12 aras›nda bu-lunmufltur.10-13 SSk hastalar›nda PH ve PAH insidans› ko-nusunda ise çok az çal›flma bulunmaktad›r. Fransa’da ya-p›lan prospektif bir çal›flmada pulmoner sorunu olmayan384 hastan›n ortalama 41 ay izlenmesi sonucunda 18hastada PH ortaya ç›km›fl, PH insidans›n›n 1.67/100 has-ta/y›l ve PAH insidans›n›n 0.61/100 hasta/y›l (8 yeni PAHgeliflimi) oldu¤u gösterilmifltir. Tüm hastalarda tan›, sa¤kalp kateterizasyonu ile do¤rulanm›flt›r. ‹lginç olarak yay-g›n deri tutulumu olan hastalarda PAH geliflimi bu süreiçinde s›n›rl› deri tutulumu olan hastalar›n 3 kat›d›r. Bu du-rum prevalans çal›flmalar›yla çeliflir gibi gözükmekle birlik-te yayg›n deri tutulumu olan hastalarda mortalitenin yük-sekli¤i ve s›n›rl› deri tutulumu olan hastalar›n, s›kl›¤›n faz-la olmas›n›n retrospektif çal›flmalar› etkiledi¤i düflünül-müfltür. Bu çal›flmada akci¤er fibrozuna ba¤l› PH geliflmeoran› 0.15/100 hasta/y›l bulunmufltur.14 Bu çal›flman›nönemli sonuçlar›ndan biri ortalama pulmoner arter bas›n-c› 20-25 mmHg aras›nda olan 2 hastada PAH gelifliminingözlenmesidir. Önemli noktalar Tablo 2'de özetlenmifltir.

Kaynaklar1. Chatterjee S. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis.

Semin Arthritis Rheum 2011;41:19-37.

2. Hachulla E, Carpentier P, GressinV ve ark. Risk factors for de-

ath and 3-year survival of patients with sytemic sclerosis: the

French ItinerAIR Sclerodermie study. Rheumatology

2009;48:304-8.

3. Fisher MR, Mathai SC, Champion Hc ve ark. Clinical differen-

ces between idiopathic and sclerodema-related pulmonary

hypertension. Arthritis Rheum 2006;54:3043-50.

4. Denton P. Pulmonary management of systemic sclerosis. Rhe-

umatology. Editör: Hocberg MC, Silman AJ, Smolen JS, We-

inblatt ME, Weisman MH. Elsevier 2011:1413-25.

5. Sweiss NJ, Hushaw L, Thenappan T ve ark. Diagnosis and ma-

nagement of pulmonary hypertension in systemic sclerosis.

Curr Rheumatol Rep 2010;12:8-18.

6. Mathai SC, Hassoun PM. Therapy for pulmonary arterial hyper-

tension associated with systemic sclerosis. Curr Opin Rhe-

umatol 2009;21:642-8

7. McLaughlin VV, ArcherSL, Badesch DB, ve ark. ACCF/AHA

2009 expert consensus document on pulmonary hypertension.

Circulation 2009;119:2250-94.

8. Hsu VM, Moreyra AE, Wilson AC, ve ark. Assesssment of pul-

monary arterial hypertension in patients with sytemic sclero-

sis: comparison of non-invazive tests with results of right heart

catheterization. J Rheumatol 2008;35:458-65.

9. Chang B, Wigley FM, White B, Wise RA. Scleroderma patients

with combined pulmonary hypertension and interstitial lung di-

sease. J Rheumatol 2003;30:2398-405.

10. Hachulla E, Gressin V, Guillevin L ve ark. Eraly detection of

PAH in systemic sclerosis: a French nationwide prospective

multicenter study. Arthritis Rheum 2005;52:3792-800.

11. Mukerjee D, St George D, Coleiro B ve ark. Prevalence and

outcome in systemic sclerosis associated pulmonary hyper-

tension: application of a registry approach.Ann Rheum Dis

2003;62:1088-93.

12. Phung S, Strange G, Chung LP ve ark. Prevalence of PAH in an

Australian scleroderma population: screening allows for earlier

diagnosis. Intern Med J 2009;39:682-91.

13. Vonk MC, Broers B, Heijdra YF, ve ark. Systemic sclerossi and

its pulmonary complications in The Netherlands: an epidemi-

ological study. Ann Rheum Dis 2009;68:961-5.

14. Hachulla E, de Groote P, Gressin V, ve ark. The three year in-

cidence of pulmonary arterial hypertension associated with

systemic sclerosis in a multicenter nationwidelongitudinal

study in France. Arthritis Rheum 2009;60:1831-9.

1. Sistemik sklerozlu hastalarda, PAH mortalitesiyüksek bir komplikasyondur.

2. Sistemik sklerozda PH prevalans› %7-12, PAH y›ll›kinsidans› 0.61/100 hasta/y›l olarak bildirilmektedir.

3. PAH’›n kesin tan›s› sa¤ kalp kateterizasyonu ilekonur.

4. Sistemik skleroz tan›s› konan ve kalp-akci¤er sorunuolmayan bütün hastalarda Doppler ekokardiyografi iley›ll›k tarama yap›lmal›, belirti ve bulgusu olan hastalarise PAH tan›s›na yönelik olarak incelenmelidir.

5. Sistemik sklerozlu hastalarda solunum fonksiyontestleri ve NT-proBNP de¤erleri PAH riski yüksekhastalar› belirlemede yararl› olabilir.

Tablo 2. Sistemik skleroz ve PAH: Önemli Noktalar

18

Jüvenil SklerodermaDr. Özgür Kasapçopur

Jüvenil skleroderma, ciltte sertleflme ile süregelen ve ço-cukluk ça¤›nda nadiren görülen ba¤ dokusu hastal›klar›toplam›d›r. Jüvenil sklerodermal› olgularda klinik bulgularve hastal›¤›n seyri çok çeflitlidir. As›l sorun özellikle deri-de ve deri alt› dokusundaki artm›fl kollajen depolanmas›n-dan kaynaklanmaktad›r. Bunun sonucunda ise fibrozis veciltte sertleflme ortaya ç›kar. Sklerodermas› olan çocuk-larda cilt de¤iflik düzeylerde sert hissedilir. Jüvenil sklero-derma birincil olarak deriyi tutarken de¤iflik düzeylerde içorgan tutulumu da görülebilir. Ama iç organ tutulumu ço-cuklukta çok nadirdir. Görülme s›kl›¤› kabaca milyonda birolarak hesaplanm›flt›r. Hastal›k organ tutulumuna göresistemik ve lokal skleroderma olmak üzere iki ana bafl-l›kta incelenmektedir (Tablo 1). Afla¤›da s›ras› ile Jüvenilsistemik skleroz ve çocukluk ça¤› lokal sklerodermalar›-n›n klinik özellikleri tart›fl›lacakt›r.

JÜVEN‹L S‹STEM‹K SKLEROZ: Jüvenil sistemik skleroz (JSS), süre¤en, multisistemik birba¤ dokusu hastal›¤›d›r. Hastal›k sklerodermatöz deri de-¤ifliklikleri ve iç organ tutulumlar› ile birliktedir. Hastal›¤›ngidifli s›ras›nda özofagusta, akci¤erlerde, mide-barsak ka-nal›nda ve kalpte sklerotik ve fibrotik de¤ifliklikler görüle-bilir. Hastal›k tan›s› genifl çapl› olgu serilerinin de¤erlendi-rilmesi ile oluflturulan tan› ölçütlerine göre konulmaktad›r(Tablo 2). Söz konusu s›n›flama ölçütlerinin duyarl›l›¤›%90, özgüllü¤ü ise %96 olarak bulunmufltur. Hastal›k ço-cukluk ça¤›nda çok nadirdir.

Hastal›¤›n etyopatogenezi net olarak bilinmemektedir.Kimyasal ürünlerin ve bu ürünler ile bulaflman›n, hastal›¤›ortaya ç›karabilece¤i düflünülmüfl olsa da bu iliflkiyi gös-terebilecek anlaml› bir veri saptanamam›flt›r. Hastal›¤›nseyri s›ras›nda immünolojik olarak çok güçlü olmayan birenflamatuar yan›t›n varl›¤› yap›lan çal›flmalar ile ortaya ko-nulmufltur. Bilinmeyen bir uyar› ile aktive olan immünolo-jik olaylar serisi ciltte belirgin sertleflmeye yol açar.

Klinik bulgular: Hastal›¤›n klinik bulgular› bafllang›çtaçok sinsidir. Tam olarak klinik tablonun oturmas› uzun y›l-lar alabilir. Cilt bulgular› bafllang›çta ödem ile birliktedir,daha sonra ödemin gerilemesi ile birlikte ciltte kal›nlaflmave fibrozis oluflur. Sklerotik de¤ifliklikler vücudun her böl-gesinde görülebilir. Özellikle yüzde dudak sulkuslar›n›n si-linmesi belirgin bulgulardan birisidir (Resim 1). Telenjiek-taziler ikinci s›rada görülebilen cilt bulgular›d›r. Bu çocuk-lardaki vaskülite ikincil olarak ortaya ç›kan bir bulgudur.Bu hastalar›n t›rnak dibi kapillaroskopisinde de belirginde¤ifliklikler görülür. JSS’li çocuklar›n ço¤unda kalsinozis

görülebilir. En s›k görülen bir di¤er klinik bulgu skleroder-matöz de¤ifliklikler ile birlikte özellikle parmak uçlar›ndaincelme ile oluflan sklerodaktilidir (Resim 2).

Hastal›¤›n majör tan› ölçütlerinden olan Raynaud fenome-ni hastalar›n yaklafl›k %70’inde görülür. Özellikle so¤uktaparmak uçlar›ndaki morarma ile ortaya ç›kan Raynaud fe-nomeni ›s›tma ile birlikte geriler. Raynaud fenomeni öncebeyazlaflma, ard›ndan morarma ve k›zarma üçlemesi ilebirlikte ortaya ç›kar. Morarma bazen çok ilerleyebilir (Re-sim 3). Buna ba¤l› olarak özellikle parmak uçlar›nda belir-gin doku ölümü görülebilir. Bu doku ölümü lokal kanlan-man›n azalmas›ndan kaynaklan›r.

Kas ve iskelet sistemine ait bulgular JSS’li olgular›n%90’›nda görülür. Bu bulgular›n içinde artralji, artrit ve mi-yalji yer almaktad›r. Eklem tutulumu poliartiküler tiptedirve s›kl›kla sekel b›rak›r.

Çocukluk ça¤› sklerodermas›nda iç organ tutulumu çoknadir olarak görülür. Gastrointestinal tutulum çocuklukça¤›nda eriflkin sklerodermas›n›n aksine çok nadirdir. Dis-faji, olgular›n yaklafl›k %10’unda görülür. Hastalar›n ço-¤unlu¤unda gastroözofageal reflü vard›r.

Kalp ve akci¤er tutulumu da çocukluk ça¤›nda çok nadirdir.Akci¤er tutulumu olarak interstisyel pulmoner fibrozis gö-rülebilir. Pulmoner fibrozis antifibrillin antikorlar›na ba¤l›olarak geliflir. Pulmoner fibrozis yüksek çözünürlü akci¤ertomografisinde erken dönemde saptanabilir. Sistemiksklerozlu çocuklarda akci¤er tutulumunu erken dönemdeyap›lacak solunum fonksiyon testleri ile saptamak olas›d›r.Solunum fonksiyon testlerinde zorlu vital kapasite ve zorluak›m h›z›nda azalma saptan›r. Di¤er özgün bulgular ise dif-füzyonda erken dönemde azalma ve fonksiyonel rezidüelkapasitede art›flt›r. Akci¤er tutulumunda en önemli sekelioluflturabilecek olan pulmoner hipertansiyon ise erken dö-nemde yap›lan ekokardiyografi kontrolleri ile saptanabilir.

Eriflkinlerde s›kça görülen CREST (Kalsinozis, Raynaudfenomeni, özofagus motilite bozuklu¤u, siklerodaktili vetelenjiektazi) sendromu çocukluk ça¤›nda çok nadirdir.

Özellikle birden çok romatizmal hastal›¤›n bir arada oldu¤u kli-nik tablolar çak›flma (overlap) sendromlar› ad› ile tan›mlan-maktad›r. Bu grup hastal›klara en çok efllik eden hastal›k isesklerodermad›r. Özellikle antiribonükleoprotein pozitifli¤i ilebirlikte görülen hastal›k grubu ise karma (mikst) ba¤ dokusuhastal›¤› ad› ile an›lmaktad›r. Çocukluk ça¤›nda eriflkinlere gö-re daha s›k görülebilmektedir.

19

Laboratuvar bulgular›: Jüvenil sistemik sklerozlu olgularda kan say›m›nda süre-¤en hastal›k anemisi, hafif trombositoz görülebilir. Akut faz göstergeleri yüksel-mifltir. Antinükleer antikor ço¤unlukla benekli tipte pozitiftir (%90). Fakat eriflkin ol-gular›n aksine anti Scl-70 (antitopoizomeraz I) s›kl›kla pozitif de¤ildir (%34). Jüve-nil sklerodermal› olgularda antisentromer antikorlar› düflük oranda (%8) pozitif ola-rak bulunabilir. Antifosfolipid antikorlar› pozitif olarak bulunabilir.

Jüvenil sistemik sklerozlu olgularda hastal›¤›n seyri oldukça kötüdür. Fibrozis h›zlailerleyebilir. Eriflkin döneme geçen çocuklarda iç organ tutulumlar›na ba¤l› olarakölümler görülebilir. S›kl›kla da en s›k ölüm nedeni akci¤er tutulumudur.

Tedavi: Jüvenil sistemik sklerozun etkili ve kesin tedavisi oldukça tart›flmal›-d›r. Bafllang›ç ve devam tedavisinde ilk seçilecek ilaç metotreksatt›r (10-20mg/m2/hafta) . Metotreksat mutlaka kortikosteroidler ile birlikte kullan›lmal›d›r.Bu yolla antifibrotik etki sa¤lanabilir. E¤er ekstremite uçlar›nda doku ölümü yada iç organ fibrozisine ait bulgular oluflmufl ise tedaviye yo¤un yüksek doz(1000 mg/m2/ay) siklofosfamit eklenmelidir. Bu durumda tedaviye eklenecekbir di¤er tedavi seçene¤i de bosentand›r. Tedaviye sildenafil de eklenebilir.Mikofenolat mofetil de JSS tedavisinde etkin bir ilaçt›r. TNF karfl›t› ilaçlar›n et-kili oldu¤unu gösteren çal›flmalar yeterli de¤ildir. Raynaud fenomeninin önplanda oldu¤u olgularda tedaviye kalsiyum kanal blokerleri özellikle nifedipinya da nikardipin eklenmelidir. ‹ç organ tutulumlar›na yönelik olarak organlaraözgü tedaviler düzenlenebilir. Doku ölümü belirgin ise prostasiklin enfüzyonla-r› tedaviye eklenebilir.

LOKAL SKLERODERMALAR: Çocukluk ça¤›nda en s›k görülen skleroderma tipidir. Bu grup hastal›klar yaln›zcaderiye yerleflen sklerodermatöz de¤ifliklikler ile birliktedir. Bu çocuklarda iç organtutulumu gözlenmez. Lokal skleroderman›n s›n›flamas› Tablo 1’de görülmektedir.Lokal skleroderma JSS’ye göre çocukluk ça¤›nda çok daha s›k görülmektedir.

Lokal sklerodermalar›n oluflum mekanizmalar› da net olarak bilinmemektedir. Yal-n›z bu grup hastal›¤›n oluflumunda kimyasal bulafl›, travma, bleomisin, bromokrip-tin ve vitamin K gibi ilaçlar› sebep gösteren olgu bildirimleri bulunmaktad›r. Ayr›calokal skleroderma ile Borrelia Burgdorferi enfeksiyonu aras›ndaki iliflkiyi gösterençal›flmalar da vard›r.

Klinik bulgular: Hastalardaki alt grup s›n›fland›rmas› lezyonun boyutlar›na, yerle-flimine ve tipine göre yap›lmaktad›r. Afla¤›da, s›ras› ile lokal sklerodermalar de¤er-lendirilecektir:

Morfea: Cilt üzerinde yer alan sertliklere verilen isimdir. Özellikle belli bir bölgedeyerleflenler Morfea pla¤› ad›n› al›rlar. Ayr›ca s›n›flamalarda guttat morfea, keloidmorfea, atrofik morfea ve büllöz morfea flekilleri de bulunmaktad›r. Generalizemorfeada tüm vücutta sertlikler vard›r ve bu sertlikler dokunuldu¤unda net olarakhissedilirler (Resim 4). Tutulan bölgenin rengi de¤iflken olup, normal vücut rengin-den hiperpigmente lezyonlara kadar de¤iflen görünümlerde olabilir.

Lineer skleroderma: Çocukluk ça¤›nda en s›k görülen lokal skleroderma ti-pidir. Özellikle tek bir ekstremitede ortaya ç›kan belirgin sertlikler ile kendinigösterir (Resim 5). Lineer skleroderman›n bir alt grubu olan en coup de sab-re de özellikle yüzün bir yar›s›nda belirgin etkilenme vard›r (Resim 6). Bu tab-

Büyük ÖlçütlerSklerozis ve endürasyonSklerodaktiliRaynaud fenomeni

Küçük ÖlçütlerVasküler

T›rnak kapilleroskopi de¤ifliklikleriParmak ucu ülserleri

GastrointestinalDisfajiGastroözofageal reflü

RenalRenal krizHipertansiyon

KardiyakAritmilerKalp yetersizli¤i

SolunumAkci¤er fibrozuPulmoner hipertansiyon

Kas iskelet sistemiArtritMiyozitTendonlarda friksion k›r›klar›

Nörolojik NöropatiKarpal tünel sendromu

SerolojikAntinükleer antikor pozitifli¤iÖzgün antikor pozitifli¤i (anti-Scl-70, antisentromer)

Tablo 2. Jüvenil sistemik sklerozistetan› ölçütleri

Resim 1. Jüvenil sistemik sklerozisli bir olgudayüz görünümü

Resim 2. Jüvenil sistemik sklerozistesklerodaktilinin görünümü

Resim 3. Jüvenil sistemik skleroziste ayaktaban›nda nekrotik de¤ifliklikler

Sistemik sklerodermaJüvenil sistemik sklerozS›n›rl› deri sistemik sklerozu (CREST

sendromu) Çak›flma sendromu

Lokal sklerodermaMorfea

Plak morfeaKeloid morfeaGeneralize morfeaBüllöz morfea

Lineer skleroderma Lineer morfeaEn coup de sabre (k›l›ç yaras›)Parry-Romberg hastal›¤›

Eozinofilik fasiit

Tablo 1. Jüvenil sklerodermadas›n›flama

Jüvenil Skleroderma20

loya merkezi sinir sistemi bozukluklar› özellikle de intra-k-raniyal kalsifikasyonlar efllik edebilir. Bu durum edinsel veenflamatuar kökenli iken, bir di¤er benzer tablo olan iler-leyici hemifasiyal atrofi (Parry-Romberg sendromu) gene-tik kökenli bir bozukluktur. Bu iki hastal›k aras›nda ay›r›c›tan› yapmak çok zordur.

Eozinofilik fasiit: Bu tablo özellikle kas fasyas›n› tutan lokaldoku sertlikleri ile süregelen bir tablodur. Hastalarda hipere-ozinofili ve hipergamaglobülinemi görülebilir.

Lokal sklerodermal› olgularda iç organ tutulumu çok nadirgörülür. Ortaya ç›kabilecek olan tutulumlar JSS’den farkl›de¤ildir. Çocukluk ça¤›nda görülen lokal sklerodermalareriflkin dönemde sistemik sklerozise dönüflebilir.

Laboratuvar bulgular›: Lokal sklerodermal› olgularda öz-gün bir laboratuvar bulgusu bulunmamaktad›r. Antinükle-er antikor ve di¤er otoantikorlar›n pozitif bulunma oran› ol-dukça düflüktür. Baz› olgularda antikardiyolipin ve antihis-ton antikorlar› pozitif olarak bulunabilir. Tan› koyarken ter-mografik incelemeler yard›mc› olabilir.

Tedavi: Lokal sklerodermalar›n tedavisinde üzerinde uzla-fl›lm›fl bir tedavi seçene¤i bulunmamaktad›r. Ama bu gruphastal›klarda en etkin tedavi yöntemi metotreksat (10-20mg/m2/hafta) ve düflük doz steroid (10 mg/gün) seçene¤i-dir. Bu tedavi ile olgular›n yaklafl›k %70’inde etkin bir teda-vi sonucu elde edilmektedir. Daha önceki dönemlerde D-penisilamin, aktif D vitamini ve lokal ultraviyole uygulama-lar›n›n etkili oldu¤u yap›lan çal›flmalarda gösterilmifltir.Lokal sklerodermal› olgularda ayr›ca kozmetik düzenleyicioperasyonlar da gerekebilmektedir.

YALANCI SKLERODERMALAR: Özellikle baz› sistemik hastal›klar›n seyri s›ras›nda ortaya ç›-kan ve sklerodermay› and›ran lokal cilt sertleflmeleridir. Birin-cil hastal›¤›n tedavi edilmesi ile birlikte cilt sertlikleri de geri-ler. Yalanc› sklerodermalar (psödoskleroderma) fenilketonüri,

prematür yafllanma, lokal idiyopatik fibrozis, diabetes melli-tus ve porfiria kütanea tarda ile birlikte görülebilir.

Kaynaklar• Foeldvari I. Update on pediatric systemic sclerosis: similairties and

differences form adult disease. Curr Opin Rheumatol. 2008;20:608-12.

• Kasapcopur O, Ozkan HC, Tuysuz B. Linear scleroderma en coup de

sabre and brain calcification: is there a pathogenic relationship? J

Rheumatol. 2003;30:2724-5.

• Kasapçopur Ö, Karaaslan fi, Tafltan Y et al. Methotrexate and low dose

corticosteroid treatment in localized scleroderma. Clin Exp Rheumatol.

2003;21:551(117).

• Kasapçopur Ö. Jüvenil skleroderma. Türkiye Klinkleri, ‹mmünoloji-

Romatoloji Özel Say›s›. 2009;2:69-74.

• Lehman TJ. The Parry Romberg syndrome of progressive facial

hemiatrophy and linear scleroderma en coup de sabre: mistaken

diagnosis or overlapping conditions? J Rheumatol. 1992;19:844-5.

• Martini G, Vittadello F, Kasapcopur O et al. Outcome

predictors in juvenile systemic sclerosis. Rheumatology. 2009:48:119-22.

• Murray KJ, Laxer RM. Scleroderma in children and adolescents. Rheum

Dis Clin North Am. 2002;28:603-24.

• Rosenkranz ME, Agle LMA, Efthimiou P, Lehman TJA. Systemic and

localized scleroderma in children: Current and future treatment options.

Pediatr Drugs. 2006;8:85-97.

• Shimizu M, Hashida Y, Ueno K et al. Succesful treatment with bosentan

for pulmonary hypertension and reduced peripheral circulation in Juvenile

sysemic sclerosis. Pediatr Cardiol. 2011 Jul 26 (epub).

• Uziel Y, Miller ML, Laxer RM. Scleroderma in children. Pediatr Clin North

Am. 1995;42:1171-203.

• Uziel Y, Feldman BM, Krafchik BR, Young RS, Laxer RM. Methotrexate

and corticosteroid therapy localized scleroderma.

J Pediatr. 2000;136:91-5.

• Vancheeswaran R, Black CM, David J, et al. Childhood-onset

scleroderma: is it different from adult-onset disease. Arthritis Rheum.

1996;39(6):1041-9.

• Zulian F, Athreya BH, Laxer R. Juvenile localized scleroderma: clinical and

epidemiological features in 750 children An international study

Rheumatology. 2006;45:614-20.

• Zulian F, Woo P, Athreya B et al. The PRES/ACR/EULAR provisional

classification criteria for Juvenile systemic sclerosis. Arthritis Rheum.

2007;57:203-12.

• Zulian F, Martini G. Childhood systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol.

2007;19:592-7.

• Zulian F. Systemic sclerosis and localized scleroderma in childhood.

Rheum Dis Clin N Am. 2008;34:239-55.

Resim 4. Generalize morfeal› olgununs›rttan görünümü

Resim 5. Lineer skleroderman›ngörünümü

Resim 6. En coup de Sabreli birhastada yüz görünümü

21

G‹R‹fiÇocuklarda nadiren ortaya ç›kan pulmoner hipertansiyon ciddimorbidite ve mortaliteye neden olan bir hastal›kt›r. Yak›n za-manda gelifltirilen tedavi yöntemleri sayesinde pulmoner hiper-tansiyon nedeniyle kaybedilen hasta say›s›nda belirgin bir düflüflmeydana gelmifltir. Ancak, bu hastal›¤a yol açan patofizyolojikmekanizmalar henüz tam anlam›yla ayd›nlat›lamad›¤› için hasta-l›¤› tamamen ortadan kald›racak kesin bir tedavi yöntemi yoktur.Günümüzde pulmoner hipertansiyon tedavisi için uygulananilaçlar, pulmoner damar yata¤›n› örten endotelden kaynaklananfaktörleri (nitrik oksit, cGMP, prostasiklin ve endotelin-1) veyabu faktörlerin ortaya ç›kmas›n› sa¤layan ileti yolaklar›n› etkinlefl-tirmektedir veya bask›lamaktad›r. Buna karfl›l›k, zaten belirginhale gelmifl olan ciddi yap›sal de¤iflikliklerin geriye döndürülme-si genellikle mümkün olmamaktad›r. Bu derlemede, günümüz-de çocuklarda ortaya ç›kan pulmoner arteriyel hipertansiyon içinreçete edilen ilaçlar ve gelifltirilmekte olan yeni tedavi yöntem-leri konusunda bilgi verilmektedir.

SINIFLANDIRMA VE ETYOPATOGENEZSa¤ kalp kateterizasyonu dinlenme s›ras›nda ölçülen ortalamapulmoner arter bas›nc›n›n 25 mmHg veya daha üstündeki birde¤ere eflit olmas› durumunda pulmoner hipertansiyon tan›s›konulmaktad›r. Ek olarak, pulmoner kapiller wedge bas›nc›n›n15 mmHg veya daha alt›ndaki bir de¤erde olmas› halinde pul-moner arteriyel hipertansiyon tan›s› do¤rulanmaktad›r. Hemodi-namik ölçütlere dayanan bu kesin tan›mlara karfl›l›k birbirindenfarkl› pek çok klinik durum pulmoner hipertansiyona sebep ol-maktad›r (Tablo 1).

Son k›rk y›l boyunca pulmoner hipertansiyon olgular› için yap›lans›n›fland›rma daha da karmafl›k hale gelmifltir. ‹lk olarak, 1973 y›-l›nda Dünya Sa¤l›k Örgütü taraf›ndan ortaya konulan s›n›fland›r-maya göre, pulmoner hipertansiyon olgular›, birincil ve ikincilpulmoner hipertansiyon olgular› olarak grupland›r›lm›flt›r. Bu ko-nuda gerçeklefltirilen en yak›n zamanl› s›n›fland›rma, 2008 y›l›n-da yap›lan 4. Dünya Sempozyumu sonras› yay›mlanm›flt›r. Bu-na göre, pulmoner hipertansiyon olgular› befl gruba ve 27 altgruba ayr›lm›flt›r (Tablo 1).1

Çocuklardaki pulmoner hipertansiyon s›kl›¤› tam olarak bilinme-mektedir. ‹ngiltere Pediatrik Pulmoner hipertansiyon birimi tara-f›ndan bildirilen rakamlar ‹PAH insidans› ve prevalans› için birmilyon çocuk bafl›na s›ras›yla 0.48 ve 2.1 olgudur. Bu hastalar-da 1, 3 ve 5 y›ll›k sa¤kal›m ise %89, %84 ve %75 olarak bildiril-mifltir.2 Fransa’da yap›lan bir çal›flmaya göre bu prevalans birmilyon çocuk bafl›na 3.7 olgu olarak bildirilmifltir. Etiyolojik da¤›-l›m ise %60 idiyopatik, %24 do¤umsal kalp anomalisi, %10 ai-levi PAH olarak s›n›fland›r›lm›flt›r.3 ‹ngiltere’deki 2001-2006 dö-nemine ait verilere göre PH tan›s› alan hastalar›n %28’i idiyopa-tik, %31’i Eisenmenger Sendromu, %30’u cerrahi sonras› has-talar, %19’u akci¤er hastal›¤›, %9’u de¤iflik klinik durumlar,%6’s› ba¤ dokusu hastal›¤›, %5’i palyatif cerrahi uygulanan has-talar olarak s›n›fland›r›lm›flt›r.4 ‹sviçre’den bildirilen bir yay›ndaise bu hastalar›n %52’sinde do¤umsal kalp hastal›¤›, %35’inde

idiyopatik pulmoner hipertansiyon ve %13’ünde akci¤er hasta-l›¤› saptand›¤› bildirilmifltir.5

PATOF‹ZYOLOJ‹ Pulmoner hipertansiyonun karmafl›k ve çok etkenli patofizyolo-jisi henüz tam anlam›yla ayd›nlat›lamam›flt›r. De¤iflik etkenlerintetikledi¤i farkl› mekanizmalar›n bu hastal›¤a yol açt›¤› öne sürül-

Çocuklarda PulmonerArteriyel Hipertansiyon:Güncel ve DeneyselTedavi YöntemleriDr. Rana Olguntürk

1. Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH)1.1 ‹diyopatik1.2 Kal›tsal

1.2.1 BMPR21.2.2 ALK1, endoglin (kal›tsal hemorajik telenjiyektazi ile

birlikte ya da tek bafl›na)1.2.3 Bilinmeyen

1.3 ‹laçlara ve toksinlere ba¤l›1.4 Di¤er hastal›klarla ba¤lant›l› (APAH)

1.4.1 Ba¤ dokusu hastal›klar›1.4.2 HIV enfeksiyonu1.4.3 Portal hipertansiyon1.4.4 Do¤umsal kalp hastal›¤›1.4.5 fiistozomiyazis1.4.6 Kronik hemolitik anemi

1.5 Yenido¤an›n persistan pulmoner hipertansiyonu1.6 Pulmoner venooklüzif hastal›k ve/veya pulmoner kapiller

hemanjiyomatoz2. Sol kalp hastal›¤›na ba¤l› pulmoner hipertansiyon

2.1 Sistolik ifllev bozuklu¤u2.2 Diyastolik ifllev bozuklu¤u2.3 Valvüler hastal›k

3. Akci¤er hastal›klar›na ve/veya hipoksiye ba¤l› pulmonerhipertansiyon

3.1 Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›3.2 ‹nterstisyel akci¤er hastal›¤›3.3 Karma restriktif ve obstrüktif yap›da di¤er pulmoner

hastal›klar3.4 Uykuda solunum bozukluklar›3.5 Alveoler hipoventilasyon bozukluklar›3.6 Kronik olarak yüksek irtifaya maruz kalmak3.7 Geliflimsel anormallikler

4. Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon5. Mekanizmalar› belirsiz ve/veya çok faktörlü PH

5.1 Hematolojik bozukluklar: miyeloproliferatif bozukluklar,splenektomi

5.2 Sistemik bozukluklar: sarkoidoz, pulmoner Langerhanshücreli histiositoz, lenfanjiyoleiomiyomatoz, nörofibromatoz,vaskülit

5.3 Metabolik bozukluklar: glikojen depo hastal›¤›, Gaucherhastal›¤›, tiroid bozukluklar›

5.4 Di¤erleri: tümöral obstrüksiyon, fibröz mediastinit, diyalizeba¤›ml› kronik böbrek yetersizli¤i

Güncellefltirilmifl klinik pulmoner hipertansiyon (PAH) s›n›fland›rmas›

(Dana Point, 2008)

Tablo 1. Pulmoner Hipertansiyonun KlinikS›n›fland›r›lmas›

müfl olsa da bu mekanizmalar› birlefltiren temel yap› tan›mlana-mam›flt›r. Buna karfl›l›k, öne sürülen mekanizmalara göre etkilive geçerli tedavi yöntemleri gelifltirilmifltir. Bu derlemede yaln›zpulmoner arteriyel hipertansiyona odaklan›lm›flt›r. Burada anlat›-lacak ilaçlar›n pulmoner venöz hipertansiyonda etkisiz veya za-rarl› olabilece¤i unutulmamal›d›r.

Hemodinami ve Morfoloji Pulmoner arteriyel hipertansiyonla iliflkili morbidite ve mortalite-den sorumlu olan temel hemodinamik etken, sa¤ ventriküldeartm›fl afterload olarak tan›mlanm›flt›r. Bir süre sonra, kalbin nor-mal olarak çal›flmas›na yard›mc› olan mekanizmalar da ifllevsizhale gelir; dolay›s›yla sa¤ kalp yetmezli¤i ve ölümle hastal›k son-lan›r. Ancak bu klinik gidifl de¤iflik hastalarda ve de¤iflik kliniknedenlerin varl›¤›nda farkl› seyredebilir. Örne¤in, kalp cerrahisigeçiren bir bebekte (cerrahi sonras› pulmoner hipertansiyon kri-zine ba¤l› olarak) h›zla sa¤ ventrikül yetmezli¤i geliflirken di¤erolgularda (örne¤in Eisenmenger sendromu olanlarda) dahauzun süre içinde kalp yetmezli¤i ortaya ç›kabilecektir.

Pulmoner vasküler direnç artt›kça ve akci¤er damar yata¤›n›nkompliyans› azald›kça, sa¤ ventriküldeki afterload artacakt›r.6

Genellikle, pulmoner hipertansiyon olgular›ndaki hemodinamikde¤erlendirmeler, pulmoner arter bas›nc›n›n ölçümüne ve pul-moner vasküler direncin hesaplanmas›na dayand›r›lm›flt›r. An-cak, yak›n zamanda yap›lan çal›flmalar, pulmoner vasküler diren-cin ve kompliyans›n ölçümü üzerine yo¤unlaflmaktad›r. Asl›nda,tek bafl›na pulmoner vasküler direncin hesapland›¤› olgularlakarfl›laflt›r›ld›¤›nda, vasküler direncin ve kompliyans›n birlikte de-¤erlendirildi¤i olgularda klinik sonuçlar›n daha iyi öngörülebildi¤ibildirilmifltir.7

Pulmoner damar yata¤›ndaki duyarl›l›¤›n artmas›, pulmoner da-mar yata¤›ndaki vazokonstrüksiyonun devam etmesi, pulmonerdamarlar›n yeniden modellenmesi, tromboembolik lezyonlar›npulmoner damarlar›n lümenlerini t›kamas› sonucu pulmoner da-mar yata¤›ndaki direnç artmakta ve vazoreaktivite azalmaktad›r.Media tabakas›ndaki hipertrofi, adventisya tabakas›ndaki kal›n-laflma, endotel tabakas›ndaki büyüme ve normalde kas hücrele-ri içermeyen distal pulmoner arterlerin etraf›nda kas liflerinin or-taya ç›kmas›, histopatolojik de¤iflikliklere örnektir. Bu de¤ifliklik-ler giderek fliddetlenen biçimde ortaya ç›kmakta ve sonuç olarakdistal prekapiller arteriollerdeki pulmoner dolafl›m› bozmaktad›r.

Bu histopatolojik de¤ifliklikler olgular›n ço¤unda saptansa dapulmoner hipertansiyonun patofizyolojisi olgulara göre büyükde¤iflkenlik göstermektedir.8 Pulmoner hipertansiyondan kay-naklanan histopatolojik de¤iflikliklerin ne ölçüde geriye döndürü-lebilece¤i bilinmemektedir. Ancak, bu geriye dönüfl sürecininaltta yatan nedene ve yafla ba¤l› olarak de¤iflebilece¤i aç›kt›r.

Pulmoner Damar EndoteliPulmoner hipertansiyon olgular›nda pulmoner damar yata¤›ndameydana gelen konstrüksiyonun temel sebebi, endotel ifllevle-rindeki bozulmad›r. Bir baflka deyiflle, nitrik oksit ve prostasiklin(PGI 2) gibi endojen vazodilatörler azal›rken endotelin-1 (ET-1)

ve serotonin (5-HT) gibi endojen vazokonstrüktörler artmakta-d›r.9-10 Bu nedenle, pulmoner hipertansiyon olgular›n›n ço¤undauygulanan tedavi yöntemlerinin ço¤u, endotelden kaynaklananfaktörleri ve bu faktörleri etkinlefltiren veya bask›layan ileti yo-laklar›n› hedeflemektedir.

Damar endotelinde bulunan nitrik oksit sentaz enzimi (eNOS), L-arjinin öncül molekülünü nitrik oksite dönüfltürür. Nitrik oksitsentezlendikten sonra, endotelin komflulu¤unda bulunan düzkas hücrelerine geçer ve çözünebilir guanilat siklaz (sGC) enzimi-ni etkinlefltirir. Bu enzimin etkinleflmesiyle birlikte cGMP üretimiartar. Üretilen cGMP molekülleri, protein kinaz G arac›l›¤›yla düzkaslarda gevflemeye neden olur. Özellikle pulmoner damar yata-¤›nda hakim olan fosfodiesteraz-5 enziminin dahil oldu¤u fosfo-diesteraz enzim ailesi, cGMP moleküllerini y›karak etkisizlefltirir.

Damar endotelinde mevcut olan araflidonik asit metabolizmas›,prostasiklin ve tromboksan A2 (TX A2) üretimini h›zland›rmakta-d›r. Prostasiklin; adenilat siklaz enzimini etkinlefltirmekte, cAMPüretimini tetiklemekte, protein kinaz A enzimini etkinlefltirmek-te ve sonuçta damar yata¤› genifllemektedir. Bundan baflka,prostasiklin, trombosit reseptörlerine ba¤lanmakta ve trombo-sitleri bask›lamaktad›r. Öte yandan, tromboksan A2 fosfolipaz Cenzimini h›zland›rmakta ve damar yata¤›n› daraltmaktad›r.

Damar endoteli taraf›ndan sentezlenen ve 21 amino asittenmeydana gelen bir polipeptit olan endotelin-1, karmafl›k etkileresahiptir.11 Ancak, endotelin-1’in en belirgin etkisi vazokonstrüksi-yondur. Endotelin-1 molekülünün hemodinamik etkinli¤i, ETA veETB reseptörleri arac›l›¤›yla ortaya ç›kmaktad›r.12 Pulmonerdamar yata¤›n› çevreleyen düz kaslarda bulunan ETA reseptörle-ri, vazokonstrüksiyonu tetiklerken damar endotelinde ve damar-lar› çevreleyen düz kaslarda bulunan ETB reseptörleri, hem vazo-dilatasyona hem vazokonstrüksiyona yol açmaktad›r.

Nitrik oksit, prostasiklin ve endotelin-1 gibi endotelde üretilenmoleküller, sadece damar yata¤›n› çevreleyen düz kas hücrele-rini etkilememektedir. Damarsal homeostazda kilit rol oynayannitrik oksit, antitrombotik ve antiproliferatif etkinli¤e sahiptir.Tam tersine, endotelin-1 molekülü mitojenik etkinlik göster-mektedir. Pulmoner hipertansiyona ba¤l› olarak pulmoner da-mar yata¤›nda meydana gelen yeniden modellenme sürecinderol oynayan trombotik de¤ifliklikleri, inflamatuar süreçleri, büyü-me faktörlerini ve transkripsiyon faktörlerini etkinlefltiren temelmekanizma, endotel yap›s›nda veya ifllevlerinde meydana gelenbozukluktur.13

TEDAV‹ YÖNTEMLER‹ VE YAKLAfiIM SEÇENEKLER‹Günümüzde pulmoner hipertansiyon için uygulanan tedavi yön-temleri, endotelden kaynaklanan nitrik oksit-cGMP, prostasiklinve endotelin-1 moleküllerini hedeflemektedir. Söz konusu tedaviyöntemleri, pulmoner arterlerdeki vazokonstrüksiyonu engelleye-rek veya tersine döndürerek pulmoner damar yata¤›ndaki direnciazaltmaktad›r. Ek olarak, antitrombotik ve antiproliferatif etkinliktebulunarak pulmoner damar yata¤› direncindeki düflüfle katk›dabulunmaktad›r. Ancak, bu de¤iflikliklerin aç›kça gözlemlenebilme-si için herhangi bir bilimsel çal›flma gerçeklefltirilmemifltir.

Çocuklarda Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon:Güncel ve Deneysel Tedavi Yöntemleri

22

Ne yaz›k ki, ciddi pulmoner hipertansiyonu olan olgular, pulmo-ner damar yata¤›ndaki yeniden modellenmenin belirginleflmiflolmas› nedeniyle günümüzde uygulanan tedavi yöntemlerindens›n›rl› olarak yararlanabilmektedir. Bu nedenle, zaten klinik belir-tileri oturmufl olan olgularda ortaya ç›kan histopatolojik de¤iflik-likleri geriye döndürebilecek tedavi yöntemleri gelifltirmek içindaha çok say›da çal›flma yap›lmaktad›r.

Endotele Yönelik Tedavi YöntemleriNitrik Oksit-cGMP Yola¤› ‹nhale Nitrik Oksit‹nhale nitrik oksit, seçici olarak pulmoner damar yata¤›nda vazo-dilatasyon sa¤lanmas› için en s›k yararlan›lan ilaçt›r. ‹nhalasyonyoluyla uygulanan nitrik oksit, alveollerden geçer ve k›lcal damar-lar› çevreleyen düz kas hücrelerini gevfletir. Daha sonra k›lcal da-marlara ulaflan nitrik oksit, hemoglobinle etkileflime girer ve h›z-la y›k›ma u¤rar. Böylece, inhale nitrik oksit tedavisinin etkileri, sa-dece pulmoner dolafl›m ve havalanan akci¤er loblar› üzerinde gö-rülür yani, ventilasyon-perfüzyon dengesi sa¤lanm›fl olur. Bu ko-nuda yap›lan genifl ölçekli çal›flmalar, inhale nitrik oksit tedavisi-nin inatç› pulmoner hipertansiyonu olan yenido¤anlardaki yaflamdeste¤i gereksinimini azaltt›¤› sonucuna varm›fl ve bu nedenle,inhale nitrik oksit uygulamas›, FDA taraf›ndan onaylanm›flt›r.14

Günümüzde, inhale nitrik oksit, yenido¤an›n inatç› pulmoner hi-pertansiyonu d›fl›ndaki pulmoner hipertansiyon tablolar›n› teda-vi etmek için veya tan›sal amaçla vazoreaktivite testi için kulla-n›lmaktad›r. Kalp cerrahisi planlanan çocuklarda inhale nitrik ok-sit tedavisinin etkinli¤ini araflt›ran baz› çal›flmalardan elde edilenveriler, cerrahi sonras› dönemde uygulanan inhale nitrik oksit te-davisinin pulmoner arter bas›nc›n› ve pulmoner damar yata¤›n-daki direnci etkin olarak azaltt›¤›n› desteklemektedir.15-17

Ayr›ca, inhale nitrik oksit tedavisinin, Fontan ameliyat› geçirmiflolgularda santral venöz bas›nçla birlikte transpulmoner gradien-ti azaltt›¤› ve oksijen doygunlu¤unu artt›rd›¤› belirlenmifltir.18-19

Fosfodiesteraz 5 ‹nhibisyonuFosfodiesteraz 5 enzimini bask›layan bir molekül olan sildenafil,cGMP y›k›m›n› önler ve nitrik oksit-cGMP yola¤›n› etkinlefltirir.Dolay›s›yla, cGMP üretimindeki art›fl, pulmoner damar yata¤›n›ngenifllemesini sa¤lar. Ancak, sildenafil tedavisinin hem sistemikhem lokal etkileri mevcuttur. Örne¤in; periferik damarlardaki ge-niflleme, kalp taraf›ndan pompalanan kan miktar›n› artt›rsa dapulmoner damar yata¤›ndaki geniflleme, hipoksiye ba¤l› pulmo-ner vazokonstrüksiyona karfl› etkinlikte bulunarak hipoksiyi dahada kötülefltirebilir.

Randomize, plasebo kontrollü klinik çal›flmalardan edinilen bil-gilere göre, kronik pulmoner hipertansiyon için a¤›zdan silde-nafil uygulanan çocuklarda ve eriflkinlerde klinik bulgular dü-zelmekte, klinik kötüleflme süresi gecikmekte ve hemodinamiiyileflmektedir.20,21

Bebeklerde ve çocuklarda uygulanan sildenafil tedavisinin etkin-li¤i ve güvenilirli¤i hakk›nda bilinenler k›s›tl› olsa da kalp cerrahi-si geçiren bebeklerde ve çocuklarda sildenafil kullan›m› ile ilgilison dönem çal›flmalar sildenafilin pulmoner arter bas›nc›n› vepulmoner damar direncini azaltmada nitrik oksitten daha etkiliolabilece¤ini belirtmektedir.

fiiddetli ve inatç› pulmoner hipertansiyonu olan yenido¤anlardasildenafil tedavisinin etkilerini araflt›rmay› amaçlayan randomi-ze ve plasebo kontrollü çal›flmada; oksijenlenme indeksi*25’ten büyük olan 13 yenido¤ana randomize olarak plasebo ve-ya oral sildenafil uygulanm›flt›r. Sildenafil tedavisi verilen 7 yeni-do¤anda, 30 saat içinde oksijenlenme indeksi azalm›fl ve 6 ye-nido¤an hayatta kalm›flt›r. Buna karfl›l›k, plasebo verilen 6 yeni-do¤an›n sadece biri sa¤ kalm›flt›r.

Fosfodiesteraz 5 enzimini bask›layan ilaçlardan baz›lar›, piyasa-ya yeni sunulmufltur. Tadalafil ve vardenafil içeren bu ilaçlar›nen önemli yarar›, yar› ömürlerinin daha uzun olmas›d›r. Ancak,söz konusu ilaçlar›n pulmoner hipertansiyonu olan çocuklar üze-rindeki etkilerini inceleyen hiçbir çal›flma gerçeklefltirilmemifltir.

Arjinin ve Sitrulin ‹damesi Nitrik oksit-cGMP yola¤›n›n etkinlefltirilmesi için benimsenebile-cek bir baflka yaklafl›m, nitrik oksit sentaz enzimi için baflkasubstratlar sunmakt›r. Pulmoner hipertansiyonu olan 19 eriflkinhasta üzerinde yürütülen bir çal›flmada, a¤›zdan uygulanan L-ar-jinin idamesinin egzersiz kapasitesini artt›rd›¤› ve hemodinamiyiiyilefltirdi¤i görülmüfltür.22 Bu bulgu, daha önce yay›mlanan birçal›flman›n sonucuyla benzerlik göstermektedir. Bahsedilen ça-l›flmada, pulmoner hipertansiyonu olan ve k›sa süreli L-arjinin in-füzyonu yap›lan 10 eriflkin hastada pulmoner arter bas›nc›n›n vepulmoner damar direncinin aniden düfltü¤ü bildirilmifltir.

Persistant pulmoner hipertansiyonu olan yenido¤anlarda vekalp cerrahisi sonras› pulmoner hipertansiyon geliflen olgulardaL-arjinin ve sitrulin düzeylerinin azald›¤› belirlenmifltir.23,24 Persis-tant pulmoner hipertansiyonu olan befl yenido¤ana, damar içiyolla tek doz L-arjinin uyguland›¤›nda oksijenlenme indeksininazald›¤› ve oksijen doygunlu¤unun artt›¤› görülmüfltür.25 Kalpcerrahisi planlanan ve a¤›zdan sitrulin idamesi uygulanan 40 ço-cu¤un de¤erlendirildi¤i bir randomize, çift kör, plasebo kontrol-lü çal›flmada, >37 μmol/L olan sitrulin düzeylerinin cerrahi son-ras› dönemde ortaya ç›kan pulmoner hipertansiyon tablosunakarfl› koruyucu oldu¤u bildirilmifltir.26

Do¤rudan Çözünebilir Guanilat Siklaz Etkinlefltiricileri Pulmoner hipertansiyon tedavisinde yararlan›labilecek bir baflkayöntem, çözünebilir guanilat siklaz›n do¤rudan etkinlefltirilmesi-dir. Akci¤er nakli yap›lan olgular üzerinde yürütülen bir çal›flma-da, akci¤er dokusundaki çözünebilir guanilat siklaz üretimininartt›¤› saptanm›flt›r.27 Deneysel olarak pulmoner hipertansiyonmodeli oluflturulan hayvanlarda, çözünebilir guanilat siklaz üreti-minin artt›¤› ve çözünebilir guanilat siklaz›n do¤rudan etkinleflti-

23

* Yenido¤anda solunum s›k›nt›s›n› gösteren bir indeksdir. Formülü :Mean Airway Pressure(MAP)xFiO2x100 / Post duktal arteriyel O2. Bu formüle göre ç›kan de¤er 15den büyükse=a¤›r solunum s›k›nt›s›, 30-35 ise ventilatör ihtiyac›, 40'›n üzerinde ise ECMO ihtiyac› var demektir (Karotkin E.H. Assisted Ventilation of Neonate.pp 59).

rilmesi durumunda hemodinaminin iyileflti¤i ve damar yata¤›n-daki yeniden modellenme sürecinin olumlu yönde seyretti¤igözlemlenmifltir.27,28

Pulmoner hipertansiyonlu çocuklarda, bu konuda herhangi birçal›flma yap›lmam›flt›r. Oksidatif stresin pulmoner hipertansiyonpatogenezinde oynad›¤› rol dikkate al›nacak olursa, do¤rudançözünebilir guanilat siklaz›n etkinli¤ini artt›racak ilaçlar›n önemidaha da belirginleflmektedir. Bu konuda yap›lacak çal›flmalaragereksinim vard›r.

ProstanoidlerPulmoner hipertansiyon tedavisinde artan ilerlemelere karfl›n;damar içi yolla uygulanan bir prostasiklin analogu olan epopros-tenol, kronik pulmoner hipertansiyon için en etkili ve baflar›l› te-davi olarak kabul görmektedir.29,30 Yung ve arkadafllar›, idiyopatikpulmoner hipertansiyon tan›s› konulan ve epoprostenol tedavi-si uygulanan 35 çocu¤u inceledikleri çal›flmalar›nda; bir, befl veon y›ll›k sa¤kal›m oranlar›n›, s›ras›yla %94, %81 ve %61 olarakbildirmifltir.31 Primer pulmoner hipertansiyonu olan ve herhangibir tedavi uygulanmayan çocuklarda ortalama sa¤kal›m süresi-nin on aya kadar düfltü¤ü dikkate al›nd›¤›nda, bu bulgunun öne-mi artmaktad›r.32

Prostasiklin tedavisi uygulanan ve bafllang›çta vazodilatasyongörülmeyen hastalarda da ilac›n uzun sürede olumlu etkileri or-taya ç›kabilir. Bu nedenle; prostasiklin tedavisinin sadece vazo-dilatasyona neden olmad›¤›, trombositleri ve cAMP arac›l›¤›yladüz kaslarda meydana gelen büyüme sürecini bask›lad›¤› düflü-nülmektedir.33 Uzun süreli epoprostenol tedavisi uygulanan ol-gularda; santral venöz kateter uygulamas›na ba¤l› olarak trom-boz ve enfeksiyon ortaya ç›kmakta, zaman içinde doz art›fl›nagereksinim duyulmakta ve infüzyonun aniden kesilmesiyle bir-likte daha ciddi biçimde ortaya ç›kan pulmoner hipertansiyontablosu yaflamsal tehlikelere neden olmaktad›r.

Bir baflka prostasiklin analogu olan treprostinil, damar içi yollauygulanabilmektedir.34 Damar içi treprostinil ve epoprostenoluygulamalar›n›n etkinli¤ini karfl›laflt›rmak amac›yla hiçbir çal›flmayap›lmam›flt›r. Kronik damar içi infüzyonlarla iliflkili olarak ortayaç›kan komplikasyonlar›n ve olumsuz etkilerinin ortadan kald›r›l-mas›n› amaçlayan ve yaln›z pulmoner damar yata¤›n›n gevfletil-mesini hedefleyen araflt›rmac›lar, prostanoidleri inhalasyon yo-luyla uygulamay› denemifltir.35,36

Bir baflka prostasiklin analogu olan iloprost, Amerika BirleflikDevletleri Besin ve ‹laç Dairesi taraf›ndan nebulizasyon yoluylauygulanmas› için ruhsatland›r›lm›flt›r. Pulmoner hipertansiyonuolan ve iloprost tedavisi alan 22 çocu¤un incelendi¤i bir çal›flma-da, t›pk› inhale nitrik oksit ve oksijen tedavisi uygulanan çocuk-lardakine benzer biçimde, pulmoner arter bas›nc›n›n azald›¤› be-lirlenmifltir. Ayn› çal›flmada de¤erlendirilen çocuklar›n %35’indeklinik durumun düzeldi¤i ancak %10’unda akut bronko-konstrüksiyonun ortaya ç›kt›¤› gösterilmifltir.37

Klini¤imizde yap›lan uygulamalarda inhale iloprostun çene a¤r›s›ve yüzde k›zarma d›fl›nda yan etkisi saptanmam›fl ancak olumlu

etkisinin 6. ay civar›nda plato çizdi¤i, efor kapasitesinde art›flsa¤lamad›¤› izlenmifltir. Cerrahi sonras› PAH kriz riski olan ço-cuklarda inhale iloprostun yararl› etkileri izlenmifltir. Sistemikkan bas›nc›ndaki düflüfl önemli olmam›flt›r.

Prostanoidler, cilt alt› yolla veya a¤›zdan uygulanabilir. Bu konu-da yürütülen randomize, plasebo kontrollü, klinik araflt›rmalar,

Çocuklarda Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon:Güncel ve Deneysel Tedavi Yöntemleri

24

fiekil 1. Endotelden kaynakl› faktörlerin flematikgörünümü.

Endotelden kaynakl› faktörlerin flematik görünümü. Bunlar düz kashücrelerinin gevflemesine (sol taraf) yada kas›lmas›na yol açar.PGI2: Prostaglandin I2, PLA2: Fosfolipaz A2 AA: Araflidonik asit,COX1: Siklooksijenaz-1, COX-2: Siklooksijenaz-2, TXA2:Tromboksan A2, PLC: Fosfolipaz C, IP3: ‹nositol Trifosfat, DAG:Diaçilgliserol, L-Arg: L-Arjinin, L-Cit: L-Sitrülin, NOS: Nitrik oksitsentetaz, ET-1: Endotelin-1, ET-A: Endotelin reseptör A, ET-B:Endotelin reseptör B, NO: Nitrik oksit, sGC: Soluble guanilatsiklaz, GTP: Guanozin-5-trifosfat, cGMP: Guanozin-3-5 siklikmonofosfat, GMP: Guanozin monofosfat, PKG: Fosfokinaz G,ac:Adenozin siklaz, ATP: Adenozin-5-trifosfat, cAMP: Adenozin-3-5monofosfat, PKA: Fosfokinaz A, K: Potasyum kanallar›

fiekil 2. Pulmoner hipertansiyon tedavisinde kullan›lanbaz› ilaçlar›n etki mekanizmalar›n›n flematik görünümü.

pulmoner hipertansiyonu olan ve cilt alt› yolla treprostinil uygula-nan eriflkinlerde egzersiz kapasitesinin artt›¤›n› ortaya koymufl-tur.38,39 Çocuklarda cilt alt› yolla gerçeklefltirilecek treprostinil uy-gulamas› enjeksiyon bölgesindeki a¤r› nedeniyle önerilmez. Bu-na ra¤men, çocuklarda cilt alt› yolla treprostinil uygulamas›n›n ba-flar›l› biçimde gerçeklefltirildi¤i bildirilmifltir.40,41 Beraprost ile ilgiliolarak yap›lan çal›flmalardan elde edilen sonuçlar çeliflkilidir.42,43

Endotelin-1Bosentan, ikili bir endotelin reseptörü antagonistidir. Çiftkör, plasebo kontrollü, randomize klinik çal›flmalar, pulmonerhipertansiyonu olan eriflkinlerde bosentan tedavisinin, pul-moner hemodinamiyi iyilefltirdi¤ini, egzersiz kapasitesini vekalp debisini artt›rd›¤›n›, klinik kötüleflmeyi ise geciktirdi¤inigöstermifltir.44,45

Birincil veya ikincil pulmoner hipertansiyonu olan 40 çocu¤unincelendi¤i bir araflt›rmada, bosentan tedavisinin, ikincil pul-moner hipertansiyon olgular›ndaki egzersiz kapasitesini ve ki-lo al›m›n› artt›rd›¤› ancak birincil pulmoner hipertansiyon olgu-lar›n›n sadece %40’›nda benzer etki gösterdi¤i belirlenmifl-tir.46 Baflka bir çal›flmada, birincil veya ikincil pulmoner hiper-tansiyonu olan 86 çocuk geriye dönük olarak de¤erlendirilmiflve bosentan tedavisi uygulanan çocuklar›n %46’s›nda klinikdurumun iyileflti¤i gözlemlenmifltir.47

Damarlar› çevreleyen düz kas hücreleri üzerinde bulunan ETA-reseptörleri vazokonstrüksiyona, endotelin-1 moleküllerininortadan kald›r›lmas›nda da görev alan endotel üzerinde yer-leflmifl ETB-reseptörleri ise vazodilatasyona sebep olmakta-d›r. Ancak pulmoner hipertansiyon varl›¤›nda de¤iflik flekilderegüle olan ETB-reseptörlerinin endotelden düz kas hücreleri-ne göç etti¤i ve aktif olarak vazokonstrüksiyon sürecine kat›l-d›klar› da düflünülmektedir. Jasmin ve arkadafllar›, monokro-talin ile indüklenmifl pulmoner hipertansiyona sahip farelerdedual antagonizman›n sadece ETA inhibisyonuna k›yasla dahaetkili olabilece¤ini göstermifllerdir.48

Yaln›z ETA inhibisyonu yapan moleküllerle (örne¤in ambrisen-tan) dual antagonizmaya sahip bosentan› direkt karfl›laflt›rançal›flmalar mevcut de¤ildir. Her iki grup ilac›n da pulmoner hi-pertansiyon tedavisinde etkili olduklar› gösterilmifltir.

Her iki endotelin reseptör antagonisti de iyi tolere edilmekte-dir. Tedavinin sonland›r›lmas›yla sonuçlanan en yayg›n yan et-kiler bosentan için karaci¤er transaminazlar›nda yükselme,ambrisentan için ise akci¤er ödemini de içeren periferiködemdir. Transamniaz düzeylerinin yükselmesi sebebiyle bo-sentan tedavisine ara verilen az say›daki hasta grubuna am-brisentan tedavisinin baflar›yla uygulanabildi¤ini bildiren çal›fl-malar mevcuttur.49

Buna ra¤men, 12 yafl›ndan küçük olan ve pulmoner hipertan-siyon tan›s› alan çocuklarda, ambrisentan tedavisinin etkinli¤ive güvenilirli¤i bilinmemektedir. Bu konuda yap›lan ve yak›nzamanda yay›mlanan iki randomize, çift kör, plasebo kontrol-lü çal›flmada, pulmoner hipertansiyon tan›s› konulan 394 erifl-

kin hastada; ambrisentan tedavisinde klinik kötüleflmeyekadar geçen sürenin uzad›¤› belirlenmifltir. Bundan baflka;ambrisentan tedavisi, egzersiz kapasitesini, kalp taraf›ndanpompalanan kan ak›m›n› ve Borg dispne skorlar›n›düzeltmekte, pulmoner arter bas›nc›n› ve B tipi natriüretikpeptit düzeylerini azaltmaktad›r.50

Kombinasyon TedavisiPulmoner hipertansiyon patofizyolojisine birden çok faktörkatk›da bulunmaktad›r. Bu süreçleri yavafllatabilecek, önleye-bilecek veya geriye döndürebilecek ajanlar›n birlikte uygulan-mas› halinde pulmoner hipertansiyon daha baflar›l› olarak teda-vi edilebilecektir. Buna karfl›l›k, birden çok ilaç birlikte uygulan-d›¤›nda, ilaçlarla ilgili yan etkiler ve morbidite daha belirgin ola-rak ortaya ç›kacakt›r.

Eriflkinlerde uygulanan kombinasyon tedavilerinin etkinli¤ini vegüvenilirli¤ini belirlemek için çok say›da, randomize, plasebokontrollü çal›flma yap›lm›flt›r. Söz konusu araflt›rmalarda; epop-rostenol ve bosentan, iloprost ve bosentan, inhale treprostinilve bosentan, epoprostenol ve sildenafil, inhale iloprost ve silde-nafil ile bosentan ve sildenafil kombinasyonlar› de¤erlendirilmifl-tir. Genel olarak, kombinasyon tedavisi uygulanan olgularda eg-zersiz kapasitesinin artt›¤›, pulmoner hemodinaminin iyileflti¤ive hastal›k fliddetinin azald›¤› sonucuna var›lm›flt›r. Pulmoner hi-pertansiyon tan›s› konulmufl pek çok çocu¤a kombinasyon te-davisi uygulan›yor olsa da söz konusu çocuklar›n incelendi¤i hiç-bir çal›flma henüz yay›mlanmam›flt›r.

Tedavide kullan›lan ilaçlar›n farkl› yolaklar› kullanarak etki yapt›¤›düflünülecek olursa kombinasyon tedavilerinin erken dönemdebafllanmas›, böylece hastal›kla farkl› noktalardan savafl›lmas›mant›kl› görülmektedir.

Nitrik Oksit Sentaz Etkinli¤i Endotel ifllev bozuklu¤u, pulmoner hipertansiyon patogenezin-de ortaya ç›kan önemli bir basamakt›r. Nitrik oksit üretimininazalmas› sonucu endotel ifllev bozuklu¤u daha da belirgin halegelmektedir. Endotelde bulunan nitrik oksit sentaz enziminin et-kinli¤inde meydana gelen bir düflüfl, nitrik oksit üretimini azalta-bilir. Vücut taraf›ndan yararlan›labilecek nitrik oksit miktar›n› art-t›ran sikletenin, endotelde bulunan nitrik oksit sentaz enzimininkullanaca¤› substratlar› ve kofaktörleri fazlalaflt›rmaktad›r.

Süperoksit DismutazPulmoner hipertansiyon gibi damar tutulumu olan hastal›klardaendotel ifllevleri bozulmakta ve dolay›s›yla endotel hücreleri ok-sidatif strese maruz kalmaktad›r.51 Süperoksit anyonlar›n y›k›-m›ndan sorumlu olan süperoksit dismutaz enzimi, zaman›n-dan önce do¤an yenido¤anlarda inatç› pulmoner hipertansiyo-nun önlenmesi için kullan›lmaktad›r.52 Steinhorn ve arkadafllar›,kuzular üzerinde deneysel olarak yenido¤an›n inatç› pulmonerhipertansiyonu modelini oluflturduktan sonra, rekombinan sü-peroksit dismutaz tedavisi uygulam›fllar; bu tedavinin iyonizenitrik oksit tedavisinin etkilerine benzer etkinli¤e sahip oldu¤u-nu ve pulmoner damar direncini azaltt›¤›n› saptam›fllard›r.

25

VazodilatörlerVazoaktif intestinal peptit (VIP) ve adrenomedullin olarak ad-land›r›lan iki peptit, güçlü vazodilatörlerdir. Fareler üzerinde yap›-lan bir çal›flma, oksijenlenme durumunun normal olmas› ve VIPgeninin mutasyona u¤rat›lmas› halinde orta fliddette pulmonerhipertansiyon tablosunun ortaya ç›kt›¤›n› göstermifltir.53 Petkovve arkadafllar› ise, pulmoner hipertansiyonlu olgular›n serum veakci¤er dokusu örneklerinde VIP düzeylerinin azald›¤›n› göster-mifller ve inhalasyon yoluyla uygulanan VIP’nin pulmoner arterbas›nc›n› ve pulmoner damar direncini azaltt›¤›n› ve kardiyakoutputu art›rd›¤›n› görmüfllerdir. Alt› ay boyunca VIP tedavisi uy-gulanan olgularda, egzersiz kapasitesinin daha da artt›¤› ve Borgdispne indeksinin daha da azald›¤› gözlemlenmifltir.54

Peptit yap›s›nda bir molekül olan adrenomedullin; vazodilatör,anjiogenik, antiinflamatuar ve antiproliferatif etkinli¤e sahip-tir. Kakishita ve arkadafllar›na göre, fliddetli pulmoner hiper-tansiyonu olan eriflkinlerde adrenomedullin düzeyleri art-maktad›r ve adrenomedullin düzeyleriyle baz› hemodina-mik parametreler (sa¤ atrium bas›nc›, at›m hacmi, pulmo-ner damar direnci ve pulmoner arter bas›nc›) ile yak›ndaniliflkilidir.55 Nagaya ve arkadafllar›, idiyopatik pulmoner hi-pertansiyon tan›s› konulan 11 eriflkine inhalasyon yoluylaadrenomedullin tedavisi uygulam›fl ve pulmoner arter ba-s›nc›yla pulmoner damar direncinin aniden azald›¤› ve eg-zersiz esnas›ndaki maksimum oksijen tüketiminin artt›¤›n›saptam›flt›r.56

Çocuklarda Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon:Güncel ve Deneysel Tedavi Yöntemleri

26

fiekil 3. Çocuklarda PAH Tedavi Algoritmas›

Kardiyak Kateterizasyon

Tan›sal ‹fllemler Vazoreaktivite Testi

Etiyoloji Pozitif Yan›t Negatif Yan›t

Genel TedaviyeDevam

Cerrahi veyaGiriflimsel Düzeltme

FSII Sildenafil Bosentan

Di¤er‹PAHSol Sa¤ fiant

FS IV**‹loprost ‹nhale veya IV

Epoprostenol IVBosentanSildenafil

FS III*‹loprost ‹nhale

Sildenafil Bosentan

Yan›ts›z

‹noperabl

* Kombinasyon tedavi ile bafllanabilir.** 2009 Avrupa Kardiyoloji Derne¤i

PAH Klavuzu’ndan yararlan›lm›flt›r.*** BAS (Balon Atrial Septostomi).

BAS*** ve/veyaAkci¤er

Transplantasyonu

Genel Tedavi ÖnerileriDigital, Diüretik, ACE ‹nhibitörleri, Antikoagülan

RSV, ‹nfluenza, Pnömokok afl›lar›Aileye ve çocu¤a psikolojik destek

Fiziksel aktivite s›n›rlamas›

Düz Kas Dokusuna Yönelik Tedavi YöntemleriKalsiyum kanal blokerleri, uzun süredir pulmoner hipertansiyonolgular›n›n de¤erlendirilmesi ve tedavisinde kullan›lan ilaçlar ara-s›nda yer almaktad›r. Ancak günümüzde bu ilaçlar, daha az s›k-l›kta tercih edilmektedir. Rich ve arkadafllar› taraf›ndan yirmi y›lönce yay›mlanan çal›flmada, idiyopatik pulmoner hipertansiyon-lu hastalarda kalsiyum kanal blokörlerinin, pulmoner damarlardavazodilatasyon meydana getirdi¤i ve sa¤kal›m süresini uzatt›¤›gösterilmifltir.57 Yak›n tarihte yap›lan çal›flmalarda ise, idiyopatikpulmoner hipertansiyonu olan olgulardan çok az›n›n, kalsiyumkanal blokörlerinden uzun süreli yarar görebilece¤i bildirilmifltir.58

Pulmoner hipertansiyonla ilgili güncel çal›flmalar›n ço¤u, düz kaskontraksiyonunu düzenleyen mekanizmalarda meydana gelende¤ifliklikler üzerine yo¤unlaflmaktad›r. Bilindi¤i üzere, miyozinhafif zinciri, düz kas kontraksiyonunu düzenleyen temel mole-küldür. Miyozin hafif zincirinin fosforilasyonundan sorumlu olanmiyozin hafif zincir kinaz›, miyozin hafif zincirinin etkinlefltirilme-sini sa¤lar. Öte yandan, miyozin hafif zincir fosfataz enzimi,miyozin hafif zincirinin defosforilasyonundan sorumludur. Kalsi-yum-kalmodulin kompleksi, miyozin hafif zincir fosfataz enzimi-nin etkinli¤ini kontrol etti¤i için hücre içinde bulunan kalsiyumiyonlar›n›n say›s› artt›kça düz kas kontraksiyonu da h›zlanacakt›r.Endotelin-1 ve tromboksan gibi vazokonstrüktörler, G-proteineba¤l› reseptörlere ba¤lan›r ve kalsiyum iyonlar›n›n hücre içinedo¤ru h›zla yol almas›na sebep olur.

Düz kas kontraksiyonunun artmas›na yol açan mekanizmalar-dan biri de, kalsiyum iyonlar›na karfl› olan hassasiyetin azalmas›-d›r. Küçük bir G-protein olan RhoA, Rho kinazlar› da içeren baz›arac› molekülleri etkinlefltirmektedir. Düz kas kontraksiyonundarol oynayan Rho kinazlar, düz kas hücrelerinin göçünde, farkl›-laflmas›nda, proliferasyonunda ve apopitozisinde görev almak-tad›r. Bundan baflka, Rho kinazlar, damar lümenlerini döfleyenendotel hücrelerini de etkilemektedir.59 Hayvan modelleri üze-rinde gerçeklefltirilen çal›flmalardan elde edilen olumlu sonuçlarartt›kça, Rho kinaz› bask›layan ajanlar›n pulmoner hipertansiyontedavisinde kullan›labilece¤i düflüncesi önem kazanmaktad›r.60

Endotele yönelik tedavi yöntemlerinin tersine, Rho kinaz etkin-li¤ini de¤ifltirebilecek herhangi bir ajan›n, düz kas hücrelerininkontraktilitesini etkileyece¤i aç›kt›r. Deneysel olarak fliddetli pul-moner hipertansiyon tablosu oluflturulan ve nitrik oksit veyaprostasiklin analogu tedavisine yan›t al›namayan hayvan model-lerinde, Rho kinaz enziminin bask›lanmas› sonucu pulmoner va-zodilatasyonun meydana geldi¤i gözlemlenmifltir.61

Guilluy ve arkadafllar›, idiyopatik pulmoner hipertansiyon tan›s›alan olgular›n akci¤erlerinde, trombositlerinde ve pulmoner arte-ri çevreleyen düz kas hücrelerinde RhoA ve Rho kinaz etkinli¤i-nin artt›¤›n› göstermifltir.62 Li ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda, do-¤umsal kalp anomalilerine ba¤l› olarak pulmoner hipertansiyongeliflen 12 çocukta damar içi Rho kinaz bask›lay›c›s› olan fasudilinfüzyonu gerçeklefltirilmifl; pulmoner arter bas›nc›yla pulmonerdamar direncinin azald›¤› ve kalp taraf›ndan pompalanan kanmiktar›yla venöz oksijen satürasyonunun artt›¤› belirlenmifltir.Buna karfl›l›k, di¤er vazodilatörlerle fasudil aras›nda bir karfl›laflt›r-

ma yap›lmam›flt›r.63 Yap›lan araflt›rmalar sonucunda, Rho kinazla-r› bask›layan ajanlar›n pulmoner hipertansiyon tedavisinde yeriolabilece¤i öngörülmektedir. Ancak, bu varsay›m›n do¤rulanma-s› için genifl ölçekli olgu kontrol çal›flmalar›na gerek vard›r.

Pulmoner Damar Yata¤›ndaki Yap›sal De¤iflikliklerinYeniden ModellenmesiPulmoner damar yata¤›ndaki direncin azalmas› ve kompliyans›nartmas› sonucu meydana gelen sa¤ ventrikül yetmezli¤i, pul-moner hipertansiyon olgular›ndaki mortalitenin as›l nedenidir.Pulmoner damar yata¤›ndaki yap›sal de¤iflikliklerin tamamenveya büyük ölçüde geriye döndürülmesini sa¤layacak bir tedaviyöntemi, en çok benimsenecek tedavi yöntemidir.

Günümüzde uygulanan tedavi yöntemlerinin hiçbiri böyle bir et-kinli¤e sahip de¤ildir. Pulmoner hipertansiyon nedeniyle pulmo-ner damar yata¤›nda ortaya ç›kan yap›sal de¤iflikliklerin nas›lmeydana geldi¤ini anlamak amac›yla yap›lan çal›flmalarda, sözkonusu süreçle kanser patogenezi aras›nda flafl›rt›c› benzerliklerbelirlenmifltir. Örne¤in, kanser patogenezinde rol oynayan baz›histopatolojik de¤ifliklikler (proliferasyon, hücre göçü, inflamas-yon ve apopitozis gibi), pulmoner hipertansiyon oluflumunda dagörülmektedir.

Tirozin Kinaz Bask›lay›c›lar›Yak›n zamanda yay›mlanan önemli bir çal›flma; tirozin kinaz en-zimini bask›layan bir ajan olan imatinib mezilat›n di¤er tedaviyöntemlerine dirençli olan pulmoner hipertansiyon olgular›ndakietkinli¤ini araflt›rmay› amaçlam›flt›r.64 Gerçekte lösemi tedavisiiçin gelifltirilen bir ilaç olan imatinib mezilat, pulmoner hipertan-siyon patogenezinde rol oynayan trombosit kaynakl› büyümefaktörü reseptörlerini bask›lamaktad›r. ‹matinib mezilat, monok-rotalin uygulamas›yla s›çanlarda ve kronik hipoksi yard›m›yla fa-relerde oluflturulan pulmoner hipertansiyonu baflar›yla tedavi et-mektedir. Ghofrani ve arkadafllar›, pulmoner hipertansiyonuolan 59 eriflkini inceledikleri randomize, çift kör, plasebo kontrol-lü çal›flmalar›nda, plaseboya k›yasla, imatinib tedavisinin pulmo-ner damar direncini azaltt›¤›n› ve kalp taraf›ndan pompalanankan miktar›n› artt›rd›¤›n› bildirmifltir.64

Benzer biçimde; sorafenib tedavisi, serin/treonin kinazlar› (Raf-1ve b-Raf), trombosit kaynakl› büyüme faktörü reseptörlerini, da-mar endoteli büyüme faktörü reseptörlerini, c-kit ve Flt-3 mole-küllerini bask›lamaktad›r.65 Mitojenler taraf›ndan h›zland›r›lan pro-tein kinaz yola¤›n› etkileyen bir arac› molekül olan Raf-1, prolife-rasyon ve apopitozis süreçlerinin düzenlenmesinde rol oyna-maktad›r. Trombosit kaynakl› büyüme faktörü reseptörleri ve da-mar endoteli büyüme faktörü reseptörleriyle birlikte c-kit ve Flt-3molekülleri, anjiogenez sürecinde görev almaktad›r. Dolay›s›yla,sorafenib tedavisi, pulmoner hipertansiyon nedeniyle pulmonerdamar yata¤›nda tetiklenen yeniden modellenme sürecini tersi-ne çevirebilir. Monokrotalin uygulamas›yla s›çanlarda oluflturulandeneysel modelde, sorafenib tedavisinin, imatinib tedavisiyle veplaseboyla k›yasland›¤›nda, pulmoner damar yata¤›nda ortaya ç›-kan yeniden modellenmeyi tersine çevirdi¤i, hemodinamiyi iyi-lefltirdi¤i ve sa¤ ventrikül kitlesini küçülttü¤ü saptanm›flt›r.66

27

SurvivinSadece kanser hücrelerine özgü olan ve normal hücrelerde bu-lunmayan bir molekül olan survivin, apopitozis bask›lay›c›lar› ai-lesine aittir. Pulmoner hipertansiyon tan›s› konulan alt› hastay›de¤erlendiren McMurtry ve arkadafllar›, pulmoner arter doku-sunda survivin bulundu¤unu belirlemifltir. Ayn› çal›flmaya göre,monokrotalin uygulanarak pulmoner hipertansiyon modeli olufl-turulan s›çanlar›n pulmoner arter dokusundaki survivin üretimianlaml› olarak artmaktad›r. Ayn› biçimde, survivin geninde mu-tasyon oluflturulan pulmoner hipertansiyonlu s›çanlarda, pulmo-ner damar yata¤›ndaki yeniden modellenme sürecinin geriyedöndü¤ü, hemodinaminin iyileflti¤i, sa¤ ventrikül hipertrofisininazald›¤› ve sa¤kal›m süresinin uzad›¤› görülmüfltür.67

Statinler3-hidroksi-3-metil-glutaril-CoA redüktaz enzimini bask›layanstatinler, deneysel olarak oluflturulan pulmoner hipertansiyonmodelindeki pek çok mekanizmay› olumlu aç›dan etkilemekte-dir. Örne¤in, kemirgenlerde oluflturulan pulmoner hipertansi-yon modeli incelendi¤inde, statin tedavisinin pulmoner endo-tel ifllevlerini ve hemodinamiyi iyilefltirdi¤i, inflamasyonu azalt-t›¤›, apopitozisi tetikledi¤i, intima tabakas›ndaki proliferasyonuazaltt›¤› ve yeniden modellenme sürecini tersine çevirdi¤i be-lirlenmifltir.68,69 Lee ve arkadafllar›n›n çift kör çal›flmas›nda, kro-nik obstruktif akci¤er hastal›¤› ve pulmoner hipertansiyonuolan 53 eriflkine alt› ay boyunca pravastatin veya plasebo ve-rilmifltir. Buna göre, pravastatin alan olgularda egzersiz kapa-sitesiyle Borg dispne skorunun artt›¤› ve sistolik pulmoner ar-ter bas›nc›n›n azald›¤› saptanm›flt›r. Daha da ilginci, egzersizkapasitesindeki iyileflmeye koflut olarak, pravastatin uygula-nan olgular›n idrar›ndaki endotelin-1 at›l›m›n›n azald›¤› belirlen-mifltir.70 Ancak, ayn› bulgu, pulmoner hipertansiyonu olan vealt› ila on iki ay boyunca simvastatin tedavisi uygulanan 42hastan›n incelendi¤i bir baflka çal›flma taraf›ndan do¤rulana-mam›flt›r. Bunun bir nedeni, çal›flmada de¤erlendirilen sa¤ventrikül büyüklü¤ünün manyetik rezonans ile görüntülenme-si olabilir. Pulmoner hipertansiyon tan›s› konulan ve simvasta-tin tedavisi uygulanan 12 çocu¤un de¤erlendirildi¤i gözlemselbir araflt›rmada da, simvastatin tedavisinin hiçbir olumlu etkisigözlemlenememifltir.71,72

Peroksizom Proliferatörü ile Etkinlefltirilmifl Gama ReseptörüHücre çekirde¤inde bulunan hormon reseptörü ailesine aitolan peroksizom proliferatörü ile etkinlefltirilmifl reseptörler,damar hastal›klar›n› da içeren bir grup klinik duruma arac›l›keden moleküller olarak belirginleflmektedir.73 Peroksizomproliferatörü ile etkinlefltirilmifl reseptörlerün alfa, beta vegama alt gruplar› mevcuttur. fiiddetli pulmoner hipertansi-yon varl›¤›nda akci¤er dokusunda bulunan peroksizom proli-feratörü ile etkinlefltirilmifl gama reseptörler azalm›flt›r. Gü-nümüzde, pulmoner hipertansiyon tedavisinde hedeflenenmoleküllerden biri, peroksizom proliferatörü ile etkinlefltiril-mifl gama reseptörüdür. Bu reseptörle pulmoner hipertansi-yon patogenezinde rol oynayan di¤er arac› moleküller

(BMPR2 yola¤›, Rho kinazlar, nitrik oksit, endotelin-1, prosta-siklin, asimetrik dimetilarjinin, insülin, oksidatif stres vb) ara-s›ndaki iliflkiler araflt›r›lmaya bafllanm›flt›r.73-76

Yeni Gelifltirilen Tedavi Yöntemleri Yak›n zamanda gelifltirilen tedavi yöntemlerinin pulmoner da-mar yata¤›ndaki yeniden modellenme sürecini olumlu yönde et-kileyebilece¤i düflünülmektedir. Hücre içinde bulunan potas-yum iyonlar› taraf›ndan bask›lanan kaspazlar, apopitozis sürecinidüzenleyen temel enzimlerdir. Pulmoner hipertansiyon olgula-r›nda, voltaja ba¤›ml› potasyum kanallar›n›n say›s› azalm›flt›r.77

Deneysel olarak oluflturulmufl pulmoner hipertansiyon modelin-de, etkinlefltirilmifl T-hücrelerinin çekirde¤inde bulunan trans-kripsiyon faktörünün say›ca artt›¤›, etkinlefltirilmifl T-hücreleribask›land›¤›nda potasyum kanallar›n›n fazlalaflt›¤›, apopitozisinengellendi¤i ve pulmoner hipertansiyon sürecinin sekteye u¤ra-d›¤› saptanm›flt›r.78

Pulmoner damarlar›n duvarlar›n› oluflturan hücre d›fl› matrikstemeydana gelen de¤ifliklikler, pulmoner hipertansiyon nedeniylepulmoner damar yata¤›nda ortaya ç›kan yeniden modellenmesürecinde rol oynamaktad›r. Cowan ve arkadafllar›, deneyselolarak oluflturulan pulmoner hipertansiyon modelinde elastazenzimi bask›land›¤›nda, hemodinamik ve yap›sal de¤iflikliklerintamamen tersine döndü¤ünü göstermifltir.79 Elastaz enziminibask›layan ajanlar, klinik pratikte kullan›lmasa da epidermal bü-yüme faktörü gibi baz› arac› molekülleri bask›layan ajanlardankanser tedavisinde yararlan›lmaktad›r. Epidermal büyüme faktö-rünü bask›layan bir ajan olan PKI166, monokratalin uygulanaraks›çanlarda oluflturulan pulmoner hipertansiyon modelini baflar›y-la tedavi etmifltir.80

Çocuklardaki mitokondri hastal›klar›n›n tedavisinden faydalan›-lan bir ilaç olan dikloroasetat, pulmoner hipertansiyon modelioluflturulan kemirgenlerde meydana gelen hemodinamik ve ya-p›sal bozukluklar› ortadan kald›rmaktad›r. Dikloroasetat, mito-kondri ba¤›ml› apopitozisi etkinlefltirmekte ve böylece pulmo-ner hipertansiyonu tedavi etmektedir.81

SONUÇYak›n zamana dek, çocukluk ça¤›nda ortaya ç›kan pulmonerhipertansiyon kötü prognozlu bir hastal›k olarak de¤erlendiri-lirdi. Günümüzde, pulmoner hipertansiyonlu çocuklar›n ya-flam kalitesini artt›ran ve sa¤kal›m› uzatan tedavi yöntemlerimevcuttur (Tablo 2). Her ne kadar, pulmoner hipertansiyon-la iliflkili morbidite ve mortalite azalm›fl olsa da pulmoner hi-pertansiyonu tamamen ortadan kald›racak bir tedavi yöntemihenüz gelifltirilmemifltir.

Pulmoner hipertansiyonla iliflkili kontrol mekanizmalar›n› dahaiyi tan›mlamak için hayvan modelleri üzerinde yap›lan çal›flmala-ra gereksinim duyulmaktad›r. Farelerde ve monokrotalin uygu-lanan s›çanlarda kronik hipoksi modeli kurulabilmesine karfl›nhavyan modellerinin hiçbirinde pulmoner hipertansiyon tam an-lam›yla oluflturulamam›flt›r. Monokrotalin uygulanan s›çanlardaortaya ç›kan pulmoner hipertansiyon, pek çok ilaçla baflar›l› bi-

Çocuklarda Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon:Güncel ve Deneysel Tedavi Yöntemleri

28

çimde tedavi edilmifl olsa da insanlarda meydana gelen pulmo-ner hipertansiyonu geri döndürebilen hiçbir tedavi yöntemi yok-tur.82 De¤iflik pulmoner hipertansiyon formlar›n› oluflturmakamac›yla yap›lan hayvan çal›flmalar›nda; soldan sa¤a kalp flant›,yenido¤an›n inatç› pulmoner hipertansiyonu, portal hipertansi-yon, HIV ve flistosomiazis ile ilgili modeller oluflturulmufltur. Bu

modellerde baz› yetersizlikler olsa da belli bir klinik durumu can-land›rmak amac›yla kullan›labilir.

Özet olarak, günümüzde uygulanan tedavi yöntemlerinin hiç-biri, ilerlemifl pulmoner hipertansiyon olgular›ndaki histopato-lojik de¤iflikliklerin geriye döndürülmesini sa¤layamayacakt›r.Pulmoner hipertansiyon tedavisi için gelifltirilecek yeni ilaçlar;endotel ifllevlerinin iyilefltirilmesinden veya pulmoner damaryata¤›ndaki direncin düflürülmesinden çok, pulmoner damaryata¤›ndaki yeniden modellenme sürecini geriye döndürmeyihedeflemelidir.

Kaynaklar1. Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, Channick RN, Delcroix M, Denton

CP, Elliott CG, Gaine SP, Gladwin MT, Jing ZC, Krowka MJ, Langleben D,Nakanishi N, Souza R. Updated clinical classification of pulmonary hyper-tension. J Am Coll Cardiol 2009; 54(1 Suppl):S43-54.

2. Moledina S, Hislop AA, Foster H, Schulze-Neick I, Haworth SG. Childhoodidiopathic pulmonary arterial hypertension: a national cohort study. Heart2010; 96(17):1401-6.

3. Fraisse A, Jais X, Schleich JM, di Filippo S, Maragnès P, Beghetti M, Gres-sin V, Voisin M, Dauphin C, Clerson P, Godart F, Bonnet D. Characteristicsand prospective 2-year follow-up of children with pulmonary arterial hyper-tension in France. Arch Cardiovasc Dis 2010;103(2):66-74.

4. Haworth SG, Hislop AA. Treatment and survival in children with pulmonaryarterial hypertension: the UK Pulmonary Hypertension Service for Children2001-2006. Heart 2009; 95(4):312-7.

5. Fasnacht MS, Tolsa JF, Beghetti M; Swiss Society for Pulmonary ArterialHypertension. The Swiss registry for pulmonary arterial hypertension: thepaediatric experience. Swiss Med Wkly 2007;137(35-36) 510-3.

6. Gan CT, Lankhaar JW, Westerhof N, Marcus JT, Becker A, Twisk JW, Bo-onstra A, Postmus PE, Vonk-Noordegraaf A. Noninvasively assessed pul-monary artery stiffness predicts mortality in pulmonary arterial hypertensi-on. Chest 2007;132(6):1906-12.

7. Hunter KS, Lee PF, Lanning CJ, Ivy DD, Kirby KS, Claussen LR, Chan KC,Shandas R. Pulmonary vascular input impedance is a combined measureof pulmonary vascular resistance and stiffness and predicts clinical outco-mes better than pulmonary vascular resistance alone in pediatric patientswith pulmonary hypertension. Am Heart J 2008; 155(1):166-74.

8. Tuder RM. Pathology of pulmonary arterial hypertension. Semin RespirCrit Care Med 2009;30(4):376-85.

9. Giaid A. Nitric oxide and endothelin-1 in pulmonary hypertension. Chest1998;114(3 Suppl) 208S-212S.

10. Budhiraja R, Tuder RM, Hassoun PM. Endothelial dysfunction in pulmo-nary hypertension. Circulation 2004;109(2): 159-65.

11. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, Tomobe Y, Kobayashi M, Mitsui Y,Yazaki Y, Goto K, Masaki T. A novel potent vasoconstrictor peptide produ-ced by vascular endothelial cells. Nature 1988;332(6163):411-5.

12. Arai H, Hori S, Aramori I, Ohkubo H, Nakanishi S. Cloning and expression ofa cDNA encoding an endothelin receptor. Nature 1990;348(6303):730-2.

13. Hassoun PM, Mouthon L, Barberà JA, Eddahibi S, Flores SC, GrimmingerF, Jones PL, Maitland ML, Michelakis ED, Morrell NW, Newman JH, Ra-binovitch M, Schermuly R, Stenmark KR, Voelkel NF, Yuan JX, HumbertM. Inflammation, growth factors, and pulmonary vascular remodeling. JAm Coll Cardiol 2009;54(1 Suppl):S10-9.

14. Clark RH, Kueser TJ, Walker MW, Southgate WM, Huckaby JL, Perez JA,Roy BJ, Keszler M, Kinsella JP. Low-dose nitric oxide therapy for persis-tent pulmonary hypertension of the newborn. Clinical Inhaled Nitric OxideResearch Group. N Engl J Med 2000;342(7):469-74.

15. Day RW, Allen EM, Witte MK. A randomized, controlled study of the 1-ho-ur and 24-hour effects of inhaled nitric oxide therapy in children with acu-te hypoxemic respiratory failure. Chest 1997;112(5):1324-31.

29

1. Destek tedaviler: Oksijen, s›v›-elektrolit, asit-baz dengesinindüzenlenmesi, antikoagülasyon

2. Pulmoner vazokonstrüksyonun önlenmesi yada tedavi edilmesiA.Endotele Yönelik Tedavi

Nitrik Oksit-cGMP Yola¤›‹nhale nitrik oksitFosfodiesteraz tip 5 inhibitörleri: Sildenafil,Tadalafil, VardenafilArjinin ve sitrüllin Do¤rudan çözünebilir guanilat siklaz etkinlefltiricileri:Riociguat

Prostanoidler‹ntravenöz: Epoprostenol, Treprostinil‹nhale: Epoprostenol, Treprostinil, ‹loprostSubkutanöz: TreprostinilOral: Treprostinil, Beraprost

Endotelin-1Non-selektif ETA/ETB reseptör antagonisti : BosentanSelektif, ETA reseptör antagonisti : Ambrisentan

Kombinasyon TedavileriEpoprostenol+Bosentan‹loprost+BosentanBosentan+TreprostinilEpoprostenol+Sildenafil‹loprost+SildenafilBosentan+Sildenafil Üçlü Kombinasyonlar

Yeni TedavilereNOS: sikleteninAnti-Oksidan: Süperoksit DismutazEndotel progenitor hücre transfüzyonuVazoaktif intestinal peptit (VIP) Adrenomedullin

B. Düz Kas Dokusuna Yönelik TedavilerKalsiyum-Kanal BlokörleriRho-kinaz ‹nhibitörleri

3. Pulmoner Damar Yata¤›ndaki Yap›sal De¤iflikliklerin Yeniden Modellenmesi• Tirozin kinaz bask›lay›c›lar›: ‹matinib, Sorafenib• Survivin ‹nhibisyonu• Statinler : Simvastatin, Pravastatin• Peroksizom proliferatörü ile etkinlefltirilmifl gama reseptörü

Agonistleri: Rosiglitazone

• Yeni gelifltirilen tedavi yöntemleriDikloroasetatGen Tedavisi

• Epidermal büyüme faktörünü bask›layan ajanlar: PKI166• Rapamisin• Elastaz ‹nhibitörleri

Tablo 2. Pediatrik PAH Tedavi Yaklafl›m›

16. Miller OI, Tang SF, Keech A, Pigott NB, Beller E, Celermajer DS. Inha-led nitric oxide and prevention of pulmonary hypertension after conge-nital heart surgery: a randomised double-blind study. Lancet2000;356(9240):1464-9.

17. Buzzarro M, Gross I. Inhaled nitric oxide for the postoperative manage-ment of pulmonary hypertension in infants and children with congenitalheart disease. Anesth Analg. 2006;102(3):964.

18. Goldman AP, Delius RE, Deanfield JE, Miller OI, de Leval MR, SigstonPE, Macrae DJ. Pharmacological control of pulmonary blood flow withinhaled nitric oxide after the fenestrated Fontan operation. Circulation1996;94(9 Suppl): II44-8.

19. Cai J, Su Z, Shi Z, Zhou Y, Xu Z, Xu Z, Yang Y. Nitric oxide and milrino-ne: combined effect on pulmonary circulation after Fontan-type proce-dure: a prospective, randomized study. Ann Thorac Surg 2008Sep;86(3):882-8.

20. Humpl T, Reyes JT, Holtby H, Stephens D, Adatia I. Beneficial effect oforal sildenafil therapy on childhood pulmonary arterial hypertension:twelve-month clinical trial of a single-drug, open-label, pilot study. Circu-lation 2005; 111(24):3274-80.

21. Singh TP, Rohit M, Grover A, Malhotra S, Vijayvergiya R. A randomized,placebo-controlled, double-blind, crossover study to evaluate the effi-cacy of oral sildenafil therapy in severe pulmonary artery hypertension.Am Heart J 2006; 151(4):851.e1-5.

22. Nagaya N, Uematsu M, Oya H, Sato N, Sakamaki F, Kyotani S, Ueno K,Nakanishi N, Yamagishi M, Miyatake K. Short-term oral administrationof L-arginine improves hemodynamics and exercise capacity in patientswith precapillary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med2001; 163(4):887-91.

23. Vosatka RJ, Kashyap S, Trifiletti RR. Arginine deficiency accompaniespersistent pulmonary hypertension of the newborn. Biol Neonate1994;66(2-3):65-70.

24. Barr FE, Beverley H, VanHook K, Cermak E, Christian K, Drinkwater D,Dyer K, Raggio NT, Moore JH, Christman B, Summar M. Effect of car-diopulmonary bypass on urea cycle intermediates and nitric oxide levelsafter congenital heart surgery. J Pediatr 2003;142(1):26-30.

25. McCaffrey MJ, Bose CL, Reiter PD, Stiles AD. Effect of L-arginine infusion on infants with persistent pulmonary hypertension ofthe newborn. Biol Neonate 1995;67(4): 240-3.

26. Smith HA, Canter JA, Christian KG, Drinkwater DC, Scholl FG, Christ-man BW, Rice GD, Barr FE, Summar ML. Nitric oxide precursors andcongenital heart surgery: a randomized controlled trial of oral citrulline.J Thorac Cardiovasc Surg 2006;132(1):58-65.

27. Schermuly RT, Stasch JP, Pullamsetti SS, Middendorff R, Müller D,Schlüter KD, Dingendorf A, Hackemack S, Kolosionek E, Kaulen C, Du-mitrascu R, Weissmann N, Mittendorf J, Klepetko W, Seeger W, Ghof-rani HA, Grimminger F. Expression and function of soluble guanylatecyclase in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2008;32(4):881-91.

28. Dumitrascu R, Weissmann N, Ghofrani HA, Dony E, Beuerlein K,Schmidt H, Stasch JP, Gnoth MJ, Seeger W, Grimminger F, SchermulyRT. Activation of soluble guanylate cyclase reverses experimental pul-monary hypertension and vascular remodeling. Circulation 2006; 113(2):286-95.

29. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, McGoon MD, Rich S, Badesch DB, Gro-ves BM, Tapson VF, Bourge RC, Brundage BH, et al. A comparison ofcontinuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventionaltherapy for primary pulmonary hypertension. The Primary PulmonaryHypertension Study Group. N Engl J Med 1996; 334(5): 296-302.

30. Sitbon O, Humbert M, Nunes H, Parent F, Garcia G, Hervé P, RainisioM, Simonneau G. Long-term intravenous epoprostenol infusion in pri-mary pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. J AmColl Cardiol 2002;40(4): 780-8.

31. Yung D, Widlitz AC, Rosenzweig EB, Kerstein D, Maislin G, Barst RJ.Outcomes in children with idiopathic pulmonary arterial hypertension.Circulation 2004;110(6):660-5.

32. D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, DetreKM, Fishman AP, Goldring RM, Groves BM, Kernis JT, et al. Survival inpatients with primary pulmonary hypertension. Results from a nationalprospective registry. Ann Intern Med 1991;115(5):343-9.

33. Barst RJ, Maislin G, Fishman AP. Vasodilator therapy for primary pulmo-nary hypertension in children. Circulation 1999;99(9):1197-208.

34. Tapson VF, Gomberg-Maitland M, McLaughlin VV, Benza RL, Widlitz AC,Krichman A, Barst RJ. Safety and efficacy of IV treprostinil for pulmonaryarterial hypertension: a prospective, multicenter, open-label, 12-week trial.Chest 2006;129(3):683-8.

35. Kelly LK, Porta NF, Goodman DM, Carroll CL, Steinhorn RH. Inhaled pros-tacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension refractoryto inhaled nitric oxide. J Pediatr 2002;141(6):830-2.

36. Katz SL, Adatia I, Louca E, Leung K, Humpl T, Reyes JT, Coates AL. Ne-bulized therapies for childhood pulmonary hypertension: an in vitro model.Pediatr Pulmonol 2006; 41(7):666-73.

37. Ivy DD, Doran AK, Smith KJ, Mallory GB Jr, Beghetti M, Barst RJ, BradyD, Law Y, Parker D, Claussen L, Abman SH. Short- and long-term effectsof inhaled iloprost therapy in children with pulmonary arterial hypertension.J Am Coll Cardiol 2008;51(2):161-9.

38. Simonneau G, Barst RJ, Galie N, Naeije R, Rich S, Bourge RC, Keogh A,Oudiz R, Frost A, Blackburn SD, Crow JW, Rubin LJ; Treprostinil StudyGroup. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclinanalogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a double-blind,randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med2002;165(6):800-4.

39. Barst RJ, Galie N, Naeije R, Simonneau G, Jeffs R, Arneson C, Rubin LJ.Long-term outcome in pulmonary arterial hypertension patients treatedwith subcutaneous treprostinil. Eur Respir J 2006;28(6):1195-203.

40. Levy M, Celermajer DS, Bourges-Petit E, Del Cerro MJ, Bajolle F, BonnetD. Add-on therapy with subcutaneous treprostinil for refractory pediatricpulmonary hypertension. J Pediatr 2011;158(4):584-8.

41. Ivy DD, Rosenzweig EB, Lemarié JC, Brand M, Rosenberg D, Barst RJ.Long-term outcomes in children with pulmonary arterial hypertension trea-ted with bosentan in real-world clinical settings. Am J Cardiol2010;106(9):1332-8.

42. Barst RJ, McGoon M, McLaughlin V, Tapson V, Rich S, Rubin L, Wasser-man K, Oudiz R, Shapiro S, Robbins IM, Channick R, Badesch D, RayburnBK, Flinchbaugh R, Sigman J, Arneson C, Jeffs R; Beraprost Study Group.Beraprost therapy for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol2003;41(12):2119-25. Erratum in: J Am Coll Cardiol 2003;42(3):591.

43. Kunieda T, Nakanishi N, Matsubara H, Ohe T, Okano Y, Kondo H, Nishimu-ra M, Shirato K, Tanabe N, Homma S, Yoshida S, Inokuma S, Kodama M,Koike T, Hishida H. Effects of long-acting beraprost sodium (TRK-100STP)in Japanese patients with pulmonary arterial hypertension. Int Heart J2009;50(4):513-29.

44. Channick RN, Simonneau G, Sitbon O, Robbins IM, Frost A, Tapson VF,Badesch DB, Roux S, Rainisio M, Bodin F, Rubin LJ. Effects of the dual en-dothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hyper-tension: a randomised placebo-controlled study. Lancet 2001;358(9288):1119-23.

45. Galiè N, Beghetti M, Gatzoulis MA, Granton J, Berger RM, Lauer A, Chios-si E, Landzberg M; Bosentan Randomized Trial of Endothelin AntagonistTherapy-5 (BREATHE-5) Investigators. Bosentan therapy in patients withEisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Circulation 2006; 114(1): 48-54.

46. Maiya S, Hislop AA, Flynn Y, Haworth SG. Response to bosentan in chil-dren with pulmonary hypertension. Heart 2006;92(5):664-70.

47. Rosenzweig EB, Ivy DD, Widlitz A, Doran A, Claussen LR, Yung D, AbmanSH, Morganti A, Nguyen N, Barst RJ. Effects of long-term bosentan in chil-dren with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol2005;46(4):697-704.

48. Jasmin JF, Lucas M, Cernacek P, Dupuis J. Effectiveness of a nonselecti-ve ET(A/B) and a selective ET(A) antagonist in rats with monocrotaline-in-duced pulmonary hypertension. Circulation 2004;103(2):314-8.

Çocuklarda Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon:Güncel ve Deneysel Tedavi Yöntemleri

30

49. McGoon MD, Frost AE, Oudiz RJ, Badesch DB, Galie N, Olschewski H,McLaughlin VV, Gerber MJ, Dufton C, Despain DJ, Rubin LJ. Ambrisentantherapy in patients with pulmonary arterial hypertension who discontinuedbosentan or sitaxsentan due to liver function test abnormalities. Chest2009;135(1):122-9.

50. Galiè N, Olschewski H, Oudiz RJ, Torres F, Frost A, Ghofrani HA, BadeschDB, McGoon MD, McLaughlin VV, Roecker EB, Gerber MJ, Dufton C, Wi-ens BL, Rubin LJ; Ambrisentan in Pulmonary Arterial Hypertension, Ran-domized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Efficacy Studies(ARIES) Group. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterialhypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertensi-on, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy(ARIES) study 1 and 2. Circulation 2008;117(23):3010-9.

51. Cai H, Harrison DG. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: therole of oxidant stress. Circ Res 2000; 87(10):840-4.

52. Davis JM, Rosenfeld WN, Richter SE, Parad MR, Gewolb IH, Spitzer AR,Carlo WA, Couser RJ, Price A, Flaster E, Kassem N, Edwards L, Tierney J,Horowitz S. Safety and pharmacokinetics of multiple doses of recombi-nant human CuZn superoxide dismutase administered intratracheally topremature neonates with respiratory distress syndrome. Pediatrics1997;100(1):24-30.

53. Said SI, Hamidi SA, Dickman KG, Szema AM, Lyubsky S, Lin RZ, Jiang YP,Chen JJ, Waschek JA, Kort S. Moderate pulmonary arterial hypertensionin male mice lacking the vasoactive intestinal peptide gene. Circulation2007; 115(10):1260-8.

54. Petkov V, Mosgoeller W, Ziesche R, Raderer M, Stiebellehner L, VonbankK, Funk GC, Hamilton G, Novotny C, Burian B, Block LH. Vasoactive intes-tinal peptide as a new drug for treatment of primary pulmonary hyperten-sion. J Clin Invest 2003;111(9):1339-46.

55. Murakami S, Kimura H, Kangawa K, Nagaya N. Physiological significanceand therapeutic potential of adrenomedullin in pulmonary hypertension.Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets 2006;6(2):125-32.

56. Nagaya N, Kyotani S, Uematsu M, Ueno K, Oya H, Nakanishi N, Shirai M,Mori H, Miyatake K, Kangawa K. Effects of adrenomedullin inhalation onhemodynamics and exercise capacity in patients with idiopathic pulmo-nary arterial hypertension. Circulation 2004;109(3):351-6.

57. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channelblockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med1992;327(2):76-81.

58. Sitbon O, Humbert M, Jaïs X, Ioos V, Hamid AM, Provencher S, Garcia G,Parent F, Hervé P, Simonneau G. Long-term response to calcium channelblockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 2005;111(23):3105-11.

59. Loirand G, Guérin P, Pacaud P. Rho kinases in cardiovascular physiologyand pathophysiology. Circ Res 2006; 98(3):322-34.

60. Nagaoka T, Fagan KA, Gebb SA, Morris KG, Suzuki T, Shimokawa H,McMurtry IF, Oka M. Inhaled Rho kinase inhibitors are potent and selecti-ve vasodilators in rat pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med2005;171(5):494-9.

61. McNamara PJ, Murthy P, Kantores C, Teixeira L, Engelberts D, van Vliet T,Kavanagh BP, Jankov RP. Acute vasodilator effects of Rho-kinase inhibi-tors in neonatal rats with pulmonary hypertension unresponsive to nitricoxide. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2008;294(2):L205-13.

62. Guilluy C, Eddahibi S, Agard C, Guignabert C, Izikki M, Tu L, Savale L, Hum-bert M, Fadel E, Adnot S, Loirand G, Pacaud P. RhoA and Rho kinase acti-vation in human pulmonary hypertension: role of 5-HT signaling. Am J Res-pir Crit Care Med 2009;179(12):1151-8.

63. Li F, Xia W, Yuan S, Sun R. Acute inhibition of Rho-kinase attenuates pul-monary hypertension in patients with congenital heart disease. PediatrCardiol 2009;30(3):363-6.

64. Ghofrani HA, Morrell NW, Hoeper MM, Olschewski H, Peacock AJ, BarstRJ, Shapiro S, Golpon H, Toshner M, Grimminger F, Pascoe S. Imatinib inpulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to es-tablished therapy. Am J Respir Crit Care Med 2010;182(9):1171-7.

65. Wilhelm S, Carter C, Lynch M, Lowinger T, Dumas J, Smith RA,Schwartz B, Simantov R, Kelley S. Discovery and development of so-rafenib: a multikinase inhibitor for treating cancer. Nat Rev Drug Discov2006;5(10):835-44.

66. Klein M, Schermuly RT, Ellinghaus P, Milting H, Riedl B, Nikolova S,Pullamsetti SS, Weissmann N, Dony E, Sava-i R, Ghofrani HA, Grimminger F, Busch AE, Schäfer S. Combined tyro-sine and serine/threonine kinase inhibition by sorafenib prevents prog-ression of experimental pulmonary hypertension and myocardial remo-deling. Circulation 2008; 118(20):2081-90.

67. Altieri DC. Survivin and IAP proteins in cell-death mechanisms. Bioc-hem J 2010;430(2):199-205.

68. Rikitake Y, Liao JK. Rho GTPases, statins, and nitric oxide. Circ Res2005;97(12):1232-5.

69. Ongini E, Impagnatiello F, Bonazzi A, Guzzetta M, Govoni M, Monopo-li A, Del Soldato P, Ignarro LJ. Nitric oxide (NO)-releasing statin deriva-tives, a class of drugs showing enhanced antiproliferative and antiinf-lammatory properties. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101(22):8497-502.

70. Lee TM, Chen CC, Shen HN, Chang NC. Effects of pravastatin on func-tional capacity in patients with chronic obstructive pulmonary diseaseand pulmonary hypertension. Clin Sci (Lond). 2009;116(6):497-505.

71. Wilkins MR, Ali O, Bradlow W, Wharton J, Taegtmeyer A, Rhodes CJ,Ghofrani HA, Howard L, Nihoyannopoulos P, Mohiaddin RH, Gibbs JS;Simvastatin Pulmonary Hypertension Trial (SiPHT) Study Group. Sim-vastatin as a treatment for pulmonary hypertension trial. Am J RespirCrit Care Med 2010;181(10):1106-13.

72. King WT, Day RW. Treatment of pediatric pulmonary hypertensionwith simvastatin: An observational study. Pediatr Pulmonol. 2010 Oct21.

73. Kersten S, Desvergne B, Wahli W. Roles of PPARs in health and disea-se. Nature 2000;405(6785):421-4.

74. Falcetti E, Hall SM, Phillips PG, Patel J, Morrell NW, Haworth SG,Clapp LH. Smooth muscle proliferation and role of the prostacyclin (IP)receptor in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Respir CritCare Med 2010; 182(9):1161-70.

75. Hansmann G, de Jesus Perez VA, Alastalo TP, Alvira CM, GuignabertC, Bekker JM, Schellong S, Urashima T, Wang L, Morrell NW, Rabino-vitch M. An antiproliferative BMP-2/PPARgamma/apoE axis in humanand murine SMCs and its role in pulmonary hypertension. J Clin Invest2008; 118(5):1846-57.

76. Hansmann G, Zamanian RT. PPARgamma activation: a potential treat-ment for pulmonary hypertension. Sci Transl Med 2009;1(12):12ps14.

77. Yuan XJ, Wang J, Juhaszova M, Gaine SP, Rubin LJ. Attenuated K+channel gene transcription in primary pulmonary hypertension. Lancet1998;351(9104):726-7.

78. Bonnet S, Rochefort G, Sutendra G, Archer SL, Haromy A, Webster L,Hashimoto K, Bonnet SN, Michelakis ED. The nuclear factor of activa-ted T cells in pulmonary arterial hypertension can be therapeutically tar-geted. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(27):11418-23.

79. Cowan KN, Heilbut A, Humpl T, Lam C, Ito S, Rabinovitch M. Comple-te reversal of fatal pulmonary hypertension in rats by a serine elastaseinhibitor. Nat Med 2000;6(6):698-702.

80. Merklinger SL, Jones PL, Martinez EC, Rabinovitch M. Epidermalgrowth factor receptor blockade mediates smooth muscle cell apopto-sis and improves survival in rats with pulmonary hypertension. Circula-tion 2005;112(3):423-31.

81. McMurtry MS, Bonnet S, Wu X, Dyck JR, Haromy A, Hashimoto K,Michelakis ED. Dichloroacetate prevents and reverses pulmonaryhypertension by inducing pulmonary artery smooth muscle cell apop-tosis. Circ Res 2004; 95(8):830-40.

82 . Stenmark KR, Meyrick B, Galie N, Mooi WJ, McMurtry IF. Animal mo-dels of pulmonary arterial hypertension: the hope for etiological disco-very and pharmacological cure. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol2009;297(6):L1013-32.

31

32

ÖZETBu olgu bildiriminde, 34 yafl›nda pulmoner arteriyelhipertansiyon tan›s› alan, ancak kemik morfojenikprotein reseptör tip 2, aktivin benzeri kinaz tip 1 veendoglin germline mutasyonlar› olmayan monozi-gotik ikiz hastalar› sunmaktay›z. Hem pulmoner ar-teriyel hipertansiyonun ortaya ç›kma zaman›, hemde hastal›k aktivitesinin seyri ikizler aras›nda birlik-telik göstermektedir. Tedaviye bosentan ile bafllan-m›fl, daha sonra inhale iloprost eklenmifltir. Sildena-fil ile üçlü kombinasyona ikiz B’de ve izlemin 12.ay›nda ihtiyaç duyulmufltur. Monozigotik ikizlerdegörülen bu pulmoner arteriyel hipertansiyonun, em-briyonun bölünme sonras›nda erken postzigotik ba-samaklar›nda, bilinmeyen embriyojenik de¤iflikliklerya da monozigotik bölünme tamamlanmadan önce-ki dönemde immatür pulmoner vasküler yap›lar› et-kileyen muhtemel bir intrauterin strese ba¤l› idiyo-patik pulmoner arteriyel hipertansiyon olarak s›n›f-lanabilece¤ini düflünmekteyiz.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon oldukça nadir görülenbir hastal›kt›r ve ailesel, idiyopatik olabilece¤i gibi; ilaca maruziyet, ba¤ dokusu hastal›klar›, HIV enfeksi-yonu ve konjenital kalp hastal›klar› ile iliflkili olabilir.1,2 Ke-mik morfojenik reseptör tip-2 (BMPR-2), aktivin benzerikinaz tip-1(ALK-1), endoglin (ENG) genlerini de içeren ba-z› mutasyonlar›n, ailevi pulmoner arteriyel hipertansiyon,idiyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyon ve ilaç kullan›-m› ile iliflkili olabilecek pulmoner arteriyel hipertansiyonhastalar›nda görüldü¤ü bildirilmifltir.1-10

Bu olgu bildiriminde, PAH tan›s› alm›fl ancak BMPR-2,ALK-1, ENG gen mutasyonu olmayan, 34 yafl›ndaki bayanmonozigotik ikiz hastalar› sunmaktay›z. Hem PAH tan›s›-n›n ortaya ç›kma zaman›, hem de hastal›k aktivitesininseyri, monozigotik ikizlerde kesin bir birliktelik göster-mektedir. Bu iki hastadaki PAH tan›s›n›n, iyi bilinen genmutasyonu olmadan ailevi PAH olarak s›n›flanabilece¤iniya da gestasyonun ilk günlerinde embriyojenik materyalbölünmeden önceki dönemde gerçekleflen bilinmeyenembriyojenik de¤iflimler veya monozigotik bölünme ta-mamlanmam›fl iken meydana gelen intrauterin stres ileiliflkili olabilecek; idiyopatik PAH’›n s›k görülmeyen ve ya-vafl ilerleyen bir formu olarak s›n›flanabilece¤ini de tart›fl-may› amaçlamaktay›z.

OLGU A /OLGU B34 yafl›ndaki bayan monozigotik ikiz hastalar, iki y›l kadarönce klini¤imize eforla artan dispne nedeniyle 20 günarayla baflvurdular. Anamnezlerinde, anoreksijen ilaç kul-lan›m›, kronik obstruktif akci¤er hastal›¤›, derin ven trom-bozu ya da pulmoner emboli öyküsü yoktu, daha önce ai-le üyelerinde PAH ile iliflkili olabilecek semptom ve belir-tiler görülmemiflti. Anneleri, yard›mc› üreme tekniklerinikullanmam›flt› ve PAH’la iliflkili olabilecek bir ilaca maruzi-yet öyküsü belirtmemekteydi.

‹kizlerin, klinik, BNP, ekokardiyografik ve hemodinamiközellikleri tablo 1 ve tablo 2’de s›ras›yla belirtilmifltir.Hastaneye ilk baflvuruda, hem ikiz A’n›n hem de ikizB’nin semptomlar› WHO-FS III ile uyumlu bulundu. Kli-nik de¤erlendirmelerinde, sol alt sternum kenar›nda gra-de 1/6 sistolik üfürüm ve pulmoner kapak kapanma se-sinde fliddetlenme duyulmaktayd›. EKG bulgular› olarakikizlerde sistolik strain ile birlikte sa¤ ventriküler hiper-trofi, horizontal planda clock wise rotasyon ve sa¤ ven-triküler hipertrofi ile uyumlu sa¤ aks deviasyonu görül-dü. PA akci¤er grafilerinde, ana pulmoner arterlerde vepulmoner arteriyel a¤ac›n proksimal bölümlerinde genifl-leme ile birlikte kardiyomegali görüldü. Transtorasik eko-kardiyografide her iki hastada da, interventriküler ve in-teratriyal septumun sola do¤ru yer de¤ifltirmesiyle olu-flan D fleklindeki septum ile birlikte sa¤ atriyal ve ventri-küler geniflleme, sa¤ ventriküler hipertrofi, ana, sa¤ vesol pulmoner arterlerde geniflleme izlendi. Triküspid re-gurjitasyonundan hesaplanan pulmoner arter sistolik ba-s›nc› ikiz A ve ikiz B için s›ras›yla 89 mmHg ve 58 mmHgolarak hesapland›. TAPSE s›ras›yla 15 ve 22 mm, triküs-pid anuler sistolik doku Doppler h›z› s›ras›yla 10 cm/snve 11 cm/sn olarak bulundu. Tam kan say›m› ve kan bi-yokimya tetkiklerinde anormallik saptanmad›. Alt› dakikayürüme mesafesi ikiz A ve ikiz B için s›ras›yla 348 ve375 m olarak hesapland›. Kardiyak kateterizasyon, ikiz-lerdeki PAH tan›s›n› do¤rulad›. Pulmoner arter sistolik veortalama bas›nçlar› (PABs, PABm), pulmoner kapiller uçbas›nc› (PCWP) ve pulmoner vasküler direnç (PVD) ikizA için s›ras›yla 89 mmHg, 53 mmHg, 12 mmHg ve 9.7Wood ünitesi bulundu. Ayn› flekilde, PABs, PABm,PCWP ve PVD ikiz B için s›ras›yla 58 mmHg, 38 mmHg,13 mmHg, 6.7 Wood ünitesi olarak hesapland›. Her ikihastada da, intravenöz adenozine (50-350 μg/kg/dk) kar-fl› akut vazoreaktivite yan›t› izlenmedi. Hastalar›m›z, altekstremite venöz Doppler USG, akci¤er ventilasyon veperfüzyon sintigrafileri, toraks anjiyo BT ile de¤erlendiril-di. Venöz tromboemboli saptanmad›. Her iki hastan›nteflhisi PAH olarak kabul edildi ve PAH spesifik tedavininadaylar› olarak düflünüldü.

Dr. Cihangir Kaymaz, Dr. Nertila Poçi, Dr. Tu¤ba Aktemur, Dr. Hacer Ceren Tokgöz, Dr. Necla K›rca, Dr. Selçuk Öztürk

Monozigotik ‹kizlerde, KemikMorfojenik Protein Reseptör Tip 2,Aktivin Benzeri Kinaz Tip 1 veEndoglin Germline Mutasyonlar›Olmadan Pulmoner ArteriyelHipertansiyonun Birlikte Geliflimi

33

‹kiz A’ya endotelin reseptör antagonisti bosentan ile tedavibaflland› (ilk 4 hafta 62.5 mg, günde 2 defa; sonra 125 mg,günde 2 defa). ‹kiz B’ye de bosentan ile ayn› tedavi proto-kolüne Ekim 2010’da baflland›. 6. izlem ay›nda, ikiz A’n›n

BNP de¤erlerinde art›fl görülmesi üzerine bosentan tedavi-sine inhale iloprost eklendi. ‹kiz B, izlemin alt›nc› ay›ndasenkop geçirdi, bu nedenle bosentan ve inhale iloprost ilekombinasyon tedavisine geçildi. ‹zlemin 40. haftas›nda, ikizB bronkopnömoni nedeniyle hospitalize edildi ve iki haftaboyunca antibiyotik tedavisi ald›. Klinik olarak WHO-FSII’de kald› ve BNP de¤erlerinde art›fl izlenmedi. ‹kiz B’ninklinik durumu, Ocak 2011’den A¤ustos 2011’e kadar bo-sentan ve inhale iloprost alt›nda stabil seyretti. Bununla bir-likte, tam bu zamanda WHO-FS IV semptomlar› ve BNPde¤erlerinde art›fl ile tan›mlanan yeni bir klinik kötüleflmedönemi yaflad›, bir hafta i.v iloprost ile klinik stabilizasyo-nun sa¤lanmas› ve klinik durumun WHO-FS III semptom-lar›na gerilemesinin ard›ndan inhale iloprost ve bosentankombinasyon tedavisine sildenafil eklendi.

Tart›flmaBu ikiz hastalar, aile öyküsü, BMPR-2, ALK-1, ENG mu-tasyonlar› saptanmad›¤› ve PAH’›n fenotipik ekspresyo-nundaki ve ayn› yumurta ikizleri aras›nda klinik olarak has-tal›k aktivitesinin birlikteli¤i nedeniyle özellikli vakalard›r.

Ço¤ul gebeliklerin oran› yaklafl›k olarak 1:80 olarak bildiril-mifltir. Bununla birlikte, tüm do¤al gebeliklerin 1/8’ininbafllang›çta ço¤ul gebelik oldu¤una ve bir veya daha faz-la fetusun spontan ve erken kayb›n›n söz konusu oldu¤u-na inan›lmaktad›r.11 Spontan monozigotik veya ayn› yu-murta ikiz insidans›, yaflayan do¤umlarda 4/1000 oran›n-dad›r.11 Monozigotik ikizlik, ayn› cinsiyeti ve ayn› genomuolan ve gestasyonel keseleri ince bir membranla ikiyebölünmüfl ortak plasentay› paylaflan iki fetus ile karakte-rizedir. ‹kizden ikize transfüzyon sendromu, monokaryo-nik diamniyotik gebeliklerin yaklafl›k %15’inde belirtil-mifltir.11-13 ‹ki yönlü yüzeyel arterioarteriyel anastomozlarnedeniyle olan yetersiz kompansatuar ak›m ile, derin ar-teriyovenöz anastomozlar nedeniyle olan tek yönlü ak›m,ikizden ikize transfüzyon sendromunda temel mekaniz-ma olarak düflünülmektedir.11-13 Vasküler distensibilitede-ki anormallikler, al›c› ikizde in utero olarak aort ve pulmo-ner arterin intima ve medias›nda kalsifikasyon ve hiper-plazi, sa¤ ve sol ventriküler hipertrofi ve kardiyomiyopati,triküspid yetersizli¤i, postnatal valvotomiyi gerektirensa¤ ventrikül ç›k›fl yolu darl›¤›, a¤›r pulmoner hipertansi-yon ikizden ikize transfüzyon sendromundan kurtulan ye-nido¤anlarda bildirilmifltir.11-19

‹kiz gebelikler, tekli gebeliklerle k›yasland›¤›nda, konjeni-tal defektlerin göreceli riski, dizigotik ikizler için 1.17(%95 CI, 1.04 -1.173), monozigotik ikizler için 1.25’dir(%95 CI, 1.21-1.28).11-19 Genifl bir çal›flmada, ikizden ikize

fiekil 1. Hasta A ve hasta B için, iv.iloprost alt›nda,tedavinin 0., 5. ve 15. günlerdeki BNP de¤erleri.

140

120

100

80

60

40

20

00 5. Gün 15. Gün

Hasta AHasta B

fiekil 2. Hasta A ve hasta B için tedavilerinin 0., 3. ve 6. aylar›ndaki 6DY mesafeleri

500

450

400

350

300

250

200

150

100

50

0

0 3 6

Hasta AHasta B

fiekil 3. Hasta A ve hasta B için, tedavilerinin 0., 3. ve 6. aylar›nda TY jetinden hesaplanan PABs de¤erleri

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 3 6

Hasta AHasta B

34 Monozigotik ‹kizlerde, Kemik Morfojenik Protein Reseptör Tip 2, Aktivin BenzeriKinaz Tip 1 ve Endoglin Germline Mutasyonlari Olmadan Pulmoner ArteriyelHipertansiyonun Birlikte Geliflimi

transfüzyon sendromu olan bebeklerde, konjenital kalphastal›klar› prevalans› %6.9 bulunmufltur, bu oran genelpopulasyon konjenital kalp hastal›klar› prevalans›n›n 12kat›d›r, al›c› olan ikizde kardiyak defekt prevalans›%11.9’dur.13 Bununla birlikte ikizden ikize transfüzyonsendromu olmayan monozigotik ikizlerde, genel popu-lasyona göre kardiyak defekt insidans›n›n yedi kat artt›¤›bildirilmifltir.13 Yap›sal kalp hastal›klar› sadece bir ikizdeortaya ç›kma e¤ilimindedir, al›c› ikizdeki plazma endote-lin-1’in artm›fl plazma seviyesi ve donör ikizdeki renin an-jiotensin sistem aktivasyonu, kardiyak defekt oluflumun-da in utero vazokonstrüksiyon ve vasküler yenidenflekillenmenin potansiyel rolünü göstermektedir.20,21

Monozigotik ikizlerde, iç hücrelerin postzigotik dönem-de eflit olmayan bölünmesinin kardiyak defekt gelifli-minde rol oynayabilece¤i düflünülmüfltür. Denovo mu-tasyonlar, ayn› genomun fenotipik de¤iflkenli¤ine nedenolabilmektedir. Konjenital kalp hastal›klar›, monokaryo-nik plasentasyonda, dikaryonik olana göre daha s›k gö-rülmektedir.13-19,22-30

PAH için negatif aile öyküsü ve BMPR-2, ALK-1, ENGgerm mutasyonlar›n›n saptanamay›fl› nedeniyle, bu ikihastam›z ailevi PAH yerine idiyopatik PAH olarak kabuledilebilir. Monozigotik ikizlerde PAH olarak birkaç bildiril-mifl olgu bulunmaktad›r. Bununla birlikte genotipik olarakayn› ikizler aras›nda klinik gidiflin ve PAH’›n zaman içindeayn› sürelerde yaklafl›k olarak ayn› fenotipik özellikler gös-termesi mekanizmas› tam olarak anlafl›lamam›flt›r.

Embriyojenik kitle, gestasyonun 3 ve 8. günleri aras›ndabölünmeden önce, gelecekte pulmoner vasküler yata¤› et-kileyen erken embriyojenik basamaklarda bilinmeyen de¤i-fliklikler olabilece¤i varsay›lmaktad›r. Bu idiyopatik PAH’›nnadir görülen ve yavafl progresif formu, anormal fetal pul-moner vasküler distensibiliteye ek olarak, bir veya birden

fazla fetusun art arda erken periyodda ölümü ile tetiklenenintrauterin stresle iliflki olabilir. ‹kiz hastalar›m›zdaki ayn› ge-notip, ayn› fenotipik ekspresyon ve PAH‘›n klinik gidifli ara-s›ndaki yak›n ba¤lant›n›n nedeninin henüz ayd›nlat›lmad›¤›-n› düflünmekteyiz. Pulmoner arterlerin embriyogenezineodaklanm›fl yeni paradigmalara ihtiyaç vard›r.

Kaynaklar1. Galie` N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the di-

agnosis and treatment of pulmonary hypertension: the TaskForce for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hyperten-sion of the European Society of Cardiology (ESC) and the Eu-ropeanRespiratory Society (ERS), endorsed by the Internatio-nal Society of Heartand Lung Transplantation (ISHLT). Eur Res-pir J 2009;34:1219 -1263.

2. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, et al. Pulmonary arterialhypertension in France: results from a national registry. Am JRespir Crit Care Med 2006;173:1023-30.

3. Humbert M, Deng Z, Simonneau G, et al. BMPR2 germline mu-tations in pulmonary hypertension associated with fenflurami-ne derivatives. Eur Respir J 2002;20:518 -23.

4. Machado RD,Eickelberg O, Gregory Elliott C, et al. Geneticsand Genomics of Pulmonary Arterial Hypertension J. Am. Coll.Cardiol. 2009;54;S32-S42.

5. Aldred MA, Vijayakrishnan J, James V, et al. BMPR2 gene rear-rangements account for a significant proportion of mutations infamilial and idiopathic pulmonary arterial hypertension. HumMutat 2006;27:212-3.

6. Cogan JD, Pauciulo MW, Batchman AP, et al. High frequencyof BMPR2 exonic deletions/duplications in familial pulmonaryarterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med2006;174:590-8.

7. Sztrymf B, Yäici A, Girerd B, Humbert M. Genes and pulmo-nary arterial hypertension. Respiration 2007;74:123-32.

8. Rosenzweig EB, Morse JH, Knowles JA, et al. Clinical implica-tions of determining BMPR2 mutation status in a large cohortof children and adults with pulmonary arterial hypertension. JHeart Lung Transplant 2008;27:668 -74.

NON‹NVAZ‹FPARAMETRELER

6DYM, mTAPSEBNPSenkopWHO-FSTR (SPAB)

‹K‹Z A ‹K‹Z B

0. ay348

15 mm97-III

75 mmHg

6. ay380

13 mm130

-III

90 mmHg

0. ay375

22 mm16-II

65 mmHg

6. ay431

24 mm56+II

80 mmHg

Tablo 1.

‹NVAZ‹FPARAMETRELER

PAB, mmHgSiAB, mmHgSABm, mmHgKI, L/dk/m2

PVD, U m2

SVD, U m2

PCWPm, mmHg

‹K‹Z A ‹K‹Z B

0. ayKATETER53 (89/25)

100(142/62)8

2.59.721.912

6. ayICG

33.214.313.5

7

0. ay

38(58/23)101(141/77)

92.36.724.813

6. ay(ICG)

33.110

15.67

Tablo 2.

TR (SPAB): Triküspid regurjitasyonundan hesaplanan sistolik pulmonerarter bas›nc›

ICG: ‹mpedans kardiyografi, SVD: Sistemik vasküler direnç, SiAB: Sistemikarteriyel bas›nç, SAB: Sa¤ atriyum bas›nc›

35

9. Trembath RC, Thomson JR, Machado RD, et al. Clinical and

molecular genetic features of pulmonary hypertension in pati-

ents with hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med

2001;345:325-34.

10. Chaouat A, Coulet F, Favre C, et al. Endoglin germline mutati-

on in a patient with hereditary haemorrhagic telangiectasia and

dexfenfluramine associated pulmonary arterial hypertension.

Thorax 2004;59:446-8.

11. Corsello G, Piro E. The world of twins: an update. The Journal

of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine, 2010; 23(S3): 59-62.

12. Quintero, RA., Twin - twin transfusion syndrome. Clin Perina-

tol 2003;30:591-600.

13. Karatza AA, Wolfenden JL, Taylor MJO, Wee L, Fisk NM, Gar-

diner HM. Influence of twin-twin transfusion syndrome on fe-

tal cardiovascular structure and function: prospective case-

control study of 136 monochorionic twin pregnancies Heart

2002;88:271-277.

14. Nizard J, Bonnet D, Fermont L, Ville Y. Acquired right heart

outflow tract anomaly without systemic hypertension in recipi-

ent twins in twin-twin transfusion syndrome. Ultrasound Obs-

tet Gynecol. 2001;18(6):669-72.

15. Schlapbach LJ, Riedel T, Genitsch V, Nelle M, McDougall FJ.

Fatal pulmonary embolism in a premature neonate after twin-

to-twin transfusion syndrome. Pediatrics. 2010;126(2):e483-7.

16. Delsing B, Lopriore E, Blom N, Te Pas AB, Vandenbussche FP,

Walther FJ. Risk of persistent pulmonary hypertension of the

neonate in twin-to-twin transfusion syndrome. Neonatology.

2007;92(2):134-8.

17. Nicosia RF, Krouse TB, Mobini J. Congenital aortic intimal thic-

kening. Its occurrence in a case of twin-transfusion syndrome.

Arch Pathol Lab Med 1981;105:247-9.

18. Simpson LL, Marx GR, Elkadry EA, et al. Cardiac dysfunction in

twin-twin transfusion syndrome: a prospective, longitudinal

study. Obstet Gynecol 1998;92:557-62.

19. Delsing B, Lopriore E, Blom N, Te Pas AB, Vandenbussche FP,

Walther FJ.Risk of persistent pulmonary hypertension of the

neonate in twin-to-twin transfusion syndrome. Neonatology.

2007;92(2):134-8.

20. Bajoria R, Sullivan M, Fisk NM. Endothelin concentrations in mo-nochorionic twins with severe twin-twin transfusion syndrome.Hum Reprod 1999;14:1614-18.

21. Mahieu-Caputo D, Dommergues M, Delezoide A-L, et al.Twin-to-twin transfusion syndrome. Role of the fetal renin-angiotensin system. Am J Pathol 2000;156:629-36.

22. Porter CM, Creech BJ, Billings FT Jr.Primary pulmonaryhypertension occurring in twins. Arch Intern Med. 1967;120(2):224-9.

23. Czarnecki SW, Rosenbaum HM, Wachtel HL.The occurrenceof primary pulmonary hypertension in twins with a review ofetiological considerations. Am Heart J. 1968 ;75(2):240-6.

24. Corney G, MacGillivray I, Campbell DM, et al. Congenital ano-malies in twins in Aberdeen and Northeast Scotland. ActaGenet Med Gemellol 1983;32:31-5.

25. Bryan E, Little J, Burn J. Congenital anomalies in twins. Bail-lieres Clin Obstet Gynaecol 1987;1:697-721.

26. Giles WB. Doppler ultrasound in multiple pregnancies. Baillie-res Clin Obstet Gynaecol 1998;12:77-89.

27. Kobayashi M, Ishikawa S, Ohtaki A, Sone K, Kosuda T, Moris-hita Y. Ventricular septal defect associated with pulmonaryhypertension in monozygotic twins-a case report with surgi-cal repair. Jpn J Thorac Cardiovasc Surg. 1998;46(11):1152-5.

28. Rosenzweig, EB, Schmitt, KA, Garofano R, Barst RJ. Identi-cal Twins With Primary Pulmonary Hypertension Beraprostvs Epoprostenol Chest 2004;125;1157-60.

29. Tio I, Tewari K, Balderston KD, Milliken JC, Porto M. Emer-gency mitral valve replacement in the setting of severe pul-monary hypertension and acute cardiovascular decompensa-tion after evacuation of twins at fifteen weeks' gestation. AmJ Obstet Gynecol. 1998 ;179(1):270-2.

30. Milisavljevic V, Purdy IB, Le C. B-type natriuretic peptide uti-lization as an adjunct to management in a case of conjoinedtwins with pulmonary hypertension. Neonatal Netw.2010;29(1):5-12.

31. Ghorishi Z, Milstein JM, Poulain FR, et al.Shear stress para-digm for perinatal fractal arterial network remodeling in lambswith pulmonary hypertension and increased pulmonary bloodflow. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007;292(6):H3006-18.