Page0300s Cytokines Et Chimiokines Diu 2009 10

Pr. Franck PagèsLaboratoire d’Immunologie BiologiqueHEGP, Paris

Cytokines et chimiokines (généralités)

novembre 2009

Les cytokines et leurs récepteurs

- La communication est nécessaire à la cohésion et à l’adaptation dessystèmes cellulaires face à leur environnement.

- Les cellules échangent des informations par des contacts membranaires et des médiateurs solubles

- Les médiateurs solubles utilisés par le systèmes immunitaire sont représentés en particulier par :

interleukinesfacteurs de croissancechimiokines

Les cytokines

Cellules T régulatricesCellules T régulatrices

Cellules présentatrices d ’antigènes

Cellules présentatrices d ’antigènes

Effecteurs cytotoxiquesEffecteurs cytotoxiques

Cellules tumoralesCellules tumorales

ex : réponse immunitaire anti-tumorale

D’après G. Million. Insitut Pasteur

cellule dendritique

D’après A. Vallet


interleukinesfacteurs de croissancechimiokines

Définition :

- Les cytokines : terme introduit par Cohen et coll. en 1974

regroupent les anciens termes de lymphokines et monokines

- Produites par des lymphocytes, des monocytes/macrophages, et d’autres

types cellulaires, à destination essentiellement des cellules immunitaires

ex : IL-6

- Faible masse moléculaire (10-25 kDa), et glycosylation variable- Production spontanée relativement réduite- Essentiellement mise en jeu lors d’une activation cellulaire- Action à très faible concentration (pg/ml)


Historique :

- 1957 : mise en évidence de l’interféron de part son activité biologiqueanti-virale (surnageants)

- début 1980 : Les techniques de biochimie permettent la purification de ces molécules

- 1980 - 1990 : Les techniques de biologie moléculaire et de génie génétique permettent le clonage et la production des cytokines.

lignées dont le développement est dépendant d’une cytokine

développement d’Ac monoclonaux (après 1975)

. dosages quantitatifs Tests ELISA- 1980 - 2000 : . FACS intra-cellulaire

. Elispots


Historique :

- 1981 : IFNα première cytokine administrée chez l’Homme (IL-2 en 1985)

. Antiviral treatment of chronic hepatitis B virus infection . I. Changes in viral markers with interferon combined with adenine arabinoside. J Infect Dis. 1981 Jun;143(6):772-83

. Human leukocyte interferon in therapy of patients with urinary bladder papillomatosis, breast cancer , and melanoma. J Cancer Res Clin Oncol. 1981;101(3):317-23

- 2009 : plus d’une centaine de cytokines et molécules apparentées ont étérépertoriées.

outils thérapeutiques maladies inflammatoiresmaladies auto-immunescancers…….



La dernière née des CYTOKINES IL-35

January 2008

January 2008


Différences entre cytokines et hormones ?

cytokines = messagers du système immunitaire hormones = messagers du système endocrine.

cytokines -> système complexe

Sources Cibles Activité Mode d’action

Cytokines Produites par plusieurs types cellulaires (dont les lymphocytes et/ou les monocytes)

Nombreuses cibles dont les cellules hématopoïétiques

Large spectre d’activité (pléïotropie) et redondance

ParacrineAutocrineJuxtacrineEndocrine

Hormones Produites par un seul type cellulaire spécialisé

Spécificité vis à vis d’une cellule cible principale

Essentiellement unique

Endocrine

D’après J.M. Cavaillon. «Les cytokines », édition Masson.


FAMILLES DE CYTOKINES

Colony-Stimulating Factor Interleukines

IL-1 IL-35….

TNFsIFNs

Chimiokines

Famille Cys-Cys

Famille Cys-X-Cys

GM-CSF G-CSF M-CSFEPO, TPO, …

impliqués dansl’hématopoïèse

activité anti-virale

parenté structurale

propriétés chémoattractantes

plutôt produits de façon constitutive


- Structure : pas d’homologie de structure qui permettent de les regrouper dans une même famille, excepté pour certaines d’entre-elles

Classification Groupe Structure secondaire Cytokines 1 4 hélices α, chaîne

courte IL-2, IL-3 , IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15, IFN-γ, M-CSF, GM-CSF

1 4 hélices α, chaîne longue

IL-6, LIF, oncostatine M, CNTF, IL-10, IL-11

2 Longue chaîne β plissée

TNF, et molécules apparentées IL-1, IL-1RA, TGFβ, IL-18

3 Courte chaîne α/β chimiokines 4 Structure en mosaïque IL-12

NB : plus grandes d’homologies observées pour leurs récepteurs.

hélice alphaliaisons hydrogènesparallèles à l'axe de l'hélice

feuillets bêta


cytokines avec 4 hélices αααα, chaîne courte

(Y. Jacques, Dijon 2003)


- Mode d’action des cytokines : action de proximité +++ (≠ hormones)

(Le cours de Janis Kuby, Ed. Dunod))

(très peu de cytokines)ex IL-6


• Propriétés des cytokines :

- Pléiotropie

- Redondance

- Synergie

- Antagonisme

- Induction de cascades

IL 6

Lymphocytes B

Dégradation

AnticorpsCartilage

CSF Monocytes

Cellules nerveuses

Fièvre

Hypothalamus

Protéines de la phase aiguë

Foie(hépatocytes)

Lymphocytes T

Os

Résorption

Tueurs

IL 6

Lymphocytes B

Dégradation

AnticorpsCartilage

CSF Monocytes

Cellules nerveuses

Fièvre

Hypothalamus

Protéines de la phase aiguë

Foie(hépatocytes)

Lymphocytes T

Os

Résorption

Tueurs


- Pléïotropie : capacité à induire des effets différents sur des cibles cellulaires diverses (ex : IL-6)

IL-6


- Redondance :

IL-2IL-4IL-5

Prolifération

activée

- Synergie :

L’effet combiné de deux cytokines est

sup. à l’addition de l’effet de chacune

IFN γ +++

- Antagonisme :


IFN γ +++IFN γ +++

ex : différenciation Th1 versus Th2

Th1/ Th2 ……….Th17

- Induction de cascades : l’action d’une cytokine sur une cellule cible induitla production d’une/plusieurs cytokines qui à leur tour peuvent amenerd’autres cellules cibles à produire d’autres cytokines


activée

IFN γ +++ IL-12

activée

IFN γ +++TNFIL-2,…

-> constitution de boucles rétro-activesamplificatrices ou inhibitrices.


Les récepteurs de cytokines

- Le monde des cytokines est constitué tant par des facteurs solubles que par des constituants membranaires : leurs récepteurs

- L’activité de la cytokine sur une cellule cible dépend de la représentation cellulaire qualitative et quantitative du récepteur de la cytokine à la surface de la cellule.

- Ce profil d’expression est éphémère car les cellules modulent en permanence la qualité et la quantité des récepteurs de cytokines qu’elles expriment à leur surface.

NB : Les cytokines participent à cette modulation en modulant l’expression de leur propre récepteur, et ceux d’autres cytokines.


Généralités

Expression différentielle de récepteurs de cytokines a u cours del’activation et la différenciation des lymphocytes T

LT Naïfs LT activés LT Mémoires

(Schluns et al Nature Rev immunol 2003)



• Les récepteurs de cytokine présentent des motifs communs dans leur structure primaire qui ont permis de les classer en familles

Les récepteurs des hématopoïétines (classe I)

Les récepteurs des interférons (classe II)

Les récepteurs des TNF (classe III)

Les récepteurs de la superfamille des Ig

Les récepteurs des chimiokines



Les récepteurs des hématopoïétines (ou classe I) ++






les récepteurs des hématopoïétines (classe I) - motifs conservés

CCCC -> S-S intra-chaîneWS-X-WS -> liaison CK

R d’un grand nombre de cytokines

( J.M Cavaillon, les cytokines, ed. Masson)

IL-2IL-3IL-4IL-5IL-6IL-7IL-9IL-11IL-12IL-13IL-15

IL-21IL-23IL-27GM-CSFG-CSFOSMLIFHormone de croissanceProlactine

les récepteurs des interférons (classe II)



- motifs conservés

CCCC -> S-S intra-chaîne

pas de motifs WS-X-WS

R d’un nombre croissant de cytokines

IFN-αIFN-βIFN-γ

IL-10IL-19IL-20IL-22IL-24IL-26IL-28IL-29


- Mode d’action de ces récepteurs (classe I et II)

1) Homodimères de la chaîne de liaison après fixation du ligand :

la chaîne va lier la cytokine et former un récepteur de faible affinité-> déclenche l’oligomérisation d’autres chaînes de même type-> récepteur de plus forte affinité

- activité tyr. kinase intrinsèque des chaînes-> transphosphorylation des résidus tyr

des parties intra-cyto. des récepteurs.-> transduction du signal

les tyr phosphorylées vont interagir avec des motifs SH2

de molécules adaptatrices ou effectrices (ex : MAP-kinases)

cytokine

P

PTYR

TYRSH2

signalex: G-CSF, GH, PRL, EPO



2) Multimères composés de 2 à 3 chaînes distinctes

. chaîne α de liaison de faible affinité avec la cytokine

. chaînes β et γ, reconnaissent le complexe [chaîne α + cytokine]

-> formation d’un récepteur de forte affinité-> transduction du signal

NB :

La chaîne α est spécifique de la cytokine et ne transduit pas de signal

La chaine β et γ n’est pas spécifique de la cytokine et transduit le signal


Les chaînes communes β et γ n’ont pas d’activité tyr-kinase intrinsèque

-> vont utiliser des Tyr-kinases cytosoliques

famille JAK (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2)

famille SRC (Src, Fyn, Lyn,…)

-> phosphorylation du récepteur

->création de sites d’ancrage SH2

pour des molécules adaptatrices ou effectrices

ex : STAT activés par phosphorylation

secondaire à l’action des JAK

Les STAT vont se dimériser

transloquer dans le noyau -> transduction du signal



Stat 1 α/βα/βα/βα/β IFNγγγγ, IFN α/βα/βα/βα/β, IL-6, GH

Stat 2 IFN α/βα/βα/βα/β

Stat 3 IL-6, IL-11, G-CSF, IL-2, IL-10

Stat 4 IL-12

Stat 5 IL-2, IL-3, GM-CSF, EPO, TPO, PRL

Stat 6 IL-4

Induction par : STAT

Facteurs de transcription STAT induits par des cytokines


Sous familles des récepteurs de cytokines de classe I

avec des sous-unités de transduction de signal iden tiques

Sous-famille du récepteur du GM-CSF

Sous-famille du récepteur de l’IL-6

Sous-famille du récepteur de l’IL-2

explique les redondances et les antagonismes


Sous-familles du récepteur du GM-CSF

Chaque cytokine se lie à la chaîne αspécifique de la cytokine (faible affinité)

Association non covalente à une chaîne βcommune

-> affinité accrue pour la cytokine-> transduction du signal par β

- Redondance IL-3 / IL-5 / GM-CSF :activent les monocytesdifférentiation des mégacaryocytesprolifération des éosinophilesdégranulation des basophiles

- Antagonisme IL-3 / GM-CSF : blocage car compétition pour un nombre limité de chaînes β


Sous-familles du récepteur de l’IL-6

IL-6R, IL-11R, LIF/OSM, CNTF

chaîne β commune = gp130

associé à une chaîne α

- Redondance et antagonismes


Sous-familles du récepteur de l’IL-2

IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15

chaîne γ commune


Le récepteur de l’IL-2

chaîne α et β forment une poche pour l’IL-2

chaîne γajoute des sites de liaison pour la cytokine

. chaîne α = CD25forts niveaux : T activés et Treg

NB : cellules NK expression constitutive de β et γlient l’IL-2 avec une affinité intermédiaire


- Deux cytokines différentes présentant deux récepteurs distincts avec une chaîne commune peuvent recruter des voies de signalisation identiques

ex : chaîne γc commune (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21)

Explique la redondance des cytokines +++


- Une cytokine peut recruter plusieurs voies de signalisation différentes STAT mais aussi des MAP-kinase, PI3 kinase, PLCγ, Vav, c-myc, Ras,….

-> peut exercer sur deux cellules différentes, des activités biologiques diverses (différenciation, activation prolifération,…), en recrutant des voies différentes

Exemple : IL-18

activité pro-Th1 de l’IL-18 sur des lymphocytes T activés activité pro-Th2 sur des lymphocytes naïfs.

Pourquoi la pleïotropie des cytokines ?

Formation de récepteurs de haute affinité et transduction du signal par :

1) HOMODIMERISATION : G-CSF, GH, PRL, EPO

2) HETERODIMERISATION :Chaîne commune : gp130 : IL-6, CNTF, LIF, OSM, IL-11βc : GM-CSF, IL-3, IL-5γc : IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21


Résumé :



Les récepteurs des hématopoïétines (classe I) ++





le récepteur du TNF (classe III). TNF-RI constitutif (p55)

porte un « death-domain » transmet le signal de mort cellulaire

. TNF-RII inductible (p75)active la voie NF-κB



Autre récepteurs de la classe III :

TNFα , FasL, Trail, Tweak, NGF

Sans death domain :

LTa, LTb, CD40L, OX40L, AITRL, CD30L, 1BBL,

CD27L, RANKL

TNFα produit par de nombreux types cellulaires (macrophages)

TNFβ lymphotoxine exclusivement produit par les lymphocytes T.

Ces deux cytokines agissent sur les mêmes récepteurs (R-TNFp55 et R-TNFp75)



Les récepteurs des hématopoïétines (classe I) ++






les récepteurs de la superfamille des Ig

- domaines Ig extracellulaires- domaine intracytoplasmique identique au TLRs= domaine TIR (Toll/IL-1Receptor)

ex : IL-1 récepteur

IL-18 récepteur

M-CSF récepteurC-kit récepteur

TRAF6

(Leucin rich repats)

IL-1R TLR

- Récepteurs sans activité tyrosine kinase : IL-1α, IL-1β, IL-18

- Récepteurs à activité tyrosine kinase : M-CSF, SCF, FLT3L, PDGF, EGFFGF, IGF, HGF, VEGF


Les formes solubles des récepteurs aux cytokines

(pour presque tous les récepteurs membranaires)

Autre élément de régulation

Action d’enzymes protéolytiques Epissage alternatif de l’ARNm (formes soluble de l’IL-6R, du TNF R type I et II) (formes solubles de l’IL-1RI et II, et de l’IL-6R)

- Gardent la capacité de liaison (moindre affinité)

- Rôles :

.protéger et transporter la cytokine en augmentant sa demi-vie (IL-4, TNFa)

.inhiber la fixation et l’action de la cytokine sur son récepteur cellulaire (ex IL-1)

.ou au contraire amplifier le signal (IL-6)


ECTMIC

Clivage protéolytique

Ez

protéolytiques

ICTMECECTMICECTMIC

Clivage protéolytique

Ez

protéolytiques

ICTMEC

Epissage alternatif

TM

Epissage alternatif

TM

ex : TNF R de type I et II ex : l’IL-1RI et II

Régulation de la signalisation intra-cellulaire



- La liaison entre la cytokine et son récepteur provoque l’activation de protéines régulant négativement la transduction du signal dépendante des cytokines.

- Famille des protéines SOCS (pour Suppressor Of Cytokine Signaling).

- Deux mécanismes principaux d’inhibition de la transduction du signal ont étéidentifiés :

(i) les protéines inhibitrices se lient à des TYR phosphorylées du récepteur et bloquent le recrutement et l’activation des molécules d’aval telles que les protéines STAT

(ii) les protéines inhibitrices se lient à des tyrosines kinases cytoplasmiques et les inactivent.

Ex : SOCS-1 peut s’associer aux JAK kinases et inhiber leur activité


SOCS1SOCS3CIS

bloquentle recrutementde STAT

inactiventles JAK

Au final :

Système de communication essentiellement localComplexe ++

- grand nombre de molécules- pléïotropie, redondance, synergie, antagonisme, induction de cascades

- régulé en extra-cellulaire en particulier par les formes solubles des récepteurs et inhibiteurs sériques

- la séquence des évènements (quelles cytokines sont présentes dans l’environnement et dans quel ordre ont t-elles agi sur la cellule ?) influence la nature du message délivré à la cellule.

- le message délivré est fonction de la représentation des récepteurs àla surface des cellules

- il existe un/plusieurs niveaux de régulation intra cellulaire de l’activitébiologique des cytokines (SOCS, miRNA,…..)


-> Efficacité de la réponse (temps/espace/coordination des populations)-> Résolution de la réponse puis éventuelle mémoire immunitaire


-> Orchestration de la réponse- S’organise autours des grandes composantes de la réponse immunitaire

Réponse innéeinflammatoire

Réponse adaptativeimmunité humoraleimmunité cellulaire

-> coordination de la réponse (composants cellulaires)-> agencement des réponses dans le temps-> contrôle de la réponse

Innate and adaptive immunity

Imm

une

resp

onse

sin

tens

ity

CTLMemory

Time

• cytokines intervenant dans l'équilibre entre réponses immunitaires à médiation cellulaire ou humorale (respectivement de type Th-1 et Th-2)

• cytokines intervenant dans l'équilibre entre réponses pro-inflammatoire et anti-inflammatoire

• cytokines intervenant dans l'équilibre entre activation et anergie lymphocytaire

Mais aussi :

• chimiokines intervenant dans la migration des cellules de défense (circulation physiologique et accumulation au site d'une agression)

• cytokines à activité anti-virale directe (Interférons) et les facteurs de croissance hématopoïétiques.


-> Equilibre de la réponse


- Le « language » des cytokines :

- Exemples :

. la dichotomie Th1 /Th2

. La voie Th17

> Conséquences dans l’immunité anti-tumorale

Th1/Th2 et cancer

Le concept Th1/Th2

1986 :- Tim Mosmann et Bob Coffman individualisent deux populations lymphocytaires T CD4 possédant des profils distincts de sécrétion de cytokines

- Ils établissent un lien entre un profil de cytokines et une orientation fonctionnelle de la réponse immunitaire.

2008 : - Concept Th1/Th2 plus de 6 000 publications de recherche


IL-18

Th1Th1

Immunité à médiation cellulaire

Activité cytotoxique lymphocytaireActivation des macrophagesÉlimination des pathogènes intra-cellulairesRéaction d’hypersensibilité retardéeProduction d ’IgG2a (souris)

Immunité humorale

Prolifération, activation et différenciation des lympho BProduction d’IgG4, d’IgERéponse mucosale, production d’IgARéaction d ’hypersensibilité immédiate

IL-2 IL-4 TNF IL-5IL-10 IL-6IFN−γ

IL-2

IFN-γγγγTNF-ββββ

IL-4

IL-5

IL-6

IL-10

IL-13

IL-12

Th0Th0

Th2Th2

ILILILIL----4444

IL-27 IL-23


Balance Th1-Th2 et contrôle de la leishmaniose cuta née murine

Lésions cutanées puis guérison

Balb/c

C57BL/6

Parasite(L. Major)

IL-4IL-10

IFNγ

rate

gg

rate

gg

Lésions cutanéespuis guérison

Balb/c

IL-12

Polarisation Th1 / Th2 : régulation de la réponse immune

Comment s’opère la différentiation Th1/Th2 : Rôle de l’Ag

Rôle de l’Ag :

Structure de l’Ag :particulaire (cellule, bactérie, virus, …..) Th1soluble (ex toxine) Th2

Nature de l’Ag :type de pathogèneconcentration de l’Ag si forte Th1

Nature de l’interaction CMH-peptide/TCR :forte affinité Th1

Polarisation Th1 / Th2

Monocytes

TLR1

TLR2

TLR4

TLR5

TLR8

Peptidoglycan (PGN), lipotechoic acidfrom gram + bacteria and mycobacteria

LPSRespiratory syncytial virus

Im CD11+ DC

TLR2

TLR1

TLR3Flagellin(gram+ and -)

dsRNA

Les composés bactériens qui lient les TLR sur les APC vont orienter Th1

par l’induction de NFκB -> transcription d’IL-12


-- SousSous--populations de populations de DCs DCs Th1/Th2Th1/Th2

-- MacrophagesMacrophages Th1Th1-- parfois Th2parfois Th2

-- Lymphocytes BLymphocytes B Th2Th2

Comment s’opère la différentiation Th1/Th2 : Rôle des APC +++

Type d’APC :


Comment s’opère la différenciation Th1/Th2 : Rôle des APC +++Différenciation des DC en sous-populations de DC (DC1, DC2) qui régulent la polarisation des T CD4



Rôle des Intéractions cellulaires : Notch/Notch ligands

Lehar M et al. Nature 2004

Th1 Th2


- B7-1 : signal neutre

- B7-2 : développement Th2

- ICOS : développement Th2

- OX40 : développement Th2

- 4-1BB : développement Th1

-- B7B7--11 : : signal neutre signal neutre

-- B7B7--2 : 2 : développement Th2 développement Th2

-- ICOS : ICOS : développement Th2développement Th2

-- OX40 : OX40 : développement Th2 développement Th2

-- 44--1BB : 1BB : développement Th1 développement Th1

Rôle des Interactions cellulaires : les molécules de costimulation

Lymphocyte T CD4 Th1 Lymphocyte T CD4 Th1 effecteurLymphocyte T CD4 Th1 Lymphocyte T CD4 Th1 effecteur

(Robinson, DS, Immunity 2002)


Rôle des molécules solubles : les cytokines d’orientation Th1


Rôle des molécules solubles : les cytokines d’orientation Th2

????????????????????????????

IL-4 mais non produite par les APC

Rôle probablement déterminant des interactions cellulaires :

-> Jagged-Notch

Voies de signalisation Th1 et Th2 sur les T CD4

sont recrutés pour les Th1 :des protéines particulières qui seront phosphorylées

STAT1STAT4et le facteur de transcription T-bet

sont recrutés pour les Th2 :STAT6et le facteur de transcription GATA-3

Ces orientations de signalisation sont déterminées par les cytokines et les contacts membranaires intervenant dans le dialogue APC - lymphocyte T CD4

(F.Y. Liew. Nature reviews/Immunology 2001)


( F.Y. Liew. Nature reviews/Immunology 2001)


antagonisme Th1 et Th2

IFNγ -------------] Th2

IL-4 -------------] Th1

Th1 : CXCR3, CCR5

Th2 : CCR3, CCR4, CCR8++ si activés

Récepteurs de chimiokines différents Th1 et Th2


Implication en Cancérologie

Exemple : cytokines Th1/Th2 et cancer

IFN-γ(gated CD3+/CD8+)

(Sheu BC J. Immunol 2001)

TIL

PBMC

IL-5(gated CD3+/CD8+)

ex : polarisation Th2 des TILs des cancers du col utérinmauvais pronostic

IFN-γ bon pronostic

(Tartour E et al. JNCI 1998)


rec+ rec-


Cancers du colon : la présence au site tumoral de marqueurs Th1 est de bon pronostic

fréquence de récidive

(Galon J et al. Science 2006)

Les cytokines et leurs récepteursLes cytokines et leurs récepteurs

Cancers du colon : la présence au site tumoral de marqueurs de l’immunité adaptative est de bon pronostic

Medium220

Low70

High1370

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Temps

CD8/survie sans récidiveP<0.0001

pleine tumeur

Medium220 )

Low70

High1370)

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Temps

CD8/survie globaleP<0.0001

pleine tumeur

Th1/Th2 et cancer

Vingt ans après …

les lymphocytes T régulateurs

orientation fonctionelle Th-17

Colgan J et al. Nature Immunology 2006


. nombreuses populations régulatrices1) T reg CD4/CD25 constitutif/GITR/FOXP3

TGFβ membranaire et secrété

2) TR1 CD4/CD25 non constitutif/induites par l’IL-10 et IFNα

3) TH3 (phénotype mixte)4) T reg CD8 (Vβ5.1)-CD1d/gp180 des cellules epith.

Les lymphocytes T régulateurs (voir cours ultérieur)


Weaver CT et al. Immunity 2006

IL-23

+

IFNγ et l’IL-4 inhibent l’axe Th17

Voie distincte de l’axe Th1/Th2

l’orientation fonctionnelle IL-17 (Th17)

Activité pro-inflammatoire


Modèle EAE : (SEP)IL-12 : IL-12p35+ IL-12p40IL23 : IL12p40+IL23p19

IL-17

Stokinger B et al; Curr Opin Immunol. 2007 Jun;19(3):281-6.


Les chimiokines

Les récepteurs :

CXC-R (6) lient les chimiokines α de type CXC (1 à 16)CC-R (11) lient les chimiokines β de type CC (1 à 28)

C3XC-R (1) lient la chimiokine CX3CL1XCR1 lie les C chimiokines (XCL1, XCL2)

Les chimiokines

Les sous-familles de chimiokines :

8 à 10 kDa protéine présentant entre 20 et 80% d’homologie

- CXC (αααα chimiokines)- CC (ββββ chimiokines)

Exceptions -CXXXC (CX3CL1)

- C (XCL1, XCL2)

Les chimiokines

Les CC chimiokines ( ββββ chimiokines)

C

C C

C

CCR1 CCR2 CCR3 CCR4 CCR5 CCR6 CCR7 CCR8 CCR9 CCR10

CCL3,5CCL9/10CCL14,15CCL16,23

CCL2,7CCL12,13CCL16

CCL5,7,8CCL11,24,25(eotaxine)CCL13,15

T cut

CCL27,28

CCL25

CCL1

CCL19,21

CCL17,22

CCL3,4,5CCL8,14

CCL20

MonoTH2Treg

TnaifDcmatB

DcimB

MonoDcimTH1NK

Mono`TactDCImEosNK

BasoMonoTactDcimNKact

BasoTH2Eos

TactTH2BasoDCNK

Astro

CCR11 lie CCL8 et CCL13

Les chimiokines

CC chimiokines ( ββββ chimiokines)

Les chimiokines

Les CXC chimiokines ( αααα chimiokines)

CX

C

C

CXCR1 CXCR2 CXCR3 CXCR4 CXCR5 CXCR6

CXCL6,8

CXCL1,2,3

CXCL5,6,7

CXCL8 CXCL4,9

CXCL10,11 CXCL12 CXCL13 CXCL16

Neutrophiles

TH1NK

MONOBT restingDC mat

BCD4Fh

TCD16+

ELR sequenceELR+

ELR-

CXC CHEMOKINES

angiogéniques

angiostatiques

Les chimiokines

Rôle de l’expression des récepteurs de chimiokines :

1) orientation géographique différente : « activité chimiotactique »

2) conséquences cellulaires : activité non chimiotactique

Les chimiokines

T naifs

CCR7, CXCR4

TH1

CXCR3 repos et activéCCR5

TH2

CCR3CCR8++ si activésCCR4

T reg

CCR8++,CCR4

T activé

CCR5

T helperfor B cells

CXCR5/CD57

Récepteurs aux chimiokinesLes chimiokines

marqueurs phénotypiques de sous-populations lymphocytaires Troutage différents des populations

• Conséquences de la liaison de la chimiokine sur son ré cepteur

- Modification de la forme de la cellule

polymérisation de l’actine (modifications du cytosquelette)

- Adhésion aux parois endothéliales

augmentation d’expression/induction d’intégrines

- Activation des cellulesex : dégranulation des PN et macrophagesex : augmentation de la cytotoxicité des T CD8 et des NK

augmentation de Fas-Ligand (action de CCR5 qui lie Rantes)

- Modification du profil d’expression de récepteurs aux cytokines et

chimiokines

Phase précoce (quelques secondes)

Les chimiokines

- Les récepteurs deviennent partiellement/totalement insensiblesà une nouvelle stimulation par un ligand.

. secondaire à une « désensibilisation » du récepteurpar phosphorylations des récepteurs par des GRKs(G-protein-coupled receptor kinases).

. secondaire à une internalisation

Phase plus tardive :

• Conséquences de la liaison de la chimiokine sur son ré cepteur

Les chimiokines

- Certaines chimiokines peuvent avoir une activité agoniste sur certains

récepteurs et antagonistes pour d ’autres.

Ex : CCL11 est agoniste pour les récepteurs CCR3 et CCR5 et antagoniste pour CCR2.

Les 3 ligands agonistes de CXCR3A (CXCL9,CXCL10 et CXCL11) ont également des propriétés

d ’antagonistes vis à vis du récepteur CCR3.

- Suivant sa concentration dans le milieu, une chimio kine peut présenter des

activités antagonistes ou agonistes :

Ex : Dans les conditions physiologiques, CXCL8 participe au recrutement des neutrophiles. Mais

les souris transgéniques pour CXCL8 ont une réaction inflammatoire diminuée.

CCL5 à faible dose stimule le chimiotactisme des lymphocytes T tandis qu’à des concentrations

élevées, elle active la prolifération et la production de cytokines par ces cellules.

Les chimiokines

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