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PÁG.1
XXI Reunión de la SGMXXI Reunión de la SGM
PÁG.2
Jose LanderasIVI Murcia
www.ivi.es
Preservación de la Fertilidad en Paciente
Oncológica
Preservación de la Fertilidad en Paciente
Oncológica
PÁG.3 TÍTULO DE LA PRESENTACIÓN
IntroducciónIntroducción
• 1 de cada 52 mujeres1 de cada 52 mujeres sufre una sufre una neoplasia neoplasia maligna antes de los 39 añosmaligna antes de los 39 años
• El desarrollo de la El desarrollo de la QMT / RT QMT / RT han mejorado de han mejorado de forma espectacular las forma espectacular las tasas de supervivencia tasas de supervivencia y curación.y curación.
• GONADOTÓXICIDAD:GONADOTÓXICIDAD: El 42% de las chicas El 42% de las chicas jóvenes desarrollan un jóvenes desarrollan un FOPFOP tras el tratamiento tras el tratamiento con QMT y el 90% de los varones, con QMT y el 90% de los varones, AzoospermiaAzoospermia a las 7-8 sem. a las 7-8 sem.
PÁG.4
IntroducciónIntroducción
SEER and EUROCARE registries
PÁG.5
Tumor maligno más frecuente en la mujer en edad reproductiva (1/3 de los cánceres en mujeres jóvenes)
15% de los casos tienen <40 años en el diagnóstico
La mayoría recibirán QMT altamente gonadotóxica por incluir ciclofosfamida.
60
70
80
90
100
Supervivencia Cáncer Mama (%)
1970s 1990s Jemal et al. Cancer 2004
Cáncer de mamaCáncer de mama
PÁG.6
Efecto GONADOTÓXICOEfecto GONADOTÓXICO
Edad. Edad. Estado intrínseco inicial de la Estado intrínseco inicial de la
gónada.gónada. Tipo de cáncer.Tipo de cáncer.
Agente/s utilizadosAgente/s utilizadoso Agentes Alquilantes Agentes Alquilantes
(Ciclofosfamida)(Ciclofosfamida)
o Asociación de QMT.Asociación de QMT.o Combinaciones QMT-RT. Combinaciones QMT-RT.
DosisDosis y ciclos aplicados. y ciclos aplicados. (40 Gy, >3 (40 Gy, >3 ciclos)ciclos)
PÁG.7
Mecanismos GonadotoxicidadMecanismos Gonadotoxicidad
Atresia folicular Atresia folicular (apoptosis y (apoptosis y destrucción destrucción irreversible de irreversible de cels. germinales)cels. germinales)
Mutagenicidad Mutagenicidad sobre ADN de las sobre ADN de las células células germinales y germinales y consecuentementconsecuentemente e teratogeniateratogenia
RTRT (endometrio y (endometrio y eje HH)eje HH)
A. A. AlquilantesAlquilantes
PÁG.8
Valorar daño ovárico tras QMT/RT
Valorar daño ovárico tras QMT/RT
Clínica - Amenorrea, ciclos irregulares. Tener la
menstruación no informa de la fertilidad.
Ecográfica - Recuento folículos antrales, volumen
ovárico: Buena aproximación a la reserva ovárica.
Analítica - FSH y estradiol. - Inhibina B. - Hormona anti-Mülleriana (AMH)*
PÁG.9
Nuevos RetosNuevos Retos
– Mayor preocupación por la Mayor preocupación por la CALIDAD DE CALIDAD DE
VIDA VIDA en general de estas pacientes, yen general de estas pacientes, y
– LaLa PRESERVACIÓN DE LA PRESERVACIÓN DE LA FERTILIDAD FERTILIDAD
y/oy/o de lade la FUNCIÓN OVÁRICA.FUNCIÓN OVÁRICA.
PÁG.10
Embarazo tras cáncer de mamaEmbarazo tras cáncer de mama
El cáncer de mama es tumor hormono-sensible y
por tanto hay miedo a recurrencias de la enfermedad
con el embarazo.
(Se desaconsejaba el embarazo e incluso se indicaba la IVE
en caso de producirse accidentalmente)
Varios estudios no encuentran recurrencias
El tiempo desde el tratamiento del cáncer
hasta la gestación depende de cada caso, y requerirá
del consejo (espontáneos) o de la autorización (TRA)
del oncólogo
(Se aconseja mínimo 2 años en casos de buen pronóstico ,
tiempo de > indice de recurrencia (5 años en estadíos
más avanzados)
( Pregnancy and breast cancer. Guidelines of the Royal
College of OG.)
PÁG.11
Embarazo tras cáncer de mamaEmbarazo tras cáncer de mama
Embarazo espontáneo en 30%* de casos
Se tratará en cualquier caso de un
EMBARAZO DE ALTO RIESGO por:
> Riesgo de aborto
> Riesgo de malformaciones
> Riesgo de parto prematuro
> Riesgo de RCIU
> Riesgo de mortalidad perinatal
Un % no despreciable requerirán TRA
PÁG.12
Preservación FertilidadPreservación Fertilidad
Ooforopexia
Tratamiento médico
Congelación de embriones
Cogelación de ovocitos
Congelación de tejido ovárico
HombreHombre
MujerMujer
Congelación de semen
PÁG.13
Preservación FertilidadPreservación Fertilidad
OBJETIVOOBJETIVO: Criopreservar semen antes de 1º dosis de : Criopreservar semen antes de 1º dosis de
QMT.QMT. Idealmente guardar más de una muestra Idealmente guardar más de una muestra
seminal*seminal* Gestación espontánea Gestación espontánea NO ANTES DE 6 NO ANTES DE 6
MESES/1 año post-QMT por riesgos de MESES/1 año post-QMT por riesgos de
teratogeniateratogenia Todo en función de recuperación de calidad Todo en función de recuperación de calidad
espermáticaespermática
Congelación SEMEN
PÁG.14
Preservación FertilidadPreservación Fertilidad
Ooforopexia
OBJETIVOOBJETIVO: Alejar los ovarios del campo de : Alejar los ovarios del campo de
irradiación irradiación directa a la directa a la RT RT..
La fijación a la parte superior de las goteras La fijación a la parte superior de las goteras
paracólicasparacólicas Vía Vía laparotómica olaparotómica o laparoscópica laparoscópica (anestesia (anestesia
general)general) Preserva la función ovárica en un 83-88% de los Preserva la función ovárica en un 83-88% de los
casos.casos.
PÁG.15
Preservación FertilidadPreservación Fertilidad
Tratamiento médico
OBJETIVOOBJETIVO: Proteger médicamente al ovario : Proteger médicamente al ovario
del del efecto de la QMTefecto de la QMT
AGONISTAS GnRH: AGONISTAS GnRH: (disminuye la actividad (disminuye la actividad
mitótica de las células de la granulosa)mitótica de las células de la granulosa) Continúa siendo controvertido. / Efecto flare Continúa siendo controvertido. / Efecto flare
up* up* Faltan RCT Faltan RCT
PÁG.16
Tratamiento médicoTratamiento médico
PÁG.17
Tratamiento médicoTratamiento médico
Badawy et al, Fertil Steril 2009; 91: 694-7
Ben-Aharon et al, 2010
Metaanálisis: Diferencias en tasas de gestación y reserva ovárica
SI* NO*
Clowse et al, 2009
PÁG.18 Gonfloni et al. Nature Med 2009
CISPLATINCISPLATIN
Daño en ADN ovocitarioDaño en ADN ovocitario
c-Abl ACTIVACIONc-Abl ACTIVACION
P 63- fosforilaciónP 63- fosforilación Expresión TAp63
Activación transcripción Activación transcripción FACTORES PRO-APOPTOSIS*FACTORES PRO-APOPTOSIS*
MUERTE CELULARMUERTE CELULAR
Imatinib
GLIVEC®
Protección gonadal: FUTUROProtección gonadal: FUTURO
-
PÁG.19
ImatinibImatinib
Gonfloni et al. Nature Med 2009
PÁG.20
Preservación FertilidadPreservación Fertilidad
Congelación Embriones
Requiere pareja o BANCO SEMENRequiere pareja o BANCO SEMEN Ética: Destino embriones si la paciente no Ética: Destino embriones si la paciente no
sobrevive !sobrevive !
La Ley de reproducción (La Ley de reproducción (14/2006 mayo14/2006 mayo) no lo ) no lo
permite*permite*
OBJETIVOOBJETIVO: : Generar/congelar embriones para uso post-Generar/congelar embriones para uso post-
curacióncuración
PÁG.21
Preservación FertilidadPreservación Fertilidad
Congelación Ovocitos
Hasta 2006 no era legal en EspañaHasta 2006 no era legal en España Salto cualitativo … Salto cualitativo … VITRIFICACIÓNVITRIFICACIÓN, que , que
ofrece ofrece resultados clínicos excepcionales. resultados clínicos excepcionales. Reproducible y ya existen cientos de RNV.Reproducible y ya existen cientos de RNV.
OBJETIVOOBJETIVO: Congelar ovocitos para uso tras : Congelar ovocitos para uso tras
curacióncuración
PÁG.22
-196ºC
Hielo (Slow Freezing)
Vidrio(Vitrification)
PÁG.23
40
20
0 oC
-20
-40
30 60 90 120 150
Time (minutes)
Vitrificación
Congelación lentaOvocitosEmbriones
Protocolos de congelaciónProtocolos de congelación
PÁG.24
Criopreservación ovocitosCriopreservación ovocitos
Cobo et al. Fertil Steril, 2007
Supervivencia del 97% No diferencias en resultados con ovocitos vitrificados y frescos en estos parámetros:
- Tasa de fecundación- Calidad embrionaria- Tasa de gestación - Tasa de aborto
PÁG.25
ProblemasProblemas
TIEMPOTIEMPO
Algunos cánceres requieren Algunos cánceres requieren QMT INMEDIATA*QMT INMEDIATA*
Otros como el Otros como el Ca mama Ca mama tienen untienen un margen margen de de
4-6 sem entre la cirugía y el inicio de la 4-6 sem entre la cirugía y el inicio de la QMTQMT
Tiempo suficiente para para obtener Tiempo suficiente para para obtener óvulosóvulos
PÁG.26
ProblemasProblemas
Estimulación OváricaEstimulación Ovárica
El DMF implica El DMF implica NIVELES SUPRAFISIOLÓGICOS de ENIVELES SUPRAFISIOLÓGICOS de E22
OPCIONES:OPCIONES: - Ciclo Natural- Ciclo Natural
- Aspiración ovocitos inmaduros*- Aspiración ovocitos inmaduros*
No ofrecen una expectativa realista de PF !!!No ofrecen una expectativa realista de PF !!!
SOLUCIÓN: INHIBIDORES AROMATASA (Letrozole)SOLUCIÓN: INHIBIDORES AROMATASA (Letrozole)
Permiten DMF con niveles fisiológicos de EPermiten DMF con niveles fisiológicos de E22
PÁG.27
LetrozoleLetrozole
Inhibidor de la AromatasaInhibidor de la Aromatasa, 3ª generación. , 3ª generación. Altamente selectivo.Altamente selectivo. Disminuye los niveles E2 Disminuye los niveles E2 hasta en un 90%.hasta en un 90%.
Alternativa al Alternativa al TamoxifenoTamoxifeno en Ca de mama en Ca de mama. . Se puede utilizar como inductor de la Se puede utilizar como inductor de la
ovulación, sólo o con FSH.ovulación, sólo o con FSH. La dosis más efectiva es La dosis más efectiva es 5 mg/día5 mg/día Se comercializa como Se comercializa como FemaraFemara®®
PÁG.28
911 RN tras Letrozole o CC
Malformaciones 2,4% 3%
Anomalías cardíacas 0,2%* 1,8%* (*p=0,02).
Malform. mayores 2.56% 3.10% Tulandi-Casper. Fertil Steril, June 2006.Tulandi-Casper. Fertil Steril, June 2006.
Letrozole CC
Controversia LetrozoleControversia Letrozole
NOVARTISNOVARTIS: The drug “should not be used in women who may : The drug “should not be used in women who may become pregnant, during pregnancy and/or while breast-feeding, become pregnant, during pregnancy and/or while breast-feeding, because there is a potential risk of harm to the mother and the because there is a potential risk of harm to the mother and the fetus, including fetus, including risk of fetal malformationsrisk of fetal malformations,”,”
PÁG.29
LetrozoleLetrozole
Ciclo Ciclo NaturalNatural
EstimulacióEstimulación n
MonofoliculMonofolicularar
EstimulacióEstimulación n
Letrozol+FSLetrozol+FSHH
EstimulaciEstimulación ón
TamoxifenTamoxifenoo
EstimulaciEstimulación ón
Tam+FSHTam+FSH
Estradiol (media) 269,4269,4 277.9277.9 380380 419419 1.1821.182
Nº ovocitos 11 11 12,3 12,3 ± 2,5± 2,5 1,71,7±±0,30,3 6,96,9±±1,11,1
Nº ovocitos MII 1*1* 1*1* 8,5 8,5 ± ± 1,61,6 1,51,5±±0,30,3 5,15,1±±1,11,1
Instituto Valenciano de Infertilidad. IVI Valencia.Hospital Universitario Materno Infantil. Las Palmas GC. Oktay et al, J Clin Oncol 2005; 23:4347-4353.
Comparativa: Ciclo natural, monofolicular y con Letrozol o Tamoxifeno con o sin FSH
PÁG.30
- Antagonistas GnRH con folículos ≥14 mm.- Agonista GnRH como inductor ovulación con folículos de 18-19 mm.- Si el día +3 el E2>250 pg/ml reiniciar letrozole hasta E2<50 pg/ml.
Oktay et al, JCEM Oktay et al, JCEM 2006
Estimulación con Letrozole (FEMARA®)
Estimulación con Letrozole (FEMARA®)
LetrozoleLetrozole
FSH 150 IU
5 10Letrozole 5 mg/dLetrozole 5 mg/d
1 4 8 122
ME
NS
TR
UA
CIO
NM
EN
ST
RU
AC
ION
Antag-GnRH
Agonista-GnRH
////////
PÁG.31
64%
…….. 15%
…….……… 6%
…….….… 3%
………………… 2%
……………... 20%
Desde marzo 2007 Desde marzo 2007 : 96 pacientes VITRIFICAN OVOCITOS : 96 pacientes VITRIFICAN OVOCITOS
antes de recibir QMT (79 con CANCER)antes de recibir QMT (79 con CANCER)
Edad media …….. 30 ± 8 añosMedia ovo ………. 9.4 ± 6 / Media MII …… 7.1 ± 5 Media E2 ……….. 262 ± 190 (pg/mL)
Programa IVI de RSC Programa IVI de RSC
PÁG.32 (Kaplan-Maier survival curves)
¿Cuántos ovocitos congelamos?¿Cuántos ovocitos congelamos?
TOTAL NUMBER OF OOCYTES
ACUVIT: Tasa acumulada de gestación (TAG)
PÁG.33
Preservación Función OváricaPreservación Función Ovárica
Congelación Tejido Ovárico
Congelación de Congelación de corteza ováricacorteza ovárica**
OBJETIVOOBJETIVO: : Preservar función ovárica y Preservar función ovárica y
fertilidad fertilidad a través del orto-trasplante tras a través del orto-trasplante tras
curación de la curación de la enfermedadenfermedad
PÁG.34
Criopreservación corteza ováricaCriopreservación corteza ovárica
Los primeros intentos encaminados a la conservación Los primeros intentos encaminados a la conservación y posterior trasplante del tejido ovárico remontan a la y posterior trasplante del tejido ovárico remontan a la década de los 50 década de los 50 (Parkers et al, 1954).(Parkers et al, 1954).
En 1994, Gosden et al. consiguieron restaurar la En 1994, Gosden et al. consiguieron restaurar la fertilidad en ovejas tras autotrasplante de tejido fertilidad en ovejas tras autotrasplante de tejido ovárico criopreservado.ovárico criopreservado.
El descubrimiento de los actuales El descubrimiento de los actuales agentes agentes crioprotectores crioprotectores y los y los avances en el campo de la avances en el campo de la criopreservación criopreservación (Oktay, 2001), reabrieron el interés (Oktay, 2001), reabrieron el interés en la criopreservación del ovario como estrategia de en la criopreservación del ovario como estrategia de PF.PF.
PÁG.35
Criopreservación corteza ováricaCriopreservación corteza ovárica
La corteza ovárica posee los La corteza ovárica posee los folículos folículos primordiales.primordiales.
La médula suele necrosarse tras la ooforectomíaLa médula suele necrosarse tras la ooforectomía
Durante la decorticación, al mantener la médula in Durante la decorticación, al mantener la médula in situ,situ,permitimos un aporte vascularpermitimos un aporte vascular
continuo a través del hilio continuo a través del hilio ovárico,ovárico,
con el objetivo de con el objetivo de minimizar minimizar el el
periodo de exposición a la periodo de exposición a la
isquemiaisquemia
PÁG.36
TRASPLANTE OVÁRICOTRASPLANTE OVÁRICO
Es la única opción de conseguir gestación natural, de hecho ya se han conseguido RNV.
Requiere cirugía laparoscópica para el posterior reimplante sobre la médula.
Auto-trasplante ORTOTÓPICO
PÁG.37
Auto-trasplante HETEROTÓPICO
Evitaría la cirugía abdominal en reimplante
Mayor acceso al tejido ovárico.
Posibilidad de reimplantar en varios lugares*.
No está claro el mejor lugar heterotópico para reimplantar el tejido.
Se consiguen folículos solo hasta 15mm.
Escasa experiencia
TRASPLANTE OVÁRICOTRASPLANTE OVÁRICO
PÁG.38
Evitar la pérdida masiva de folículos asociada a la isquemia del trasplante: (supervivencia y viabilidad)
Estrategias quirúrgicas
Agentes antioxidantes y Gn al huesped
Agentes pro-angiogénicos en medio cultivo (VEGF-A)*
Limitaciones
TRASPLANTE OVÁRICOTRASPLANTE OVÁRICO
Abir R et al. Fertil Steril. 2010 September
PÁG.39
Valor de la FSH tras el trasplanteValor de la FSH tras el trasplante
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Months
FSH
(mU
I/m
l)
Fresh (n=7)Frozen (n=7)
(*)(**)
Meses
A los 5 meses del trasplante ovárico se recuperan los niveles de FSH y se reinstaura la menstruación
Silber et al Fertil Steril 2010
PÁG.40
Orto-trasplante corteza ovárica
Orto-trasplante corteza ovárica
Programa VALENCIA Programa VALENCIA Hospital U. Dr. Peset Hospital U. Dr. Peset (2005)(2005)
Disponible Dptos. Disponible Dptos. Ginegología y Oncología Ginegología y Oncología de toda Españade toda España
N = 306 pacientes N = 306 pacientes (2009)(2009)
Edad media 29 años Edad media 29 años (11-(11-39)39)
Sin QMT previa: 83%Sin QMT previa: 83%
TRASPLANTES …. 7TRASPLANTES …. 7
Ca mama … 52,5%
Hodgkin ..… 20,5%
Otros …….. 27,0%
PÁG.41
Patient
Age at
cryo(years)
Chemotherapy before cryopreservation
Cryopreservation
SF/DMSO/EG
Reimplantation
Time intervalbetween
reimplantation and
restoration of ovarian activity
(months)
Time interval between
reimplantation and
pregnancy(months)
Baby sex/weight
(kg)
Gestation
(weeks)
Duration of
ovarian activity(years)
1 JD 25 No SF/DMSO 2003 4 ½ 11 N ♀ / 3.720 39 5
2 JD 19 No SF/DMSO 2008 3 ½ 9 N ♂ / 2.830 38 ongoing
3 DM 28 VACOP-B MINE/ESHAP
SF/DMSO 2003 6 ½ 11 IVF ♀ / 3.000 38.5 2
4 ID 24 One course of ABVD SF/DMSO 2004 4 8 N ♀ / 3.130 39 1.5
2006 48 N ♀ /2.870 39 ongoing
5 CA 27 No SF/EG 2005 4 6 IVF ♀/ 3.204 39 ongoing
25 N ♀ / 3.828 39
6 CA 25 6 courses of ABVD2 courses of MIME
SF/EG 2005 5 ½ 6 37 1
2006 5 ½ 10 IVF ♂ / 2.600
7 SS 24 No SF/DMSO 2006 4 ½ 28 N ♀ / 4.111 40 ongoing
8 SS 20 No SF/DMSO 2007 3 ½ 8 N Pregnancy ongoing
ongoing
9 PP 27 2.5g cyclophosphamide SF/DMSO 2007 4 ½ 11 IVF ♀ / 2.030 37 ongoing
10 AP 36 No SF/DMSO 2008 3 ½ 10 IVF ♂ / 1.650♂ / 1.830
33 ongoing
11 PP 20 No SF/DMSO 2008 4 6 N ♀ 3.700 38 ongoing
IVF
Natural
PÁG.42
RIESGOS del trasplanteRIESGOS del trasplante
Podemos retransferir células malignas de la patología cancerosa inicial al realizar el trasplante:
Riesgo alto en LEUCEMIAS
Posibilidad (1/7) en Sarcoma Ewing
Seguridad en Enf Hodgkin y en Ca mama
Abir R et al. Hum Reprod. 2010 September
PÁG.43
Trasplante CÉLULAS MALIGNASTrasplante CÉLULAS MALIGNAS
•95 biopsias NEGATIVAS y 5 SOSPECHOSAS que no se confirmaron
y fueron reclasificadas como hiperplasias y deg. apoptóticas
Malignant cells are not found in ovarian cortex from breast cancer patients undergoing ovarian cortex
cryopreservation. Sánchez-Serrano et al. Hum Reprod. 2009
PÁG.44
Exéresis corteza ováricaExéresis corteza ovárica
PÁG.45
Trasplante corteza ováricaTrasplante corteza ovárica
PÁG.46
Ventajas: - Resultados demostrados.- Resultados demostrados.
- Tasa de éxito similar a - Tasa de éxito similar a
ovocitos frescos.ovocitos frescos.
- Reproducible.- Reproducible.
Limitaciones: - Limitado el nº de ciclos FIV. - Limitado el nº de ciclos FIV.
- No garantiza el embarazo pero TAG - No garantiza el embarazo pero TAG alta. alta.
- Necesita tiempo entre cirugía y - Necesita tiempo entre cirugía y QMT.QMT.
CRIOPRESERVACIÓN DE CORTEZA
OVÁRICA
Ventajas: - Ciclos limitados a función ovario.- Ciclos limitados a función ovario.
- Recuperación función ovárica- Recuperación función ovárica
- No requiere tiempo Q-QMT- No requiere tiempo Q-QMT
- 1ª opción en niñas- 1ª opción en niñas
Limitaciones: - Resultados aún escasos.- Resultados aún escasos.
- Sigue siendo Experimental.- Sigue siendo Experimental.
- CONTRAINDICADA en leucemias- CONTRAINDICADA en leucemias
Preservación de la FertilidadPreservación de la Fertilidad
CRIOPRESERVACIÓNDE OVOCITOS
PÁG.47
CONCLUSIONESCONCLUSIONESLas tasas actuales de supervivencia al cancer Las tasas actuales de supervivencia al cancer obligan a desarrollar programas de PFobligan a desarrollar programas de PF
OOFOROPEXIA eficaz en casos de RTOOFOROPEXIA eficaz en casos de RT
La PROTECCIÓN MÉDICA GONADAL requiere La PROTECCIÓN MÉDICA GONADAL requiere desarrollodesarrollo
La VITRIFICACION OVOCITARIA es ya una La VITRIFICACION OVOCITARIA es ya una REALIDAD. El número de ovocitos es un punto REALIDAD. El número de ovocitos es un punto importanteimportante
El ORTOTRASPLANTE OVÁRICO ha ofrecido ya El ORTOTRASPLANTE OVÁRICO ha ofrecido ya RNV.RNV.Preserva Fertilidad y función ovárica. (mujeres Preserva Fertilidad y función ovárica. (mujeres jóvenes). jóvenes).
El trasplante de ovario es seguro en casos de El trasplante de ovario es seguro en casos de Hodgkin y de Ca mama y Hodgkin y de Ca mama y CONTRAINDICADO en CONTRAINDICADO en LeucemiasLeucemias
PÁG.48