Pacientes Críticos com Câncer e Sepse: Evolução Clínica e ... · SDRA – Síndrome do...
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INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER
Pacientes Críticos com Câncer e Sepse:
Evolução Clínica e Fatores Prognósticos
Maíra de Moraes Rosolem
RIO DE JANEIRO
2012
ii
Pacientes Críticos com Câncer e Sepse:
Evolução Clínica e Fatores Prognósticos
Maíra de Moraes Rosolem
Orientadores: Márcio Soares e Jorge Ibrain Figueira Salluh
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-graduação em
Oncologia do Instituto Nacional de Câncer como parte dos
requisitos para obtenção do título de Mestre em Oncologia
RIO DE JANEIRO
NOVEMBRO, 2012
Ministério da Saúde Instituto Nacional de Câncer Coordenação de Pós-graduação Stricto sensu
iii
R822p Rosolem, Maíra de Moraes
Pacientes críticos com câncer e sepse: evolução clínica e fatores prognósticos / Maíra de Moraes Rosolem. – Rio de Janeiro, 2012.
xv, 73 f. Dissertação (Mestrado em Oncologia) – Instituto Nacional de Câncer José
Alencar Gomes da Silva – INCA, 2012. Orientadores: Márcio Soares e Jorge Ibrain Figueira Salluh. 1.Neoplasias. 2. Sepse. 3. Prognóstico. 4. Mortalidade. 5. Unidades de
Terapia Intensiva. I. Soares, Márcio (Orient.). II. Salluh, Jorge Ibrain Figueira (Orient.). III. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. III. Título.
CDD-616.994
iv
Dedico este trabalho a todos os
pacientes e seus familiares que
lutam diariamente contra o câncer.
v
Agradecimentos
Gostaria de registrar meu agradecimento aos meus orientadores, Marcio Soares e
Jorge Salluh, por despertar meu interesse pela pesquisa clinica; pela competência e
estimulo para concretização deste projeto.
À toda equipe do Centro de Terapia Intensiva do HC-1, em especial a Dra Lígia
Rabello, pela ajuda e dedicação.
Aos colegas Thiago Lisboa, Juliana Leal, Pedro Caruso e Ramon Costa pela
contribuição na elaboração do artigo “Critically Ill Patients with Cancer and Sepsis:
Clinical Course and Prognostic Factors”, publicado no Journal of Critical Care.
Aos meus pais e irmãos, por todo o carinho e incentivo.
Ao Marcio, meu marido, pela paciência e compreensão.
vi
Maíra de Moraes Rosolem
Pacientes Críticos com Câncer e Sepse:
Evolução Clínica e Fatores Prognósticos
Orientadores: Márcio Soares e Jorge Ibrain Figueira Salluh
Dissertação submetida ao Corpo Docente do Curso de Pós-Graduação em
Oncologia do Instituto Nacional de Câncer como parte dos requisitos
necessários à obtenção do grau de Mestre em Oncologia.
Rio de Janeiro, 27 de novembro de 2012.
Aprovada por:
_______________________________________________________________
Dra. Flávia Ribeiro Machado
_______________________________________________________________
Dr. Luiz Cláudio Santos Thuler
_______________________________________________________________
Dr. Nelson Spector
_______________________________________________________________
Dr. Fernando Augusto Bozza – Suplente
_______________________________________________________________
Dr. Ernesto de Meis – Suplente
RIO DE JANEIRO
NOVEMBRO, 2012
vii
Sumário
Resumo vii
Abstract
Lista de Tabelas
Lista de Figuras
Lista de Siglas e Abreviaturas
x
xii
xiii
xiv
1 – Introdução 1
1.1– Sepse 2
1.2 – Sepse e Câncer 4
1.2.1 – Fatores Predisponentes 7
1.2.2 – Infecção 8
1.2.3 – Resposta 10
1.2.4 – Disfunções Orgânicas 12
1.3 – Prognóstico de Pacientes com Câncer e Sepse 14
1.4 – Justificativa do Estudo 20
2 – Objetivos 21
3 – Pacientes e Métodos 22
3.1 – Desenho do Estudo 22
3.2 – Local do Estudo 22
3.3 – Critérios de Elegibilidade 22
3.4 – Metodologia 23
3.5 – Processamento dos Dados e Análise Estatística 24
4 – Resultados 26
4.1 – Características da população do estudo 26
4.2 – Comparação entre pacientes com tumor sólido
e tumor hematológico
28
4.3 – Características relacionadas à infecção 30
4.4 – Características relacionadas à gravidade da sepse e desfechos 32
5 – Discussão 40
5.1 – Limitações 45
6 – Conclusões 47
7 – Considerações Finais e Perspectivas 48
Referências 50
Anexo 64
viii
Pacientes Críticos com Câncer e Sepse:
Evolução Clínica e Fatores Prognósticos
Maíra de Moraes Rosolem
Orientadores: Márcio Soares e Jorge Ibrain F. Salluh
RESUMO
Pacientes com câncer apresentam um risco elevado de evoluir com sepse
como consequência de múltiplos mecanismos de imunossupressão. Em estudos
recentes, até 20% dos pacientes internados em unidades de terapia intensiva (UTI)
tem câncer, sendo a sepse uma das principais razões para a internação. Apesar do
aumento significativo na sobrevida nos últimos anos nos pacientes críticos com
câncer, a sepse continua associada à morbidade, mortalidade, custos e utilização de
recursos na UTI elevados neste grupo de pacientes. Entretanto, informações sobre
este tema ainda são muito limitadas. Um melhor entendimento dos aspectos
epidemiológicos, prognóstico, evolução clínica destes pacientes são essenciais para
orientar futuros estudos e auxiliar médicos em decisões clínicas. Nosso objetivo
neste estudo foi avaliar as características, a evolução clínica, o prognóstico e
identificar preditores independentes de mortalidade em pacientes com câncer
internados na UTI com sepse.
Foi realizada uma análise secundária de um estudo de coorte prospectivo
realizado na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) do Instituto Nacional de Câncer, no
período de janeiro de 2003 a julho de 2007. Foram incluídos pacientes com câncer
com diagnóstico de sepse durante a internação na UTI. Pacientes com idade <18
anos, remissão completa do câncer por >5 anos, permanência na UTI por <24h e
reinternação na UTI foram excluídos do estudo. Dados demográficos, clínicos e
laboratoriais foram coletados no primeiro de dia de internação e durante a
permanência na UTI. O desfecho de interesse foi o status vital à saída hospitalar,
porém mortalidade na UTI e mortalidade em seis meses também foram avaliadas.
Análises uni e multivariadas por regressão logística foram utilizadas para identificar
fatores associados à mortalidade hospitalar.
ix
Foram incluídos 563 pacientes (tumores sólidos=77%; tumores
hematológicos=23%). Os principais sítios de infecção foram pulmonar,
gastrointestinal e trato urinário. A grande maioria dos pacientes já apresentava
formas graves de infecção à internação (91% com sepse grave/ choque séptico). As
bactérias Gram-negativas foram responsáveis por mais da metade dos episódios de
infecção e 38% dos pacientes apresentaram infecção polimicrobiana. A mortalidade
na UTI, hospitalar e em seis meses foi de 51%, 65% e 72%, respectivamente. Na
análise multivariada, os fatores associados à mortalidade elevada quando ajustado
pelo tipo de internação na UTI foram: doença neoplásica em atividade, perfomance
status (PS) comprometido, presença de 3-4 critérios da síndrome de resposta
inflamatória sistêmica (SRIS), presença de disfunção respiratória, renal e
cardiovascular. Pacientes com infecção de outros sítios, com que não do trato
urinário, apresentaram pior desfecho. No entanto, o tipo de neoplasia, exposição
recente a tratamentos antineoplásicos e presença de neutropenia não pareceram ser
fatores determinantes da mortalidade a curto prazo.
Portanto, a despeito de avanços no manejo do paciente com câncer, a sepse
continua sendo uma complicação frequente neste grupo de pacientes, apresentando
mortalidade elevada. O comprometimento do PS, câncer em atividade, internação
clínica, infecção de outros sítios com exceção do trato urinário, ≥ 3 critérios de SRIS
e a presença das disfunções respiratória, cardiovascular e renal são fatores que
estiveram relacionados a mortalidade elevada neste grupo de pacientes.
x
ABSTRACT
Patients with cancer are at increased risk for sepsis as consequence of
multiple mechanisms of immunosuppression. In recent studies, up to 20% of patients
admitted to intensive care units (ICUs) have cancer and sepsis is a leading reason
for ICU admission. Despite the observation of improved survival rates over the last
years, sepsis in patients with cancer remains associated with high morbidity,
mortality, costs and use of ICU resources in these patients. However, information on
this topic is limited.A better understanding of the epidemiology, prognosis, clinical
course of these patients is essential to guide future studies and to assist physicians
in clinical decisions. The aims of this study was to evaluate the characteristics,
clinical course and outcomes, and to identify independent predictors of mortality in
cancer patients admitted to the ICU with sepsis. We performed a secondary analysis
of a prospective cohort study conducted at the ICU of the Instituto Nacional de
Câncer (INCA), from January 2003 to July 2007. Patients with diagnosis of cancer
and presenting with sepsis at ICU admission were included in the study. Patients with
age <18 years, cancer in complete remission > 5 years and those with an ICU stay
<24 hours and readmission to the ICU were excluded from the study. Demographic,
clinical and laboratory data were collected on the first day of admission and during
ICU stay. The outcome of interest was the vital status at hospital discharge, but ICU-
and six month mortality rates were also evaluated. Univariate and multivariate logistic
regression were used to identify factors associated with hospital mortality.
We included 563 patients (solid tumors = 77%, hematologic tumors = 23%) in
the study. The most frequent sites of infection were pulmonary, gastrointestinal and
urinary tract. The vast majority of patients already had severe forms of infection on
admission clinic (91% with severe sepsis / septic shock). Gram-negative bacteria
were responsible for more than half of episodes of infection and 38% of patients had
polymicrobial infection. The ICU, hospital and six month mortality rates was 51%,
65% and 72%, respectively. In multivariate analysis, factors associated with
increased mortality when adjusted for type of ICU admission were: active disease,
compromised performance status (PS), presence of 3-4 systemic inflammatory
response syndrome (SIRS) criteria, and presence of respiratory, renal and
cardiovascular failures. Patients with infection of other sites, with the exception of the
urinary tract, had worse outcomes. However, the type of cancer, recent exposure to
xi
antineoplastic treatments and the presence of neutropenia did not seem to be
determinants of short-term mortality.
In conclusion, despite advances in the management of patients with cancer,
sepsis remains a frequent complication in this group of patients, and associated with
high mortality. A poor performance status, active cancer, clinical admission, presence
of 3-4 SIRS criteria, infection of other sites except urinary tract and presence of
respiratory, renal and cardiovascular failures were relevant predictors of increased
mortality in these patients.
xii
Lista de Tabelas
Tabela 1 – Estudos de pacientes com câncer e sepse e seus dados sobre p.17
fatores prognósticos e mortalidade.
Tabela 2 – Principais características dos pacientes com câncer e sepse
admitidos na UTI.
p.27
Tabela 3 – Comparação entre pacientes sépticos com tumores sólidos e
neoplasia hematológica.
p.29
Tabela 4 – Características relacionadas à infecção. p.21
Tabela 5 – Análise univariada de preditores de mortalidade hospitalar em
pacientes com câncer e sepse.
p.34
Tabela 6 – Análise multivariada de preditores de mortalidade hospitalar em
pacientes com câncer e sepse.
p.38
xiii
Lista de Figuras
Figura 1 – Fatores relacionados à sepse em pacientes críticos com câncer
com base no sistema PIRO
p.6
Figura 2 – Taxas de mortalidade na UTI, hospitalar e em seis meses de
pacientes com sepse, sepse grave e choque séptico
p.33
Figura 3 – Curva de sobrevida de pacientes com câncer e sepse de acordo
com o número de fatores de risco independentes.
p.39
xiv
Lista de Siglas e Abreviaturas
ACCP – American College of Chest Physicians
ACE-27 - Adult Comorbidity Evaluation (Avaliação de Comorbidades do Adulto)
AROC - Area Under Receiver Operating Characteristic curve (área sob a curva
ROC)
CEP – Comitê de Ética em Pesquisa
DRA – Disfunção Renal Aguda
FC – Frequência Cardíaca
FR – Frequência Respiratória
IC – Intervalo de Confiança
IC 95% – Intervalo de Confiança de 95%
INCA – Instituto Nacional de Câncer
IResp – Insuficiência Respiratória
LODS – Logistic Organ Dysfunction Score (Escore Logístico de Disfunção Orgânica)
OMS – Organização Mundial de Saúde
PCR – Proteína-C reativa
PCT – Procalcitonina
PS – Performance status
QT – Quimioterapia
RT – Radioterapia
SAPS II – Simplified Acute Physiology Score II (Escore Fisiológico Agudo
Simplificado)
SCCM – Society of Critical Care Medicine
SDRA – Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo
SRIS – Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica
SOFA – Sequential Organ Failure Assessment (Avaliação Sequencial de Falência
Orgânica)
TMO – Transplante de Medula Óssea
UTI – Unidade de Terapia Intensiva
VM – Ventilação Mecânica
1
1 – Introdução
O câncer é um grave problema de saúde pública e uma das principais causas
de óbito na população mundial. De acordo com dados da Organização Mundial de
Saúde (OMS), no ano de 2008 foram registrados 12,7 milhões de casos novos e 7,6
milhões de óbitos relacionados ao câncer (cerca de 13% do total de óbitos) [WORLD
HEALTH ORGANIZATION, 2008], gerando um impacto econômico global de
US$895 bilhões associado aos óbitos precoces assim como às incapacidades
geradas pela doença [AMERICAN CANCER SOCIETY, 2010]. Aproximadamente
70% de todos estes óbitos ocorreram em países em transição econômica,
provavelmente como reflexo do aumento na incidência das doenças não-
transmissíveis observado nos últimos anos nesses países. No Brasil, neste mesmo
ano, o câncer foi a segunda causa de óbito (17% dos óbitos), superado apenas
pelas doenças do aparelho circulatório [MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2011]. As
estimativas brasileiras para o ano de 2011 apontam para a ocorrência de quase
500.000 novos casos de câncer, com uma estimativa de aproximadamente 300.000
óbitos. A OMS estima que no ano de 2030 haverá 12 milhões de mortes por câncer
no mundo, ou seja, o dobro do número de mortes ocorridas em 2008 [WORLD
HEALTH ORGANIZATION, 2008].
A partir do final do século XX, houve um aumento significativo da sobrevida
de pacientes vivendo com câncer [BRENNER, 2002; KINSEY, 2008; COLEMAN et
al., 2008]. A disponibilidade de métodos diagnósticos com maior acurácia de modo a
permitir o diagnóstico da doença mais precocemente, o surgimento de tratamentos
oncológicos mais específicos e agressivos, assim como o emprego de terapias
multimodais foram fatores cruciais que contribuíram para um melhor manejo dos
pacientes com câncer e, consequentemente, permitiram um aumento da sobrevida.
Em contrapartida, esta evolução no tratamento do câncer fez com que este grupo de
pacientes necessitasse de internação em unidade de terapia intensiva (UTI) com
uma maior frequência, devido à complicações relacionadas ao tratamento ou à
doença em si. Durante muitos anos, a internação de pacientes críticos com câncer
na UTI foi considerada inapropriada por intensivistas, com base em resultados de
estudos publicados na década de 90, em que a sobrevida de pacientes com câncer
era muito baixa, com destaque para pacientes neutropênicos, receptores de
transplantes de medula óssea (TMO) ou que necessitassem de suporte ventilatório
[LLOYD-THOMAS et al., 1986; LLOYD-THOMAS et al., 1988; BRUNET et al., 1990;
2
AFESSA et al., 1992; CRAWFORD et al., 1992; RUBENFELD et al., 1996;
JACKSON et al., 1998; HUARINGA et al., 2000]. Entretanto, estudos mais recentes
têm mostrado uma melhora da sobrevida de pacientes críticos com câncer, inclusive
dentro destes subgrupos considerados de pior prognóstico [KHASSAWNEH 2002 et
al.; SOARES et al., 2005; ADDA et al., 2008; AZOULAY et al., 2008; LEGRAND et
al., 2012].
Os cuidados intensivos possuem papel importante para os pacientes com
câncer. Em estudos multicêntricos recentes, até um em cada seis pacientes
internados em UTI têm câncer [KNAUS et al., 1991; METNITZ et al., 2005;
TACCONE et al., 2009; SOARES et al., 2010a]. Estes pacientes necessitam de
cuidados intensivos por complicações agudas relacionadas ou não à própria doença
(ex. obstrução brônquica em paciente com câncer de pulmão) ou seu tratamento (ex.
síndrome de lise tumoral após quimioterapia), para cuidado pós-operatório após
grandes ressecções ou, em menor frequência, para monitoramento de tratamentos
com potencial risco de complicações elevado ou desconhecido [AZOULAY et al.,
2011]. Diante destas complicações, os pacientes podem manifestar graus variados
de disfunções orgânicas, necessitando de monitoração e/ou suporte na UTI. Dentre
as complicações, as infecções têm certamente destaque, por serem muito
frequentes e apresentarem potencial elevado de evolução para formas clínicas
graves como a sepse grave e o choque séptico, que se associam com mortalidade e
morbidade elevadas, além de grande utilização de recursos.
1.1 – Sepse
Assim como o câncer, a sepse também é um grave problema de saúde
pública. Aproximadamente 18 milhões de pessoas em todo mundo evoluem com
sepse [KUMAR, 2011], sendo esta a principal razão de internação em UTI [ANGUS
et al., 2001a, ANGUS, 2001b; VINCENT et al., 2006]. No Brasil, aproximadamente
25% dos pacientes hospitalizados em UTIs preenchem os critérios diagnósticos de
sepse grave ou choque séptico, apresentando taxas de mortalidade
progressivamente maiores devido a sepse (34,7%), sepse grave (47,3%) e choque
séptico (52,2%) [SILVA et al., 2004; SALES JÚNIOR et al., 2006].
Estudos recentes têm demonstrado um aumento considerável do número de
hospitalizações devido à sepse nos últimos anos (MARTIN et al., 2003; HARRISON
et al., 2006; KUMAR et al.; 2011; LAGU et al., 2012]. De acordo com dados do
3
Centers for Disease Control and Prevention (CDC), o número de hospitalizações
devido à sepse aumentou de 621.000, em 2000, para 1.141.000, em 2008,
acompanhado de um aumento de aproximadamente 70% da taxa de hospitalizações
(22,1 para 37,7 por 10.000) em 2008 [HALL et al., 2011]. Diversos fatores estão
relacionados a este fato, tais como o envelhecimento da população apresentando
doenças crônicas (dentre elas o câncer), uma maior utilização de procedimentos
invasivos, uso de imunossupressores e quimioterapia, realização de transplantes
assim como o número crescente de resistência antimicrobiana [INTERNATIONAL
SEPSIS FORUM, 2002]. Além disso, deve-se lembrar que, no ano de 2004, foram
publicadas as diretrizes da Campanha de Sobrevivência à Sepse (Surviving Sepsis
Campaign (SSC) Guidelines), [DELLINGER et al., 2004], o que provavelmente
contribuiu para um aumento das notificações neste período. No Brasil, de acordo
com o relatório nacional da campanha Sobrevivendo à Sepse, aproximadamente
11.000 pacientes foram internados com diagnóstico de sepse em 66 UTIs, no
período de 2005 a 2012. [INSTITUTO LATINO AMERICANO DE SEPSE, 2013].
Os pacientes internados com sepse geralmente apresentam-se mais graves
quando comparados a pacientes internados por outras condições clínicas [HALL et
al., 2011] e, consequentemente, necessitam da utilização de diversos recursos
durante a permanência no hospital, apresentando tempo de permanência hospitalar
prolongado e contribuindo para um impacto econômico considerável aos sistemas de
saúde [ANGUS et al., 2001a]. Em 2008, foram gastos aproximadamente US$15
bilhões em hospitalizações devido à sepse, sendo que, no período entre 1997 e
2008, o custo de hospitalizações ajustadas pela inflação para o tratamento de
pacientes sépticos aumentou em 11,9% [HEALTHCARE COST AND UTILIZATION
PROJECT, 2008]. No Brasil, em 2003, um estudo multicêntrico realizado em 21 UTIs
mostrou que o custo total do tratamento da sepse durante a permanência na UTI foi
de aproximadamente US$ 9,7 mil por paciente enquanto que a diária da UTI custou
US$ 934 por paciente, sendo esta última significativamente maior nos pacientes não-
sobreviventes comparado aos sobreviventes [SOGAYAR et al., 2008].
Devido ao fato da sepse ser uma condição clínica cada vez mais frequente e
grave, com morbidade e mortalidade elevadas, e associada a custos também
elevados, um grupo de especialistas em diagnóstico e manejo de infecção e sepse
publicaram as primeiras diretrizes internacionais para serem utilizadas à beira do
leito, com o intuito de melhorar o desfecho da sepse grave e do choque séptico.
[DELLINGER et al., 2004]. Estas diretrizes representaram a fase II da SSC e foram,
4
posteriormente, atualizadas em 2008 (DELLINGER et al., 2008a; DELLINGER et al.,
2008b]. A SSC tem como objetivo aumentar a conscientização, o entendimento e o
conhecimento sobre a sepse assim como alterar percepções e comportamentos
diante de pacientes sépticos. Além disso, esta campanha também objetivou
influenciar políticas de saúde pública assim como definir padrões para o cuidado de
pacientes com sepse grave, com a meta de reduzir a mortalidade associada à sepse
em 25% em 5 anos. Estudos recentes têm demonstrado uma melhora da sobrevida
de pacientes com sepse nas últimas décadas. Entretanto, a mortalidade ainda
permanece inaceitavelmente elevada, podendo chegar até 50% nas formas graves
(sepse grave e choque séptico) [MARTIN et al., 2003; ANNANE et al., 2003; BRUN-
BUISSON et al., 2004; HARRISON et al., 2006; VINCENT et al., 2006; LAGU et al.,
2012]. De acordo com o PROGRESS, estudo multicêntrico realizado em 37 países
com o objetivo de avaliar intervenções e desfechos de pacientes com sepse grave, o
Brasil foi o país que apresentou as maiores taxas de mortalidade na UTI e hospitalar
(56,1% e 67,4%, respectivamente)[BEALE et al., 2009].
1.2 – Câncer e Sepse
A sepse é a principal causa de internação em UTI de pacientes com câncer,
excluindo aqueles pacientes internados para cuidados pós-operatórios [TACCONE
et al., 2009; SOARES et al., 2010a]. Estudos multicêntricos recentes têm
demonstrado que até 20% dos pacientes internados na UTI com sepse tem câncer
[ANGUS et al., 2001a; ANNANE et al., 2003; TACCONE et al., 2009; VINCENT et
al., 2009a]. A incidência de sepse em pacientes com câncer é aproximadamente dez
vezes maior do que em pacientes sem câncer [DANAI et al., 2006]. O risco de
desenvolver sepse e a mortalidade em caso de sepse são, também,
substancialmente maiores nos pacientes com câncer do que em outras
comorbidades graves, tais como a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA),
doenças pulmonares crônicas, doença coronariana, diabetes mellitus e hipertensão
arterial sistêmica [DANAI et al., 2006]. Além disso, pacientes com câncer são mais
propensos a evoluir para formas mais graves de infecção, internações prolongadas
na UTI e no hospital, e necessidade de utilização de muitos recursos na UTI,
gerando consequentemente, altos custos para o sistema de saúde [WILLIAMS et al.,
2004; TACCONE et al., 2009].
5
A sepse tem apresentação e curso clínico complexos, heterogêneos e
variáveis. Neste contexto, novos instrumentos têm sido investigados e propostos
com o objetivo de melhorar a caracterização e a estratificação de risco de pacientes
com sepse. Em 2001, os participantes da International Sepsis Definitions
Conference, concordaram que o conceito até então vigente de síndrome de resposta
inflamatória sistêmica (SRIS) não era útil e, portanto, não deveria mais ser utilizado
per se [LEVY et al., 2003a; LEVY et al., 2003b]. Estes critérios de SRIS foram
incorporados a uma lista mais longa de sinais e sintomas de sepse, incluindo sinais
biológicos de inflamação, alteração da perfusão tecidual, disfunção orgânica e
parâmetros hemodinâmicos [LEVY et al., 2003a; LEVY et al., 2003b; RABELLO et
al., 2009; LISBOA et al., 2012]. Assim, na revisão das definições de sepse de 2003,
o conceito do sistema PIRO foi proposto com o objetivo de melhorar a
caracterização de pacientes com sepse em termos de Predisposição, Insulto
(Infecção), Resposta e disfunção Orgânica [LEVY et al., 2003a; LEVY et al., 2003b].
Cada domínio (P,I,R,O) pode apresentar graus variáveis de acometimento. Por
exemplo, a infecção pode ser classificada como localizada, extensa ou generalizada;
a disfunção orgânica pode apresentar intensidade leve, moderada ou grave. De
modo similar ao sistema de classificação TNM dos tumores malignos, tem se
sugerido que pacientes com sepse possam ser estagiados através de pontuações
obtidas em cada domínio do sistema PIRO (por ex.P3I2R2O1). Com isso, acredita-se
que, futuramente, esta ferramenta poderá ser útil para inclusão de pacientes em
estudos clínicos através do reconhecimento de pacientes com determinada resposta
a intervenções terapêuticas específicas [VINCENT et al., 2009b].
Nesta dissertação, a sistematização proposta pelo sistema PIRO será
utilizada para abordar particularidades dos pacientes com câncer e sepse (Figura 1).
6
Figura 1 – Fatores relacionados à sepse em pacientes críticos com câncer com
base no sistema PIRO
PS: Performance Status; QT: Quimioterapia; RT: Radioterapia;
TMO: Transplante de Medula Óssea
7
1.2.1 – Fatores Predisponentes (Predisposição)
Os pacientes com câncer são susceptíveis a desenvolver sepse em função de
diversos fatores. Muitas neoplasias, principalmente os tumores sólidos, são mais
frequentes em idosos. Além disso, pacientes com câncer geralmente apresentam
comorbidades (que por sua vez, são também mais frequentes em idosos) que
podem contribuir para um aumento da susceptibilidade a adquirir complicações
infecciosas devido a agravamentos da doença não neoplásica [SOARES et al.,
2005]. Entretanto, o impacto de uma maior idade é apenas modesto no desfecho
dos pacientes quando ajustado para outras covariáveis relevantes e, portanto, não
deve ser considerada isoladamente no planejamento dos cuidados intensivos para
estes pacientes [SOARES et al., 2006a].
Estudos têm demonstrado que o comprometimento da capacidade funcional,
avaliada através do performance status (PS) em pacientes com câncer que
necessitam de cuidados intensivos está associado a um pior prognóstico [SOARES
et al., 2005; SOARES et al., 2006a, SOARES et al., 2008, SOARES et al., 2010;
NÃMENDYS-SILVA et al., 2011]. Além disso, o prognóstico é melhor em pacientes
com o diagnóstico recente de câncer em que há opções terapêuticas, do que em
pacientes com doença persistente apesar do tratamento. Alguns estudos [BENOIT et
al., 2005a; DARMON et al., 2005; VANDIJCK et al., 2008] têm demonstrado que a
exposição recente à quimioterapia, previamente à internação e durante a
permanência na UTI, não está relacionada à mortalidade, ao contrário do que se
pensava. Tal fato pode ser justificado pela administração da quimioterapia de
maneira segura e eficaz, ocasionando resolução imediata das intercorrências graves
relacionadas ao tumor [BENOIT et al., 2006].
Pacientes com câncer apresentam diversos mecanismos de
imunossupressão, sejam eles relacionados à própria doença ou secundários às
diversas modalidades de tratamento, incluindo regimes de radioterapia e
quimioterapia, uso de corticoesteróides em doses elevadas e TMO, que podem ser
utilizados de forma isolada ou combinada [DANAI et al., 2006; THIRUMALA et al.,
2010; FOX et al., 2010]. Até 30% dos pacientes com câncer que necessitam de
cuidados intensivos apresentam neutropenia, seja decorrente do tratamento
quimioterápico ou da própria doença de base [KRESS et al., 1999; SOARES et al.,
2010, BENOIT et al., 2003]. O risco de infecção é inversamente proporcional à
contagem de neutrófilos, sendo significativamente maior nos pacientes com
8
neutropenia grave (<100 leucócitos/mm3) [BODEY et al., 1966] e prolongada
(duração >3 semanas) [RUBIN et al., 1988]. A mucosite é outra complicação da
quimioterapia e da radioterapia com risco de causar complicações infecciosas
graves. Nos casos mais graves, principalmente quando há perda da integridade da
mucosa do trato gastrintestinal (TGI), a mucosite pode propiciar a translocação de
bactérias para a corrente sanguínea e, consequentemente, produzir um quadro
grave de sepse. Alterações anatômicas macroscópicas, com obstrução, compressão
e deformidades de órgãos envolvidos direta ou indiretamente pela neoplasia,
também podem ocasionar ou agravar quadros de infecções, a despeito do
tratamento adequado com antibióticos. Como exemplos, podemos citar pacientes
com diagnóstico de tumores de cabeça e pescoço ou de pulmão que apresentam
obstrução brônquica e possuem alto risco de apresentar pneumonias de repetição,
ou pacientes com tumores periampulares que apresentam quadros gravíssimos de
colangite secundários à obstrução da via biliar pelo tumor.
Finalmente, pacientes com câncer frequentemente são submetidos a cirurgias
com grandes ressecções ou a procedimentos invasivos para a colocação de
dispositivos, tais como cateteres venosos profundos de longa permanência para
administração da quimioterapia, que representam fatores de risco adicionais para
complicações infecciosas.
1.2.2 – Principais Características Relacionadas à Infecção (Infecção)
As principais infecções encontradas em pacientes com câncer e sepse são as
respiratórias, abdominais e do trato urinário [PÈNE et al., 2008; LEGRAND et al.,
2012; ZUBER et al., 2012]. Geralmente, o foco de infecção está relacionado ao
órgão ou sistema envolvido primariamente pelo tumor. Pacientes com tumores
sólidos que são submetidos a tratamento cirúrgico frequentemente evoluem com
complicação infecciosa local. Por outro lado, pacientes com neoplasias
hematológicas possuem um risco elevado de apresentar infecção da corrente
sanguínea [SALLUH et al., 2012]. Diversos estudos em pacientes com câncer e
sepse demonstram que a grande maioria (70% a 90%) das infecções, nas quais há
identificação dos patógenos, são causadas por bactérias [LARCHÉ et al., 2003;
PÈNE et al., 2008; TACCONE et al., 2009; LEGRAND et al., 2012; ZUBER et al.,
2012]. Dependendo da população estudada e das instituições envolvidas, pode
haver predomínio de bactérias Gram-negativas, como enterobactérias, Acinetobacter
9
spp. e Pseudomonas aeruginosa [LARCHÉ et al., 2003; BENOIT et al., 2006;
LEGRAND et al., 2012] ou de bactérias Gram-positivas, especialmente cocos
[DANAI et al., 2006].
É importante destacar que pacientes com câncer possuem maior
susceptibilidade de adquirirem infecções oportunistas, com destaque para aqueles
pacientes que evoluem com neutropenia. Pacientes neutropênicos ou que
apresentem disfunção da fagocitose, como pacientes com leucemia linfocítica
aguda, síndrome mielodisplásica e anemia aplástica, possuem um risco elevado de
adquirir infecções fúngicas (Candida spp e Aspergillus spp) e virais (herpes vírus)
disseminadas, além das infecções bacterianas em geral [THIRUMALA et al., 2010;
SALLUH et al., 2012]. Em contrapartida, pacientes que apresentam defeitos em
células B, incluindo leucemia linfocítica crônica, mieloma múltiplo, macroglobulinemia
de Waldenström, linfomas de baixo grau e receptores de TMO alogênico estão mais
susceptíveis a adquirir infecções por germes encapsulados, como Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo B e Neisseria meningitidis [FAHEY et al.,
1963; PARADISI et al., 2001; WADHAWA et al., 2006; THIRUMALA et al., 2010;
SALLUH et al., 2012]. Pacientes com neoplasias associadas com disfunção imune
das células T, como leucemia/linfoma de células T, tricoleucemia, doença de
Hodgkin, timoma e pacientes receptores de transplante de medula óssea tem risco
maior de desenvolverem infecções por patógenos intracelulares como vírus
(citomegalovírus), bactérias, fungos (Aspergillus spp) e micobactérias [SCHILLING et
al., 1990; MACKALL et al., 1994; ANAISSIE et al., 1998].
Outro ponto importante a ser destacado é que pacientes com câncer são
usuários frequentes do sistema de saúde e, portanto, possuem um alto risco de
apresentar infecções relacionadas aos cuidados de saúde. Um estudo recente em
pacientes com pneumonia relacionada aos cuidados de saúde demonstrou que este
grupo de pacientes apresenta gravidade das disfunções orgânicas e mortalidade
maiores, assim como maior tempo de internação hospitalar, quando comparado a
pacientes com pneumonia adquirida na comunidade (PAC) [VENDITTI et al., 2009].
Desta forma, estes pacientes “frequentadores do sistema de saúde” possuem um
risco semelhante de adquirir infecções por bactérias multirresistentes quando
comparado a pacientes hospitalizados e maior mortalidade quando comparada a
pacientes com infecções comunitárias [KOLLEF et al., 2005; MICEK et al., 2007;
VENDITTI et al., 2009]. Tais observações são, de fato, de extrema relevância para
auxiliar na definição da antibioticoterapia empírica a ser utilizada nesta população, já
10
que o uso incorreto da antibioticoterapia está relacionado ao aumento da
mortalidade hospitalar [VENDITTI et al., 2009]. Entretanto, tal fato ainda merece ser
avaliado de modo sistemático na população de pacientes gravemente enfermos com
câncer.
1.2.3 – Resposta
A sepse em pacientes com neoplasias não é reconhecida precocemente com
frequência e, consequentemente, o seu diagnóstico é realizado numa fase tardia já
na presença de disfunções orgânicas. Entretanto, mesmo diante dos sinais da SRIS,
o diagnóstico diferencial entre sepse e uma condição não-infecciosa é muitas vezes
difícil. Diversos diagnósticos e condições clínicas podem simular o quadro clínico de
sepse e, como um complicador adicional na avaliação destes pacientes, estão
presentes concomitantemente com a sepse [LEGRAND et al., 2012]. A síndrome de
lise tumoral aguda é uma complicação grave, que pode ocorrer em pacientes com
neoplasias rapidamente proliferativas (principalmente neoplasias hematológicas de
alto grau como linfomas de Burkitt e leucemias agudas), podendo ocorrer
espontaneamente ou após o início do tratamento oncológico. Ela é caracterizada por
lise tumoral maciça e liberação do conteúdo intracelular na corrente sanguínea,
levando a distúrbios metabólicos diversos, lesão renal aguda, insuficiência
respiratória aguda, instabilidade hemodinâmica e disfunção de múltiplos órgãos
[SOARES et al., 2009]. Um estudo avaliou o efeito prognóstico da insuficiência renal
em pacientes com neoplasia hematológica apresentando lise tumoral à internação
na UTI e mostrou que pacientes apresentando insuficiência renal apresentaram uma
mortalidade hospitalar e em seis meses maior quando comparada aos pacientes
sem insuficiência renal [DARMON et al., 2010].
Outra síndrome a ser diferenciada da sepse, em pacientes com câncer,
porém menos comum que a lise tumoral, é a síndrome hemofagocítica. Esta
condição clínica está associada a diversos diagnósticos, tais como infecções,
neoplasias e doenças reumáticas, caracterizada pela infiltração da medula óssea e
do sistema reticuloendotelial por macrófagos ativados e histiócitos, levando a
fagocitose descontrolada de plaquetas, eritrócitos, linfócitos e células precursoras
[NOGUEIRA et al., 2009; BUYSE et al., 2010; BESSET et al., 2012]. Trata-se de
uma condição inflamatória grave e agressiva, caracterizada por febre alta,
hepatoesplenomegalia, linfadenopatia e citopenia, que pode evoluir com disfunções
11
orgânicas e simular o quadro clínico de sepse (BUYSE et al., 2010; BESSET et al.,
2012].
Agentes quimioterápicos e imunoterápicos de diferentes classes apresentam
vários efeitos adversos ligados a sua toxicidade, podendo mimetizar ou mascarar o
diagnóstico de sepse [VAHID et al., 2008]. A toxicidade pulmonar induzida por
agentes antineoplásicos causa manifestações clínicas gerais como tosse, febre,
dispnéia, leucocitose, elevação da proteína-C reativa (PCR), podendo evoluir
rapidamente para formas graves, resultando no quadro de insuficiência respiratória
(IResp) consequente à síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). A
diferenciação com quadro de sepse se torna muito difícil, mesmo quando utilizados
métodos de imagem para auxiliar na identificação da etiologia da IResp. Sendo
assim, a toxicidade pulmonar induzida por antineoplásicos deve ser considerada
como um importante diagnóstico diferencial em pacientes com câncer uma vez que
esta possui formas variáveis de apresentação radiológica, semelhantes às infecções
pulmonares.
Por outro lado, pacientes com câncer e sepse podem evoluir frequentemente
com sinais e sintomas atenuados de infecção por conta da resposta inflamatória
comprometida pela imunossupressão. Sinais flogísticos podem ser mínimos ou
ausentes. Pacientes com neutropenia e febre, nos quais a tomografia
computadorizada do tórax apresenta alterações sugestivas de acometimento
infeccioso, apresentam radiografia de tórax inicialmente normal em até 50% dos
casos [BUCHHEIDT et al., 2003]. Neste contexto, o uso de biomarcadores, (em
especial a PCR) têm sido investigados como método auxiliar no diagnóstico e
acompanhamento de resposta à terapêutica de sepse em pacientes com câncer
[VINCENT et al., 2011]. Entretanto, os estudos ainda são limitados e com tamanhos
amostrais pequenos. Póvoa et al. avaliou a influência da neutropenia nos níveis de
PCR em pacientes críticos com câncer e sepse [PÓVOA et al., 2011]. Este estudo
demonstrou que os pacientes neutropênicos apresentaram concentrações séricas de
PCR à internação na UTI significantemente maiores quando comparados a
pacientes não neutropênicos. Tal fato sugere que a PCR parece aumentar
significativamente em pacientes com câncer e sepse a despeito de uma
imunossupressão importante. Também foi demonstrado que a evolução dos níveis
de PCR durante a primeira semana de antibioticoterapia não foi influenciada pela
presença ou ausência de neutropenia, sugerindo que este biomarcador pode ser
utilizado para avaliar resposta ao tratamento em pacientes imunossuprimidos. Outro
12
estudo com 52 pacientes neutropênicos febris avaliou as concentrações de
procalcitonina (PCT) e PCR como marcadores de gravidade da resposta inflamatória
sistêmica [MASSARO et al., 2007]. Neste estudo, pacientes com infecção grave
apresentaram concentrações de PCT maiores enquanto que as concentrações de
PCR não apresentaram correlação com a gravidade da infecção.
1.2.4 – Disfunções Orgânicas
Pacientes com câncer frequentemente evoluem com algum grau de disfunção
orgânica, podendo estar relacionada à própria doença neoplásica ou ao seu
tratamento, assim como relacionada à presença de sepse. As disfunções orgânicas
possuem um impacto importante na mortalidade em pacientes com câncer,
especialmente em pacientes apresentando sepse. As principais disfunções
orgânicas estudadas em pacientes com câncer são a disfunção renal e a
respiratória.
Disfunção Renal
A disfunção renal aguda é uma complicação frequente em pacientes com
câncer e está associada a um prognóstico desfavorável [MUNKER et al., 1998;
KAPOOR et al., 2001; HAHN et al., 2003; LAMEIRE et al., 2005], especialmente
quando associada a outras disfunções orgânicas. Além disso, a presença de
disfunção renal pode limitar a instituição de terapias antineoplásicas potencialmente
curativas (especialmente quimioterapias), uma vez que diversas destas terapias
podem induzir graus variáveis de disfunção renal, podendo contribuir para a
progressão da doença.
Diversos mecanismos estão envolvidos na etiologia da disfunção renal em
pacientes com câncer, tais como a doença neoplásica atuando diretamente (invasão
renal pelo tumor; obstrução do trato urinário pelo tumor) ou indiretamente
(hipercalcemia, síndrome hemolítica urêmica, púrpura trombocitopênica trombótica)
assim como tratamentos antineoplásicos (síndrome de lise tumoral, procedimentos
cirúrgicos de grande porte, nefropatia induzida por drogas – Cisplatina, Metotrexate)
[KAPOOR et al., 2001; LAMEIRE et al., 2005]. Entretanto, a sepse é a principal
causa de disfunção renal aguda em pacientes com câncer [BERGHMANS et al.,
13
2004; BENOIT et al., 2005a; DARMON et al., 2006; SOARES et al., 2006b;
DARMON et al., 2007].
Além disso, pacientes críticos com câncer possuem um alto risco de
apresentar disfunção renal com necessidade de suporte dialítico (9% a 32%) durante
a permanência na UTI [LANORE et al.,1991; AZOULAY et al., 1999; AZOULAY et
al., 2000; BENOIT et al., 2005; DARMON et al., 2005; SOARES et al., 2006b],
embora, por muitos anos, a realização de hemodiálise em pacientes críticos com
câncer tenha sido contraindicada devido ao prognóstico ruim destes pacientes.
Estudos recentes avaliando pacientes com câncer e sepse mostraram que o
prognóstico destes pacientes melhorou nos últimos anos, entretanto, a presença de
disfunção renal ainda está relacionado a prognóstico ruim neste grupo de pacientes
[PÈNE et al., 2008; ZUBER et al., 2012]. Um estudo comparou pacientes críticos
com e sem neoplasia hematológica, apresentando insuficiência renal com
necessidade de suporte dialítico e mostrou que os pacientes hematológicos
apresentaram pior prognóstico quando comparado aos pacientes críticos sem
neoplasia [BENOIT et al., 2005b]. Em contrapartida, outro estudo com o mesmo
objetivo, mostrou que pacientes com e sem câncer apresentaram mortalidade
hospitalar e em seis meses similares. Neste último, sepse e choque séptico foram as
principais razões de internação na UTI [DARMON et al., 2007].
Disfunção Respiratória
A IResp é uma causa comum de internação na UTI em pacientes oncológicos
e também está relacionada a mau prognóstico, especialmente naqueles que
necessitam da ventilação mecânica (VM) devido à SDRA. A incidência de IResp
neste grupo de pacientes varia de 10-50% [AZOULAY et al., 2004; CHAOUI et al..,
2004], apresentando uma mortalidade de 50%, podendo aumentar para 75%
naqueles que necessitam de VM [GROEGER et al., 1999; HILBERT et al., 2001;
AZOULAY et al., 2004; CHAOUI et al., 2004; SOARES et al., 2005]. Entretanto,
pacientes submetidos ao TMO que necessitam de internação na UTI e uso de VM
constituem um subgrupo diferenciado, apresentando uma maior mortalidade, que
varia de 50-90% [GROEGER et al., 1999; AZOULAY et al., 2001; SOARES et al.,
2005; PÈNE et al.., 2006].
As infecções pulmonares são as principais causas de IResp no paciente com
câncer, com destaque para sepse. Entretanto, diversas outras razões podem levar
14
pacientes críticos com câncer a apresentar IResp, tais como edema cardiogênico,
edema não cardiogênico (por ex. SDRA) e tratamentos antineoplásicos
(quimioterapia, radioterapia) induzindo SDRA. Estes pacientes, portanto, possuem
risco elevado de apresentar IResp com necessidade de suporte ventilatório devido à
presença de complicações clínicas relacionadas diretamente (obstrução de via
aérea, progressão do tumor) ou indiretamente (hemorragia alveolar difusa,
tromboembolismo pulmonar) ao câncer.
Diversos estudos têm demonstrado que o uso de VM está associado a mau
prognóstico em pacientes críticos com câncer [STAUDINGER et al., 2000;
TACCONE et al., 2009; SOARES et al., 2010a; SOARES et al., 2010b; LEGRAND
et al., 2012]. Por outro lado, estudos avaliando o uso crescente de ventilação não-
invasiva (VNI) têm mostrado uma melhora no manejo de pacientes oncológicos
apresentando IResp e que necessitam do suporte ventilatório através da redução da
taxa de intubação em até 50% dos casos [AZOULAY et al., 2001; HILBERT et al.,
2001; RABBAT et al., 2005; ADDA et al., 2008]. Entretanto, pacientes com câncer e
sepse frequentemente apresentam, concomitantemente, outras condições que
constituem indicadores relevantes de falência da VNI, como a SDRA, necessidade
de amina vasopressoras em doses elevadas e necessidade de hemodiálise
[AZOULAY et al., 2004; ADDA et al., 2008]. Neste sentido, a indicação de VNI em
pacientes com sepse deve ser realizada com cautela, em pacientes selecionados,
uma vez que a falência da VNI está relacionada a prognóstico ruim [ADDA et al.,
2008].
1.3 – Prognóstico de Pacientes com Câncer e Sepse
A evolução clínica e o prognóstico dos pacientes críticos com câncer
mudaram bastante nas últimas décadas. Durante os anos 80 e 90, a mortalidade
para estes pacientes era bastante elevada fazendo com que médicos intensivistas
fossem relutantes quanto à internação na UTI [CARLON, 1988]. Entretanto, estudos
mais recentes vêm descrevendo uma melhora na sobrevida deste grupo de
pacientes (Tabela 1), a qual pode ser atribuída a (1) uma melhor seleção (triagem)
dos pacientes que terão benefício da terapia intensiva, (2) melhor manejo das
emergências oncológicas assim como do tratamento específico para a doença
neoplásica e (3) aprimoramento das intervenções relacionadas ao cuidado intensivo,
como o manejo da sepse/choque séptico, da SDRA e das disfunções orgânicas
15
[KRESS et al., 1999; BENOIT et al., 2003; LARCHÉ et al., 2003; PÈNE et al., 2008;
AZOULAY et al., 2008; SOARES et al., 2010; AZOULAY et al., 2011; LEGRAND et
al., 2012; ZUBER et al., 2012]. Aumentos na sobrevida foram também observados
em subgrupos de pacientes tradicionalmente considerados como de pior prognóstico
a priori, tais como os que necessitam de suporte ventilatório [SOARES et al., 2005;
ADDA et al., 2008; AZOULAY et al., 2001] e de suporte renal [SOARES et al.,
2006b; DARMON et al., 2007], neutropênicos [LEGRAND et al., 2012], submetidos
TMO autólogo [KHASSAWNEH et al., 2002] ou que receberam quimio ou
radioterapia [DARMON et al., 2005; BENOIT et al., 2006; VANDIJCK et al., 2008].
Observações semelhantes foram feitas nos pacientes com câncer e sepse. Pène et
al. descreveram uma redução relativa da mortalidade hospitalar de 20% entre
pacientes internados em uma UTI entre 2002 e 2005 e aqueles internados entre
1998 e 2001 [PÈNE et al., 2008]. Subsequentemente, em um estudo multicêntrico
francês, Zuber et al. observaram uma redução de 25% na mortalidade de pacientes
com choque séptico entre 1997 e 2008 [ZUBER et al., 2012]. Entretanto, a despeito
da melhora na sobrevida, pacientes com câncer que evoluem com sepse
permanecem apresentando morbidade e mortalidade elevadas quando comparadas
a pacientes gerais, podendo apresentar uma letalidade maior que 30% em relação a
pacientes sem câncer [ANGUS et al., 2001a]. Estudos recentes têm demonstrado
que os fatores relacionados à neoplasia de base não são os principais
determinantes do prognóstico a curto prazo. Atualmente, sabemos que o prognóstico
destes pacientes está mais relacionado à gravidade da doença aguda e das
disfunções orgânicas [SOARES et al., 2010a; SOARES et al., 2010b; AZOULAY et
al., 2011; ZUBER et al., 2012]. Outro fator prognóstico bastante discutido é a
neutropenia. Embora pacientes críticos com câncer e neutropênicos apresentem
uma mortalidade elevada, estudos recentes não têm mostrado associação
independente entre neutropenia e mortalidade [DARMON et al., 2002; SOARES et
al., 2010a; SOUZA-DANTAS et al., 2011]. Entretanto, pacientes que evoluem com
neutropenia de forma prolongada usualmente apresentam defeitos imunes de longa
data secundários ao tratamento da doença de base, complicando com frequência
com infecções fúngicas invasivas, o que está relacionado à mortalidade elevada
[DARMON et al., 2002]. Em um recente estudo, a ausência de identificação do foco
ou agente infeccioso foi associada com o pior prognóstico [ZUBER et al., 2012]. Em
contrapartida, um estudo prospectivo com pacientes críticos com neoplasia
hematológica comparou a mortalidade hospitalar e em seis meses entre três grupos
16
de pacientes: pacientes com infecção bacteriana documentada, pacientes com
suspeita clínica de infecção e pacientes apresentando complicações não
infecciosas. O grupo de pacientes com complicações não infecciosas apresentou
mortalidade hospitalar e em seis meses maiores quando comparada aos grupos de
pacientes com infecção comprovada ou suspeita. Este achado inesperado foi
atribuído à intensidade da gravidade e à irreversibilidade das complicações não
infecciosas comparada às complicações bacterianas [BENOIT et al., 2005b].
17
Tabela 1 – Estudos de pacientes com câncer e sepse e seus dados sobre fatores prognósticos e mortalidade
Autor do estudo Desenho do estudo Pacientes Mortalidade Fatores prognósticos Larché et al. (2003)
Estudo unicêntrico retrospectivo de coorte
n = 88 Pacientes com choque séptico
Em 30d: 65,5%
Administração do antibiótico >2h do diagnóstico de sepse e variação da gravidade das disfunções orgânicas pelo escore LOD foram associados com maior mortalidade. O prognóstico foi melhor nos pacientes com internação entre 1998-2000 comparado com 1995-1998 e com antibioticoterapia inicial adequada.
Williams et al. (2004)
Estudo multicêntrico retrospectivo de coorte.
n = 29.795 Pacientes com sepse grave
Hospitalar: 37,8%
Não foram avaliados
Regazzoni et al. (2004)
Estudo unicêntrico de coorte prospectivo
n= 73 Pacientes com câncer e choque séptico
Mortalidade na UTI 53,4%
A necessidade de ventilação mecânica e disfunção hepática estiveram associadas a maior mortalidade.
Danai et al. (2006)
Estudo retrospectivo a partir de um registro multicêntrico nos Estados Unidos
n =1.784.445 Pacientes com sepse
Não foi avaliada
Não foram avaliados
18
Tabela 1 – Estudos de pacientes com câncer e sepse e seus dados sobre fatores prognósticos e mortalidade (cont.)
Autor do estudo Desenho do estudo Pacientes Mortalidade Fatores prognósticos
Pène et al. (2008)
Estudo unicêntrico retrospectivo de coorte
n = 238 Pacientes com choque séptico.
Em 28d: 61.1% Na UTI: 64.3% Hospitalar: 69,3% Em 6m: 75,2%
A necessidade de ventilação mecânica, lactato arterial > 2,5 mmol/L e choque séptico tardio na UTI foram associados com maior mortalidade. O prognóstico foi melhor nos pacientes com internação entre 2002 e 2005 comparado com 1998-2001).
Taccone et al. (2008)
Análise do estudo SOAP
n = 473 pacientes com sepse
Neoplasia hematológica: Na UTI: 42% Hospitalar: 58% Tumor sólido Na UTI: 20% Hospitalar: 27%
Neoplasia hematológica: - SAPS II - SDRA Tumor sólido: - SAPS II - Sepse - SDRA - Ventilação Mecânica
Ñamendys-Silva et al. (2010)
Estudo unicêntrico prospectivo de coorte
n = 82 Pacientes com choque séptico.
Na UTI: 41,5% Hospitalar: 58,5% Em 3m: 70,7%
A gravidade das disfunções orgânicas avaliada pelo escore SOFA e um PS ≥ 2 foram associados com maior mortalidade.
19
Tabela 1 – Estudos de pacientes com câncer e sepse e seus dados sobre fatores prognósticos e mortalidade (cont.)
Autor do estudo Desenho do estudo Pacientes Mortalidade Fatores prognósticos Zuber et al. (2012)
Estudo multicêntrico retrospectivo de coorte.
n = 3.437 Pacientes com choque séptico.
Na UTI: 59%
Internação não-cirúrgica, um maior escore SAPS II, infecção fúngica ou por patógeno não-identificado e a necessidade de ventilação mecânica e diálise foram associados com maior mortalidade. O prognóstico foi melhor nos pacientes internados em UTIs de maior volume de atendimento a estes pacientes.
Legrand et al. (2012)
Estudo unicêntrico retrospectivo de coorte
n = 428 Pacientes neutropênicos com sepse grave ou choque séptico.
Na UTI: 40,1% Hospitalar: 49,8% Em 6m: 59,5% Em 12m: 63,3%
Uma idade maior, a presença concomitante de diagnósticos agudos não-infecciosos, a necessidade de aminas e a presença de disfunções respiratória, neurológica e hepática foram associados com maior mortalidade. A internação entre 2003 e 2008 (comparado com 1998-2002),terapia antibiótica combinada e a remoção de cateteres vasculares em caso de suspeita de infecção de corrente sanguínea ou quando o foco de infecção não era evidente foram associados com melhor prognóstico.
LOD: Logistic Organ Dysfunction; PS: Performance Status; SAPS II: Simplified Acute Physiology Score; SDRA: Síndrome do Desconforto Respiratório
Agudo; SRIS :Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica; SOFA: Sequential Organ Failure Assessment; UTI: Unidade de Terapia Intensiva
20
1.4 – Justificativa do estudo
Na última década, houve um aumento considerável da sobrevida de pacientes
com câncer que necessitam de internação em UTI. Diversos fatores contribuíram
para tal fato, como o avanço considerável dos métodos diagnósticos e das
estratégias terapêuticas na área da oncologia, a melhoria do suporte intensivo e da
seleção dos pacientes que se beneficiam dos cuidados intensivos [GROEGER et al.,
1998]. Entretanto, muitos intensivistas ainda continuam relutantes quanto à
internação de pacientes críticos com câncer em UTI, justificado pelo prognóstico
frequentemente considerado ruim, a despeito da oferta de cuidados intensivos. Além
disso, a decisão de não internar pacientes com câncer é baseada em critérios
desiguais quando comparados aos adotados em pacientes com doenças não
neoplásicas que apresentam prognósticos semelhantes ou piores (LAWRENCE et
al., 1987; WACHTER et al., 1989).
Até o momento, poucos estudos foram realizados avaliando a evolução clínica
e fatores prognósticos em pacientes com câncer e sepse à internação na UTI. Estes
estudos possuem um pequeno número de pacientes e muitos deles não avaliaram
características relacionadas ao câncer (Tabela 1). Portanto, novos estudos são
necessários para avaliar a epidemiologia e o prognóstico de pacientes críticos com
câncer visto que as informações neste tópico ainda são escassas.
21
2 – Objetivos
• Objetivo Primário: avaliar as características, a evolução clínica e o prognóstico
de pacientes com câncer e sepse admitidos na UTI.
• Objetivo Secundário: identificar preditores independentes de mortalidade
neste grupo de pacientes.
22
3 – Pacientes e Métodos
3.1 – Desenho do Estudo
O desenho de estudo utilizado foi uma análise secundária de uma coorte
prospectiva.
Este trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) do INCA,
sob o número 10/2003, tendo sido dispensada a necessidade de obtenção do termo
de consentimento livre e esclarecido.
3.2 – Local do Estudo
Este trabalho foi realizado na UTI do Hospital do Câncer I, Instituto Nacional
de Câncer (INCA), Rio de Janeiro, Brasil, no período de janeiro de 2003 a julho de
2007. O INCA é um hospital público de cuidados terciários, especializado no
tratamento de pacientes com câncer. No período em que ocorreu o estudo, a UTI era
composta por 10 leitos clínico-cirúrgicos, com atenção exclusiva para tratamento de
pacientes oncológicos.
3.3 – Critérios de Elegibilidade
Durante o período do estudo, todos os pacientes adultos (>18 anos) com
diagnóstico definitivo de câncer e apresentando sepse à internação na UTI foram
elegíveis para o estudo. Foram excluídos pacientes que apresentavam remissão
completa do câncer por mais de cinco anos, tempo de permanência na UTI < 24
horas, internação para monitoração pós-operatória de cirurgias eletivas e pacientes
gestantes.
A fim de obter uma população de pacientes com câncer mais homogênea,
pacientes submetidos ao TMO não foram incluídos no presente estudo. Estes
pacientes constituem um subgrupo de paciente diferenciado, apresentando
peculiaridades, sendo tratados na nossa instituição em uma unidade separada e
especializada no seu cuidado.
23
3.4 – Metodologia
Neste estudo, foi realizada uma análise secundária de uma coorte
prospectiva, onde foram incluídos 563 pacientes com diagnóstico de câncer
apresentando sepse no momento da internação na UTI, durante o período de
Janeiro de 2003 a Julho de 2007.
Informações demográficas, clínicas e laboratoriais relacionadas ao paciente e
a sua doença foram coletadas no momento da internação e durante a permanência
na UTI, incluindo: idade; sexo; o Escore Fisiológico Agudo Simplificado (Simplified
Acute Physiologic Score - SAPS) II [LE GALL et al., 1993); a Avaliação Sequencial
de Falência Orgânica (Sequential Organ Failure Assessment - SOFA) [VINCENT et
al.,1996]; origem do paciente antes da internação na UTI; diagnóstico principal à
internação na UTI; necessidade de vasopressor, ventilação mecânica e hemodiálise;
perda de peso maior do que 10% do peso usual nos últimos três meses;
comorbidades; PS [ZUBROD et al., 1960]; e as informações relacionadas ao câncer
e ao seu tratamento. O SAPS II é um escore que avalia a gravidade da doença
aguda à internação na UTI enquanto que o escore SOFA avalia especificamente a
gravidade das disfunções orgânicas apresentadas pelo paciente. Para ambos os
escores, quanto maior a pontuação maior a gravidade do paciente. A presença de
disfunção orgânica foi definida pela presença de pelo menos dois pontos ou mais em
qualquer domínio do escore SOFA. As comorbidades foram avaliadas através da
Avaliação de Comorbidades do Adulto (Adult Comorbidity Evaluation - ACE-27),
onde várias comorbidades e condições associadas são graduadas de acordo com a
gravidade da disfunção orgânica e do impacto prognóstico [PICCIRILLO, 2001]. O
status do câncer foi classificado em três categorias: em remissão/ controlado,
diagnosticado recentemente ou refratário/recorrente. Foram considerados pacientes
com câncer em remissão/controle aqueles pacientes que foram submetidos a
tratamento previamente, sem evidência de recorrência da doença, de acordo com o
hematologista/oncologista que acompanha o paciente. Pacientes com câncer de
diagnóstico recente foram definidos como aqueles que apresentaram diagnóstico de
câncer nos últimos três meses, com necessidade de tratamento antineoplásico.
Pacientes com câncer refratário ou recorrente foram definidos como aqueles que
apresentaram recaída da doença ou recorrência. Pacientes apresentando neoplasia
hematológica foram classificados em alto e baixo grau. Leucemia mielóide aguda,
leucemia linfoblástica aguda e linfoma não-Hodgkin de alto grau foram consideradas
24
como neoplasias hematológicas de alto grau enquanto que anemia aplástica e os
outros tipos de neoplasia hematológica foram classificados como neoplasias de
baixo grau. Infecção foi definida como a presença de patógeno em material estéril ou
pela suspeita clínica de infecção que justificasse a administração de antibiótico
[BENNOIT et al., 2003; VINCENT et al., 2009a].
O diagnóstico de sepse foi realizado de acordo com as definições da
conferência do consenso do American College of Chest Physicians (ACCP) e da
Society of Critical Care Medicine (SCCM) [BONE et al., 1992; LEVY et al., 2003a;
LEVY et al., 2003b]. Sepse grave foi definida como sepse complicada pela presença
de disfunção orgânica enquanto que choque séptico foi definido como sepse grave
associado à hipotensão sistólica (<90 mmHg ou pressão arterial média < 60 mmHg
ou redução da pressão sistólica > 40mmHg em relação a pressão de base). A
antibioticoterapia empírica foi iniciada em todos os pacientes sépticos após a
internação na UTI. A administração do antibiótico não foi postergada para realização
de coleta de culturas microbiológicas. Pelo menos duas hemoculturas periféricas, de
sítios diferentes, foram coletadas em cada paciente admitido. Amostras adicionais de
culturas microbiológicas foram coletadas de acordo com a suspeição do sítio
infeccioso primário. Neutropenia foi definida como uma contagem de neutrófilos
inferior a 500 células/mm3 [FREIFELD et al., 2011].
A mortalidade hospitalar foi o desfecho de interesse (desfecho primário),
entretanto, a mortalidade na UTI e em seis meses também foram avaliadas.
3.5 – Processamento dos Dados e Análise Estatística
A inserção dos dados foi realizada somente por um único investigador e a
consistência dos mesmos foi verificada através de uma reavaliação de uma amostra
aleatória com 10% do tamanho amostral. Os dados foram rastreados por quatro
investigadores separadamente, avaliando a falta de informações e a inserção de
dados implausíveis ou fora dos padrões estipulados.
Estatísticas descritivas foram usadas para descrever a população do estudo.
Variáveis contínuas foram apresentadas através da média ± desvio padrão ou
mediana (25-75% da variação interquartil). Regressões logísticas uni e multivariada
foram utilizadas para identificar fatores associados à mortalidade hospitalar
(HOSMER et al., 2000). A linearidade entre as variáveis contínuas e a variável
dependente foi analisada utilizando um modelo de dispersão localmente ponderada
25
(LOWESS - locally weighted scatterplot smoothing) [HOSMER et al., 2000]. Em caso
de não linearidade, a variável foi estratificada de acordo com pontos de inflecção e
significância clínica. Para variáveis categóricas apresentando múltiplos níveis, o
valor de referência escolhido foi aquele com menor probabilidade de depender da
variável. Recomenda-se usar um p-valor conservador [HOSMER et al., 2000].
Variáveis apresentando p-valor p <0,2 na análise univariada assim como as
variáveis consideradas clinicamente importantes de acordo com a literatura, foram
inseridas em uma análise por regressão logística multivariada. Os resultados foram
apresentados através de razão de chances (OR – odds ratios) e seus respectivos
intervalos de confiança 95% (IC). O modelo estatístico foi validado internamente
utilizando a técnica de bootstrap resampling. Esta técnica é eficiente e fornece
estimativas aproximadas não invesadas da acurácia preditiva do modelo. O
processo de modelagem foi inteiramente repetido para validar o modelo final (1000
replicações) e para ajustar a performance estimada e os coeficientes de regressão.
Interações possíveis e colinearidade foram testadas. A discriminação da amostra foi
acessada calculando a área sob a curva ROC (receiver operating characteristic)
(AROC). A AROC de 1,0 denota perfeição enquanto valores próximos a 0,5 indicam
nenhuma acurácia [HANLEY et al., 1982]. O teste de Hosmer-Lemeshow goodness-
of-fit foi utilizado para avaliar a concordância entre os resultados observados e
esperados em todos os estratos de probabilidades do desfecho de interesse
(calibração) [HOSMER et al., 2000]. Neste teste, um P-valor >0,05 indica um bom
ajuste para o modelo. Um p-valor bicaudal <0,05 foi considerado estatisticamente
significativo.
26
4 – Resultados
4.1 – Características da população do estudo
Durante o período do estudo, foram internados 1.332 pacientes na nossa UTI,
excluindo os pacientes submetidos à cirurgia eletiva e aqueles com tempo de
internação menor que 24 horas. Dentre estes pacientes, 563 pacientes (42%)
apresentavam sepse e preenchiam os critérios de elegibilidade, constituindo a
população do estudo. Em relação às características do câncer (Tabela 2), 436
pacientes (77%) apresentavam tumores sólidos enquanto que 127 pacientes (23%)
apresentavam neoplasias hematológicas. Setenta e um pacientes (13%)
apresentavam-se neutropênicos no momento da internação na UTI. Os principais
sítios primários dos tumores sólidos foram do trato gastrointestinal (35%), cabeça e
pescoço (13%), urogenital (6%), pulmão (6%), mama (5%) e outros (12%). As
principais neoplasias hematológicas encontradas foram linfomas não-Hodgkin (14%),
leucemias (6%), mieloma múltiplo (2%) e outros (1%). A maioria dos pacientes (54%)
apresentava câncer em atividade no momento da internação na UTI assim como um
PS comprometido (52%). Os tratamentos realizados contra o câncer previamente à
internação foram cirurgia com ressecção do tumor (42%), quimioterapia (40%) e
radioterapia (33%). Tais modalidades de tratamento foram utilizadas isoladamente
ou em combinação, de acordo com a indicação do oncologista/hematologista
responsável pelo paciente.
27
Tabela 2 – Principais características dos pacientes com câncer e sepse admitidos
na UTI
Variáveis Pacientes
(n = 563)
Demográficas Idade (anos) 59,2 ± 17,8 Sexo masculine 301 (54%) Escore de comorbidade (ACE-27) Nenhum-leve 424 (75%) Moderado-grave 139 (25%) Características relacionadas ao câncer Tipo do câncer Tumor sólido locorregional 348 (62%) Tumor sólido metastático 88 (16%) Neoplasia hematológica de baixo grau 39 (7%) Neoplasia hematológica de alto grau 88 (16%) Status do câncer Controlado / remissão 260 (46%) Ativo/diagnosticado recentemente 200 (36%) Ativo/recorrente/progressão 103 (18%) Performance status 0 – 1 269 (48%) 2 – 4 294 (52%) Neutropenia 71 (13%) Gravidade da doença aguda à internação na UTI Escore SAPS II (pontos) 51 ± 16,1 SAPS II – mortalidade predicta (%) 48,4 ± 26,8 SOFA no 1o dia de UTI (pontos) 8 (5-11) Disfunções orgânicas agudas (n) 2 (1-3) Ventilação mecânica 489 (87%) Hemodiálise 110 (20%) Amina vasopressora 372 (64%) Desfechos Tempo de permanência na UTI (dias) 9 (4-18) Tempo de permanência Hospitalar (dias) 23 (11-43) Decisões para cuidados paliativos na UTI 165 (29%) Mortalidade na UTI 289 (51%) Mortalidade hospitalar 364 (65%) Mortalidade em seis meses 407 (72%) Resultados expressos em média ± desvio padrão; mediana (25%-75% intervalo interquartil); n (%)
ACE: Adult Comorbidity Evaluation; SAPS II: Simplified Acute Physiology Score II; SOFA: Sequential
Organ Failure Assessment; UTI: Unidade de Terapia Intensiva
28
4.2 – Comparação entre pacientes com tumor sólido e tumor hematológico
Mais da metade dos pacientes com tumores hematológicos (53%)
apresentavam diagnóstico recente do câncer, enquanto que 53% dos pacientes com
tumores sólidos apresentavam doença controlada ou em remissão. Além disso,
pacientes hematológicos foram tratados mais frequentemente com quimioterapia
previamente (76%), assim como apresentaram mais neutropenia à internação na UTI
(38%). A gravidade da sepse, os sítios de infecção e o local de aquisição da sepse
foram semelhantes entre os dois grupos de pacientes. Outras comparações entre
pacientes com tumores sólidos e hematológicos estão apresentadas na Tabela 3.
29
Variáveis Tumores sólidos
(n=436; 77%)
Tumores hematológicos (n=127; 23%)
P-valor
Idade (anos) 61,6 ± 15,5 51,1 ± 18,5 <0,001
Sexo masculine 230 (53%) 71 (56%) 0,599
Tempo de permanência hospitalar
antes da admissão na UTI (dias)
4 (1 – 9) 4 (1 – 14) 0,358
Internação clínica 289 (66%) 119 (94%) <0,001
Status do câncer
Controlado / remissão 230 (53%) 30 (24%) <0,001
Ativo – diagnosticado
recentemente 133 (31%) 67 (53%)
Ativo - recidiva / progressão 73 (17%) 30 (24%)
Escore de comorbidade (ACE-27)
Ausente – leve 315 (72%) 79 (86%) 0,003
Moderado – grave 121 (28%) 18 (14%)
Tratamento prévio contra o câncer
Radioterapia 161 (37%) 26 (21%) 0,001
Quimioterapia 127 (29%) 96 (76%) <0.001
Neutropenia 23 (5%) 48 (38%) <0,001
Performance status
0 – 1 219 (50%) 50 (39%) 0,040
2 – 4 217 (50%) 77 (61%)
Escore SAPS II (pontos) 50,0 ± 15,8 59,2 ± 15,3 <0,001
SOFA no 1o dia de UTI (pontos) 7 (5 – 11) 9 (6 – 13) <0,001
Disfunções orgânicas agudas(n) 2 (1 – 3) 3 (2 – 4) <0,001
Tabela 3 – Comparação entre pacientes sépticos com tumores sólidos e
neoplasia hematológica
ACE: Adult Comorbidity Evaluation; SAPS II: Simplified Acute Physiology Score II; SOFA: Sequential Organ Failure Assessment; UTI: Unidade de Terapia Intensiva
30
4.3 – Características relacionadas à infecção
A maioria dos pacientes apresentou infecção comprovada
microbiologicamente (68%). Como esperado e descrito em estudos prévios, os
principais sítios de infecção foram pulmonar (44%), abdominal (31%) e urinário (8%).
Os demais sítios identificados foram pele/ tecidos moles (6%), infecção primária da
corrente sanguínea (4%) e infecção do sistema nervoso central (2%). Outros sítios e
os indeterminados corresponderam a 10% dos episódios de infecção. Apenas 24
pacientes (4%) apresentaram mais de um sítio de infecção simultaneamente.
Em relação aos patógenos identificados nos exames microbiológicos, os
principais encontrados foram as bactérias, sendo as Gram-negativas responsáveis
por mais da metade dos episódios de infecção (53%). As bactérias Gram-positivas
foram encontradas em 30% dos casos e os fungos em 8% dos episódios de
infecção. Tal fato pode ser justificado pelo número menor de pacientes com
neoplasias hematológicas assim como pela ausência de pacientes submetidos ao
TMO neste estudo. As infecções polimicrobianas estiveram presentes em 207
pacientes (38%) e as bactérias multirresistentes foram responsáveis 81 episódios
(14%) de infecção.
A maioria dos pacientes apresentou formas graves de infecção, sendo 143
pacientes (25%) com sepse grave e 372 pacientes (66%) com choque séptico.
Apenas 48 pacientes (9%) apresentaram sepse sem critério de gravidade. Estas
características estão descritas na Tabela 4.
31
Tabela 4 – Características relacionadas à infecção a
Variáveis Pacientes
(n = 563)
Infecção
Clinicamente comprovada 180 (32%)
Microbiologicamente comprovada 383 (68%)
Gravidade
Sepse 48 (9%)
Sepse Grave 143 (25%)
Choque séptico 372 (66%)
Aquisição
Adquirida na comunidade 227 (40%)
Adquirida no nosocômio 336 (60%)
Hemoculturas positivas 114 (20%)
Patógenos a
Bactérias Gram-positivas 168 (30%)
Enterococcus 92 (16%)
Staphylococcus aureus 61 (11%)
Streptococcus grupo D 16 (3%)
Pneumococcus 13 (2%)
Outras 12 (3%)
Bactérias Gram-negativas 297 (53%)
Escherichia coli 91 (16%)
Pseudomonas spp 74 (13%)
Klebsiella spp 72 (13%)
Enterobacter spp 46 (8%)
Proteus spp 34 (6%)
Morganella spp 18 (4%)
Stenotrophomonas maltophilia 14 (3%)
Outras 92 (16%)
Fungos 43 (8%)
Candida spp 35 (6%)
Outros fungos 8 (1%)
Outros agentes infecciosos 19 (3%)
Bactérias multirresistentes 81 (14%)
32
Tabela 4 – Características relacionadas à infecção a (cont.)
Sítios de infecção
Pneumonia 246 (44%)
Abdominal 172 (31%)
Trato urinário 42 (8%)
Pele / tecidos moles 35 (6%)
Infecção primária da corrente sanguínea 24 (4%)
Sistema nervoso central 11 (2%)
Outros / desconhecido 57 (10%)
Mais de um sítio de infecção 24 (4%) a 383 pacientes apresentaram infecção comprovada microbiologicamente; pacientes podem ter
apresentado mais de um patógeno; n(%)
4.4 – Características relacionadas à gravidade da sepse e desfechos
As principais características relacionadas à gravidade da sepse e dados de
desfechos estão descritos na Tabela 2. Em relação à gravidade da doença aguda,
no momento da internação na UTI, a média do escore SAPS II foi de 51±16,1 pontos
e do SOFA 8±3 pontos. Portanto, a maioria dos pacientes já apresentava alguma
disfunção orgânica no momento da internação, apresentando em média duas
disfunções orgânicas. A grande maioria dos pacientes já estava utilizando ventilação
mecânica (87%) e amina vasopressora (64%) enquanto que apenas 20% dos
pacientes foram submetidos a tratamento dialítico à internação na UTI. As medianas
dos tempos de permanência na UTI e no hospital foram 9 (4-18) e 23 (11-43) dias,
respectivamente e as taxas de mortalidade na UTI, hospitalar e em 6 meses foram
de 51%, 65% e 7%, respectivamente. Decisões para a implementação de cuidados
paliativos durante a permanência na UTI foram tomadas em 165 pacientes (29%).
As taxas de mortalidade na UTI, hospitalar e em seis meses foram de 51%,
65% e 72%, respectivamente, e elas foram maiores em pacientes com choque
séptico (62%, 74% e 80%) do que em paciente com sepse grave (36%, 55%, e 67%)
e aqueles com sepse (15%, 25% e 36%) (p<0,001 para todas as comparações)
(Figura 2).
33
Figura 2 – Taxas de mortalidade na UTI, hospitalar e em 6 meses de pacientes
com sepse, sepse grave e choque séptico
As taxas de mortalidade não ajustadas para os principais sítios de infecção
foram maiores em pacientes com pneumonia e infecção da corrente sanguínea do
que em pacientes com infecção do trato urinário e infecção abdominal. Decisões
para a implementação de cuidados paliativos foram tomadas em 165 pacientes
(29%) após uma mediana de sete dias (2-14 dias) na UTI. O escore SAPS II
aumentou conforme a gravidade da sepse (33,8 ± 10,5 pontos em pacientes com
sepse; 45,8 ± 15,1 pontos naqueles com sepse grave; e 56,8 ± 15,1 pontos naqueles
com choque séptico, p<0,001). A AROC do escore SAPS II foi de 0,72 (IC95%, 0,68-
0,77).
Os resultados da análise univariada de fatores preditivos de mortalidade
hospitalar em todos os pacientes estudados estão descritos na Tabela 5.
*P < 0,001
Mo
rta
lid
ad
e (
%)
34
Variáveis Sobreviventes
(n=199, 35%)
Não-Sobreviventes
(n=364, 65%) Odds-ratio (IC95%) P-valor
Predisposição
Idade (anos) 58,5 ± 16,8 59,6 ± 16,8 1,00 (0,99 – 1,01) 0,445
Sexo masculino 97 (32%) 204 (68%) 1,34 (0,95 – 1,89) 0,116
Permanência hospitalar antes da admissão
na UTI (dias) 5 (1-9) 4 (1-10) 0,96 (0,83 – 1,10) 0,290
Internação clínica 116 (28%) 292 (72%) 2,90 (1,98 – 4,25) <0,001
Tipo de Tumor
Tumor sólido locorregional 154 (44) 194 (56) 1,00
Tumor sólido metastático 18 (21) 70 (79) 3,09 (1,76 – 5,40) <0,001
Neoplasia hematológica de baixo-grau 9 (23) 30 (77) 2,65 (1,22 – 5,74) <0,001
Neoplasia hematológica de alto-grau 18 (21) 70 (79) 3,09 (1,76 – 5,40) <0,001
Status do câncer
Remissão / Controlado 121 (47) 139 (53) 1,00
Ativo – diagnóstico recente 55 (28) 145 (72) 2,30 (1,55 – 3,41) <0,001
Ativo – recidiva / progressão 23 (22) 80 (78) 3,03 (1,79 – 5,11) <0,001
Escore de comorbidade (ACE-27)
Ausente – leve 158 (37) 266 (63) 1,00
Moderado – grave 41 (29) 98 (71) 1,42 (0,94 – 2,15) 0,119
Tabela 5 – Análise univariada de preditores de mortalidade hospitalar em pacientes com câncer e sepse
35
Variáveis
Sobreviventes (n=199, 35%)
Não-sobreviventes (n=364, 65%)
Odds-ratio (IC95%) P-valor
Predisposição (cont.)
Performance status
0 – 1 135 (50) 134 (50) 1,00
2 – 4 64 (22) 230 (78) 3,62 (2,51 – 5,22) <0,001
Tratamento antineoplásico prévio (3 meses)
Quimioterapia 75 (34) 148 (66) 1,13 (0,79 – 1,62) 0,549
Radioterapia 65 (35) 122 (65) 1,04 (0,72 – 1,50) 0,911
Neutropenia 17 (24) 54 (76) 1.87 (1,05 – 3,31) 0,044
Infecção
Hemoculturas positivas 40 (35) 74 (65) 1,01 (0,66 – 1,56) 0,999
Infecção comprovada
Clinicamente comprovada 62 (34) 118 (66) 1,00 0,423
Microbiologicamente comprovada –
monomicrobiana 62 (33) 128 (67) 1,09 (0,70 – 1,67)
Microbiologicamente comprovada –
polimicrobiana 75 (39) 118 (61) 0,83 (0,54 – 1,26)
Aquisição
Adquirida na comunidade 66 (29) 161 (71) 1,00 0,014
Nosocomial 133 (40) 203 (60) 0,63 (0,47 – 0,90)
Tabela 5 – Análise univariada de preditores de mortalidade hospitalar em pacientes com câncer e sepse (cont.)
36
Variáveis
Sobreviventes (n=199, 35%)
Não-sobreviventes (n=364, 65%)
Odds-ratio (IC95%) P-valor
Infecção (cont.)
Patógeno
Bactérias Gram-positivas 54 (32) 114 (68) 1,22 (0,84 – 1,80) 0,347
Bactérias Gram-negativas 112 (38) 185 (62) 0,80 (0,57 – 1,14) 0,249
Fungos 14 (33) 29 (67) 1,14 (0,59 – 2,22) 0,817
S. maltophilia / B. cepacia 3 (17) 15 (83) 2,81 (0,80 – 9,82) 0,131
Bactérias multirresistentes 28 (35) 53 (65) 1,04 (0,64 – 1,71) 0,974
Sítio de infecção
Pneumonia 69 (28) 177 (72) 1,78 (1,25 – 2,55) 0,002
Abdominal 84 (49) 88 (51) 0,44 (0,30 – 0,63) <0,001
Trato urinário 20 (48) 22 (52) 0,58 (0,31 – 1,08) 0,118
Infecção primária da corrente sanguínea 6 (25) 18 (75) 1,67 (0,65 – 4,29) 0,387
Pele/tecidos moles 12 (34) 23 (66) 1,05 (0,51 – 2,16) 0,999
Resposta
Critérios de SRIS (n)
Até 2 125 (43) 167 (57) 1,00
3-4 74 (27) 197 (73) 1,99 (1,40-2,84) <0,001
Tabela 5 – Análise univariada de preditores de mortalidade hospitalar em pacientes com câncer e sepse (cont.)
37
Variáveis
Sobreviventes (n=199, 35%)
Não-sobreviventes (n=364, 65%)
Odds-ratio (IC95%) P-valor
Resposta (cont.)
Proteína C-reativa (mg/dL) 19,8 ± 10,2 20,1± 10,6 1,00 (0,99 – 1,02) 0,697
Glicose (mg/dL)
<60 8 (27) 22 (73) 1,67 (0,72 – 3,88) 0,335
60 – 150 113(38) 186 (62) 1,00
> 150 78(33) 156 (67) 1,22 (0,85 – 1,74)
Disfunção orgânica
SOFA no 1o dia de UTI (pontos) 6 (4 - 8) 9 (6 - 12) 1,60 (1,35 – 1,88) <0,001
Disfunções orgânicas agudas (n) 2 (1 - 2) 3 (2 - 4) 1,81 (1,55 – 2,11) <0,001
Disfunções orgânicas individuais
Cardiovascular 85 (26) 245 (74) 2,76 (1,93 – 3,94) <0,001
Respiratória 116 (30) 266 (70) 1,94 (1,35 – 2,80) <0,001
Renal 43 (22) 155 (78) 2,69 (1,81 – 4,00) <0,001
Hematológica 51 (27) 141 (73) 1,84 (1,25 – 2,69) 0,002
Neurológica 23 (22) 82 (78) 2,23 (1,35 – 3,67) 0,002
Hepática 27 (24) 85 (76) 1,94 (1,21 – 3,11) 0,008
ACE: Adult Comorbity Evaluation; IC: Intervalo de Confiança; SAPS II: Simplified Acute Physiology Score II; SOFA: Sequential Organ Dysfunction Score; SRIS: Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica; UTI: Unidade de Terapia Intensiva
Tabela 5 – Análise univariada de preditores de mortalidade hospitalar em pacientes com câncer e sepse (cont.)
38
As variáveis sexo, tipo de admissão, tipo de câncer, status do câncer, PS,
infecção nosocomial, infecção abdominal, infecção do trato urinário, presença de 3-4
critérios de SRIS e cinco disfunções orgânicas (cardiovascular, respiratória,
neurológica, hematológica e renal) foram introduzidas na análise multivariada. O
modelo final (Tabela 6) obteve boa calibração e discriminação.
Tabela 6 – Análise multivariada de preditores de mortalidade hospitalar em
pacientes com câncer e sepse (n=563)
Variáveis Coeficiente Odds-Ratio (IC95%) P-valor
Predisposição
Internação clínica 0,784 2,19 (1,40 - 3,42) 0,001
Status do câncer
Controlado / remissão 1,00
Ativo – diagnosticado recentemente 0,565 1,76 (1,12 - 2,75) 0,013
Ativo - recidiva / progressão 0,884 2,42 (1,35 - 4,35) 0,003
Performance status
0 – 1 1,00
2 – 4 1,272 3,57 (2,36 - 5,97) <0,001
Infecção
Infecção do trato urinário 1,00 Outro sítio de infecção ou indeterminado 1,189 3,28 (1,57 - 6,86) 0,002
Resposta
Critérios de SRIS (n)
Até 2 1,00
3 ou 4 0,589 1,80 (1,20 - 2,72) 0,014
Disfunção Orgânica
Cardiovascular 0,664 1,94 (1,27 - 2,94) 0,008
Respiratória 0,827 2,29 (1,24 - 4,23) 0,002
Renal 0,750 2,12 (1,34 - 3,35) 0,001
Constante -2,379 Área sob a curva ROC = 0,80 (IC 95% = 0,76 - 0,84); Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit (χ2=6,106; P=0,635).
IC: Intervalo de Confiança; SRIS: Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica.
39
Finalmente, pacientes foram estratificados de acordo com o número de
fatores de risco independentes (Tabela 6), sendo construídas curvas Kaplan-Meier
(Figura 3). A taxa de mortalidade em seis meses foi de 8% (1/12), 47% (39/83), 69%
(170/246) e 90% (197/219) em pacientes com 1, 2 a 3, 4 a 5, e 6 a 8 fatores de risco,
respectivamente.
Figura 3 – Curva de sobrevida de pacientes com câncer e sepse de acordo com o
número de fatores associados à mortalidade hospitalar pela análise multivariada
(teste log-rank 143,26; P<0,001)
40
5 – Discussão
Pacientes com câncer representam um subgrupo considerável entre
pacientes com sepse. Estudos recentes mostraram que até um a cada seis
pacientes com sepse grave ou choque séptico possuem neoplasia [WILLIAMS et al.,
2004; VINCENT et al., 2009a], e estes pacientes apresentam um risco de morte 30%
maior quando comparados a pacientes sem câncer [ANGUS et al., 2001a; ALBERTI
et al., 2002]. Além disso, pacientes críticos com câncer e sepse apresentam um
tempo maior de internação na UTI e no hospital em relação aos pacientes sem
câncer com sepse, utilizando mais recursos [WILLIAMS et al., 2004].
Este estudo é uma das maiores coortes de pacientes críticos com câncer e
sepse publicadas até hoje, com 91% dos pacientes apresentando sepse grave ou
choque séptico. Nós demonstramos que a sepse se mantém como uma complicação
frequente em pacientes com câncer e responsável por quase metade das
internações na UTI de pacientes, já excluindo pacientes de cirurgia eletiva. As taxas
de mortalidade hospitalar e em seis meses foram de 65% e 72%, respectivamente, o
que se encontra de acordo com a literatura atual [LARCHÉ et al., 2003; PÈNE et al.,
2008; VANDIJCK et al., 2008; TACCONE et al., 2009; HAMPSHIRE et al., 2009].
Além disso, embora as taxas de mortalidade tenham se apresentado elevadas neste
estudo, elas foram relacionadas com a elevada gravidade das disfunções orgânicas
apresentadas por nossos pacientes e são comparáveis àquelas relatadas em
estudos em pacientes gerais com sepse grave e choque séptico [ALBERTI et al.,
2002].
Durante muitos anos, houve uma resistência em relação à internação de
pacientes com câncer em UTI, justificado pela alta mortalidade deste grupo de
pacientes. Entretanto, estudos mais recentes vêm mostrando que pacientes críticos
com câncer apresentaram um ganho de sobrevida na última década [AZOULAY et
al., 1999; KRESS et al., 1999; STAUDINGER et al.,2000], encorajando a internação
deste grupo de pacientes em UTI. Novos estudos avaliando pacientes críticos com
câncer são necessários a fim de identificar fatores relacionados a desfechos
desfavoráveis.
Alguns estudos já foram realizados com o objetivo de avaliar a taxa de
mortalidade assim como fatores relacionados a pior desfecho em pacientes com
câncer e sepse (Tabela 1). Entretanto, estes estudos possuem resultados distintos
principalmente quando comparamos estudos de períodos diferentes, mostrando uma
41
melhora da sobrevida nos últimos estudos. Em um estudo, Pène et al. [PÈNE et al.,
2008] avaliaram mudanças temporais na UTI em relação ao manejo e desfecho de
pacientes críticos com câncer e choque séptico em dois períodos diferentes: 1998-
2001 e 2002-2005. Tanto a taxa de sobrevida em 28 dias quanto a taxa de sobrevida
em seis meses foram significantemente maiores nos pacientes admitidos durante o
segundo período. O autor justifica o aumento da sobrevida devido a uma melhoria
na seleção de pacientes e também no cuidado e manejo dos pacientes, incluindo a
introdução de novas estratégias terapêuticas para sepse [PÈNE et al., 2008]. Em
outro estudo, Larché et al. [LARCHÉ et al.., 2003] avaliaram retrospectivamente 88
pacientes com câncer admitidos na UTI com choque séptico durante um período de
seis anos (1995-2000). Eles demonstraram que a sobrevida melhorou ao longo do
tempo e que o atraso na administração de antibióticos maior que duas horas e a
falência orgânica persistente durante os primeiros dias na UTI estiveram associados
a uma maior mortalidade. Outro estudo que mostrou uma melhora da sobrevida na
última década foi realizado por Legrand et al. [LEGRAND et al., 2012]. Neste estudo
unicêntrico retrospectivo foram avaliados 428 pacientes neutropênicos com sepse
grave ou choque séptico à internação na UTI, no período entre 1998 e 2008. A
mortalidade hospitalar (desfecho primário) foi de 49,8%, sendo que houve uma
diminuição da mortalidade hospitalar de 58,7%, no período de 1998-2003, para 43%
entre os anos de 2004-2008 (p=0,006).
O presente estudo acrescenta à literatura atual, pois foram analisadas
características relacionadas ao câncer, o que pode influenciar potencialmente o
desfecho destes pacientes. Entretanto, ele reforça que o tipo de câncer por si só, a
exposição recente a tratamentos antineoplásicos e a neutropenia não são os
maiores determinantes de mortalidade a curto-prazo em pacientes críticos com
câncer [SCULIER et al., 2000; STAUDINGER et al., 2000; MASSION et al., 2002;
BENOIT et al., 2006; VANDIJCK et al., 2008; SOARES et al., 2010a; SOARES et al.,
2010b; SOUZA-DANTAS et al., 2011]. Maisson et al. [MAISSON et al., 2002] avaliou
84 pacientes com neoplasia hematológica apresentando complicação clínica
relacionada ao câncer com necessidade de internação na UTI. Neste estudo, ele
demonstrou que o prognóstico da doença neoplásica não influenciou na mortalidade
na UTI e hospitalar. Outro estudo comparou os desfechos entre pacientes que
receberam ou não QT e foram internados na UTI devido à sepse grave e choque
séptico e demonstrou que aqueles submetidos à QT apresentaram um discreto efeito
protetor, embora estes pacientes tenham apresentado neutropenia mais
42
frequentemente, além de um tempo de internação hospitalar anterior à internação na
UTI mais prolongado [VANDIJCK et al., 2008]. Benoit et al. avaliou o desfecho de
pacientes submetidos à QT durante a internação na UTI e mostrou que a QT na UTI
pode salvar pacientes admitidos na UTI devido à complicações tratáveis
relacionadas ao câncer, inclusive em pacientes apresentando infecções ou
disfunções orgânicas [BENOIT et al., 2006].
Pacientes com câncer, especialmente aqueles com neoplasia hematológica
ou que foram submetidos à QT ou TMO, frequentemente evoluem com neutropenia.
A neutropenia tem sido amplamente discutida como fator prognóstico em pacientes
críticos com câncer. Alguns estudos têm identificado a neutropenia como fator
associado a pior prognóstico neste grupo de pacientes [VALLOT et al., 2003;
BENOIT et al., 2003; MASCHMEYER et al., 2003]. Entretanto, outros estudos,
incluindo o atual, não têm mostrado esta associação [KRESS et al., 1999;
STAUDINGER et al., 2000; AZOULAY et al., 2000; REGAZZONI et al., 2004;
SOARES et al., 2010a; SOUZA-DANTAS et al., 2011]. É importante destacar que no
nosso estudo apenas 13% dos pacientes apresentavam-se neutropênicos à
admissão na UTI, o que pode ser justificado pela minoria da população
apresentando neoplasia hematológica (38%) e ausência de pacientes submetidos ao
TMO. A fim de avaliar o efeito da neutropenia no desfecho de pacientes críticos com
câncer, Souza-Dantas et al. realizou recentemente um estudo caso-controle com
1332 pacientes com câncer admitidos na UTI. A presença de neutropenia
(relacionada ou não a QT) assim como tratamento prévio com QT não estiveram
associados a pior desfecho enquanto que a gravidade da doença aguda e das
disfunções orgânicas assim como PS elevado e diagnóstico de sepse grave e
choque séptico estiveram associados a mortalidade hospitalar elevada [SOUZA-
DANTAS et al., 2011].
A natureza e a gravidade das disfunções orgânicas parecem ser os maiores
determinantes de desfecho em pacientes críticos com câncer [BLOT et al., 1997;
LEGRAND et al., 2012; MASSION et al., 2000; DARMON et al., 2005; LARCHÉ et
al., 2003]. Em uma análise secundária do estudo Sepsis Occurrence in Acutely Ill
Patients Study (SOAP), Taccone et al. [TACCONE et al., 2009] avaliaram as
características e o prognóstico de pacientes críticos com câncer. A taxa de
mortalidade hospitalar em pacientes com tumor sólido foi comparável a de pacientes
de UTI geral (27%). Entretanto, quando considerou apenas pacientes apresentando
mais de 3 falências orgânicas, a mortalidade foi maior entre os pacientes com câncer
43
[TACCONE et al., 2009]. No nosso estudo, as disfunções orgânicas também
estiveram associadas ao aumento da mortalidade, com destaque para a disfunção
renal, cardiovascular e ventilatória. Darmon et al. [DARMON et al., 2005] também
mostrou que a mortalidade está relacionada à presença de falências orgânicas em
pacientes com diagnóstico recente de câncer com necessidade de tratamento
quimioterápico. As principais disfunções relacionadas foram hepática, ventilatória e
cardiovascular, sendo que a mortalidade em 30 dias foi crescente de acordo com o
número de disfunções orgânicas. Além disso, a duração da falência orgânica
durante os primeiros dias na UTI também está relacionada a mau prognóstico [BLOT
et al., 1997; AZOULAY et al., 2000; CORNET et al., 2005; LAMIA et al., 2006].
Larché et al. avaliou 88 pacientes com choque séptico com o objetivo de identificar
preditores de mortalidade em 30 dias. A taxa de mortalidade em 30 dias foi de 65,5%
e variação da gravidade das disfunções orgânicas pelo escore LOD (Logistic Organ
Dysfunction foi associada a uma maior mortalidade assim como o atraso na
administração do antibiótico >2h do diagnóstico de sepse [LARCHÉ et al., 2003]. Em
contrapartida, um estudo avaliou a evolução das disfunções orgânicas entre
pacientes hematológicos apresentando-se à internação na UTI com e sem infecção
bacteriana. Embora pacientes com infecção bacteriana tenham apresentado um
score SOFA maior no primeiro dia de UTI, as disfunções orgânicas foram mais
rapidamente revertidas durante os primeiros três dias de UTI. Além disso, pacientes
com infecção bacteriana apresentaram uma mortalidade hospitalar e em seis meses
menor quando a comparado a pacientes com outras complicações graves
[VANDIJCK et al., 2010]. No nosso estudo, a maioria dos pacientes já apresentavam
formas graves de sepse à internação na UTI, sendo que 87% já necessitavam de
VM e mais da metade dos pacientes (64%) de vasopressor, durante o primeiro dia
de UTI. Através destes dados, podemos concluir que estes pacientes chegaram
tardiamente na UTI, quando já apresentavam disfunções orgânicas bem
estabelecidas, o que está relacionado a um pior prognóstico. Tal fato pode ser
justificado, possivelmente, pelo não reconhecimento de pacientes com potencial
elevado para deterioração clínica, que não foram tratados adequadamente e,
consequentemente, evoluíram para quadros graves, necessitando da internação em
UTI.
Alguns estudos têm avaliado a utilização de certas ferramentas para auxiliar a
identificação de pacientes com risco elevado para deteriorização clínica. Um estudo
recente realizado por Song et al. [SONG et al., 2012] mostrou que realização de uma
44
intervenção precoce em pacientes críticos com câncer, através de um time de
emergência clínica, esteve associada a diminuição da mortalidade. O tempo médio
de intervenção foi significativamente menor nos sobreviventes quando comparado
ao dos não sobreviventes e a taxa de mortalidade aumentou significativamente com
a demora do início da intervenção. A mortalidade hospitalar foi de 52% e os fatores
relacionados à mortalidade hospitalar foram PS elevado, neoplasia hematológica,
pacientes submetidos à TMO, critérios para ativação do time de emergência clínica
≥3, presença de infecção, necessidade de VM e amina e relação PaO2/FiO2 baixa.
Outro estudo, realizado por Mato et al. [MATO et al., 2010], avaliou se níveis séricos
elevados de lactato no momento da neutropenia febril (NF) estiveram relacionados
ao desenvolvimento subsequente de choque séptico em pacientes hematológicos
hemodinamicamente estáveis. Ao total, foram analisados 547 pacientes com NF,
sendo que 46 pacientes (8,4%) evoluíram com choque séptico. Tanto o nível sérico
elevado de lactato (≥ 2mmol/L) assim como a taquipnéia (FR>20irpm) estiveram
associados ao desenvolvimento de choque séptico. Entretanto, o nível sérico
elevado de lactato foi superior em predizer o desenvolvimento de choque séptico no
momento da NF, quando comparado aos tradicionais critérios de SRIS. Além disso,
o nível sérico do lactato elevado forneceu um melhor valor prognóstico quando
utilizado em conjunto com a frequência cardíaca (FC) e frequência respiratória (FR).
Portanto, um aprimoramento nos critérios de admissão de pacientes com
câncer em UTI é necessário a fim de selecionar pacientes que apresentarão
benefício da internação na UTI. Nossa hipótese é que, sendo um grupo particular de
pacientes de alto risco de evolução para quadros graves, atitudes preempitivas
focadas no reconhecimento precoce dos pacientes antes do início da piora da
falência orgânica e o fornecimento de um suporte e monitorização próximos
(incluindo transferência precoce para UTI) sejam essenciais [PÈNE et al., 2008].
As informações fornecidas neste estudo têm implicações clínicas importantes
e podem auxiliar os médicos a identificar pacientes com câncer e com infecção que
estão com risco aumentado para o desenvolvimento de um curso clínico mais grave.
Por exemplo, aproximadamente 50% dos pacientes procederam da enfermaria e a
maioria das infecções foi adquirida durante a hospitalização (60%). Neste sentido,
vigilância microbiológica e rotina de checar retirada de dispositivos invasivos
desnecessários deve ser encorajada para reduzir o risco de infecções,
particularmente em pacientes com características prévias que estão associadas com
pior desfecho tais como aqueles com PS elevado e doença em atividade. Um estudo
45
retrospectivo unicêntrico com 428 pacientes neutropênicos apresentando sepse
grave ou choque séptico à admissão na UTI mostrou que a retirada precoce de
cateter venoso profundo esteve associada a uma menor mortalidade em pacientes
em que não havia um foco infeccioso evidente [LEGRAND et al., 2012].
5.1 – Limitações
Algumas limitações importantes devem ser levadas em consideração ao
interpretar os resultados do nosso estudo. Em primeiro lugar, este estudo foi
realizado em um único centro, especializado no cuidado de pacientes com câncer e
suas complicações. Portanto, não podemos desconsiderar a potencial ocorrência de
vieses de seleção relacionados aos cuidados dos pacientes e ao funcionamento da
UTI, tais como critérios utilizados para internação ou alta.
Embora nossa coorte seja grande e com diferentes complicações infecciosas,
nosso estudo não teve poder suficiente para avaliar pacientes com infecções
oportunistas, incluindo infecções fúngicas ou virais. Pacientes com neoplasias
hematológicas corresponderam a apenas 23% da nossa população, o que pode
subestimar a avaliação deste subgrupo de pacientes neste estudo, enquanto que
pacientes submetidos ao TMO não foram avaliados. Em nosso hospital, há uma
unidade separada, especializada no cuidado deste grupo de pacientes, que possui
regras de funcionamento diferentes, o que poderia impor vieses adicionais. Em um
estudo realizado por Pène et al. com 238 pacientes com câncer apresentando
choque séptico à admissão na UTI, o TMO alogênico foi a única característica
relacionada ao câncer que esteve associado à pior sobrevida [PÈNE et al., 2008].
Em contrapartida, o fato de termos uma população representada em sua maioria por
pacientes com neoplasia sólida pode tornar este estudo mais comparável a
pacientes críticos com câncer internados em UTI gerais.
Outra limitação é a ausência de informações sobre novos biomarcadores para
sepse ou pleomorfismo genético, pois tais informações ainda não estão disponíveis
na prática clínica diária. O diagnóstico de sepse em pacientes com câncer tornar-se
muitas vezes difícil uma vez que a SRIS encontra-se presente em outras
complicações não infecciosas relacionadas à neoplasia. Os biomarcadores, portanto,
são ferramentas úteis tanto no auxílio do diagnóstico ou na exclusão da sepse,
assim como na avaliação da gravidade da sepse [PIERRAKOS et al., 2010],
devendo ser sempre interpretados juntamente com o quadro clínico do paciente.
46
Variáveis foram coletadas apenas durante o primeiro dia de internação na
UTI. Entretanto, sabemos que a sepse é um processo dinâmico e que a coleta de
dados sequenciais fornece uma melhor caracterização dos pacientes e da
estratificação de risco.
Informações sobre os pacientes que tiveram sua internação na UTI negada,
por se apresentarem muito doentes ou muito sadios para serem beneficiados pelo
tratamento intensivo, não foram coletadas. Um estudo prospectivo europeu avaliou o
desfecho de pacientes oncológicos que tiveram sua internação negada pela UTI por
não se beneficiarem pelo tratamento intensivo baseado na sua condição clínica.
Tanto no grupo dos muito sadios quanto dos muito doentes, cerca de 25% dos
pacientes de cada grupo foram internados na UTI tardiamente após a primeira
solicitação de internação [THIERY et al., 2005]. Tal estudo ressalta que as atuais
políticas de admissão da UTI ainda são insatisfatórias para garantir que pacientes
com câncer e sepse sejam tratados adequadamente. Portanto, futuros estudos
devem ser realizados neste campo para que melhoremos a triagem deste grupo de
pacientes.
Finalmente, processos específicos de cuidado e tratamentos adjuntos para
sepse, não foram avaliados, e por isso, não podemos avaliar a resposta ao
tratamento.
47
6 – Conclusões
No presente estudo, nós constatamos que a sepse continua sendo uma
complicação frequente entre pacientes com câncer. Além disso, a despeito de
avanços no manejo do pacientes com câncer, a sepse continua apresentando
mortalidade elevada neste grupo de pacientes. Admissão clínica, câncer em
atividade, PS comprometido, critérios evidentes de SRIS e a presença de disfunções
cardiovascular, renal e respiratória foram importantes preditores de mortalidade.
Nós acreditamos que os resultados deste estudo poderão auxiliar intensivistas
e oncologistas em suas decisões na prática clínica. Além disso, ele poderá ajudar
em estudo futuros para melhorar a caracterização e a estratificação de risco desta
população.
48
7 – Considerações Finais e Perspectivas
Embora nos últimos anos tenha ocorrido um avanço no manejo dos pacientes
com câncer, a sepse continua sendo uma complicação frequente nestes pacientes,
apresentando mortalidade elevada. Entretanto, estudos realizados na última década
têm mostrado uma melhora da sobrevida de pacientes críticos com câncer. Tal fato
pode ser atribuído a melhorias no tratamento do câncer assim como nas políticas de
admissão na UTI, com internações precoces e melhor seleção dos pacientes que
terão benefício com o tratamento intensivo. A identificação de fatores relacionados a
um pior desfecho em pacientes com câncer e sepse é fundamental no auxílio da
prevenção da deterioração clínica, com desenvolvimento de disfunção/falência
orgânica.
O atual estudo, assim como a maioria dos estudos realizados com pacientes
críticos com câncer, foi realizado em uma UTI de um centro especializado no
cuidado de pacientes oncológicos. Estudos futuros ainda são necessários,
especialmente estudos prospectivos multicêntricos, para tentar corrigir possíveis
viéses dos resultados obtidos nesses estudos.
O manejo do paciente crítico com câncer, embora tenha melhorado, ainda
precisa ser aprimorado com o intuito de prevenir o desenvolvimento de disfunções
orgânicas, já que estas estão fortemente relacionadas à mortalidade. Uma mudança
de comportamento entre intensivistas e oncologistas/hematologistas é necessária a
fim de estimular internações no momento apropriado através de identificação de
pacientes apresentando fatores relacionados à maior probabilidade de evolução
para quadros graves.
Além disso, estudos futuros avaliando tanto o desfecho de pacientes
admitidos assim como os que apresentaram internação negada na UTI são
fundamentais para auxiliar no aprimoramento da seleção dos pacientes com câncer
com benefício da terapia intensiva. Consequentemente, haverá também um melhor
reconhecimento de pacientes candidatos a cuidados paliativos, permitindo que estes
não tenham sofrimento prolongado e melhorando o aconselhamento de pacientes e
seus familiares.
Neste trabalho, assim como na grande maioria dos estudos realizados em
pacientes críticos com câncer, os principais desfechos avaliados foram mortalidade
na UTI, mortalidade hospitalar e mortalidade em seis meses. Entretanto, outros
desfechos merecem ser avaliados, especialmente a longo prazo, incluindo a
49
presença de disfunções orgânicas residuais, disfunções cognitivas, qualidade de
vida após internação na UTI assim como a sobrevida em longo prazo.. Não devemos
nos contentar apenas com melhorias nos resultados a curto prazo. Procurar
determinar se a terapia intensiva permitiu que o paciente sobrevivesse à internação
hospitalar e continuasse o tratamento oncológico apresentando qualidade de vida
superior ou semelhante em relação à internação é de fundamental importância para
todos nós intensivistas.
50
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64
Anexo I
Artigo “Critically Ill Patients with Cancer and Sepsis:
Clinical Course and Prognostic Factors”, publicado
no periódico Journal of Critical Care (Rosolem et al. J
Crit Care 2012; 27(3):301-307).
65
66
67
68
69
70
71
72
Anexo II
Publicações Relacionadas à Dissertação
73
Artigos completos:
Rosolem M.M; Rabello L.S; Lisboa T; Caruso P; Costa R.T; Leal J.V; Salluh J.I;
Soares M. Critically ill patients with cancer and sepsis: clinical course and
prognostic factors. J Crit Care. 2012 Jun;27(3):301-7. Epub 19 Ago 2011
Rosolem MM, Rabello LSCF, Leal JV, Soares M, Lisboa T, Salluh JIF.
Understanding the PIRO concept: from theory to clinical practice – Part 2. Rev
Bras Ter Intensiva. 2010; 22(1):64-68.
Rabello LSCF, Rosolem MM, Leal JV, Soares M, Lisboa T, Salluh JIF.
Understanding the PIRO concept: from theory to clinical practice – Part 1. Rev
Bras Ter Intensiva. 2009; 21(4):425-431.
Apresentações em Congresso:
Rabello LS, Rosolem, MM, Lisboa T, Caruso P, Costa RT, Leal JV, Salluh JI, Soares
M. Critically ill patients with cancer and sepsis: clinical course and prognostic
factors. Apresentação sob a forma de pôster. Recebeu o segundo lugar no prêmio
de melhor pôster no 6th International Symposium on Intensive Care and Emergency
Medicine for Latin America. São Paulo, Junho de 2011.
Maíra Rosolem, Ligia Rabello, Juliana Leal, Pedro Caruso, Ramon Costa, Thiago
Lisboa, Jorge Salluh, Marcio Soares. “Conceito do sistema de estadiamento
PIRO: Implicações para a avaliação de pacientes com câncer e sepse”.
Apresentado na categoria Infecção no Paciente Grave, no XV Congresso Brasileiro
de Medicina Intensiva, realizado no período de 13 a 16 de outubro de 2010.