OSR 22 多段階合成 - pub.maruzen.co.jp
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1
OSR 22 多段階合成と立体選択的反応 目次:
保護と脱保護 エナンチオ選択的反応 プロリンと関連化合物によるエナンチオ選択的反応 BINAP関連化合物による触媒反応 金属配位子の合成とそれを用いる金属触媒反応 Sharpless エポキシ化 その他のキラル補助基 光学分割 反応剤の調製と新形式の反応 反応剤の調製 新形式の反応 多段階合成
保護と脱保護 アルコールの保護(ベンジルエーテル)
K.W.C. Poon, P.A. Albiniak, G.B. Dudley, Org. Synth., Coll. Vol. 1 1 , 947 (2009).
フェールの保護と脱保護(ベンジルエーテル)
S. Okaya, K. Okuyama, K. Okano, H. Tokuyama, Org. Synth., 93, 63 (2016).
Ph OHNCl
+KOH, 18–crown–6
toluene, reflux (–H2O), 1 h NO
+
Ph
MeOTftoluene
95%0~15 ˚C, 1 h
NOPh
99%Me
+
TfO–
O
MeOMe
OH NOPhMe
+
TfO–
O
MeOMe
O PhMgO, PhCF3
80 ˚C, 24 h
求核置換反応
保護
OH
MeOOMe
PhCH2BrK2CO3
CH3CNreflux, 2 h
90%
OH
MeOOMe
BCl3C6HMe5
CH2Cl2–78 ˚C, 45 min
OH
MeOOMe 91.2%
保護 脱保護
2
エナンチオ選択的反応 プロリンと関連化合物によるエナンチオ選択的反応
J.W. Yang, S.C. Pan, B. List, Org. Synth., 8 6 , 11 (2009).
プロリン誘導体の合成とそれを用いる反応
R.K. Boeckman, Jr., D.J. Tusch, K.F. Biegasiewicz, Org. Synth., 9 2 , 309 (2015).
R.K. Boeckman, Jr., D.J. Tusch, K.F. Biegasiewicz, Org. Synth., 9 2 , 320 (2015).
J. Ye, S. Ma, Org. Synth., 9 1 , 233 (2014).
+ H2N–Boc + PhSO2Na
Mannich 反応O
HHCO2HTHF/H2Or.t., 18 h
SO2Ph
NHBoc
K2CO3, THF
reflux, 15 h
N
H
BocO
H
NHBoc
O
H(S)-proline (20 mol%)CH3CN, 0 ˚C, 12 h
80%
99% 87% (99% ee)
NH
CO2H
(S)–プロリン(S)–proline
NBoc OMe
O PhMgBr
THFr.t., 11.5 h N
Boc OH
PhPh
NH OH
PhPh
NaOH,EtOH
reflux, 1 h 72%
NH OH
PhPh
Me3SiOTfEt3N, CH2Cl2
–78 ˚C, 30 min,to 0 ˚C, 1 h N
H OSiMe3
PhPh
78%
プロリンから誘導した有機分子触媒
アルデヒドの不斉α-ヒドロキシメチル化
H
O
NH OH
PhPh
+ CH2OpH 7 buffer (H2O)toluene, r.t., 36 h
(0.1 equiv.) O
OH
O
NaClO2, NaH2PO4
H2O, t–BuOH0 ˚C ~ r.t., 6 h
OH
O
OH
94% (93% ee)
OTBS+
CHO NH OH
PhPh
ZnBr3, toluenereflux (–H2O), 11 h H
·H
CH2OTBS
H·
H
CH2OH62% (99% ee)
Bu4NF·3H2O
THF, 0 ˚C, r.t., 2 h
キラルアレンの合成
3
キラル補助剤 SAMP を用いるアルキル化 (SAMP = (S)–1–amino–2–methoxymethylpyrrolidine)
D. Enders, H. Kipphardt, P. Fey, Org. Synth., 65,183 (1987); Coll. Vol. 8, 403 (1993).
BINAP関連化合物による触媒反応
B. Bradshaw, G. Etxebarria-Jardí, J. Bonjoch, S.F. Viózquez,
G. Guillena, C. Nájera, Org. Synth., 8 8 , 330 (2011).
M. Braun, P. Meletis, M. Fidan, Org. Synth., 8 6 , 47 (2009).
S. Shirakawa, K. Yamamoto, K. Liu, K. Maruoka, Org. Synth., 9 0 , 121 (2013).
立体選択的 Robinson 環化(有機分子触媒)
O
O
+O
Et3N
r.t., 8 h
O
OO O
ONHNHTs
O
NH
PhCO2H, r.t., 5 d
85% (90% ee)
O不斉アリル化 O
78% (94% ee)
OCO2Me
[Pd2(dba)2]·CHCl3 (0.5 mol%)
(dba = dibenzylideneacetone)
PPh2
Cl
MeOMeO
Cl
PPh2(2 mol%)
LiCl, THF
22 ˚C, 1 h
LDA, THF–78 ˚C, 1 h0 ˚C, 30 min–78 ˚C, 40 h
エナンチオ選択的アルキル化(有機分子触媒相間移動反応)
Cl
CHOH3N CO2t–Bu
Me+
+
Cl–Et3N, toluene
70 ˚C, 4 hCl
N CO2t–Bu
Me
L-alanine ester
PhCH2Br(S)–1 (0.1 mol%)
(S)–1
NBuBu
+Br–
Ar
Ar (Ar = 3,4,5–F3-C6H2)
95%
CsOH/H2O, toluene0 ˚C, 18 h
citric acid
THFr.t., 3 h
H2N CO2t–Bu
Me Ph78% (96% ee)
4
金属配位子の合成とそれを用いる金属触媒反応 Ir 触媒ビニル化
J.Y. Hamilton, D. Sarlah, E.M. Carreira, Org. Synth., 9 2 , 1 (2015).
C. Drago, E.-J. Walker, L. Caggiano, R.F.W. Jackson, Org. Synth., 86, 121 (2009).
Sharpless エポキシ化
J. G. Hill, K. B. Sharpless, C. M. Exon, R. Regenye,Org. Synth., Coll. Vol. 7, 461 (1990).
OHOH PCl3+
DMF(cat.), neat
50 ˚C, 30 min
NLi
–78 ˚C, 20 min,to r.t., 12 h
O
OP N
(R)–L 74%
CHO
MgCl+THF
–78 ˚C, 1 h0 ˚C, 30 min
OH
96%
[Ir(cod)Cl2] (4 mol%)
KHF2 (1.5 equiv.)
OH
Ph+ KF2B (R)–L (16 mol%)
TFA (2.5 equiv.)Bu4NBr (0.1 equiv.)
PhH
r.t., 6 h 79% (>99% ee)
スルフィドの不斉酸化
OH
NH2
I
IOHO
H+ MeOH
r.t., 48 h
I
IOHN
H
OH キラル配位子 (S)–182%
SMe
Br
H2O2, VO(acac)2 (1 mol%)キラル配位子 (S)–1(1.5 mol%)
H2O, CHCl30 ˚C, 16 h
SMe
Br
O–+
61% (99% ee)
HO
Ti(O–i–Pr)4
toluene, CH2Cl2t–BuOOH
diethyl (2R,3R)–tartrateHO
O
H
H(2S,3S)–70 ˚C ~ r.t., 2 h 78% yield (96.8% ee)
5
Z.-X. Wang, L. Shu, M. Frohn, Y. Tu, Y. Shi, Org. Synth., Coll. Vol. 11, 183 (2009).
その他のキラル補助基 スピロボラートの合成とオキシムの還元
V. Stepanenko, K. Huang, M. Ortiz-Marciales, Org. Synth., 8 7 , 26 (2010).
K. Huang, M. Ortiz-Marciales, Org. Synth., 8 7 , 36 (2010). オキサゾリジノンの合成
M. Brenner, L. La Vecchia, T. Leutert, D. Seebach, Org. Synth., Coll. Vol. 1 1 , 896 (2009).
キラル触媒1はD-フルクトースから合成された.Org. Synth., Coll. Vol. 11, 177 (2009) .
Ph
不斉エポキシ化
キラル触媒 1
OOO
OOoxone,キラル触媒 1
MeCN, (MeO)2CH20 ˚C, 2.5 h 92% yield (92% ee)
PhO
OS
O– K+HO
O O
oxone(過硫酸水素カリウム)Ph Ph
OH2O2, K2CO3キラル触媒 1MeCN, H2O
0 ˚C, 6 h 85% yield (97% ee)
+Cl– H3N
O
OMeバリンエステル
PhMgCl, THF
0 ˚C to 20 ˚C, 1 h+
H2N OH
PhPh
HOOH
B(Oi–Pr)3, toluene80 ˚C, 20 min,60 ˚C to r.t., 30 min
NH2
BO
O
OPhPh
–
99%62%
N
ONH2OH·HClNa2CO3, EtOH, H2O
BH3·THF, 0~5 ˚C, 1 h
60 ˚C, 2.5 h N
NOH1) NaH, DMF
–10 ˚C, 30 min
2) PhCH2Br–10 ˚C, 40 min N
NOCH2Ph
93% 99%
+NH2
BO
O
OPhPh
–
(cat.)
N
NH2
91% (98% ee)
HCl/Et2O
MeOHNH
NH3
+
+
2Cl–
89% (99% ee)
2) H2O
ラクトン化
O NH
OHO
O
MI, KHCO3, DMF
O NH
OMeO
Or.t., 3.5 h
BrMg, THF
reflux, 1 h
MgBr
1) THF, r.t., 1 h
O NH
OHO
HP Ph95%
NHHO
O
PhPh
94%
t–BuOK, THF
5 ˚C, 2 h
Grignard 反応
エステルSN2 反応
保護されたバリン
6
光学分割
I. Schiffers, C. Bolm, Org. Synth., 85, 106 (2008).
反応剤の調製と新形式の反応 反応剤の調製
T. Kitamura, M. Todaka, Y. Fujiwara, Org. Synth., 7 8 , 104 (2002); 8 9 , 98 (2012).
Mannich 反応のためのアミノメチル化剤
H. Meyer, A.K. Beck, R. Sebesta, D. Seebach, Org. Synth., 8 5 , 287 (2008).
アミノアルコールの合成と光学分割
+ONH2 オートクレーブ
250 ˚C, 6 h
OH
NHBn
OH
NHBn+
ラセミ体
OH
NHBn
OH
NHBn
+
ラセミ体
(S)–マンデル酸(0.5 equiv.)
沈殿
ろ液
(R)–マンデル酸(0.5 equiv.)
OH
NH2Bn
OH
NH2Bn
+
+
–OPh
O
OH
–OPh
O
OH
1) HCl, H2O, EtOAC2) NaOH, H2O, Et2O
マンデル酸の回収
1) HCl, H2O, EtOAC2) NaOH, H2O, Et2O
マンデル酸の回収
OH
NHBn
OH
NHBn
99%
90% (99% ee)
ベンザインの生成
Cl
Cl+ Me3SiCl
Mg, I2 (cat.)
HMPA
SiMe3
SiMe3100 ˚C, 48 h 75%
I(OAc)2 TfOH, CH2Cl2r.t., 2 h r.t., 12 h
SiMe3
SiMe3SiMe3
I(Ph)OTf
SiMe3
I(Ph)OTf
+O
r.t., 12 h
Bu4NF/THF, CH2Cl2O
96%
ベンザインの捕捉
O
O
NH2
benzyl carbamate
(CH2O)nO
O
NH
OH
O
O
NH
O
benzyl hydroxymethylcarbamate
benzyl isopropoxymethylcarbamate
Me2CHOH,TsOH (cat.)
K2CO3, H2O
r.t., 24 h 69%
97%t–BuOMer.t., 24 h
7
金属配位子 (CM–phos) の合成
S.M. Wong, O.Y. Yuen, P.Y. Choy, C.M. So, F.Y. Kwong, Org. Synth., 9 3 , 14 (2016).
R. Rathore, C.L. Burns, M.I. Deselnicu, Org. Synth., 8 2 , 1 (2005);
Coll. Vol. 1 1 , 62 (2009).
新形式の反応
N. Miyaura, Org. Synth., 6 8 , 130 (1990); 8 8 , 202 (2011).
H3PO4, PPANHNH2
BrO
Me+
(PPA = ポリリン酸)120 C, 3 h N
H
Br
42%
NaH, Me2SO4
THFr.t., 30 min
N
Br
96% Me
BuLi, Cy2PCl
THF, hexane–78 ˚C~r.t., 2 h N
Cy2P
72% MeCM–phos
PCy2 =
P
安定なカチオンラジカルの合成O
O
+EtOH
0 ˚C, 20 min,r.t., 30 min
O
O
O
O
EtOAc, EtOH
H2, Pd/C
O
O
Diels–Alder 反応
赤色結晶
水素化
88% 96%
Br2 (1 equiv.)
CHCl3r.t., 0.5 h
Br
Br
OH
OH 96%
α-臭素化 脱離-エノール化 KOH, EtOH
Me2SO4reflux, 3h
OMe
OMe 81%
SbCl5 (5 equiv)
CH2Cl2, –78 ˚C
OMe
OMe 93%
SbCl6– · SbCl3
Bu +OBH
O BuO
BO
60 ˚C, 2 h82%
BuO
BO
+
H
H
H
H
Br
H
Ph
H
PdCl2(PPh3)2 (cat.)
NaOEt, EtOH, benzenereflux, 3 h
Bu H
HH
Ph
H82%
鈴木-宮浦カップリング
8
R. Lebeuf, M. Berlande, F. Robert, Y. Landais, Org. Synth., 8 6 , 1 (2009).
多段階合成
J.T. Reeves, Z. Tan, D.R. Fandrick, J.J. song, N.K. Yee, C.H. Sananayake,
Org. Synth., 8 9 , 210 (2012)
F. Mosa, C. Thirsk, M. Vaultier, G. Maw, A. Whiting, Org. Synth., 8 5 , 219 (2008).
1) H2SO4 (cat), MeOH, 10 min
Birch 還元-アルキル化O
O2) I2, reflux, 45 min
OMe
OMe1) Li, liq. NH3/THF
OMe
OMe
CN
–78 ˚C, 45 min2) ClCH2CN, THF
–78 ˚C, 30 min
Br
Br
+O
OH
AlCl3 (2 equiv.), CH2Cl2
r.t., 2,5 h32 ˚C, 10 min
Br
Br
OH
O
74%
1) (CF3CO)2O, pyridine60~65 ˚C, 4 h
2) H2O, 60 ˚C, 1h
Br
Br
CF3
O
81%
Friedel–Crafts 型反応カルボン酸から CF3 ケトン
N-保護したアミノニトリルの大量合成
H2NO
OH
1) NaBH4, I2, THFreflux, 12h
2) (Boc)2O, Et3N, THF, r.t., 3 h N
HOH
O
O
NH
OSO2MeO
O
94%
94%
MeSO3Cl, Et3N
CH2Cl20 ˚C, then 20 ˚C, 12 h
NaCN, DMSO
45 ˚C, 18 h NH
CNO
O94%
9
M.P. Lisboa, T.T. Hoang, G.B. Dudley, Org. Synth., 8 8 , 353 (2011).
M. Vidal–Pascual, C. Martinez–Lamenca, H.M.R. Hoffmann,
Org. Synth., 8 3 , 61 (2006); Coll. Vol. 1 1 , 473 (2009).
M. Nakamura, X.Q. Wang, M. Isaka, S. Yamago, E. Nakamura,
Org. Synth., 8 0 , 144 (2003); Coll. Vol. 1 1 , 457 (2009).
O
O
Tf2O (1.2 equiv.)pyridine (2.0 equiv)
CH2Cl2, –78 ˚C, 20 min0 ˚C, 20 min, r.t., 30 min
O
TfO
S
S
BuLi, THF
–78 ˚C, 20 min, 0 ˚C, 15 min
S
SLi
–30 ˚C, 15 min,0 C, 15 min,r.t., 30 min
S S
O
98%
71%
求核付加-開裂
アセタール交換 エノールシリル [4+3] 付加環化
O
OMe
OMeO
OBn
OBnOSiEt3
OBn
OBn
O
(Bn = PhCH2)
Et3N, THF
BnOH, TsOH (cat.)cyclohexane
reflux (–MeOH), 2 h
LDA, Et3SiCl
–78 ˚C, 16 h83% 77%
TMSOTf (cat.)CH2Cl2
–78 ˚C, 30 min
O
OOBn
70%
エーテルの生成
O
ClCl
+ HO OH
TsOH (cat.)
t–BuOH/Et2O
CH3CN
(–H2O)benzene
reflux, 19 h
O O
ClCl97%
3NaNH2
liq. NH3/Et2O1 h + 3.5 h
O O
Na
MeI
1 h O O
Me76%
t–BuOK (cat.)
–78 ˚C, 5 minr.t., 4 h
O O
79%
O O
O
+60 ˚C, 12 h O
OOH
H77%
[3+2] 付加環化
アセタール化
10
Y. Ichikawa, N. Kariya, T. Hasegawa, Org. Synth., 9 0 , 271 (2013).
フェノールからアニリンへの変換
M. Mizuno, M. Yamano, Org. Synth., 8 4 , 325 (2007); Coll. Vol. 1 1 , 670 (2009).
P. Roy, M. Boisvert, Y. Leblanc, Org. Synth., 8 4 , 262 (2007); Coll. Vol. 1 1 , 802 (2009).
geraniol
転位
+
PPh3, CBr4,
OH
O
Cl3C NCOCH2Cl2
–15 ˚C, 20 min
O
O
NH
O
CCl3
K2CO3
H2O, MeOH O
O
NH99%
Et3N, CH2Cl2
–15 ˚C, 0.5 hr.t., 0.5 h
OC
NN
CO
HN Ot–Bu
O
t–BuOLii–BuOH, THF
–10 ˚C, 30 min
69%
H2O
O
BrBr NH3, H2O
O
NH2Br
94%5 ˚C, 1 h
O
HO
O
NH2Br+
O
OO
H2NNaOH, DMA
O
NH
HOONaOH
20~30 ˚C, 1h
50~60 ˚C, 1 h reflux, 1 h
O
HN 63%
転位
フェノール
アニリン
加水分解
求核置換
アミド生成
Br CO2MeNaN3, MeOH, H2O
20 ˚C, 20 minreflux, 2 h
N3 CO2Me90%
SN2
NCHO
Cl
N3 CO2Me+NaOMe,MeOH
–10 ˚C, 45 min0 ˚C, 2.5h
N
Cl
N3
CO2Me N
Cl
NH
CO2MeC6H3Me3
185 ˚C, 1.5 h69%55%
縮合 アザインドール
ヘテロ環の合成