Orlandi fabio forme rare di ipertiroidismo nell’adulto-torino gennaio 2011-14° convegno patologia...

Dipartimento di Scienze Cliniche e BiologicheDipartimento di Scienze Cliniche e BiologicheUniversità degli Studi di TorinoUniversità degli Studi di Torino

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Fabio ORLANDIFabio ORLANDI

FORME RARE DI IPERTIROIDISMO NELL’ADULTOFORME RARE DI IPERTIROIDISMO NELL’ADULTO

Torino, 20-22gennaio 2011

FORME RARE DI IPERTIROIDISMO FORME RARE DI IPERTIROIDISMO NELL’ADULTONELL’ADULTO

FT3, FT4 ��, TSH elevato o non soppresso

SINDROME DA RESISTENZA AGLI ORMONI TIROIDEI

ADENOMA IPOFISARIO

TSH -SECERNENTE

AZIONE MOLECOLARE DEGLI AZIONE MOLECOLARE DEGLI ORMONI TIROIDEI:ORMONI TIROIDEI:

1) trasporto attraverso la 1) trasporto attraverso la membrana cellularemembrana cellulare

2) attivazione/disattivazione: da 2) attivazione/disattivazione: da T4 a T3 (5’T4 a T3 (5’--deiodasideiodasi))

3) 3) processazioneprocessazione citosolicacitosolica e e nuclearenucleare

4) associazione con recettore 4) associazione con recettore nuclearenucleare

5) regolazione trascrizione geni 5) regolazione trascrizione geni targettarget

Refettoff, Best Practice & Research ClinicalEndocrinology & Metabolism, 2007

DIFETTO DEL RECETTORE DIFETTO DEL RECETTORE DEGLI ORMONI TIROIDEIDEGLI ORMONI TIROIDEI

DIFETTO DEL DIFETTO DEL TRASPORTATORE TRASPORTATORE DIDI

MEMBRANAMEMBRANA

DIFETTO DEL DIFETTO DEL METABOLISMO METABOLISMO

INTRACELLULAREINTRACELLULARE


DIFETTO DEL RECETTORE DIFETTO DEL RECETTORE DEGLI ORMONI TIROIDEIDEGLI ORMONI TIROIDEIDEGLI ORMONI TIROIDEIDEGLI ORMONI TIROIDEI


Recettori degli Ormoni Tiroidei

•isoforma TRαααα-1•isoforma TRαααα-2

•isoforma TRββββ-1•isoforma TRββββ-2

2 geni2 geni

TRα (cromosoma 17) TRβ (cromosoma 3)

•isoforma TRαααα-2(incapace di legare gli ormoni tiroidei)

•isoforma TRββββ-2

•TRαααα-1 e TRββββ-1espressione ubiquitaria

•TRββββ-2espressione selettiva a livello

dell’ipofisi anteriore, ipotalamo e orecchio interno

Yen P.M. Trends Endocrinol Metab, 2003

•Mutazione più frequente: TRββββ(circa 100 diverse mutazioni di TRββββ-1)

•Nell’uomo non sono state descritte mutazioni germinali di TRαααα-1

Tipi di Mutazioni

•Sostituzione/delezione/inserzione di un singolo aminoacido

•Frameshift

•Formazione di codoni di STOP con proteine tronche

Yen P.M. JEI & Trends Endocrinol Metab, 2003

•Ridotta affinità di legame con la T3

•Ridotta attività di trascrizione (ad es. mutazione nella regione AF-2)

•Blocco della funzione (competizione per TRE) e della trascrizione dei recettori normali

•Difficoltosa dissociazione dai co-repressori

Caratteristiche dei recettori mutati

�� FenotipoFenotipo moltomolto eterogeneoeterogeneo ancheanche ininsoggettisoggetti concon medesimamedesima mutazionemutazione ��

15 %: pazienti con sindrome da resistenza agli ormoni tiroidei senza mutazioni di TRαααα o TRββββ

Probabili mutazioni dei cofattori

Yen P.M. JEI & Trends Endocrinol Metab, 2003

soggettisoggetti concon medesimamedesima mutazionemutazione ��

fattorifattori ≠≠ daldal TRTRββ modulanomodulano lala clinicaclinica..

Incidenza Stimata: ~ 1 caso/40.000 nati vivi

Trasmissione AUTOSOMICA DOMINANTE.

• TSH elevato o non soppresso +

FT3 e FT4 ��

("sine qua non requirements")

• Quadro Clinico

• Test Genetico


GRADI DIVERSI DI RESISTENZA NEI VARI TESSUTI

SINTOMI DI IPO- O IPERTIROIDISMO


� BETA-BLOCCANTI

� DIAGNOSI PRENATALE E CONSULENZA GENETICA (in particolare nelle famiglie con ritardo di crescita e ritardo mentale)ritardo di crescita e ritardo mentale)

� Nella maggior parte dei soggetti la parziale resistenza dei tessuti agli ormoni tiroidei è compensata dal loro incremento e non è necessaria terapia sostitutiva.


DIFETTO DEL DIFETTO DEL TRASPORTATORE TRASPORTATORE DIDI

MEMBRANAMEMBRANA


� Mutazione del gene MCT8 (trasportatore di membrana degli ormoni tiroidei)

� Trasmissione x-linked (locus sul cromosoma Xq21)

� Incidenza non nota

� Non chiara correlazione tra genotipo e fenotipo


� Diagnosi solitamente nell’infanzia.

� Clinica: difetti neurologici (ritardo mentale, ipotonia, atassia).

� Indagini di laboratorio: non patognomoniche. TSH nn, T3 �, rT3 �, T4 talvolta � (possibile identificazione allo screening neonatale: no identificazione allo screening neonatale: no miglioramento se trattamento precoce con L-T4 a dosi sostitutive)

� RMN encefalo: talvolta normale.

� Terapia sintomatica. Poca esperienza riguardo alla terapia con L-T4 a dosi sovrafisiologiche.


DIFETTO DEL DIFETTO DEL

D1 e D2

(5’-deiodasi): attivazione

T4 �T3 DIFETTO DEL DIFETTO DEL METABOLISMO METABOLISMO

INTRACELLULAREINTRACELLULARE


T4 �T3

D3

(5-deiodasi): inattivazione

T4 � rT3

T3 � T2

� I DESCRIZIONE: 2005

� Mutazione gene selenocysteine insertion sequence-binding protein 2: < sintesi selenoproteine, incluse le deiodasi. selenoproteine, incluse le deiodasi.

� Trasmissione AUTOSOMICA RECESSIVA

� 2 famiglie identificate: bassa statura e ritardo dell’età ossea

� Laboratorio: �T4, �rT3,�T3, ��TSH


� Anamnesi familiare

� Funzione tiroidea nei parenti di I grado

� Test genetico (se – non escludibile il difetto: � Test genetico (se – non escludibile il difetto: casi di mosaicismo)

� Test di stimolo: dosi crescenti di LT3/LT4 e dosaggio di SHBG, Colesterolo, CK, Ferritina

Rara causa di ipertiroidismo

D.D.: FT3 e FT4 elevati, TSH non soppresso

Incidenza: 1/1.000.000

< 2% di tutti i tumori ipofisari

Beck-Peccoz et al., Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 23

(2009) 597-606.

100

150

20072.2%

Nu

me

ro d

i ca

si

CLASSIFICAZIONE

0

50

100

TSH-omapuro

GH PRL FSH/LH

16.0%10.4%

1.4%

Nu

me

ro d

i ca

si

Beck-Peccoz et al., Endocrine Reviews 1996;17:610–638.

SEGNI E SINTOMI SEGNI E SINTOMI DIDI IPERTIROIDISMO IPERTIROIDISMO ++

SINTOMATOLOGIA SECONDARIA AGLI EFFETTI COMPRESSIVISINTOMATOLOGIA SECONDARIA AGLI EFFETTI COMPRESSIVI

INCIDENZA � DI MACROADENOMI INVASIVI NEI PAZIENTI INCIDENZA � DI MACROADENOMI INVASIVI NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A TIROIDECTOMIA CHIRURGICA O

RADIOMETABOLICA


(2009) 597-606.

� FT3 FT4 �, TSH NON SOPPRESSO

� Alti livelli di α-subunità ed elevato rapporto

molare α-subunità/TSH nel 40% dei casimolare α-subunità/TSH nel 40% dei casi

(valori normali di α-subunità più frequenti nei

microadenomi)

� � SHBG, ICTP, Ferritina, Colesterolo


(2009) 597-606.

� TC o RMN ipofisaria: elevata frequenza di macroadenomi. Attenzione: >prevalenza di incidentalomi ipofisari nei pazienti con resistenza agli ormoni tiroidei (40%) vs la popolazione generale (20-30%). popolazione generale (20-30%).

� Octreoscan: bassa specificità

� Test dinamici: mancata risposta allo stimolo con TRH e alla soppressione con T3


(2009) 597-606.

BIANCO: RESISTENZA

AGLI ORMONI TIROIDEIAGLI ORMONI TIROIDEI

NERO: TSH-oma


(2009) 597-606.

� ADENOMECTOMIA TRANS-SFENOIDALE

� RT (interventi non radicali, controindicazioni chirurgiche)

� TIONAMIDI E ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA (ripristinare eutiroidismo SOMATOSTATINA (ripristinare eutiroidismo pre intervento).

� Remissione completa: 2/3 dei casi

� Talvolta: ipotiroidismo centrale permanente


(2009) 597-606.

TRH-test TSH (mcU/l) FT3 (pg/ml)(1.7-3.7)

FT4(ng/dl)(0.7-1.48)

α-sub (mU/ml)

Basale 1.199 6.79 2.19 5.4

TSH 1.530 mU/l, FT3 7.82 pg/ml (1.8-4.6), FT4 2.94 ng/dl (0.93-1.70).

RMN ipotalamo-ipofisaria:volume ipofisario aumentato con profilo superiore convesso, non chiara evidenza di adenoma.

Figlia: TSH 0.932 mU/l, FT3 3.46 pg/ml (1.8-4.6), FT4 1.08 ng/dl (0.93-1.7).

Caso clinico: donna , 68 anni, quadro clinico di tireotossicosi

Basale 1.199 6.79 2.19 5.4

+20’ 2.498 6.4

+40’ 1.75 5.7

+60’ 1.869 5.4

T3 test TSH (mcU/l) FT3 (pg/ml)(1.7-3.7)

FT4(ng/dl)(0.7-1.48)

α-sub (mU/ml)

Basale 1.199 6.79 2.19

+3 gg 0.870 10.99 1.97

+7 gg 0.750 12.00 2.19

OCTREOTIDE LAR 30 mg/28 gg

TSH

mU/l

FT3

pg/ml

(1.7-3.7)

FT4

ng/dl

(0.7-1.48)

α-sub

mU/ml

SHBG

basale 1.53 7.82 2.94 5.4

+14 gg 1.240 3.7 2.05

+28 gg 0.723 4.1 2.19 1.8 8.1

+42 gg 1.180 4.4 2.10

+56 gg 0.756 4.58 2.14

+70 gg 1.12 5.1 2.36

+84 gg 0.841 4.53 1.68

+98 gg 0.849 4.18 1.85

� Adenoma ipofisario TSH-secernente 10 mm, con aree di sclerosi e focali calcificazioni. con aree di sclerosi e focali calcificazioni.

Indice di proliferazione MIB-1< 1%.

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