Optimisation des traitements immunosuppresseurs au cours des mici
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Optimisation des traitements
Immunosuppresseurs au cours
des MICI
Benghernaout Mazouz
Gastro-entérologie et Hépatologie
Chef de service: Dr Baghdadi
Hôpital militaire, Oran
Kara Bradford, David Q Shih World J Gastroenterol
INTRODUCTION
Les maladies inflammatoires de l’intestin comprenant CROHN et RCH sont des affections inflammatoires chroniques affections inflammatoires chroniques causées par un désordre immunitaire
chez des sujets génétiquement prédisposés .
M.Benghernaout
Objectif thérapeutique
Immun-modulationImmun-modulation
M.Benghernaout
• Les thiopurines 6MP et AZA restent le soutien du traitement immuno-modulateur au cours des MICI ;ils sont indiqués dans les situations suivantes :
�Cortico-dépendance �Cortico-résistance�Prophylaxie CD
Carter MJ ,Gut 2004; 53 Suppl 5: V1-V16
Kirk AP, Br Med J (Clin Res Ed) 1982; 284: 1291-1292
M.Benghernaout
• AZA maintien la rémission clinique pendant 03 ans sans recours aux corticoïdes chez les patients atteints corticoïdes chez les patients atteints de RCH corticodépendante
Chebli LA, Inflamm Bowel Dis 2010; 16: 613-61
M.Benghernaout
• Les Thiopurines sont réputés d’être plus efficace que les 5 ASA à induire et à maintenir la rémission en cas de CROHN et RCH. CROHN et RCH.
Adler DJ, Am J Gastroenterol 1990; 85: 717-722
Carter MJ, Gut 2004; 53 Suppl 5: V1-V16
Prefontaine E, Cochrane Database Syst Rev 2010; (6): CD000545
M.Benghernaout
• L’utilisation de ces drogues est limitée • 30% à 50% des patients cessent ces drogues, est
cela est du soit:�Effets secondaires �Effets secondaires �Manque d’efficacité clinique
Ansari A, Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1743-1750
Seinen ML, J Gastrointestin Liver Dis 2010; 19: 291-294
M.Benghernaout
POSOLOGIE
AZA : 2 -2.5 mg/kg/24H (AMM)(AMM)
6MP: 1-1.5 mg/kg/24H
M.BenghernaoutCarter MJ, Gut 2004; 53 Suppl 5: V1-V16
OPTIMISATION
M.Benghernaout
• 6-MP « switching »
• ALLOPURINOL « supplementation »
• Anti –TNF alpha « coadministration »• Anti –TNF alpha « coadministration »
• Split-dosing
• 6-thioguanine
• Desensitization
M.Benghernaout
Chemin du métabolisme des Chemin du métabolisme des
Thiopurines
M.Benghernaout
M.Benghernaout
M.Benghernaout
M.Benghernaout
M.Benghernaout
6-TGN
insertioninsertioninsertioninsertioninsertioninsertioninsertioninsertion
M.Benghernaout
6-TGN Efficacité thérapeutiquemyelodeprssion
6-MMP Métabolite inactif Hépato-toxicité
Dubinsky MC, Gastroenterology 2000; 118: 705-713
Hindorf U, Gut 2006; 55: 1423-1431
M.Benghernaout
• Une méta-analyse a confirmé qu’un taux élevé de 6-TGN est associé à une rémission clinique .rémission clinique .
Osterman MT, Gastroenterology 2006; 130: 1047-1053
M.Benghernaout
Niveaux de contrôle
du métabolisme des Thiopurines
M.Benghernaout
M.Benghernaout
homozygous for low enzyme activity :
Heterozygous for low enzyme activity :
0.3%
11%
Déficit total
Déficit partiel
Polymorphismes génétiques différents
homozygous for high enzyme activity : 89%Activité augmentée
Dong XW, World J Gastroenterol 2010; 16: 3187-3195
Weinshilboum RM, Am J Hum Genet 1980; 32: 651-662
TPMT
6-TGN Efficacité thérapeutiqueMyelodepression
Réponse incomplète
TPMT
6-MMP Hépato-toxicitéMyelodepression
Gastro-intestinauxSd Grippal
M.Benghernaout
TPMT
6-TGN Efficacité thérapeutiquemyelodeprssion
TPMT
6-MMP Hépato-toxicitéMyelodepression
Gastro-intestinauxSd Grippal
M.Benghernaout
• L’activité de TPMT est inversement rapportée à la réponse clinique de l’AZAl’AZA
Ansari A, Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1743-1750
M.Benghernaout
Dosage TPMT
TPMT
M.Benghernaout
Dosage TPMT/méthode classique
• Accomplissement rapide de la réponse initial• Accomplissement rapide de la réponse initial• 22.4 sem. vs 18.9 sem.• $7142 vs $3861
Dubinsky MC, Am J Gastroenterol 2005; 100: 2239-2247
M.Benghernaout
Méthode classique
�50 mg / J�Bilan sanguin /semaine pendant 02 mois�Bilan sanguin /semaine pendant 02 moisdose finale�Bilan sanguin/03 mois
Tiede I, J Clin Invest 2003; 111: 1133-1145
M.Benghernaout
Approches d’optimisation Approches d’optimisation des métabolites de Thiopurines
M.Benghernaout
6-MP « switching »
• myelodepression et l’hépatotoxicité,• 10% fièvre et les effets secondaires gastro-intestinaux
incluant diarrhée nausée et vomissements• patients cessent les thiopurines • patients cessent les thiopurines • Plusieurs études :6MP pouvait être une alternative
sûre et efficace
Lichtenstein GR, Gastroenterology 2006; 130: 935-939
Lees CW, Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 220-227
Nagy F, World J Gastroenterol 2008; 14: 4342-4346
M.Benghernaout
ALLOPURINOL « supplementation »
• Réponse incomplète /Toxicité hépatique• Allopurinol 100 mg/réduire AZA ou 6-MP à 50 %• Harvey Bradshaw index in CD and Mayo scores in • Harvey Bradshaw index in CD and Mayo scores in
UC patients• Mécanisme exacte est inconnu• skin rash and renal impairment
Sparrow MP, Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 209-214
Sparrow MP, Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 441-446
M.Benghernaout
Split dose administration of thiopurines
• Réponse incomplète /Toxicité hépatique• Anecdotiquement; partager la dose quotidienne • Anecdotiquement; partager la dose quotidienne
e.g., 50 mg 2/J au lieu de 100 mg 1/J • Réduire 6-MMP et maintenir 6-TGN• Efficacité 60%
Shih DQ, Gastroenterology 2009; 136: A677-A678
M.Benghernaout
6-thioguanine
• Alternative patients résistant ou intolérant• Enfants leucémie lymphoblastique aigue• Directement converti en 6-TGN• Directement converti en 6-TGN• Réduire la production de métabolites toxiques • 25 mg /jours• NRH, veno-occlusive disease and possible tumor• we do not recommend 6-TG therapy at this time
Lennard L, Br J Cancer 1993; 68: 186-190
Lennard L. Gut 2002; 51: 143-146
de Boer NK, World J Gastroenterol 2005; 11: 5540-5544 M.Benghernaout
M.Benghernaout
M.Benghernaout
M.Benghernaout
Desensitization
• Patients expérience d’hypersensibilité 1er mois • 1 Cp/J 1er Trimestre• Augmenter la dose / 3J pendant plusieurs • Augmenter la dose / 3J pendant plusieurs
semaines jusqu’à dose complète• Stratégie empirique pour la maintenance de la
thérapie d’immuno-modulation
Korelitz BI, J Clin Gastroenterol 1999; 28: 341-344
Korelitz BI, Expert Opin Drug Saf 2010; 9: 379-382
M.Benghernaout
INDICATIONS
• 1 épisode avec maladie localisée • Récidive avec maladie localisée• Maladie étendue • Maladie étendue • Cortico-dépendance • Rémission sous anti-TNF alpha
M.Benghernaout
Association aux Anti-TNF Alpha
• Étude randomisée double aveugle • Crohn modérée à sévère• 02 Points :• 02 Points :�1er point final :• Rémission clinique sans corticoïdes au bout de 26
sem grand nombre Bithérapie VS Monoththérapie
Colombel JFN Engl J Med 2010; 362: 1383-1395
M.Benghernaout
Association aux Anti-TNF Alpha
�2ème Point final :Cicatrisation muqueuse est aussi importante chez Cicatrisation muqueuse est aussi importante chez
les patients traités par bithérapie VS les patients traités par monothérapie
Colombel JF, N Engl J Med 2010; 362: 1383-1395
M.Benghernaout
Association aux Anti-TNF Alpha
M.Benghernaout
Risque potentiel de maladie lymphoproliférative
• Anomalies chromosomales• Monothérapie ou bithérapie• Bénéfice > risque
Kandiel A, Gut 2005; 54: 1121-1125
Beaugerie L, Lancet 2009; 374: 1617-1625
M.Benghernaout
THIOPURINES ANTI-TNF ALPHA
THIOPURINES
5 ASA
THIOPURINES
CTCTop Down Step UpSTEP UPTOP DOWN
M.Benghernaout
M.BenghernaoutLatella G et al . Natural history of IBD
Latella G et al . Natural history of IBD
STOP
M.Benghernaout
Facteurs Prédictifs de maladie invalidante
�Au moment du diagnostic�Au moment du diagnostic�Lors de la coloscopie
M.Benghernaout
au moment du diagnostic
�Beaugerie :03 facteurs:
6 premiers mois
Âge<40 ans
2 ou 3 facteurs est prédictive d’une maladies invalidante
M.Benghernaout
Lors de la coloscopie
Lésions endoscopiques sévères :
– ulcérations profondes mettant à nu la musculeuse– ulcérations profondes mettant à nu la musculeuse– décollements muqueux– ulcérations profondes occupant plus du tiers de la superficie d’un segment rectocolique (abrasionmuqueuse)
Chirurgie : colectomie 5
M.Benghernaout
Atteinte iléale
Tabagisme
Localisation gastro-intestinale haute
Tabagisme
sténosante ou pénétrante
MAP
Age jeune au moment du diagnostic
Zallot and Peyrin-Biroulet. Dig Dis 2012 M.Benghernaout
Phénotype pénétrant
Tabagisme actif
antécédent de résection intestinale
Facteurs de risques de récidive postopératoire
Phénotype pénétrant
Atteinte anopérinéale
atteinte extensive (> 50 cm)
Predicting post-operative recurrence ECCO 2010 M.Benghernaout
Score de Rutgeerts
Stade i0 Pas de lésions
Stade i1 ≤≤≤≤ 5 ulc. aphtoïdes
Stade i2 > 5 ulc. aphtoïdes + muqueuse
Rémission
intercalaire normale / ulc. plus larges / ulc. anastomotique
Stade i3 Iléite diffuse + muqueuse intercalaire inflammatoire
Stade i4 Iléite diffuse + ulc. creusantes, nodules ou sténose
Récidive
M.BenghernaoutCLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2008;6:616–620
15 j après chirurgie
Prévention récidive post-opératoire
No FDR
ONE FDR
>ou = 2 FDR
5 ASA ou Rien Thiopurines Anti-TNF alpha
Coloscopie entre 3 et 12 mois après la chirurgie
Rutgeerts P, Gastroenterology 1990;99:956–63
Si récidive stade 2-4
Thiopurines Anti-TNF alphaOptimisation ?Association?chirurgie?
Anthony-Buisson digestive and liver Dis 44( 2012) 453-460 M.Benghernaout
MERCI !MERCI !