Olmesartan para el Retraso o Prevención de la Microalbuminuria

en la Diabetes tipo 2

Dr. Daniel Agüero Velásquez

Residente Medicina Interna

Septiembre 2014

Introducción

• Nefropatía diabética es una causa cada vez más común de insuficiencia renal terminal.

• Desarrollo y la tasa de deterioro renal están más estrechamente relacionados con la PA pcte.

• Comités refieren que PA en diabetes + enfermedad renal crónica deben mantenerse =<130/80 mm Hg

• Microalbuminuria (+) es predictivo de nefropatía diabética y enfermedad cardiovascular prematura

• Por lo tanto, muchas Guías recomiendan que los pacientes con diabetes deben realizarse este Test.

• La hiperactividad del sistema renina-angiotensina está implicado en el deterioro de la función renal en pacientes con nefropatía diabética.

• (IECA) y (ARA II) retardan el deterioro de la (TFG) y la tasa de excreción de albúmina.

• Estudio randomizado Olmesartan Prevención de la Microalbuminuria en Diabetes.

• Olmesartán, a dosis de 40 mg/día, comparado con placebo Previene o retrasa la aparición de microalbuminuria:– Pacientes que tienen DM2.– Paciente con 1 FRCV y Normoalbuminuria.

• El control de la presión arterial (<130/80 mm Hg) en ambos grupos se consiguió añadiendo, según sea necesario, agentes antihipertensivos que no bloquean el sistema renina-angiotensina.

Diseño del Estudio y Organización

• El patrocinador (Daiichi Sankyo) no tuvo ningún papel en el diseño o la realización del estudio, pero sus representantes son miembros sin derecho a voto del comité de dirección.

• Los análisis estadísticos fueron realizados por una organización de investigación clínica, con la confirmación por bioestadísticos que eran empleados del patrocinador.

• Los autores tuvieron un control completo sobre el análisis y la interpretación de los resultados, la redacción del manuscrito, y la decisión para su publicación, y dieron fe de la exactitud e integridad de los datos reportados, así como la fidelidad de la estudio reportado en el Protocolo.

• Estudio randomizado, doble ciego y controlado con placebo, grupo paralelo, multicéntrico de fase 3b en 262 centros colaboradores en Europa.

• El comité de ética de cada centro participante aprobó el estudio, y cada paciente firmó consentimiento informado.

• El estudio incluyó a pacientes Dm2, entre los cuales había una amplia gama de valores de Cifras Tensionales, incluyendo el rango normal.

• Pacientes que habían utilizado IECA o ARA II durante los 6 meses antes se excluyeron al comienzo del estudio.

• Tratamiento con IECA y /o ARA II (excepto Olmesartán) no se administró en ningún momento durante el estudio.

• Durante la fase de tratamiento Doble Ciego, se utlizóotros antihipertensivos en ambos grupos para ayudar a los pacientes alcanzar y mantener el objetivo de presión arterial inferior a 130/80 mm Hg

Población de estudio

• Un total de 4449 pacientes de raza blanca, de 18 a 75 años de edad.

• Después de la fase de selección, se estableció la elegibilidad de cada paciente para el estudio durante una fase de PreAleatorización(duración máxima, 4 semanas),

• Durante el cual normoalbuminuria se confirmó por medio de dos mediciones adicionales de orina.

End Points• El criterio principal fue el tiempo hasta la aparición de la

microalbuminuria, según lo determinado por las mediciones validadas de orina.

• La microalbuminuria se definió como una albúmina/creatinina urinaria (albúmina medida en miligramos y creatinina medidos en gramos) de más de 35 en las mujeres o más de 25 en los hombres.

• Un solo resultado (+) se confirma por lo menos con un resultado positivo adicional a partir de dos pruebas separadas de orina realizadas dentro de 2 semanas después de la prueba inicial.

• Confirmado la microalbuminuria, el paciente ingresa a una fase abierta, recibe olmesartán a una dosis de 40 mg diarios

• En cada visita de seguimiento, se obtuvo una muestra aislada de orina y se mide presión arterial con un dispositivo automático.

• La PA que se utilizó fue la media de tres valores registrados con 3 minutos de diferencia. Si la presión arterial fue 130/80 mm Hg o más ajuste de la medicación antihipertensiva

Análisis estadístico

• Un total de 4.447 de los 4.449 pacientes se incluyeron en el análisis por intención de tratar; 2 pacientes que se sometieron a la aleatorización nunca recibieron Fármaco.

• Un análisis End Points de eficacia primaria se realizó con el uso de un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox con el tratamiento como efecto fijo.

• Prueba Wald chi-cuadrado se realizó con un nivel alfa de menos de 0,05; se calcularon los cocientes de riesgos con intervalos de confianza 95.1% de confirmación final se ajustó a 0,049, resultando en un intervalo de confianza de dos caras 95,1%.

• Todos los análisis estadísticos se realizaron con el uso de software de SAS para Windows, versión 9.1.3 (SAS Institute); Los valores se expresan como media ± desviación estándar a menos que se indique lo contrario.

Control PA

• PA media G. Olmesartán125,7 / 74,3 mm Hg

• PA media G. Placebo 128,7 / 76,2 mm Hg

• 80% grupo de olmesartán y 71% grupo placebo PA menos de 130/80 mm Hg a los 48 meses.

• Al final del estudio, MAPA 568 pacientes (270 grupo olmesartán y 298 en el grupo placebo).

• Durante estudio PA, aislada y MAPAmenor Olmesartán que placebo

End Point Primario

• Durante el periodo de tratamiento doble ciegomicroalbuminuria (+)178 de 2.160 pacientes en G. Olmesartán y 210 de 2.139 Placebo.

• Mediana hasta la aparición de la microalbuminuria fue 576 días Placebo y 722 días Olmesartán.

• El End Point primario Tiempo para microalbuminuria (+), se incrementó en un 23% con olmesartán

End Points Secundarios

• Función renal

• TFG media descenso de 85,0 ± 17,0 al inicio del estudio a 80,1 ± 18,5 en el grupo de olmesartán y de 84,7 ± 17,3 ml a 83,7 ± 18,3 en el grupo placebo.

• Enfermedad renal en etapa terminal no se desarrolló en ningún paciente; el número de pacientes con duplicación de la creatinina fue la misma en cada grupo (23 pacientes, es decir, aproximadamente 1%).

• Cardiovascular:• Complicaciones cardiovasculares o muerte por causas cardiovasculares fue

similar en los dos grupos - 96 de 2.232 pacientes (4,3%) en el grupo de olmesartán y 94 de 2215 pacientes (4,2%) en el grupo placebo.

• La tasa de muerte por cualquier causa fue también muy baja - 1,2% (26 muertes) entre los pacientes que toman olmesartán y el 0,7% (15) entre los pacientes que recibieron placebo (P = 0,10).

• El número de muertes por causas cardiovasculares fue mayor en el grupo olmesartán que en grupo placebo debido principalmente a IAM (5 frente a 0) y muerte cardiaca súbita (7 vs 1)

• La mayoría de las muertes por causas cardiovasculares se produjo en el subgrupo de 1.104 pctes con enfermedad coronaria preexistente.

• La tasa de eventos coronarios no fatales se redujo con olmesartán entre los pacientes SIN enfermedad preexistente pero NO entre aquellos con enfermedad preexistente.

Discusión

• En este estudio, la terapia a base con ARA II en pacientes con Dm2 aumentó el tiempo hasta la aparición de la microalbuminuria en un 23%. (BENEDICT 53%)

• Las características basales de los pacientes que tenían más probabilidades de beneficiarse de la terapia: – Mayor presión arterial sistólica (≥135 mm Hg) antes del

tratamiento.– Mejor control de Diabetes (niveles de Hb glic ≤7.3 )– Menor nivel de función renal (TFG estimada <84 )– Relación urinaria de albúmina-creatinina más de 4

• Durante el período de tratamiento PAS y PAD fueron inferiores en el grupo Olmesartán que en Placebo.

• Estudio tiene ciertas limitaciones. • En primer lugar, no es posible sacar conclusiones definitivas

de un estudio de prevención a corto plazo de cómo cambios en la microalbuminuria puede afectar las tasas de eventos renales y cardiovasculares a largo plazo.

• Durante el estudio, el período de seguimiento fue demasiado corto.

• En segundo lugar, la tasa de retiradas prematuras en ambos grupos de estudio fue alta (alrededor del 23% en ambos grupos)

• Sin embargo, parece poco probable que los retiros hayan afectado los resultados generales del estudio.

• En tercer lugar, a pesar de las diferencias en la presión arterial entre los grupos de tratamiento éstos pueden haber contribuido al resultado.

• Beneficio fue mayor en los pacientes con presión arterial más alta de base, el ajuste de las diferencias en la presión arterial durante el estudio no eliminó la mejora (con Olmesartán)

• Se Sugiere que Olmesartán aumenta el tiempo para la aparición de la microalbuminuria en pacientes con diabetes tipo 2, incluso cuando el control de la presión arterial sea excelente según las recomendaciones actuales.