がん診療オープンカンファレンス 多発性骨髄腫治療概論

血液内科

石川隆之

多発性骨髄腫とは

•形質細胞が癌化したもの

•単クローン性の免疫グロブリンを産生する

•骨髄内で多数の集塊を作って増殖する

•集塊の近くの破骨細胞を活性化するとともに、造骨細胞を抑制し、溶骨性病変をつくる—骨打ち抜き像

多発性骨髄腫の溶骨性病変

Suzuken Hpより

滋賀医科大学分子診断病理Hpより 三愛病院Hpより

多発性骨髄腫の診断（IMWG) MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance)

血清M蛋白3g/dL未満、かつ骨髄中形質細胞比率10%未満

骨髄腫に伴う臓器障害がない

無症候性骨髄腫

血清M蛋白3g/dL以上、または骨髄中形質細胞比率10%以上

骨髄腫に伴う臓器障害がない

症候性骨髄腫

M蛋白量によらず骨髄腫に由来する臨床症状がある

治療適応は原則として症候性骨髄腫 M蛋白量のみでは治療適応を決められない

MGUS

• 70歳以上の高齢者において1-2%にM蛋白血症を認める（MGUS)

• MGUSを呈する患者において年間1%の頻度で多発性骨髄腫もしくは原発性アミロイドーシスを発症する（10年で10%、20年で20%)

•症候性骨髄腫のほとんどにおいて先行するMGUSの時期がある

症候性骨髄腫

多発性骨髄腫のうちCRABといわれる症状を呈するもの

• C: hyperCalcemia

• R: Renal insufficiency • ベンズジョーンズ蛋白の尿細管沈着、高カルシウム血症、骨髄腫細胞の腎臓浸潤、アミロイドーシス、軽鎖沈着症、など

• A: Anemia • 骨髄腫細胞が赤血球造血を強く抑制する

• B: Bone lesion

多発性骨髄腫の年齢別罹患率

（人） 35

30

25

20

15

10

5

0

万人あたりの患者数

年齢

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 （歳）

男性

女性

10 全年齢では人口10万人当たり年間2名が発症 神戸市では年30名 男性がやや多い

米国ではアフリカ系＞欧州系＞東洋系

ガンプロ.com Hpより

国立がん研究センターがん対策情報センターHPより引用

造血幹細胞の老化が多くの血液がんの原因

細胞分裂、DNA複製、遺伝子変異

造血幹細胞の老化と遺伝子変異

老化に従い造血幹細胞に遺伝子変異が蓄積する

健常人造血幹細胞における遺伝子変異数 Welch et al. Cell 150: 264–278,

2012

愛知がんセンターHPより

造血幹細胞と骨髄腫細胞

造血幹細胞

遺伝子変異のある造血幹細胞

成熟B細胞

骨髄

抗原刺激

活性化B細胞

活性化B細胞

活性化B細胞

活性化B細胞

細胞増殖

形質細胞

分化 骨髄腫細胞

成熟B細胞

造血幹細胞

活性化B細胞

多発性骨髄腫の治療薬

１. アルキル化剤（エンドキサン、メルファラン）

2. ステロイド（プレドニゾロン、デキサメサゾン）

3. IMiDs (サリドマイド、レナリドミド)

4. プロテオゾーム阻害薬（ボルテゾミブ）

プロテオゾーム阻害薬

細胞内でできた異常な蛋白はプロテオゾームで分解される

松本 弦・貫名信行 （理化学研究所脳科学総合研究センター 構造神経病理研究チーム）

骨髄腫細胞では大量の免疫グロブリンを産生するため、異常な蛋白もできやすい

プロテオゾーム阻害薬により異常たんぱくが細胞内に蓄積し、細胞障害を起こす

Immunomodulatory drugs (IMiDs)

Researches to find derivatives more strongly inhibiting TNF-alpha developed 4-amino analogues which have > 50,000 times more potent activity

CC-5013; Lenalidomide

CC-4047; pomalidomide

IMiDsの作用機序 IMiDsがあると重要な細胞内タンパク質が処理されてしまう

奈良先端科学大学Hpより

プラトーの維持 治療目標 CRの獲得

日経メディカルより一部改編

多発性骨髄腫 治療戦略

過去の治療目標；プラトー期を維持すること

最近の治療目標；

免疫固定法でのM蛋白陰性化(完全寛解）

フリーライトチェインの正常化（厳密なCR）

時間

腫瘍量

MP療法 VAD療法

自覚症状なし

完全寛解 (IF陰性)

プラトー期

インターフェロン ステロイド 無治療

多発性骨髄腫 治療戦略

過去の治療目標；プラトー期を維持すること

最近の治療目標；

免疫固定法でのM蛋白陰性化(完全寛解）

フリーライトチェインの正常化（厳密なCR）

時間

腫瘍量

VAD療法 自家移植（MPH大量）

自覚症状なし

完全寛解 (IF陰性)

インターフェロン ステロイド 無治療

時間

腫瘍量

IMiDs, ボルテゾミブ +/- 自家移植（MPH大量）

自覚症状なし

完全寛解 (IF陰性)

治癒

地固め維持療法

骨髄腫症例の年代別生存率

Mayo Clinic（米国）において36年間（1971～2006年）に新規診断された多発性骨髄腫患者2981例の解析

診断からの期間（月）

140 120 80 40 20 0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

1971-76

1977-82

1983-88

1989-94

1994-00

2001-06

60 100

生存率

Diagnosis Period Median OS

1995-2000 30 mo

2001-2006a 45 mo

(P < .001)

• Improvement in OS for the 2001-2006 diagnosis period attributed to use of novel agents and ASCT

多発性骨髄腫の予後因子

Adverse genetic lesion 1)1q増幅 2)17p欠失 3)t(4:14), t(14:16), or t(14:20)

多くの例で5年以上の生存が期待

されるようになったが、予後不良因子を複数有する例の予後はいまだに不良

Leukemia (2012) 26, 349–355

遺伝子異常以外での予後不良因子

•骨髄以外に病巣を作る例

• 治療反応性の良い骨髄腫細胞は骨髄の環境内でのみ生活できる

• 予後不良の骨髄腫細胞は骨髄の外で増殖できる

• 胸水、髄外腫瘤、白血病化

• β２ミクログロブリン高値例

多発性骨髄腫の薬剤治療標的

プラトーの維持 治療目標 CRの獲得 治癒？

カルフェルゾミブ ポマリドマイド 抗CD36抗体 パノビノスタット

現在開発中の薬剤

多発性骨髄腫：

最近の治療の進歩

神戸市散る医療センター中央市民病院 血液内科

田端淑恵 石川隆之

2015.3.12

多発性骨髄腫治療の歴史

骨髄腫症例の年代別生存率

Mayo Clinic（米国）において36年間（1971～2006年）に新規診断された多発性骨髄腫患者2981例の解析

診断からの期間（月）

140 120 80 40 20 0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

1971-76

1977-82

1983-88

1989-94

1994-00

2001-06

60 100

生存率

Diagnosis Period Median OS

1995-2000 30 mo

2001-2006a 45 mo

(P < .001)

• Improvement in OS for the 2001-

2006 diagnosis period attributed to use of novel agents and ASCT

新規薬剤 (現在日本で使用できる)

Bortezomib(BOR)：プロテオゾーム阻害薬。 骨髄腫細胞の増力を抑制する。注射薬。初発患者に使用可能。

Thalidomide(THAL)：免疫調整薬剤(IMID)。 THALの代謝産物が骨髄腫細胞に直接ダメージを加えたり、血管新生抑制する。内服薬。再発難治例のみ。

lenalidomide(LEN)：THALの誘導体、IMID、THALの抗腫瘍作用を増強し、再奇形性や副作用を軽減したもの。内服薬。再発難治例のみ。

THAL LEN BOR

治療効果

抗腫瘍効果 ＋ ＋＋ ＋＋

破骨細胞の抑制 ー ＋ ＋

骨芽細胞の活性化 ー ー ＋

副作用

深部静脈血栓症 ＋ ＋ ー

末梢神経障害 ＋ ー ＋

血球減少 ー ＋ ＋

★日本では、初期治療に使用できる新規薬剤はBORのみ。THAL,LENは再発難治性に使用可

新規薬剤の治療成績（１）-1

HOVON-65/GMMG-HD4試験

VAD (N=414)

PAD (N=413)

・VCR：0.4mg d1-4 ・ADM：9mg/m2 d1-4 ・DEX：40mg d1-4,9-12,17-20 28日/サイクル

・Bor：1.3 mg/m2 i.v. d1,4,8,11 ・ADM：9mg/m2 d1-4 ・DEX：40mg d1-4,9-12,17-20 28日/サイクル

HDM(n=347) 1HDM：214例

2HDM：133例

HDM Maintenance

×2年間

Thal 50mg/日 連日

Induction

×3サイクル

Bor 1.3 mg/m2

2週毎

HDM(n=352) 1HDM：210例

2HDM：142例

RIC allo-SCT

Sonneveld P, et al. J Clin Oncol 30:2946-2955, 2012

NDMM Stage II or III Age 18–65

(n=744)

新規薬剤の治療成績（１）-1

VAD vs PAD HOVON-65/GMMG-HD4

35M

28M

登録時からのPFS

31M

26M

最終HDMからのPFS

Sonneveld P, et al. J Clin Oncol 30:2946-2955, 2012

HOVON-65/GMMG-HD4試験：PFS

VAD vs PAD

新規薬剤の治療成績（１）-2

Sonneveld P, et al. J Clin Oncol 30:2946-2955, 2012

HOVON-65/GMMG-HD4試験：PFS

VAD vs PAD

中央値：NR 5yOS：61%

中央値：NR 5yOS：55%

登録時からのOS 登録から12ヵ月時点のLandmark解析

新規薬剤の治療成績（２）

VMP vs MP

新規薬剤の治療成績（３） 初期治療に新規薬剤を使用した群としない群

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Follow up from Diagnosis (Years)

Pro

po

rtio

n S

urv

ivin

g

No Novel agent at diagnosis

Received novel agent at diagnosis

Kumar SK et al., ASH 2012, Abs#3972

•One or more novel agents (Lenalidomide, thalidomide or

bortezomib) were used as part of initial therapy in 631 (62% of 1021

in whom treatment data was available).

Received novel agent No Novel agent

Median OS (95%CI)

7.3 years ( 5.9, NR)

3.8 years ( 3.1, 4.6)

初期治療奏功率の比較

Intensive arm (response ≥ VGPR prior to autograft)

4. Moreau et al Blood November 24, 2011 vol. 118 no. 5752-575

5. Kumar et al Blood. 2012 May 10;119(19):4375-82.

1. Sonneveld et al JCO 2012 30(24):2946-55

2. Morgan et al Haematologica. 2012 Mar;97(3):442-50

3. Cavo et al Lancet. 2010 Dec 8;376(9758):2075-85

0

10

20

30

40

50

60

70

Re

spo

nse

ra

te (

%)

CR

VGPR

VAD

(1)

CVAD

(2)

TD

(3)

VD

(4)

PAD

(1)

CTD

(2)

vtD

(4)

VTD

(3)

VRD

(5)

CVRD

(5)

CRD

MYXI

社内教育資料

Charlotte Pawlyn et al, ASH2013, Abs#540 Charlotte Pawlyn et al, ASH2013, Abs#540

骨髄腫の初期治療

多発性骨髄腫の治療は、どんなに強力な治療をしても残念ながら完治は難しいとされている。

強力な化学療法後の自家末梢血幹細胞移植や新規薬剤治療により、深い奏効を得ると奏効の深さに応じた生存期間の延長がえられるようになったため、深い奏効を目指した治療が行われている。

治療は大きく分けて、自家移植適応例の65歳未満と、移植非適応例の65歳以上とで大きく異なる。

移植適応症例の治療アルゴリズム

自家末梢血幹細胞移植 自家末梢血幹細胞移植は、65歳以下の患者における標準治療である。

奏効の深さと予後は相関し、特にCR達成例では長期生存が期待できる。

Palumboらは65歳以下の未治療骨髄腫に対しLdで寛解導入後にMPLの地固め6コース群と、タンデム自家移植群とランダム化し、26ヶ月の観察期間で2年PFSは、有意に自家移植群が優れていた(54% vs 73%）。

現在、新規薬剤を二剤使用したBLD群で寛解導入後、BLDでの維持療法群と、自家移植群とで、ランダム化した試験が進行中で、それにより新規薬剤時代でも自家移植が有効かの結論がでる予定。

移植非適応症例の治療アルゴリズム

VISTA: Bortezomib as Initial

Standard Therapy in MM

Primary endpoint: TTP

Assessment with melphalan and prednisone

MPV

Cycles 1-4

Bortezomib 1.3 mg/m2 IV Days 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32

Melphalan 9 mg/m2 + Prednisone 60 mg/m2 Days 1-4

Cycles 5-9

Bortezomib 1.3 mg/m2 IV Days 1, 8, 22, 29

Melphalan 9 mg/m2 + Prednisone 60 mg/m2 Days 1-4

MP

Cycles 1-9

Melphalan 9 mg/m2 + Prednisone 60 mg/m2 Days 1-4

9 x 6-wk cycles (54 wks) in both arms

San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008;359:906-917.

VISTA study

JCO.2009.26.0638

奏効率（CR/PR）(%)

VMP：30/40

MP ：4/31

維持療法について

MMの維持療法についてのコンセンサス

表

●HDT-ASCT適応、非適応にかかわらず導入療法後のLEN維持療法が推奨される

（推奨度A、エビデンスレベル【Ⅰb】） ●一日投与量は10～15mgが推奨される （推奨度A、エビデンスレベル【Ⅰb】） ●3つのランダム化試験でLEN投与群に2次がんの発症が多く見られたため、恩恵とリスクについて患者に説明し、

投与について同意を得ること （推奨度A、エビデンスレベル【Ⅰb】）

Lenalidomide（LEN）維持療法

Thalidomide（THAL）維持療法

●HDT-ASCT後には奏効の改善、PFSとOS延長をもたらすThal維持療法が推奨される

（推奨度A、エ ビデンスレベル【Ⅰa】） ●FISHで定義されるdel（13q）、t（4；14）、あるいはdel（17p）などの予後不良染色体異常を有する患者、および

1回目の移植でVGPR以上の奏効が得られた患者ではTHAL維持療法は推奨できない

（推奨度A、エビデンスレベル【Ⅰｂ】） ●一日投与量は50～100ｍｇ、投与期間は1年未満が推奨される （推奨度Ａ、エビデンスレベ【Ⅰb】） ●HDT-ASCT非適応患者に対する導入療法後のTHAL維持療法はPFSを延長するけれども、OSを延長した

エビデンスがないこと、高齢者では副作用発現頻度が高くなるので、慎重投与が推奨される

（推奨度A、エビデンスレベル【Ⅰb】）

Bortezomib（BOR）維持療法

●現時点で、BORの維持療法としての効果を評価できる前方視的ランダム化試験はない。

（ただし、若年者で妊娠の可能性のある方などにはBORを使用している。）

Recommendation

FIRST Trial: Study Design

1Facon T, et al. Lancet 2007;370:1209-18; 2Hulin C, et al. JCO. 2009;27:3664-70.

ISS, Inernational Staging System; LT, long-term; PD, progressive disease; OS, overall survival

【Lenalidomide Dose】

Nomal pts. 25mg (Days 1-21/28day cycle)

Moderate renal insufficiency 10mg(Days 1-21/28day cycle)

Severe renal insuffiviency 15mg(Every other day of 21/28day

cycle)

Facn T, et al. Continuous Lenalidomide and Low-dose Dexamethasone Demonstrates a Significant PFS and OS Advantage in Transplant Ineligible NDMM Patients –

The FIRST Trial: MM-020/IFM 0701. Plenary presentation at: American Society of Hematology. 2013; December 7-10; New Orleans, LA.

FIRST Trial: Final Progression-free Survival

Facon T, et al. Continuous Lenalidomide and Low-dose Dexamethasone Demonstrates a Significant PFS and OS Advantage in Transplant Ineligible NDMM Patients

– The FIRST Trial: MM-020/IFM 0701. Plenary presentation at: American Society of Hematology. 2013; December 7-10; New Orleans, LA.

再発・治療抵抗性骨髄腫の治療

HDT-ASCT施行後あるいは標準的化学療法 (SDT) 後の再発に対するサルベージ療法では、可及的速やかに新規薬剤(THAL,BOR,LEN)の使用が推奨される。

HDT-ASCTを施行後、２年以上経過した後の再発には、2回目のHDTが推奨される

HDT-ASCT非適応患者の再発では、再発前の治療による奏効期間が１年以上であれば、その治療法が推奨される。また、奏効期間が１年未満でもPFSがその治療法により得られる PFS中央値より長い期間であれば、その治療法が推奨される。

プラトー到達後6ヶ月以上を経た再発患者の治療にはプラトー到達前の治療が追従される

予後不良の染色体異常を伴う患者の再発・進行には新規薬剤のBOR/LENが推奨される。

Blood 2012 120: 1067-1076

年齢別薬剤減量

Palumbo A, Bringhen S, Ludwig H, et al.Blood. 2011;118:4518-4529.

骨折に対する治療

ビスホスホネート製剤は、破骨細胞のアポトーシスを誘導し、骨吸収を抑制する。

ビスホスホネート製剤の併用により骨痛や病的骨折などの骨関連事象発生の減少効果のみならず、生存期間の延長効果も期待できるようになった。

以上のような 骨折に対する薬剤の進歩で、骨折で寝たきりになる患者さんは非常に減少した。

今後発売される新規薬剤

category New drugs Regimen

; combination with Len

Target

IMiDs Pomalidomide （セルジーン）

Pom ± dexamethasone RRMM, Rev/Bor failure

Pom + Clarithromycin+Dex RRMM, >3 prior therapy

Pom + CPA+PLS

proteasome inhibitor Carfilzomib （小野薬品）

CFZ+Len + dexamethasone NDMM, Phase I/II

Long term follow-up

MLN9708 （武田ミレニアム）

MLN9708+Len +dexamethasone PhaseI/II

anti CS-1 antibody Elotuzumab （ブリストル HuLuc63）

Elo+Len +dexamethasone RRMM, Phase II

alkylating agent Bendamstine （エーザイ）

Ben+PLS vs MEL+PLS

Ben+PLS+Thal

（Ben+Len+Dex）

NDMM, Phase I/II

RRMM（ASH2011）

HDAC inhibitor Panobinostat （ノバルティス LBH589）

Vorinostat （大鵬薬品 SAHA）

（Bortezomibとの併用療法） （PhaseIII）

Akt inhibitor Alkyl phospholipid

Perifosine （ヤクルト）

( +Bor)

Perifosine+Len+dexamethasone

(PhaseI/II)

RRMM, Phase I(ASH2011)

mTOR inhibitor Everolimus （ノバルティス）

Everolimus+Len RRMM, Phase I

CD38 monoclonal

antibody

Daratumumab （Genmab→J&J）

(LenやBorとの併用） RRMM, Phase I/II

まとめ

多発性骨髄腫の治療は、2000年以降、Thalidomide,Bortezomib, Lenaridomideなどの新規薬剤発売後、奏効率、PFS,OSが延長した。

骨折治療薬の進歩により、寝たきりとなる患者さんが非常に減少した。

今後も、さらなるIMID,ポロテアソーム阻害剤、モノクローナル抗体などの新規薬剤が発売予定であり、より深い奏効率、生存延長が期待できると思われる。