19

Ultibro® Breezhaler® – обзор на публикуваните клинични данни

СМИСЪЛ НА БРОЯ InSpiro / брой №3 (27) / септември 2014

Коста КостовИван Николаев

Коста Костов, доц., д.м., Началник на Клиника по белодробни болести, Военномедицинска академия - СофияИван Николаев, Новартис Фарма СървисизКореспонденция: Коста Костов, Клиника по белодробни болести, Военномедицинска академия -София, бул. „Св. Георги Софийски“ № 3, 1606 София, e-mail: koro_55@vma.bg

Хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) е честа, предотвратима и подлежаща на лечение болест, която се характеризира с трайно ограничение на въздушния поток, което обикновено прогресира и е свързано с хронична възпалителна реакция в дихателни-те пътища (ДП) спрямо вредни частици или газове1. По данни на СЗО броят на пациентите с умерен до тежък ХОББ в световен мащаб е около 65 милиона. През 2005 г. повече от 3 милиона души по света са починали поради ХОББ, което представлява 5% от всички смъртни слу-чаи в световен мащаб през тази година. Според прогно-зите, ХОББ ще бъде третата водеща причина за смърт в света през 2030 г.2. Публикуваните данни показват, че честотата на ХОББ значително нараства след 40-го-дишна възраст и достига около 9-10% от населението в тази възрастова група1,3. Съпоставени към население-то на България в същата възрастова група, тези данни предполагат, че общия брой пациенти с ХОББ у нас е над 350 0004.

Терапевтичните възможности за лечение на ХОББ включват намаляване експозицията на рискови фак-тори, медикаментозна терапия и рехабилитация. Откриването и намаляването на експозицията на рис-ковите фактори са важни стъпки за предотвратяване и лечение на ХОББ. Подходящото лечение на ХОББ може да намали симптомите на болестта, да намали честота-та и тежестта на обострянията, да подобри качест-вото на живот и физическия капацитет на пациенти-те1. Препоръките на Глобалната инициатива за ХОББ (GOLD) подчертават мястото на дългодействащите бронходилататори (БДТ) в терапевтичния алгоритъм. Тъй като лечението с един БДТ не винаги осигурява не-обходимия симптоматичен контрол, дългодействащи-те БДТ, в това число дългодействащите β2-агонисти (ДДБА, LABA) и дългодействащите мускаринови антаго-нисти (ДДМА, LAMA) не рядко се използват в комбина-ция помежду си, както и с други класове медикаменти, като например инхалаторни кортикостероиди. Този подход се препоръчва от GOLD при недостатъчно пов-лияване от лечението с един БДТ1.

Адитивен механизъм на действие на ДДБА и ДДМА

Механизмът на действие на LABA и LAMA е различен. LABA стимулират β2-рецепторите и предизвикват ди-ректна гладкомускулна релаксация, докато LAMA инхи-бират действието на ацетилхолина основно върху M3 рецепторите, което индиректно води до гладкомусмул-на релаксация5. LABA и LAMA имат комплементарен ме-ханизъм на действие и съвместното им приложение до-казано осигурява по-ефективна бронходилатация спрямо съответните монопрепарати6,7,8,9,10.

Ultibro® Breezhaler®

Ultibro® Breezhaler® (indacaterol 110 µg / glycopyrronium 50 µg) е първата одобрена в Европа LABA/LAMA фикси-рана комбинация, съдържаща 110 µg indacaterol и 50 µg glycopyrronium11. Indacaterol е LABA с 24-часово действие, което се обяснява с високия му афинитет към липидни-те салове в клетъчната мембрана и бавното му осво-бождаване от тях12,13. Бронходилататорният ефект на indacaterol е значимо по-добър от този на formoterol и salmeterol и е сравним с tiotropium1. Indacaterol показва зна-чим ефект върху задуха, здравния статус и честотата на екзацербациите (ЕКЦ)1. Glycopyrronium е LAMA с бър-зо начало на действие и еднократно дневно приложение14. Glycopyrronium показва подобен на tiotropium ефект вър-ху белодробната функция (БФ), задуха и честотата на ЕКЦ15. Приложени съвместно, indacaterol и glycopyrronium предизвикват ефективна бронходилатация по два до-пълващи се патофизиологични механизма и осигуряват по-добри резултати от самостоятелното им приложе-ние16. В сравнение със свободните комбинации, фиксира-ната комбинация Ultibro® Breezhaler® дава възможност за приложение на LABA и LAMA с едно инхалиране чрез един инхалатор, като цели улесняване на терапевтич-ния режим и потенциално може да подобри придържане-то към терапията при пациентите с ХОББ, които чес-то са коморбидни, с придружаваща терапия и с намален

20

физически капацитет, затрудняващи приложението на множество инхалатори17,18,19. Ultibro® Breezhaler® се при-лага веднъж дневно за поддържащо бронходилататорно лечение при ХОББ11.

Клинична програма на Ultibro® Breezhaler®

Клиничната ефикасност и безопасност на Ultibro® Breezhaler®, проучван под кодовото наименование QVA149, е доказана в хода на седем основни, фаза III клинични изпитвания, в които са включени над 5000 пациенти16,17,20,21,22,23,24.

Бронходилататорен ефект

Ultibro® Breezhaler® показва превъзхождащ ефект върху БФ спрямо плацебо, indacaterol, glycopyrronium, tiotropium и фиксираната комбинация salmeterol/flutica sone16,17,20,21,22,23,24.

Проучването SHINE е многоцентрово, рандомизира-но, двойно-сляпо, плацебо и активно контролирано кли-нично изпитване с продължителност 26 седмици, което сравнява ефикасността и поносимостта на Ultibro® Breezhaler® спрямо indacaterol, glycopyrronium, открит tiotropium 18 μg и плацебо. Включени са 2144 пациенти с умерен до тежък ХОББ, рандомизирани в съотношение 2:2:2:2:1 в посочените терапевтични рамена. Първичен краен показател е форсираният експираторен обем за 1 секунда (ФЕО1) в края на дозовия интервал на седмица 26 за Ultibro® Breezhaler® спрямо неговите монокомпонен-ти indacaterol и glycopyrronium. Резултатите показват, че Ultibro® Breezhaler® значимо подобрява ФЕО1 в края на дозовия интервал на седмица 26 спрямо indacaterol и glycopyrronium (средните разлики, изчислени по метода на най-малките квадрати (LSM)) са съответно 70 ml и 90 ml, p<0.001), както и спрямо открит tiotropium (средна

разлика (LSM) 80 ml, p<0.001) и плацебо (средна разлика (LSM) 200 ml, p<0.001) 16.

Проучването ILLUMINATE е многоцентрово, двой-но-сляпо, двойно-заслепено, паралелно-групово клинично изпитване, което сравнява ефикасността и поноси-мостта на Ultibro® Breezhaler® с фиксираната комби-нация salmeterol/fluticasone. 523 пациенти с умерен до тежък ХОББ без анамнеза за умерени или тежки ЕКЦ през последната една година са рандомизирани в съот-ношение 1:1 на лечение с Ultibro® Breezhaler® веднъж дневно и фиксираната комбинация salmeterol/fluticasone, приложена два пъти дневно, за период от 26 седмици. Първичната крайна цел на изпитването е да се докаже превъзходство на Ultibro® Breezhaler® спрямо salmeterol/fluticasone по отношение на стандартизираната площ под кривата на ФЕО1 от 0 до 12 часа след прилагане на дозата (ФЕО1 AUC0-12h) на седмица 26. Проучването постига първичната си крайна цел, като резултатите показват, че Ultibro® Breezhaler® осигурява значимо по-добра бронходилатация през първите 12 часа след при-лагане на дозата спрямо salmeterol/fluticasone (разлика между групите 138 ml, p<0.0001). ФЕО1 в края на дозовия интервал на седмица 26 също е значимо по-висок в група-та на Ultibro® Breezhaler® (средна разлика (LSM) 103 ml, p<0.0001) 20.

Проучването BEACON е многоцентрово, двойно-сля-по, паралелно групово проучване, което сравнява ефи-касността и поносимостта на Ultibro® Breezhaler® със съвместното приложение на неговите монокомпоненти indacaterol и glycopyrronium. 193 пациенти са рандомизи-рани в съотношение 1:1 на лечение с Ultibro® Breezhaler® и indacaterol+glycopyrronium, приложени съвместно, за период от 4 седмици. Първичната крайна цел е да се докаже сравнимост на Ultibro® Breezhaler® спрямо съв-местното приложение на монокомпонентите му по отношение на ФЕО1 в края на дозовия интервал след 4

Фиг. 1. ФЕО1 в края на дозо-вия интервал спрямо плаце-бо на седмица 26 в проучва-нето SHINE. Адаптирано по Bateman и сътр.16

21

Фиг. 2. ФЕО1 AUC0-12h с Ultibro® Breezhaler® спрямо salmeterol/fluticasone на седмица 26. Адаптирано по Vogelmeier и сътр.20

седмици лечение. Резултатите от проучването показ-ват, че ФЕО1 в края на дозовия интервал на седмица 4 е 1.46 L ± 0.02 в групата на Ultibro® Breezhaler® и 1.46 L ± 0.18 в групата на indacaterol+glycopyrronium17. Ultibro® Breezhaler® осигурява сравним ефект с този на моноком-понентите си, приложени съвместно, но също така улес-нява терапевтичния режим и може да подобри придър-жането към терапията17,18.

Бронходилататорният ефект на Ultibro® Breezhaler® е изследван и в проучването SPARK, при пациенти с ФЕО1 < 50% от предвидения и анамнеза за поне една умерена или тежка ЕКЦ през последната година. В това проучване Ultibro® Breezhaler® показва значимо по-добър ефект върху ФЕО1 в края на дозовия интервал спрямо glycopyrronium и открит tiotropium при всички измерва-ния за 64-седмичния период на проучването (средни раз-лики (LSM) спрямо glycopyrronium 70-80 ml, P<0.0001; сред-ни разлики (LSM) спрямо tiotropium 60-80 ml, P<0.0001). Тези резултати доказват бронходилататорната ефи-касност на Ultibro® Breezhaler® при пациенти с тежък и много тежък ХОББ21.

Начало и продължителност на действие

Ultibro® Breezhaler® показва бързо начало на действие на 5-тата минута след приложение16,20. В проучването SHINE, ФЕО1 на 5-тата и 30-тата минута след прила-гане на дозата е значимо по-висок с Ultibro® Breezhaler® спрямо плацебо на ден 1, седмица 12 и 26 (всички p<0.001). Също така, ФЕО1 на 5-тата минута е значимо по-висок с Ultibro® Breezhaler® спрямо glycopyrronium и открит tiotropium както на ден 1, така и на седмица 26 (всички p<0.001)16.

Горните резултати се потвърждават и в проучване-то BLAZE, където Ultibro® Breezhaler® показва бърза бронходилатация след първата доза на ден 1, със ста-

тистически и клинично значими подобрения на ФЕО1 спрямо плацебо и заслепен тиотропиум 18 μg във всички времеви точки от 0 до 4 часа след прилагане на дозата (всички p<0.001)22.

В проучването ILLUMINATE, Ultibro® Breezhaler® демонстрира бърза бронходилатация на ден 1, седмица 12 и 26, със статистически и клинично значими подо-брения на ФЕО1 на 5-та и 30-та минута след прилагане на дозата спрямо фиксираната комбинация salmeterol/fluticasone (всички p<0.001). Серийните спирометрии по-казват значимо по-големи подобрения на ФЕО1 с Ultibro® Breezhaler® във всички времеви точки от 0 до 12 часа на ден 1 и на седмици 12 и 26 (P<0.0001 във всички времеви точки) 20.

Ultibro® Breezhaler® осигурява 24-часов бронходила-таторен ефект. Серийните спирометрии, проведени в проучването SHINE, показват, че Ultibro® Breezhaler® статистически значимо превъзхожда плацебо във всяка времева точка през 24-часовия период след прилагане на дозата на ден 1 и седмица 26 (всички p<0.001). Ultibro® Breezhaler® значимо превъзхожда tiotropium във всички времеви точки на ден 1 (p<0.001) и в почти всички време-ви точки на седмица 26 (p<0.05, с изключение на 22 часа и 23 ч 45 мин след приложение)16.

Трайна бронходилатация

Ultibro® Breezhaler® осигурява трайна бронходила-тация, като данните не предполагат изчерпване на ефекта за период от поне 64 седмици16,22,23. Проучването ENLIGHTEN е 52-седмично, двойно-сляпо, плацебо кон-тролирано клинично изпитване, което изследва безопас-ността и поносимостта на Ultibro® Breezhaler® спрямо плацебо. Изследваните параметри включват ФЕО1 в края на дозовия интервал на ден 1, седмица 3, 6, 12, 26, 39 и 52. Ultibro® Breezhaler® статистически и клинично значимо

22

превъзхожда плацебо по отношение на ФЕО1 в края на до-зовия интервал във всяка от тези времеви точки (сред-ните разлики (LSM) са между 152 и 189 ml, всички p<0.001)23. Ultibro® Breezhaler® превъзхожда значимо glycopyrronium и открит tiotropium по отношение на ФЕО1 в края на до-зовия интервал във всички времеви точки в 64-седмич-ното проучване SPARK (всички P<0.0001) 21. В проучване-то SHINE ФЕО1 в края на дозовия интервал с Ultibro® Breezhaler® е значимо по-висок спрямо плацебо, indacaterol, glycopyrronium и открит tiotropium 18 μg във всички из-следвани времеви точки до седмица 2616.

Диспнея

Ultibro® Breezhaler® подобрява задуха при пациенти с ХОББ22. Проучването BLAZE е многоцентрово, заслепено, кръстосано проучване с три 6-седмични периода, което изследва ефикасността на Ultibro® Breezhaler® по отно-шение на диспнеята, оценена чрез Индекса на транзи-торната диспнея (Transition Dyspnoea Index, TDI), спрямо плацебо и заслепен tiotropium 18 μg. Рандомизирани са 247 пациенти с умерен до тежък ХОББ, като кръстосаният дизайн осигурява преминаване на всеки пациент през вся-ка от трите терапевтични групи. Първичната крайна цел е да се докаже превъзходство на Ultibro® Breezhaler® спрямо плацебо по отношение на TDI след 6 седмици ле-чение. Резултатите показват, че Ultibro® Breezhaler® статистически и клинично значимо превъзхожда плаце-бо по отношение подобрението на диспнеята, като раз-ликата в TDI скора между групите е 1.37, P<0.001. Ultibro® Breezhaler® показва и статистически значимо подобре-ние на диспнеята спрямо заслепен tiotropium, като разли-ката в TDI скора между групите е 0.49, p=0.021. Частта

Фиг. 3. TDI спрямо плацебо на седмица 6 в проучването BLAZE. Адаптирано по Mahler и сътр.22

на пациентите, които постигат клинично значимо по-добрение на задуха, е по-висока при Ultibro® Breezhaler® спрямо плацебо (35.9% спрямо 18.1%, OR 2.78, p<0.001) и ти-отропиум (35.9% спрямо 24.4%$, OR 1.78, p=0.012) 22.

В проучването SHINE Ultibro® Breezhaler® показва значимо подобрение на задуха спрямо плацебо (p<0.001) и tiotropium (p=0.007) на седмица 26, и спрямо плацебо (p<0.001), glycopyrronium (p=0.030) и tiotropium (p=0.046) на седмица 1216.

В проучването ILLUMINATE Ultibro® Breezhaler® значимо превъзхожда salmeterol/fluticasone в подобре-нието на задуха, като разликата в TDI скора между те-рапевтичните групи е 0.76 единици в полза на Ultibro® Breezhaler® (p=0.0031). На седмица 26, 67.5% от пациенти-те, приемали Ultibro® Breezhaler® имат клинично значи-мо подобрение на задуха, спрямо 56.8% от пациентите на salmeterol/fluticasone (p=0.046) 20.

Качество на живот

Ultibro® Breezhaler® осигурява подобрение на здрав-ния статус, оценен чрез Респираторния въпросник на Saint George (Saint George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) 16,20,21. В проучването SHINE Ultibro® Breezhaler® значимо подобрява здравния статус на седмица 26 спря-мо плацебо (p=0.002) и tiotropium (p=0.009)16. Данните от SPARK показват, че Ultibro® Breezhaler® превъзхожда glycopyrronium и открит tiotropium по отношение на SGRQ до седмица 64 (p=0.0067 спрямо glycopyrronium, p=0.00037 спрямо tiotropium на седмица 64)21. В проучва-нето ILLUMINATE на седмица 26 Ultibro® Breezhaler® показва сравнимо подобрение на здравния статус със salmeterol/fluticasone20.

23

24

Екзацербации

Ultibro® Breezhaler® намалява честотата на ЕКЦ на ХОББ21. Проучването SPARK е 64-седмично рандомизи-рано клинично изпитване, което изследва ефикасност-та и поносимостта на Ultibro® Breezhaler® спрямо glycopyrronium и открит tiotropium при пациенти с те-жък и много тежък ХОББ и анамнеза за поне една умере-на или тежка екзацербация през последната една година. 2224 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1:1 в посочените терапевтични групи. Първичната крайна цел е да се докаже превъзходство на Ultibro® Breezhaler® спрямо glycopyrronium по отношение честотата на умерени и тежки ЕКЦ на ХОББ в хода на лечението. Резултатите показват, че честотата на умерените и тежки ЕКЦ с Ultibro® Breezhaler® е статистически значимо по-ниска спрямо glycopyrronium (12% намаление, p=0.038) и числено по-ниска спрямо tiotropium (10% на-маление, p=0.096). Ultibro® Breezhaler® статистически значимо намалява честотата на всички ЕКЦ спрямо glycopyrronium (15% намаление, p=0.0012) и tiotropium (14% намаление, p=0.0017) 21.

Физически капацитет

Ultibro® Breezhaler® подобрява физическия капаци-тет на пациентите с ХОББ24. Проучването BRIGHT е двойно-сляпо, плацебо контролирано, кръстосано из-питване с три 3-седмични периода. 85 пациента са ран-домизирани на лечение с Ultibro® B\reezhaler®, плацебо и заслепен tiotropium. Първичен краен показател е време-то за издържливост на физическо натоварване на ден 21 с Ultibro® Breezhaler® спрямо плацебо. Резултатите по-казват, че Ultibro® Breezhaler® значимо подобрява физи-ческия капацитет на ден 21 спрямо плацебо (подобрение на времето за издържливост на физическо натоварване (LSM) 60 s, p=0.006). Разликата между Ultibro® Breezhaler® и tiotropium не е статистически значима. На ден 21 Ultibro® Breezhaler® значимо подобрява инспираторния капацитет преди натоварване, след натоварване и в края на дозовия интервал спрямо плацебо и tiotropium (всички p<0.05), което е показателно за намаляване на хиперинфлацията24.

Спасителна терапия

Ultibro® Breezhaler® намалява необходимостта от спасителна терапия16,20,21. В проучването SHINE пациентите, лекувани с Ultibro® Breezhaler®, са из-ползвали значително по-малко спасителна терапия за 26-седмичния изследван период спрямо останали-те терапевтични рамена (всички p<0.05).16 В проучва-нето ILLUMINATE пациентите, лекувани с Ultibro® Breezhaler®, са използвали значимо по-малко спасител-на терапия на седмица 26 спрямо salmeterol/fluticasone (p=0.019)20. В проучването SPARK Ultibro® Breezhaler® значимо е намалил необходимостта от спасителна терапия при пациентите с тежък и много тежък

ХОББ за периода на проучването, като значимо пре-възхожда glycopyrronium и открит tiotropium по този показател (p<0.0001) 21.

Профил на поносимост и безопасност

Профилът на поносимост и безопасност на Ultibro® Breezhaler® спрямо плацебо е изследван като първична крайна цел в проучването ENLIGHTEN. Общата чес-тота на нежелани събития е подобна в двете групи за 52-седмичния период на изпитването (57.8% за Ultibro® Breezhaler® и 56.6% за плацебо). Най-често съобщавано-то нежелано събитие е било влошаване на ХОББ (28.0% за Ultibro® Breezhaler® и 25.7% за плацебо). Кашлица, инфек-ции на долните ДП, пневмония, главоболие и пирексия са били по-чести в групата на Ultibro® Breezhaler®. Вирусни инфекции на горните ДП, инфекции на горните ДП и хипертензия са били по-чести в групата на плацебо. Други нежелани събития са съобщени при малък брой па-циенти, без съществена разлика между групите. Не са установени клинично значими разлики между двете гру-пи по отношение на жизнените и ЕКГ показатели. Най-честите сериозни нежелани събития са били влошаване на ХОББ и пневмония. Честотата на респираторните сериозни нежелани събития не се е различавала значимо между двете терапевтични рамена (p=0.264). Ultibro® Breezhaler® като цяло показва добър профил на поноси-мост и безопасност23.

Инхалаторът Breezhaler®

Ultibro® Breezhaler® се прилага чрез инхалато-ра Breezhaler®, използван също и при indacaterol и glycopyrronium11,12,14. Инлахаторът Breezhaler е еднодозов сух прахов инхалатор с ниско съпротивление, подходящ за употреба от пациенти с различна тежест на ХОББ, тъй като осигурява прием на постоянна доза медика-мент независимо от възрастта и инспираторния дебит на пациентите25.

Заключителни послания

1. Ultibro® Breezhaler® е първата одобрена фиксирана комбинация от дългодействащ β2-агонист и дълго-действащ мускаринов антагонист11.

2. Ultibro® Breezhaler® осигурява допълнителна брон-ходилатация и подобрение на задуха при симптом-ни пациенти, при които не се постига необходимия ефект от монотерапия с tiotropium, indacaterol или glycopyrronium16,22.

3. При пациентите с ХОББ без умерени или тежки екзацербации, еднократното дневно приложение на Ultibro® Breezhaler® осигурява превъзхожда-ща бронходилатация и превъзхождащо подобрение на задуха спрямо salmeterol/fluticasone, със значи-мо по-бъ рзо начало на действие. Това е съпрово-дено със сигнификантно, продължително и кли-нично значимо подобрение на белодробната функ-

25

ция спрямо двукратното дневно приложение на salmeterol/fluticasone, при сравними резултати за безопасност20. Тези данни показват предим-ствата на фиксираната двойна бронходилата-ция пред комбинацията инхалаторен стероид/дългодействащ бета-агонист и потвърждават демонстрираното в едно по-кратко предхожда-що проучване с използване на друга, нефиксирана комбинация от бронходилататори – tiotropium и formoterol26.

4. При пациентите с анамнеза за екзацербации, Ultibro® Breezhaler® значимо намалява често-тата на умерени и тежки екзацербации спрямо glycopyrronium и числено спрямо tiotropium21.

5. Ultibro® Breezhaler® има добър профил на поноси-мост и безопасност23.

6. Еднодозовият инхалаторен режим на Ultibro® Breezhaler® може да подобри придържането към те-рапията (къмплайънс) спрямо терапевтични режи-ми с двукратно приложение на дневната доза17,18,19.

Статията се публикува със съдействието на Novartis

Литература1. От Глобалната стратегия за диагностика, лечение и превенция на

ХОББ, Глобална инициатива за хронична обструктивна белодробна болест (GOLD) 2014. Достъпна на: http://www.goldcopd.org/.

2. http://www.who.int/respiratory/copd/burden/en/index.html достъпна на 25.07.2014

3. Halbert RJ, Natoli JL, Gano A, Badamgarav E, Buist AS, Mannino DM. Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis. Eur Respir J. 2006 Sep;28(3):523-32.

4. http://www.nsi.bg/census2011/pagebg2.php?p2=175&sp2=190 достъпна на 25.07.2014

5. Cazzola M, Molimard M. The scientific rationale for combining long-acting beta2-agonists and muscarinic antagonists in COPD. Pulm Pharmacol Ther 2010; 23:257-67.

6. Karner C, Cates CJ. Long-acting beta(2)-agonist in addition to tiotropium versus either tiotropium or long-acting beta(2)-agonist alone for chronic obstructive pulmonary disease [review]. Cochrane Database Syst Rev. 2012;4:CD008989.

7. Mahler DA, D’Urzo A, Bateman ED, et al; INTRUST-1 and INTRUST-2 study investigators. Concurrent use of indacaterol plus tiotropium in patients with COPD provides superior bronchodilation compared with tiotropium alone: a randomised, double-blind comparison. Thorax. 2012;67(9):781–788.

8. van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, et al. Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD. Eur Respir J. 2005;26(2):214–222.

9. van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, et al. Effects of tiotropium with and without formoterol on airflow obstruction and resting hyperinflation in patients with COPD. Chest. 2006;129(3):509–517.

10. Vincken W, Aumann J, Chen H, Henley M, McBryan D, Goyal P. Efficacy and safety of coadministration of once-daily indacaterol and glycopyrronium versus indacaterol alone in COPD patients: the GLOW6 study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014 Feb 24;9:215-28.

11. Ultibro® Breezhaler® Кратка характеристика на продукта, ЕМА, 23.01.2014

12. Onbrez Breezhaler Кратка характеристика на продукта, ЕМА, 16.12.2013

13. Lombardi D, Cuenoud B, Kramer SD. Lipid membrane interactions of indacaterol and salmeterol: do they influence their pharmacological properties? Eur J Pharm Sci 2009;38:533-47.

14. Seebri Breezhaler Кратка характеристика на продукта, ЕМА, 19.06.2014

15. Kerwin E, Hébert J, Gallagher N, Martin C, Overend T, Alagappan VK, Lu Y, Banerji D. Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and tiotropium in patients with COPD: the GLOW2 study. Eur Respir J. 2012 Nov;40(5):1106-14.

16. Bateman ED, Ferguson GT, Barnes N, Gallagher N, Green Y, Henley M, Banerji D. Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy: the SHINE study. Eur Respir J. 2013 Dec;42(6):1484-94 and supplementary appendix.

17. Dahl R, Jadayel D, Alagappan VK, Chen H, Banerji D. Efficacy and safety of QVA149 compared to the concurrent administration of its monocomponents indacaterol and glycopyrronium: the BEACON study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2013;8:501-8.

18. Yu AP, Guérin A, Ponce de Leon D, et al. Therapy persistence and adherence in patients with chronic obstructive pulmonary disease: multiple versus single long-acting maintenance inhalers. J Med Econ. 2011;14(4):486–496.

19. Carreiro A, Santos J, Rodrigues F. Impact of comorbidities in pulmonary rehabilitation outcomes in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Rev Port Pneumol. 2013;19(3):106–113.

20. Vogelmeier CF, Bateman ED, Pallante J, Alagappan VK, D’Andrea P, Chen H, Banerji D. Efficacy and safety of once-daily QVA149 compared with twice-daily salmeterol-fluticasone in patients with chronic obstructive pulmonary disease (ILLUMINATE): a randomised, double-blind, parallel group study. Lancet Respir Med. 2013 Mar;1(1):51-60 and supplementary appendix.

21. Jadwiga A Wedzicha, Marc Decramer, Joachim H Ficker, Dennis E Niewoehner, Thomas Sandström, Angel Fowler Taylor, Peter D’Andrea, Christie Arrasate, Hungta Chen, Donald Banerji. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med. 2013 May;1(3):199-209 and supplementary appendix.

22. Mahler DA, Decramer M, D’Urzo A, Worth H, White T, Alagappan VK, Chen H, Gallagher N, Kulich K, Banerji D. Dual bronchodilation with QVA149 reduces patient-reported dyspnoea in COPD: BLAZE study. Eur Respir J. 2013 Oct 31.

23. Dahl R, Chapman KR, Rudolf M, Mehta R, Kho P, Alagappan VK, Chen H, Banerji D. Safety and efficacy of dual bronchodilation with QVA149 in COPD patients: the ENLIGHTEN study. Respir Med. 2013 Oct;107(10):1558-67.

24. Beeh K-M, Korn S, Beier J, Jadayel D, Henley M, D’Andrea P, Banerji D, Effect of QVA149 on lung volumes and exercise tolerance in COPD patients: The BRIGHT study, Respiratory Medicine (2014), doi: 10.1016/ j.rmed. 2014.01.006.

25. Pavkov R, Mueller S, Fiebich K, Singh D, Stowasser F, Pignatelli G, Walter B, Ziegler D, Dalvi M, Dederichs J, Rietveld I. Characteristics of a capsule based dry powder inhaler for the delivery of indacaterol. Curr Med Res Opin. 2010 Nov;26(11):2527-33.

26. Rabe KF, Timmer W, Sagkriotis A, Viel K. Comparison of a combination of tiotropium plus formoterol to salmeterol plus fluticasone in moderate COPD. Chest 2008; 134: 255–62.