低分子シロキサンによる 接点障害の解析・評価サー … OKIテクニカルレビュー 2011年10月／第218号Vol.78 No.1 低分子シロキサンによる 接点障害の解析・評価サービス
有 害 性 評 価 書 Ver. 1.1 No.7 エチルヘキシル Bis(2 ......有 害 性 評 価 書 Ver....
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有 害 性 評 価 書 Ver. 1.1 No.7 フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) Bis(2-Ethylhexyl) phthalate 化学物質排出把握管理促進法政令号番号：1-272 CAS 登録番号：117-81-7 新エネルギー･産業技術総合開発機構 委託先 財団法人 化学物質評価研究機構 委託先 独立行政法人 製品評価技術基盤機構
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有 害 性 評 価 書
Ver. 1.1
No.7
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル)
Bis(2-Ethylhexyl) phthalate
化学物質排出把握管理促進法政令号番号：1-272
CAS 登録番号：117-81-7
新エネルギー･産業技術総合開発機構
委託先 財団法人 化学物質評価研究機構
委託先 独立行政法人 製品評価技術基盤機構
ii
目 次
1． 化学物質の同定情報............................................................................................................................ 1 1.1 物質名 ................................................................................................................................................. 1 1.2 化学物質審査規制法官報公示整理番号 ........................................................................................ 1 1.3 化学物質排出把握管理促進法政令号番号 .................................................................................... 1 1.4 CAS 登録番号 ..................................................................................................................................... 1 1.5 構造式 ................................................................................................................................................. 1 1.6 分子式 ................................................................................................................................................. 1 1.7 分子量 ................................................................................................................................................. 1
2． 一般情報 ................................................................................................................................................ 1 2.1 別 名 ................................................................................................................................................. 1 2.2 純 度 ................................................................................................................................................. 1 2.3 不純物 ................................................................................................................................................. 1 2.4 添加剤又は安定剤............................................................................................................................. 1 2.5 現在の我が国における法規制 ........................................................................................................ 1
3． 物理化学的性状 .................................................................................................................................... 2
4． 発生源情報 ............................................................................................................................................ 2 4.1 製造・輸入量等 ................................................................................................................................. 2 4.2 用途情報 ............................................................................................................................................. 3 4.3 排出源情報 ......................................................................................................................................... 3
4.3.1 化学物質排出把握管理促進法に基づく排出源 .................................................................. 3 4.3.2 その他の排出源........................................................................................................................ 5
4.4 排出経路の推定 ................................................................................................................................ 5
5． 環境中運命 ............................................................................................................................................ 5 5.1 大気中での安定性............................................................................................................................. 5 5.2 水中での安定性 ................................................................................................................................. 6
5.2.1 非生物的分解性.......................................................................................................................... 6 5.2.2 生分解性 ...................................................................................................................................... 6 5.2.3 下水処理による除去 ................................................................................................................. 7
5.3 環境水中での動態............................................................................................................................. 7 5.4 生物濃縮性 ......................................................................................................................................... 7
6． 環境中の生物への影響........................................................................................................................ 7
iii
6.1 水生生物に対する影響..................................................................................................................... 7 6.1.1 微生物に対する毒性 ................................................................................................................. 7 6.1.2 藻類に対する毒性...................................................................................................................... 8 6.1.3 無脊椎動物に対する毒性 ......................................................................................................... 8 6.1.4 魚類に対する毒性.................................................................................................................... 10 6.1.5 その他の水生生物に対する毒性 ........................................................................................... 12
6.2 陸生生物に対する影響................................................................................................................... 13 6.2.1 微生物に対する毒性 ............................................................................................................... 13 6.2.2 植物に対する毒性.................................................................................................................... 13 6.2.3 動物に対する毒性.................................................................................................................... 13
6.3 その他の影響 ................................................................................................................................... 13 6.3.1 内分泌系への影響.................................................................................................................... 13
6.4 環境中の生物への影響 (まとめ) ................................................................................................. 13
7． ヒト健康への影響 .............................................................................................................................. 14 7.1 生体内運命 ....................................................................................................................................... 14 7.2 疫学調査及び事例........................................................................................................................... 16 7.3 実験動物に対する毒性................................................................................................................... 17
7.3.1 急性毒性 .................................................................................................................................... 17 7.3.2 刺激性及び腐食性.................................................................................................................... 18 7.3.3 感作性 ........................................................................................................................................ 18 7.3.4 反復投与毒性............................................................................................................................ 18 7.3.5 生殖・発生毒性........................................................................................................................ 21 7.3.6 遺伝毒性 .................................................................................................................................... 24 7.3.7 発がん性 .................................................................................................................................... 25 7.3.8 その他の影響............................................................................................................................ 27
7.4 ヒト健康への影響 (まとめ)........................................................................................................ 29
文 献 .................................................................................................................................................. 30
有害性評価実施機関名，有害性評価責任者及び担当者一覧 ............................................................ 38
有害性評価報告書外部レビュア一覧 ..................................................................................................... 38
1
1．化学物質の同定情報
1.1 物質名 : フタル酸ビス(2-エチルヘキシル)
1.2 化学物質審査規制法官報公示整理番号 : 3-1307
1.3 化学物質排出把握管理促進法政令号番号 : 1-272
1.4 CAS登録番号 : 117-81-7
1.5 構造式
C
C
O
O
O
O
CH2 CH
CH2 CH
CH2
CH2
CH2
CH2
CH3
CH3
CH3
CH3
( )3
( )3
1.6 分子式 : C24H38O4
1.7 分子量 : 390.56
2．一般情報
2.1 別 名 フタル酸ジ(2-エチルヘキシル)、フタル酸ジオクチル注）、DEHP、DOP 注） 注)フタル酸ジ(n-オクチル)を指す場合もある。
2.2 純 度
99％以上 (代表的な市販品) (化学物質評価研究機構, 2002)
2.3 不純物 2-エチルヘキサノール (代表的な市販品) (化学物質評価研究機構, 2002)
2.4 添加剤又は安定剤 無添加注) (代表的な市販品) (化学物質評価研究機構, 2002) 注)ビスフェノール A 添加の場合もある。
2.5 現在の我が国における法規制 化学物質排出把握管理促進法：第一種指定化学物質
消防法：危険物第四類第四石油類
労働安全衛生法：名称等を通知すべき有害物
2
3．物理化学的性状
外 観:無色粘稠性液体 (U.S.NLM:HSDB, 2002)
融 点: -50℃ (IPCS, 2002) -55℃ (U.S.NLM:HSDB, 2002)
沸 点: 385℃ (IPCS, 2002) 約 230℃ (7 hPa) (EU:IUCLID, 2000)
引 火 点: 215℃ (開放式) (IPCS, 2002)
発 火 点: 350℃ (IPCS, 2002)
爆 発 限 界: 0.1 % (下限界、空気中) (IPCS, 2002)
比 重: 0.9861 (U.S.NLM:HSDB, 2002)
蒸 気 密 度: 13.46 (空気 = 1)
蒸 気 圧: 3.04×10-5 Pa (20℃)、160 Pa (200℃) (環境庁環境化学物質研究会, 1988)
分 配 係 数:ｵｸﾀﾉｰﾙ/水分配係数 log Kow = 7.60 (実測値)、8.39 (推定値) (SRC:KowWin, 2002)
解 離 定 数:解離基なし
スペクトル:主要マススペクトルフラグメント m/z 149 (基準ピーク = 1.0)、57 (0.32)、113 (0.10)、279 (0.07) (NIST, 1998)
吸 脱 着 性:土壌吸着係数 Koc = 87,420～510,000 (測定値) (U.S.NLM:HSDB, 2002)
溶 解 性:水：0.285 mg/L (24℃) (U.S.NLM:HSDB, 2002) アルコール類、エーテル類、ベンゼン、アセトンなどの溶媒：自由に混和
(化学物質評価研究機構, 2002) ﾍ ﾝ ﾘ ｰ定 数: 2.74×10-2 Pa･m3/mol (2.70×10-7 atm･m3/mol) (25℃、測定値)
(SRC:HenryWin, 2002)
換 算 係 数:(気相、20℃) 1 ppm = 16.24 mg/m3、1 mg/m3 = 0.062 ppm
4．発生源情報 4.1 製造・輸入量等
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の1997年から2001年までの5年間の製造量、輸入量等は表
4-1の通りであった (製品評価技術基盤機構 / フタル酸エステル類リスク評価管理研究会 ,
2004)。
表 4-1 フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の製造・輸入量等 (トン) 年 1997 1998 1999 2000 2001
製造量 307,200 260,800 268,800 253,700 244,600 輸入量 9,100 6,400 7,200 10,900 15,400 輸出量 31,500 30,900 54,500 40,700 44,400 国内出荷量 276,900 227,100 223,300 219,300 201,700
(製品評価技術基盤機構 / フタル酸エステル類リスク評価管理研究会, 2004)
3
4.2 用途情報
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) は、主に塩化ビニル樹脂の可塑剤として使用されている。
我が国で使用される可塑剤の約 80%がフタル酸エステル類で、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル)
は、そのフタル酸エステル類の約 60%を占めており、可塑剤全体では約 50%を占めている (製
品評価技術基盤機構 / フタル酸エステル類リスク評価管理研究会, 2004)。
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の用途及びその使用割合は表 4-2の通りである (製品評価
技術基盤機構 / フタル酸エステル類リスク評価管理研究会, 2004)。
表 4-2 フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の用途別使用量割合
用 途 割合 具体的製品
床材 電線被覆 一般用フィルム・シート 農業用ビニル 工業用原料 壁紙 ホース・ガスケット レザー
塩化ビニル樹脂 96 %
履物
可塑剤
その他の樹脂 1 % 溶 剤 3 % 塗料・顔料・接着剤
(製品評価技術基盤機構 / フタル酸エステル類リスク評価管理研究会, 2004)
4.3 排出源情報
4.3.1 化学物質排出把握管理促進法に基づく排出源
化学物質排出把握管理促進法に基づく「平成 13 年度届出排出量及び移動量並びに届出外排出
量の集計結果」(経済産業省, 環境省, 2003a) (以下、2001 年度 PRTR データ) によると、フタル
酸ビス(2-エチルヘキシル) は 2001年度の 1年間に全国合計で届出事業者から大気へ 392トン、
公共用水域へ 1 トン、土壌へ 42 kg 排出され、廃棄物として 5,010 トン、下水道に 145 kg 移動
している。また届出外排出量としては対象業種の届出外事業者から 1,166 トン、非対象業種か
ら 7 トン、家庭から 7 トンと推計されている。移動体からの排出量は推計されていない。
a. 届出対象業種からの排出量と移動量
2001 年度 PRTR データに基づき、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の対象業種別の環境媒体
(大気、水域、土壌) への排出量と移動量を表 4-3に整理した。その際、経済産業省及び環境省
による届出外事業者からの排出量推計値は環境媒体別とはなっていないため、業種ごとの大気、
水域、土壌への配分は届出データと同じ配分と仮定し、環境媒体別の排出量を推定した (製品
評価技術基盤機構, 2004)。
4
表 4-3 フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の届出対象業種別の環境媒体への排出量等
(トン/年) 届出 届出外
排出量 移動量 排出量 (推計) 1)
届出と届出外の
排出量合計 業種名
大気 水域 土壌 下水道 廃棄物 大気 水域 土壌 排出計 3) 割合
(%)
プラスチック
製品製造業 253 ＜0.5 ＜0.5 ＜0.5 1,890 1,020 2 ＜0.5 1,276 82
倉庫業 2 0 0 0 1 83 ＜0.5 ＜0.5 85 5
化学工業 18 1 0 ＜0.5 496 44 ＜0.5 ＜0.5 62 4
繊維工業 45 0 0 0 635 1 ＜0.5 ＜0.5 46 3
ゴム製品製造業 13 ＜0.5 ＜0.5 0 615 5 ＜0.5 ＜0.5 18 1
パルプ・紙・
紙加工品業 16 0 0 0 332 0 ＜0.5 ＜0.5 16 1
出版・印刷・
同関連産業 13 0 0 0 4 1 ＜0.5 ＜0.5 14 1
その他の製造業 11 0 0 0 21 1 ＜0.5 ＜0.5 11 1 窯業・土石製品
製造業 9 0 0 0 13 1 ＜0.5 ＜0.5 10 1
その他 2) 12 ＜0.5 0 ＜0.5 1002 7 ＜0.5 ＜0.5 19 1
合計 3) 392 1 ＜0.5 ＜0.5 5,010 1,163 2 ＜0.5 1,558 100
(製品評価技術基盤機構, 2004) 1) 大気、水域、土壌への配分を届出データと同じ配分と仮定し、推計した。
2)「その他」には、上記以外の届出対象業種の合計排出量を示した。
3) 四捨五入のため、表記上、合計があっていない場合がある。
0.5 トン未満の排出量及び移動量はすべて「＜0.5」と表記した。
なお、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の製造段階での排出原単位はゼロである (日本化学
工業協会, 2002) ことから、2001 年度 PRTR データに基づく届出対象業種からの排出量はすべ
て、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) を使用する段階での排出と考えられる (製品評価技術基
盤機構, 2004)。
b. 非対象業種、家庭及び移動体からの排出量
2001 年度 PRTR データに基づき、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の非対象業種及び家庭か
らの排出量を表 4-4に整理した。その際、経済産業省及び環境省による排出量推計値は環境媒
体別とはなっていないため、用途及び物理化学的性状から環境媒体別の排出量を推定した (製
品評価技術基盤機構, 2004)。
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) は、非対象業種の事業者及び家庭における塗料の使用に伴
い、その可塑剤成分の蒸散でそれぞれ環境中へ 7 トンの排出量があると推計されている (経済
産業省, 環境省, 2003b)。排出形態が蒸散であることから、ここでは大気への排出と仮定した。
なお、移動体からの排出については、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) は推計対象となってい
ない (経済産業省, 環境省, 2003b)。
5
表 4-4 フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の非対象業種及び家庭からの環境媒体別排出量
(トン/年) 大気 水域 土壌 非対象業種 1) 7 0 0 家庭 1) 7 0 0 合計 14 0 0
(製品評価技術基盤機構, 2004) 1) 全て大気への排出とした。
4.3.2 その他の排出源
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) は、フィルム、シート、電線被覆、床材等の業務用製品及
び一般消費者用製品からの排出の可能性が考えられるが、2001 年度 PRTR 届出外排出量の推計
では、環境への排出率が不明等の理由により推計対象とはなっていない (経済産業省, 環境省,
2003b)。
4.4 排出経路の推定
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) は、可塑剤として使用されているという用途情報及び 2001
年度 PRTR データ等から判断して、主たる排出経路は、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) を可
塑剤として含む製品を使用する段階からの排出と考えられる。
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の放出シナリオとして、1 年間に全国で、大気へ 1,569 ト
ン、水域へ 3 トン、土壌へ 42 kg 排出されると推定した。但し、廃棄物としての移動量及び下
水道への移動量については、各処理施設における処理後の環境への排出を考慮していない。
5．環境中運命
5.1 大気中での安定性
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の蒸気圧は 0.0304 mPa (20℃) であり、土壌吸着係数 Koc
は 87,420～510,000 である (3 章参照)。フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) が大気中に排出される
と、大部分は大気中に浮遊する微粒子への吸着や雨水への溶解などにより沈降される (US.
NLM: HSDB, 2002)。残ったフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) は OH ラジカルなどと反応すると
推定される。
a. OH ラジカルとの反応性
対流圏大気中では、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) とOHラジカルとの反応速度定数が
2.20×10-11 cm3/分子/秒 (25℃、推定値) である (SRC: AopWin, 2002)。OHラジカル濃度を5×105
～1×106 分子/cm3とした時の半減期は0.5～1日と計算される。
6
b. オゾンとの反応性
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) とオゾンとの反応性については、調査した範囲内では報告
されていない。
c. 硝酸ラジカルとの反応性
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) と硝酸ラジカルとの反応性については、調査した範囲内で
は報告されていない。
d. 直接光分解性
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) が太陽光を吸収するので、対流圏大気中では直接光分解さ
れる可能性がある (US. NLM: HSDB, 2002)。
5.2 水中での安定性
5.2.1 非生物的分解性
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の 25℃における加水分解半減期は pH 7 では 5.3 年で、pH 8
では 195 日と推定されている (SRC:HydroWin, 2002)。加水分解生成物はフタル酸と 2-エチルヘ
キサノールが考えられる。
5.2.2 生分解性
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル)は化学物質審査規制法に基づく好気的生分解性試験では、
被験物質濃度 100 mg/L、活性汚泥濃度 30 mg/L、試験期間 4 週間の条件において、生物化学的
酸素消費量 (BOD) 測定での分解率は 69％であり、良分解性と判定されている。なお、高速液
体クロマトグラフ (HPLC) 測定での分解率は 89％であった (通商産業省, 1975)。
嫌気条件下での分解速度は非常に遅いとの報告がある (U.S. NLM: HSDB, 2002)。
分解経路はエステラーゼによってモノエステルを経てフタル酸を生成し (Engelhardt et al.,
1975; Kurane et al., 1980; Taylor et al., 1981)、さらに環が開裂してピルビン酸とシュウ酸に分解し、
安息香酸と同様に二酸化炭素と水に代謝される (Kurane et al., 1984)。
バクテリアとかびを含む数種の微生物によって好気的に分解されることが明らかにされて
いる。ECETOC の調査によれば 10～35 日間で 40～90％が分解し、実験室的な活性汚泥装置に
よる試験で 38 時間以内に 91％が分解された (Graham1973)。活性汚泥と河川水中で究極的に分
解されることが示されている (Saeger and Tucker,1973)。また、生分解は温度に依存し、土壌で
の 4℃, 10℃, 22～25℃ 及び 32℃での試験で、4℃と 10℃では限られた分解性が示されたのみで
あるが、22～25℃及び 32℃では容易に分解する (Mathur, 1974)。また、分解速度は微生物の馴
化も大きな影響を与える (Sugatt et al., 1984)。
なお、土壌中では 500 mg/kg のフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) が 20 日以内に 75％、30 日
で 95％以上分解されたとの報告がある (Shanker et al., 1985)。
以上から、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル)は好気的条件では生分解され、嫌気的条件では
生分解され難いと考えられる。
7
5.2.3 下水処理による除去
国土交通省の実際の下水処理場での調査によるとフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) は、生分
解及び汚泥への吸着によって約 97％の除去が示されている (国土交通省、2001)。この調査にお
いては吸着による除去が約 60％ (中央値) であった。
5.3 環境水中での動態
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の環境水中での加水分解は速くない (5.2.1 参照)。一方、環
境中の微生物による生分解は速いと推定される (5.2.2 参照)。また、土壌吸着係数 Koc から判
断して、環境水中の懸濁物質に吸着して底質に移行することが想定される。なお、ヘンリー定
数 (2.74×10-2 Pa･m3/mol、25℃、3 章参照) から推定して、水面からの揮散の可能性は非常に低
い。
以上及び 5.2 より、環境水中にフタル酸ビス(2-エチルヘキシル)が排出された場合は、主に生
分解により除去されると推定される。ある程度は底質へ移行するが、揮散による大気への移行
の可能性は非常に低いと推定される。
5.4 生物濃縮性
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル)は化学物質審査規制法のコイを用いた 8 週間の濃縮度試験
で、水中濃度が 1 mg/L 及び 0.1 mg/L における濃縮倍率はそれぞれ 1.0～3.4 及び 0.7 未満～29.7
であり、濃縮性がない又は低いと判定されている (経済産業省, 1975)。
オクタノール/水分配係数が大きい (log Kow が 7.60、3 章参照) にもかかわらず、濃縮性が
低いのは生体内で代謝されて排出が速やかなためと解釈することができる (IPCS, 1992;
Wofford et al., 1981)
6．環境中の生物への影響
6.1 水生生物に対する影響
6.1.1 微生物に対する毒性
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の微生物に対する毒性試験結果を表 6-1に示す。
細菌に対する毒性試験データはないが、原生動物である繊毛虫類の増殖阻害を指標とした
IC50（9 時間）の 60 mg/L (Sauvant et al., 1995a) 及び IC50 (36 時間) の 8 mg/L (Sauvant et al., 1995b)
が得られている。
表 6-1 フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の微生物に対する毒性試験結果 生物種 温度
(℃) エンドポイント 濃度
(mg/L) 文献
28 9 時間 IC50 増殖阻害
60 Sauvant et al., 1995a
原生動物 Tetrahymena pyriformis (繊毛虫類)
28 36 時間 IC50 増殖阻害
8 Sauvant et al., 1995b
8
6.1.2 藻類に対する毒性
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の淡水緑藻 (セレナストラム) に対する毒性試験結果を表
6-2に示す。
試験液の調製に助剤を用いない 96 時間 EC50 (生長阻害) は 0.1 mg/L 超、長期毒性とみなさ
れる生長阻害に関する NOEC は 0.1 mg/L 以上 (Adams et al., 1995)、助剤 (界面活性剤) を用い
た試験の 72 時間 EC50 は 100 mg/L 超、NOEC は 30.0 mg/L (バイオマス)と 100 mg/L 以上 (生長
速度) (環境庁, 1997) の報告がある。
表 6-2 フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の藻類に対する毒性試験結果 生物種 試験法/
方式 温度 (℃)
エンドポイント 濃度 (mg/L)
文献
淡水 U.S. EPA
GLP 止水
機械的 分散
22-24 96 時間 EC50
96 時間 NOEC 生長阻害
> 0.1 ≧0.1 (m)
Adams et al., 1995
Selenastrum capricornutum1) (緑藻、ｾﾚﾅｽﾄﾗﾑ)
OECD 201 GLP 止水 助剤 2)
23±2 72 時間 EC50 24-48 時間 EC50 24-72 時間 EC50 72 時間 NOEC 24-48時間NOEC 24-72時間NOEC
生長阻害 ﾊﾞｲｵﾏｽ 生長速度 生長速度 ﾊﾞｲｵﾏｽ 生長速度 生長速度
> 100 > 100 > 100 30.0 ≧100 ≧100 (a, n)
環境庁, 1997
(a, n): 被験物質の測定濃度が設定値の±20%以内であったので設定濃度により表示、 (m): 測定濃度、(n): 設定濃度、 1) 現学名: Pseudokirchneriella subcapitata、2) 硬化ヒマシ油 (HCO-30、100 mg/L)
6.1.3 無脊椎動物に対する毒性
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の無脊椎動物に対する毒性試験結果を表 6-3に示す。
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) についてミジンコ類、ミシッドシュリンプ、ユスリカなど
を用いた毒性試験について報告されている。
そのうち甲殻類について得られている結果は、オオミジンコに対する48時間EC50 (遊泳阻害)
はAdamsら (1995) 及び環境庁 (1997) によってそれぞれ0.16 mg/L超及び100 mg/L超であると報
告されている。一方、LeBlanc (1980) により、48時間LC50が11 mg/Lと、また、Passino and Smith
(1987) により48時間EC50が0.133 mg/Lと報告されている。海産種に対する48時間EC50は0.37～300
mg/L超であった (Adams et al.,1995; Cox and Moran 1984; Linden et al., 1979)。これらの値は著しく
異なるために、毒性の強さを評価するのは困難である。ミジンコ類を用いた長期毒性においても
0.077～14 mg/Lと大きな幅がある。変動する要因として、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の水
への溶解度が低いため、飽和液やアセトン、エタノール等の有機溶剤を用いる試験では試験液表
面に膜を形成し、これにミジンコがトラップされることによる物理的な影響、またトラップされ
ないように界面活性剤等を用いて試験液表面に膜あるいは試験液中に不溶物質が生じないよう
にした試験では物理的な影響はなくなるものの、水中での存在形態が変わり、それによって生物
9
体への取り込み量も変動することも示唆され、その結果影響濃度が水への溶解度を遥かに超えて
しまうことなどが挙げられる。
オオミジンコの 21 日間繁殖試験について、算出した NOEC が水への溶解度付近あるいは以
下で値の確定している報告は 0.077 mg/L (Cox and Moran 1984; Rhodes et.al, 1995; Springborn
Bionomics, 1984)、0.158 mg/L (Knowles et al., 1987) 及び 0.640 mg/L (Adams and Heidolph, 1985)
であった。このうち Rhodes らはアセトンやエタノール等の有機溶剤や分散剤を用いずに機械的
な分散法を用いて試験を行っており、ミジンコが不溶物質にトラップされて試験液表面に浮い
ていたことが報告されている。また、理由は明らかでないが、対照区においてもミジンコが試
験液表面に浮いていた。さらに OECD テストガイドラインの有効性基準から判断すると、対照
区での親 1 頭当たりの産仔数がそれを満たしていなかった。従って、信頼性があるとはいえず、
評価には使用できない。Knowles らは、ミジンコがトラップされて試験液表面に浮いていたも
のの摂餌や親の産仔には影響を与えなかったと報告しており (Knowles et al., 1987)、OECD テス
トガイドラインの有効性基準も満たした試験であると考えられ、Adams and Heidolph の報告
(Adams and Heidolph, 1985) とともに評価に使用できる。
表 6-3 フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の無脊椎動物に対する毒性試験結果 生物種 大きさ/
成長段階 試験法/ 方式
温度 (℃)
硬度 (mg CaCO3/L)
pH エンドポイント 濃度 (mg/L)
文献
急性毒性 淡水 U.S. EPA
GLP 止水
機械的 分散
20±1 ND ND 48 時間 EC50
遊泳阻害 > 0.16
(m) Adams et al., 1995; Cox & Moran, 1984
OECD 202 GLP 止水 助剤 1)
20±1 65 7.9- 8.2
48 時間 EC50
遊泳阻害 > 100 (a, n)
環境庁, 1997
Daphnia magna (甲殻類、 ｵｵﾐｼﾞﾝｺ)
生後 24 時間 以内
止水 助剤 2)
22±1 173 8.0 ±0.2
48 時間 LC50 11 (n)
LeBlanc, 1980
Daphnia pulex (甲殻類、 ﾐｼﾞﾝｺ)
生後 24 時間 以内
止水 助剤 3)
17 ND ND 48 時間 EC50
遊泳阻害 0.133
(n) Passino & Smith, 1987
Paratanytarsus parthenogeneticus (昆虫類、 ﾕｽﾘｶ科の一種）
3-4 齢 幼虫
U.S. EPA GLP 止水
機械的 分散
20±1 ND ND 48 時間 EC50
遊泳阻害
> 0.18 (m)
Adams et al., 1995; Cox & Moran, 1984
急性毒性 海水 Nitocra spinipes (甲殻類、 ｿｺﾐｼﾞﾝｺ目の 一種)
3-6 週齢 止水 助剤 3)
21±1 塩分濃度 7‰
7.8 96 時間 LC50 > 300 (n)
Linden et al., 1979
Americamysis bahia (甲殻類、 ﾐｼｯﾄﾞｼｭﾘﾝﾌﾟ、 ｱﾐ科)
生後 24 時間 以内
U.S. EPA GLP 止水
機械的 分散
20±1 ND ND 96 時間 LC50 > 0.37 (m)
Adams et al., 1995; Cox & Moran, 1984
長期毒性 淡水
10
生物種 大きさ/ 成長段階
試験法/ 方式
温度 (℃)
硬度 (mg CaCO3/L)
pH エンドポイント 濃度 (mg/L)
文献
半止水 助剤 4)
20±1 180±20 8.25 ±
0.25
21 日間 NOEC 致死、繁殖
≧0.1 (n)
Brown & Thompson， 1982
半止水 助剤 5)
21-23 ND ND 21 日間 NOEC 致死、繁殖
0.640 (m)
Adams & Heidolph, 1985
流水 助剤 6)
22±2 300 7.9 21 日間 NOEC 致死、繁殖
0.158 (m)
Knowles et al., 1987
流水 機械的
分散
21±2 180 ND 21 日間 NOEC 致死
0.077 (m)
Rhodes et al., 1995; Springborn bionomics, 1984; Cox & Moran, 1984
半止水 助剤 7)
20 ND ND 21 日間 NOEC 致死、繁殖
14 (m)
Scholz, 1995
OECD 202 GLP
半止水 助剤 8)
20±1 65 7.2- 8.2
21 日間 NOEC 致死、繁殖
10 (a, n)
環境庁, 1997
Daphnia magna (甲殻類、 ｵｵﾐｼﾞﾝｺ)
生後 24 時間 以内
流水 助剤 9)
20±1 Elendt’s M4 培地
ND 21 日間 NOEC 産仔数
> 1.0 (n)
Brown et al., 1998
ND: データなし、(a, n): 被験物質の測定濃度が設定値の±20%以内であったので設定濃度により表示、 (m): 測定濃度、(n): 設定濃度 1) 硬化ヒマシ油 (HCO-30、100 mg/L)、2) 種類及び量未確認、3) アセトン (≦0.5 mL/L)、4) Marlowet R40 (10 mg/L)、5) ジメチルホルムアミド (≦0.1 mL/L)、6) アセトン (≦50 μL/L)、7) Marlowet R40 (30 mg/L)、8) 硬化ヒマシ油 (HCO-50、30 mg/L)、9) Tween20 (2.5-10 mg/L)
6.1.4 魚類に対する毒性
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の魚類に対する毒性試験結果を表 6-4に示す。
淡水魚としてはファットヘッドミノー、メダカ、ブルーギル、ニジマス、海水魚としてはシ
ープスヘッドミノーに関する急性毒性データがある。大部分の試験結果では試験期間中に試験
生物の死亡はなく、その LC50 は試験最高濃度以上 (0.16 mg/L～770 mg/L 超) であり、フタル酸
ビス(2-エチルヘキシル) の水への溶解度 (0.285 mg/L) を遥かに超えた値を示している報告も
あることから、これらの値から毒性の強さを評価するのは困難である。
長期試験としては、ファットヘッドミノー、グッピー、ニジマス、キンギョ、オオクチバス
などを用い致死や成長、あるいは受精卵からの試験ではふ化率を指標とした試験の報告がある。
急性毒性と同様に大部分の結果は試験最高濃度以上であり、値の確定しているものはニジマス
の受精卵を用いた 2 試験のみである。このうち異なる硬度の希釈水 (50 及び 200 mg CaCO3/L)
を用いてふ化後 4 日間まで暴露した時の LC50 は、それぞれ 139.5 mg/L 及び 149.2 mg/L であっ
た (Birge et al., 1979)。しかし、この試験では試験物質を機械的に分散させた後に、この溶液を
流水式試験系に送液しており、試験液が均一ではなかった可能性がある。その結果、算出され
た値が水への溶解度を大幅に超えたものと考えられる。また、ニジマスの受精卵を用いて胚期
12 日間及びふ化後 90 日間暴露した試験において、ふ化仔魚の致死を指標にしたふ化後 24 日間
の NOEC は 0.005 mg/L (Mehrle and Mayer, 1976) であったが、この試験では OECD テストガイ
ドライン 210 の魚類初期生活段階毒性試験 (1992) の有効性基準から判断すると、ふ化後の死
11
亡率はバラツキの範囲であること、用いた助剤 (アセトン) 濃度が基準より高く、信頼性が低
い。助剤をなるべく用いない試験を考慮すると、ニジマスの受精卵を用い、ふ化率、致死及び
成長を指標とした 90 日間の NOEC が 0.502 mg/L 超であるとする報告がある (Defoe et al., 1990)
が、この値は水への溶解度を超えている。なお、この試験では高濃度の 2 濃度 (0.502 及び 0.259
mg/L) において対照区と比較して有意な差ではなかったが、それぞれ約 10％の体重低下がみら
れた。
調査した範囲内では海産種での長期試験の報告はなかった。
表 6-4 フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の魚類に対する毒性試験結果 生物種 大きさ/
成長段階 試験法/ 方式
温度 (℃)
硬度 (mg CaCO3/L)
pH エンドポイント 濃度(mg/L)
文献
急性毒性 淡水 U.S. EPA
GLP 止水 機械的 分散
> 0.16 (m)
Pimephales promelas (ﾌｧｯﾄﾍｯﾄﾞﾐﾉｰ)
29-40 mm
U.S. EPA GLP 流水 機械的 分散
20±1 25-50 7.6- 7.9
96 時間 LC50
> 0.67 (m)
Adams et al., 1995
Oryzias latipes (ﾒﾀﾞｶ)
1.90 cm 0.107 g
OECD 203 GLP
半止水 助剤 1)
24±1 61 6.3- 7.8
96 時間 LC50 74.8 (a, n)
環境庁, 1997
29-40 mm
U.S. EPA GLP 止水 機械的 分散
20±1 25-50 7.6- 7.9
96 時間 LC50 > 0.20 Adams et al., 1995
Lepomis macrochirus (ﾌﾞﾙｰｷﾞﾙ)
0.32-1.2 g
U.S. EPA 止水 助剤 2)
22±1 28-44 6.7- 7.4
96 時間 LC50 > 770 (n)
Buccafusco et al., 1981
Oncorhynchus mykiss (ﾆｼﾞﾏｽ)
39-62 mm
U.S. EPA GLP 流水 機械的 分散
20±1 25-50 7.6- 7.9
96 時間 LC50 > 0.32 (m)
Adams et al., 1995
急性毒性 海水 6-17 mm U.S. EPA
GLP 止水 機械的 分散
20±1 ND 7.6- 7.9
96 時間 LC50 > 0.17 (m)
Adams et al., 1995
Cyprinodon variegatus (ｼｰﾌﾟｽﾍｯﾄﾞﾐﾉｰ)
14-28 日 齢、
8-15 mm
U.S. EPA 止水 助剤 2)
25- 31
塩分濃度
10-31‰ ND 96 時間 LC50 > 550
(n) Heitmuller et al., 1981
長期毒性 淡水 Pimephales promelas (ﾌｧｯﾄﾍｯﾄﾞﾐﾉｰ)
7.5 か月
齢 1.24 g
流水 助剤 3)
25 ND ND 56 日間 NOEC 致死、成長
>0.062 (m)
Mehrle & Mayer, 1976
Poecilia reticulata (ｸﾞｯﾋﾟｰ)
3-4 週齢 助剤 4) 25±1 ND ND 35 日間 NOEC 致死、成長
> 0.32
Adema et al., 1981
12
生物種 大きさ/ 成長段階
試験法/ 方式
温度 (℃)
硬度 (mg CaCO3/L)
pH エンドポイント 濃度(mg/L)
文献
受精後 8時間以内
の卵
流水 助剤 不使用
ND ND ND 70 日間 NOEC ふ化、生存、成
長
>0.007 (m)
Cohle & Stratton, 1992
受精後
72 時間
以内の卵
流水 助剤 不使用
10±1 44.0-46.4
7.03-
8.22
90 日間 NOEC ふ化、生存、成
長
>0.502 (m)
DeFoe et al., 1990
50
7.5± 0.2
23 日間 LC50 (ふ化 0 日目) 27 日間 LC50
(ふ化 4 日目)
139.1
139.5 (m)
受精後 20 分
流水 機械的
な分散
18.2- 25.8
200 7.4± 0.1
23 日間 LC50 (ふ化 0 日目) 27 日間 LC50
(ふ化 4 日目)
154.0
149.2 (m)
Birge et al., 1979
Oncorhynchus mykiss (ﾆｼﾞﾏｽ)
受精卵 流水 助剤 5)
ND ND ND 102 日間 NOEC ふ化仔魚の致
死
0.005 (m)
Mehrle & Mayer, 1976
50
7.5± 0.2
4 日間 LC50 (ふ化 0 日目) 8 日間 LC50
(ふ化 4 日目)
> 186
> 186 (m)
Carassius auratus (ｷﾝｷﾞｮ)
産卵後 1-2 時間
流水 機械的
な分散
18.2- 25.8
200 7.4± 0.1
4 日間 LC50 (ふ化 0 日目) 8 日間 LC50
(ふ化 4 日目)
> 191
> 191 (m)
50
7.5± 0.2
3.5 日間 LC50 (ふ化 0 日目) 7.5 日間 LC50
(ふ化 4 日目)
65.5
55.7 (m)
Micropterus salmoides (ｵｵｸﾁﾊﾞｽ）
産卵後 1-2 時間
流水 機械的
な分散
18.2- 25.8
200 7.4± 0.1
3.5 日間 LC50 (ふ化 0 日目) 7.5 日間 LC50
(ふ化 4 日目)
32.1
45.5 (m)
Birge et al., 1979
ND: データなし、(a, n): 被験物質の測定濃度が設定値の±20%以内であったので設定濃度により表示、 (m): 測定濃度、(n): 設定濃度 1) 硬化ヒマシ油 (HCO-30、100 mg/L)、2) 種類未確認、3) アセトン (< 0.25 mL/L)、4) ジメチルスルホキシ
ド (0.1 mL/L)、5) アセトン (< 0.28 mL/L)
6.1.5 その他の水生生物に対する毒性
Larsson と Thuren は、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の 0.00089～0.187mg/L の範囲で 7 段
階の濃度の溶液を添加した底質を用いて 30 日間 Moorfrog (アカガエル属) の受精卵を暴露し、
ふ化率及び幼生 (オタマジャクシ) の成長への影響を調べた。その結果、0.046 mg/L 区 におい
てふ化率は 50％であったが (30 日間 LC50: 0.046 mg/L)、全試験濃度においてオタマジャクシの
成長に対する影響はみられなかった (Larsson and Thuren, 1987)。
13
6.2 陸生生物に対する影響
6.2.1 微生物に対する毒性
調査した範囲内では、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の微生物 (土壌中の細菌や菌類等)
に対する毒性に関する試験報告は得られていない。
6.2.2 植物に対する毒性
調査した範囲内では、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の植物に対する毒性に関する試験報
告は得られていない。
6.2.3 動物に対する毒性
調査した範囲内では、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の動物に対する毒性に関する試験報
告は得られていない。
6.3 その他の影響
6.3.1 内分泌系への影響
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の魚類の内分泌系への影響を表 6-5に示す。
in vitro のニジマス肝細胞を用いた試験においてエストロゲン受容体との結合性が 17β-エス
トラジオールの 1/100,000 であること (Jobling et al., 1995)、また、in vivo のメダカを用いた試験
では 1μM (約 390μg/L)でメダカの産卵数、ふ化率に影響を及ぼさないないこと (Shioda and
Wakabayashi, 2000) が報告されている。無脊椎動物については、内分泌系及び生殖系へ影響を
及ぼすという知見はこれまで得られていない。
表 6-5 フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の魚類の内分泌系への影響 生物種 暴露方法・暴露期間 結果 文献
in vitro Oncorhynchus mykiss (ﾆｼﾞﾏｽ)
雄初代培養肝細胞 エストロゲン受容体との結合 相対活性は 17β-エストラジオールの 1×10-5
Jobling et al., 1995
in vivo Oryzias latipes (ﾒﾀﾞｶ)
10-15 か月齢、雄にフタル酸ビス
(2-エチルヘキシル) を 2 週間暴
露後、清水中で雌とペアリング。
1 週間観察、24±1℃
1μM (約 390μg/L) で産卵数、ふ化率
に影響なし
Shioda & Wakabayashi, 2000
6.4 環境中の生物への影響 (まとめ)
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の環境中の生物に対する影響については数多くのデータ
がある。しかし、水への溶解度が低いため、その多くは試験最高濃度 (水への溶解度付近ある
いはそれ以下) でも影響がないものが多く、また試験液調製のために助剤を使用した試験では
溶解度を超えた影響結果を示す報告がある。
微生物に関しては、原生動物である繊毛虫の増殖に対する 36 時間の IC50 は 8 mg/L である。
藻類に対する生長阻害試験では、セレナストラムを用いて助剤を使用しなかった試験と使用
した試験報告があるが、助剤 (界面活性剤) を使用した試験では水への溶解度を遥かに超えて
14
いた。助剤を使用しなかった 96 時間の EC50 及び NOEC は、それぞれ 0.1 mg/L 超及び 0.1 mg/L
以上であった。
無脊椎動物の甲殻類に対する試験結果は、急性毒性試験において 48 時間あるいは 96 時間の
LC50（EC50）は 0.133 ～100 mg/L 超、オオミジンコの繁殖毒性試験においても NOEC が 0.077 ～
14 mg/L と非常に変動した結果が報告されている。水への溶解度が低いため、助剤として有機
溶剤を用いても試験液表面に膜を形成し、特にミジンコの場合、それらにトラップされるため
試験を一層難しくしている。一方、物理的な影響を避けるため、界面活性剤を用いて試験液表
面に膜が生じないようにするとともに、試験液中にも不溶物質が存在しないようにして試験を
した場合、水中での存在形態が変わるなどしてその毒性値が水への溶解度を超える傾向がある。
オオミジンコの繁殖試験報告の中で算出した値が水への溶解度付近あるいは以下であり、
OECD テストガイドラインの有効性基準をほぼ満たしているデータ (NOEC) は 0.158 mg/L 及
び 0.640 mg/L であった。
魚類に対しても同様な傾向がみられ、急性毒性も 96 時間 LC50 が 0.16 ～770 mg/L 超で変動
が大きく、また値が確定できないため、これらの値から毒性の強さを評価するのは困難である。
長期毒性として比較的信頼性のあるデータはニジマスの受精卵を用い、ふ化率、致死及び成長
を指標とした 90 日間での NOEC が 0.502 mg/L 超であったが、この値は水への溶解度を超えて
いる。
両生類に関しては、Moorfrog (アカガエル属) の受精卵のふ化率を指標とした 30 日間の暴露
試験において半数の Moorfrog の致死は 0.046 mg/L のフタル酸ビス (2-エチルヘキシル) 溶液を
添加した底質で認められたと報告されている。
環境中の生物の内分泌系への影響としては、魚類では、in vitro のニジマス肝細胞を用いた試
験においてエストロゲン受容体との結合性が 17β-エストラジオールの1/100,000であり、in vivo
のメダカを用いた試験では 1μM (約 390μg/L)でメダカの産卵数、ふ化率に影響を及ぼさない
と報告されている。無脊椎動物については内分泌系及び生殖系へ影響を及ぼすという知見はこ
れまで得られていない。
以上から、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) は藻類、甲殻類及び魚類に対して極めて強い影
響を与える可能性があることを示唆する報告もあるが、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の水
への溶解性が極めて低いことから信頼できるデータが少ないのが現状である。今後、生物中へ
の取り込みや生態内での代謝等を明らかにした上での有害性あるいは毒性の強さを明確にする
必要がある。
得られた毒性データのうち水生生物に対する最小値は、甲殻類であるオオミジンコの繁殖を
指標とした 21 日間 NOEC の 0.158 mg/L である。
7．ヒト健康への影響
7.1 生体内運命
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル)の生体内運命を図 7-1に示す。
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) は、膵臓から分泌されたリパーゼによりエステルが加水分
15
解を受けフタル酸モノ(2-エチルヘキシル) を生成する。ラットではフタル酸ビス(2-エチルヘキ
シル)のほとんどが加水分解されてフタル酸モノ(2-エチルヘキシル) を生成する。フタル酸モノ
(2-エチルヘキシル) の代謝経路には、2-エチルヘキシル側鎖がω-酸化を受ける過程とω-1 酸化
を受ける過程とがある。ラット及びモルモットではω-酸化がフタル酸モノ(2-エチルヘキシル)
の主要な代謝経路であるが、マウス、ハムスター、ミドリザル、カニクイザル及びマーモセッ
トではω-酸化は主要な代謝経路ではない。ヒトにおいてもω-及びω-1 酸化によるフタル酸ビ
ス(2-エチルヘキシル) の代謝経路が存在するとされているが、ω-酸化は主要な経路ではない。
経口投与では静脈内投与の場合に比べて 2-エチルヘキシル部位でのカルボキシル誘導体が多く
みられたが、投与経路の違いに起因するかは明らかではない (WHO, 1992)。
ヒト、マーモセット、ミドリザル及びマウスの尿中にはフタル酸モノ(2-エチルヘキシル)の
グルクロン酸抱合体が多く検出されるが、ラットの尿中には検出されない (IARC, 1982)。
16
図 7-1 フタル酸ジ(2-エチルへキシル)の代謝経路 (WHO, 1992; U.S. NTP-CERHR, 2000)
7.2 疫学調査及び事例
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の疫学調査及び事例を表 7-1に示す。
ボランティア (成人 2 人) へのフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の経口投与で、5,000 mg で
は何ら症状は認められなかったが、10,000 mg で軽い胃腸障害と下痢がみられている (Shaffer et
al., 1945)。
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル)を含む PVC 製の吸入チューブを用いた新生児への人工呼
吸で、生後 4 週間以内に 3 人の新生児に肺障害による死亡がみられ、その原因としてフタル酸
ビス(2-エチルヘキシル) との関連があることが指摘されている (Roth et al., 1988)。しかし、
Health Canada はフタル酸ビス(2-エチルヘキシル)の暴露濃度の過大評価を指摘し、FDA は肺障
害とフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) との関連性について疑問視している (Health Canada,
2002; U.S. FDA, 2001)。
COO
COO CH2
CH2
CH
CH
CH2CH3
CH2CH3
CH3
CH3
COO
COOH
CH2 CH
CH2CH3
CH3
CH2HO CH
CH2CH3
CH3
DEHPMEHP
2-ethylhexanol
COOH
COOH
CH2HO CH
CH2CH3
CH3
2-ethylhexanol
CHR-CH2
CH2CH2OH
CH3
COO
COOHR =
Phthalic acid
CHR-CH2
CH2COOH
CH3
CHR-CH2
COOH
CH3
CHR-CH2
CH(OH)CH3
CH3
CHR-CH2
COCH3
CH3
CHR-CH2
CH2CH3
CH2OH
CHR-CH2
CH2CH3
COOH
CHR-CH2
CH2CH3
CH3
OH
CHR-CH2
CH2CH3
CH3O
CHR-CH2
CH2CH3
CH3OH
CHR-CH2
CH2CH3
CH3O
2-(2-hydroxyethyl)hexyl
2-carboxymethylhexyl
2-carboxyhexyl
phthalate
2(1-hydroxyethyl)hexyl
2(1-oxyethyl)hexyl
2-ethyl-6-hydroxyhexyl
2-ethyl-5-carboxypentyl
2-ethyl-5-hydroxyhexyl
2-ethyl-5-oxyhexyl
2-ethyl-4-hydroxyhexyl
2-ethyl-4-oxyhexyl
(1) (2) (3)
(4) (4)
(5) (6) (7) (8) (9)
(10) (11) (12) (13) (14)
(15)
(1)フタル酸ジ(2-エチルへキシル)、(2)フタル酸（モノ-2-エチルヘキシル）(3)フタル酸、
(4) 2-エチルヘキサノール、(5)フタル酸（2-(2-ヒドロキシエチル)ヘキシル）、
(6)フタル酸（2-(1-ヒドロキシエチル)ヘキシル）、(7)フタル酸(2-エチル-6-ヒドロキシヘキシル)、
(8)フタル酸(2-エチル-5-ヒドロキシヘキシル)、(9)フタル酸(2-エチル-4-ヒドロキシヘキシル)、
(10)フタル酸(2-カルボキシメチルヘキシル)、(11)フタル酸(2-(1-オキシエチル)ヘキシル)、
(12)フタル酸(2-エチル-5-カルボキシペンチル、(13)フタル酸(2-エチル-5-オキシヘキシル)、
(14)フタル酸(2-エチル-4-オキシヘキシル)、(15)フタル酸(2-カルボキシヘキシル)
17
ドイツでフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 製造に 10～30 年間従事した労働者 10 人における
染色体異常に関する研究では、暴露濃度 0.0006～0.01 ppm の範囲では染色体異常の出現頻度の
増加は報告されていない (Thies and Flieg, 1978)。
プエルトリコ在住の女児の間で乳房発育開始年齢の低下がみられ、症状がみられた女児 (6
か月～8 才)の血清サンプル 41 件中 28 件からフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 及びフタル酸ジ
ブチルを主としたフタル酸エステルが検出された。28 サンプル中フタル酸ビス(2-エチルヘキシ
ル)は 25 件（187～2,098μg/L）、フタル酸ジブチルは 13 件（15～276μg/L）に検出されている。
血清中のフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 及びフタル酸ジブチルの濃度は、同年齢の健常女児
の血清サンプル 35 件の値に比して有意に高く、性成熟前乳房発育症の発生に主としてフタル酸
ビス(2-エチルヘキシル)を含むフタル酸エステル類が影響を及ぼした可能性が考えられるもの
の、著者は本症の発生がフタル酸エステルの内分泌かく乱作用による影響と結論するには、さ
らにヒトでの疫学研究、動物実験での実証が必要であると報告している (Colon et al., 2000)。
表 7-1 フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の疫学調査及び事例 対象集団・ 性別・人数
暴露経路、暴露濃度 症状 文献
ボランティア（成人
2 人） 経口、5,000 mg 経口、10,000 mg
症状なし 軽い胃腸障害、下痢
Shaffer et al., 1945
肺障害による死亡 Roth et al., 1988
暴露濃度が過大評価と
指摘 Health Canada, 2002
新生児（3 人） PVC 製の吸入チューブを用いた人
工呼吸
肺障害との関連性に疑
問 FDA, 2001
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル)製造
に 10～30 年間従事
した労働者 10 人
0.0006 - 0.01 ppm 染色体異常の出現頻度
の増加なし Thies & Flieg, 1978
プエルトリコ在住
の女児 血清サンプル 41 件中フタル酸ビ
ス (2- エ チ ル ヘ キ シ ル )25 件
（187-2,098μg/L）及びフタル酸ジ
ブチル 13 件（15-276μg/L）を検出。
同年齢の健常女児の血清サンプル
35 件の値に比して有意に高い
乳房発育開始年齢の低
下 Colon et al., 2000
7.3 実験動物に対する毒性
7.3.1 急性毒性
実験動物に対するフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の急性毒性試験結果を表 7-2に示す
(IPCS, 1992; U.S. ATSDR, 2002; U.S.NTP, 1982)。
ラットに経口及び腹腔内投与した試験における主な症状として、下痢がみられている
(Hodge, 1943)。また、ラットで腹腔内投与により自発運動の減少及び行動異常 (Rubin and Jaeger,
1973)、静脈内投与により肺の腫大がみられ、組織学的には肺胞壁の浮腫、肥厚、著明な好中球
浸潤が認められている (Schulz et al., 1975)。ウサギでは静脈内投与により血圧の低下、呼吸数
の増加がみられている (Calley et al., 1966)。
18
表 7-2 フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の急性毒性試験結果
マウス ラット ウサギ モルモット 経口 LD50 > 20,000 mg/kg 30,600 mg/kg 33,900 mg/kg 26,300 mg/kg 吸入 LC50 ND ND ND ND 経皮 LD50 ND ND 25,000 mg/kg 10,000 mg/kg
腹腔 LD50 1 14,000 – 75,000 mg/kg 30,700 mg/kg ND ND 静脈内 LD50 ND 200 – 250 mg/kg ND ND
ND: データなし
7.3.2 刺激性及び腐食性
調査した範囲内ではフタル酸ビス(2-エチルヘキシル)の実験動物に対する刺激性及び腐食性
に関する報告はない。
7.3.3 感作性
調査した範囲内ではフタル酸ビス(2-エチルヘキシル)の実験動物に対する感作性に関する報
告はない。
7.3.4 反復投与毒性
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル)の反復投与毒性試験結果を表 7-3に示す。
雌雄の B6C3F1 マウス（6 週齢）にフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 0、1,000、5,000、10,000、
25,000 ppm (雄：0、245、1,209、2,579、6,992 mg/kg/日相当、雌：0、270、1,427、2,897、7,899
mg/kg/日相当) を 4 週間混餌投与した試験では、5,000 ppm 以上の投与群で雌雄に肝細胞の壊死
を伴う肝臓重量増加、雄に炎症を伴う腎臓重量の減少と貧血が、25,000 ppm 投与群で雌雄に胸
腺の萎縮、雄に精巣重量の減少及び精巣の萎縮が、雌に卵胞の消失がみられており、著者らは
本試験での NOAEL を雄 245 mg/kg/日、雌 270 mg/kg/日としている (Hazleton Biotechnologies Co.,
1992a)。
雌雄の B6C3F1 マウス (5-6 週齢) にフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 0、800、1,600、3,100、
6,300、12,500 ppm (雄：0、144、289、578、1,156、2,311 mg/kg/日相当、雌：0、157、314、629、
1,258、2,516 mg/kg/日相当) を 13 週間混餌投与した試験では、3,100 ppm 以上の投与群で雄に体
重増加抑制がみられおり、著者らは本試験での NOAEL を雄 289 mg/kg/日、雌 314 mg/kg/日と
している (U.S. NTP, 1982)。
雌雄の F344 ラット (週齢記載なし) にフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 0、0.01、0.1、0.6、
1.2、2.5％ (雄：0、11、101、667、1,224、2,101 mg/kg/日相当、雌：0、12、109、643、1,197、
1,892 mg/kg/日相当) を 21 日間混餌投与した試験で、2.5％投与群で雄に精巣重量の減少と精巣
の萎縮、0.6％以上の投与群で雌雄に組織学的変化を伴う肝臓重量の増加がみられており、著者
らは本試験での NOAEL を雄 101 mg/kg/日、雌 109 mg/kg/日としている (BIBRA, 1984)。
雌雄の F344 ラット（8 週齢）にフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 0、1,000、4,000、12,500、
25,000 ppm (雄：0、63、261、850、1,724 mg/kg/日相当、雌：0、73、302、918、1,858 mg/kg/日
19
相当)を 13 週間混餌投与した試験で、1,000 ppm 投与群で雄に肝臓重量の増加、4,000 ppm 投与
群で雌雄に肝臓重量の増加、雄に腎臓重量の増加と赤血球の減少、12,500 ppm 以上の投与群で
雌雄に肝臓及び腎臓重量の増加、組織学的には肝細胞の腫大、腎近位尿細管細胞の色素沈着、
25,000 ppm 投与群で雌に子宮重量の減少、雄に精巣重量の減少、無精子症を伴う精巣の萎縮、
雄に下垂体及び副腎の組織学的変化がみられており、著者らは本試験の LOAEL を 63 mg/kg/日
としている (Hazleton Biotechnologies Co., 1992b)。
雌雄の SD ラット（5-6 週齢）にフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 0、5、50、500、5,000 ppm
(雄：0、0.4、3.7、37.6、375 mg/kg/日相当、雌：0、0.4、4.2、42.2、419 mg/kg 相当) を 13 週間
混餌投与した試験で、500 ppm 以上の投与群の雄で精巣にセルトリ細胞の空胞化がみられ、5,000
ppm の投与群の雌雄で肝臓及び腎臓重量の増加、肝細胞の肥大、ペルオキシソームの増生、甲
状腺に濾胞径の縮小及びコロイド濃度の減少を伴った組織学的変化、5,000 ppm 投与群の雄に
貧血、精巣の相対重量の減少、精細管の萎縮、精子数の減少ないし精子の完全消失がみられて
おり、著者らは本試験 NOAEL を 50 ppm（3.7mg/kg/日）としている (Poon et al., 1997)。
雌雄の F344 ラット（5-6 週齢）にフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 0、1,600、3,100、6,300、
12,500、25,000 ppm (雄：0、160、320、641、1,282、2,563 mg/kg/日相当、雌：0、182、364、727、
1,454、2,908 mg/kg/日相当)を 13 週間混餌投与した試験で、12,500 ppm 以上の投与群で雄に精巣
の萎縮、25,000 ppm の投与群で雌雄に体重増加抑制がみられており、著者らは本試験での
NOAEL を雄 641 mg/kg/日、雌 727 mg/kg/日としている (U.S. NTP, 1982)。
雌雄のマーモセットにフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 0、100、500、2,500 mg/kg/日を 13
週間強制経口投与した実験では、100 mg/kg/日以上の投与群の雄、500 mg/kg/日以上の投与群の
雌雄でシトクロム P450 の増加傾向が、2,500 mg/kg/日投与群の雄で体重減少がみられた。また
100 mg/kg/日投与群の雄で僅かな平均ペルオキシソーム体積 (volume)の増加がみられているが、
器官重量及び病理組織学的検査において肝臓の大きさの増加、肝細胞の肥大はみられず、ペル
オキシソーム系酵素活性、ペルオキシソームの数、体積密度 (volume density)、形態に対照群と
の差がみられていないことからペルオキシソームの増生は生じないと考えられている (Kurata
et. al., 1998)。
カニクイザルにフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 0、100、500 mg/kg/日を 25 日間強制経口投
与した実験ではペルオキシソームの増生は認められていない (Short et al., 1987)。
以上の結果から、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の反復投与毒性試験では、肝臓、腎臓及
び精巣に影響がみられており、経口投与での NOAEL は、SD ラットを用いた 13 週間の経口投
与試験 (Poon et al., 1997) の 50 ppm（3.7 mg/kg/日）である。
20
表 7-3 フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の反復投与毒性試験結果 動物種 投与方法 投与期間 投与量 結果 文献
マウス B6C3F1 雌雄
6 週齢 10 匹/群
混餌 4 週間 0、1,000、5,000、10, 000、25,000 ppm (雄：0、245、1,209、2,579、6,992 mg/kg/日相当 雌：0、270、1,427、2,897、7,899 mg/kg/日相当、著者換
算)
5,000 ppm以上の雌雄で肝臓の
壊死を伴う重量増加及び雄で
炎症を伴う腎重量の減少と貧
血 25,000 ppmの雌雄で胸腺の萎
縮、雄で精巣重量の減少及び
精巣の萎縮、雌で卵巣黄体の
消失 NOAEL =雄 245mg/kg/日、雌
270mg/kg/日
Hazleton Biotech- nologies Co., 1992a
マウス B6C3F1 雌雄
5-6 週齢 10 匹/群
混餌 13 週間 0、800、1,600、3,100、6,300、12,500 ppm (雄：0、144、289、578、1,156、2,311 mg/kg/日相当 雌：0、157、314、629、1,258、2,516 mg/kg/ 日相当、U.S. NTP-CERHR 1) 換算)
3,100 ppm以上の雄で体重増加
抑制 NOAEL =雄 289mg/kg/日、雌
314mg/kg/日
U.S. NTP, 1982
ラット F344 雌雄
週齢記載なし 5匹/群
混餌 21日間 0、0.01、0.1、0.6、1、2、2.5% (雄：0、11、101、667、1,224、2,101 mg/kg/日相当 雌：0、12、109、643、1,197、1,892 mg/kg/日相当、U.S. NTP-CERHR1)換算)
0.6 %以上の雌雄で組織学的変
化を伴う肝臓重量の増加 2.5 %の雄で精巣重量の減少と
精巣の萎縮 NOAEL= 雄 101mg/kg/ 日 、 雌
109mg/kg/日
BIBRA, 1984
ラット F344 雌雄
8週齢 10匹/群
混餌 13週間 0、1,000、4,000、12,500、 25,000 ppm (雄：0、63、261、850、1,724, mg/kg/日相当) 雌：0、73、302、918、1,858 mg/kg/日相当、著
者換算)
1,000 ppmの雄で肝臓重量の増
加 4,000 ppmの雌雄で肝臓重量の
増加、雄で腎臓重量の増加と
赤血球の減少 12,500 ppm以上の雌雄で肝臓及
び腎臓重量の増加及び組織学
的変化、肝細胞の腫大、腎近
位尿細管細胞の色素沈着 25,000 ppmの雄で精巣重量の減
少、無精子症を伴う精巣の萎
縮、下垂体及び副腎の組織学
的変化 25,000 ppmの雌で子宮重量の減
少 LOAEL = 63 mg/kg/日
Hazleton Biotech- nologies
Co., 1992b
ラット SD 雌雄
5-6 週齢 10 匹/群
混餌 13 週間 0、5、50、500、5,000 ppm (雄: 0、0.4、3.7、37.6、375 mg/kg/日相当 雌: 0、0.4、4.2、42.2、419 mg/kg/日相当、著
者換算)
500 ppm以上の雄でセルトリ細
胞の空胞化 5,000 ppmの雌雄で肝臓及び腎
臓重量の増加、肝細胞の肥大、
ペルオキシソームの増生、濾
胞径の縮小及びコロイド濃度
の減少を伴った甲状腺の組織
学的変化、雄で貧血、精巣の
相対重量の減少、精細管萎縮、
精子数の減少ないし精子の完
全消失 NOAEL=50 ppm(3.7 mg/kg/日)
Poon et al., 1997
21
動物種 投与方法 投与期間 投与量 結果 文献
ラット F344 雌雄
5-6 週齢 10 匹/群
混餌 13 週間 0、 1,600、 3,100 、 6,300 、
12,500、25,000 ppm (雄：0、160、320、641、1,282、2,563 mg/kg/日相当 雌：0、182、364、727、1,454、2,908 mg/kg/ 日相当、U.S. NTP-CERHR1) 換算)
12,500 ppm以上の雄で精巣の
萎縮。 25,000 ppmの雌雄で体重増加
抑制 NOAEL =雄 641 mg/kg/日、雌
727mg/kg/日
U.S. NTP, 1982
マーモセット 雌雄
Callithrix jacchus
(週齢記載な
し) 4 匹/群
強制経口
13 週間 0、100、500、2,500 mg/kg/日
100 mg/kg/ 日以上の雄、 500 mg/kg/日以上の雌雄でシトク
ロムP450の増加傾向、なお、ペ
ルオキシソームの増生はなし 2,500 mg/kg/日の雄で体重減少
Kurata et al., 1998
サル (カニクイザ
ル) 7 匹/群
強制経口 25 日間 0、100、500 mg/kg/日 ペルオキシソームの増生なし (ペルオキシソームのみ検査)
Short et al., 1987
1) CERHR: Center for Evaluation of Risks to Human Reproduction
7.3.5 生殖・発生毒性
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の生殖・発生毒性試験結果を表 7-4に示す。
雌の ICR マウスにフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 0、0.025、0.05、0.1、0.15 % (0、44、91、
191、293 mg/kg/日相当) を妊娠 0 日から 17 日まで混餌投与した試験では、親動物への毒性とし
て 0.05％投与群以上で嗜眠 (lethalgy) 状態、0.1%以上の投与群で肝臓重量の増加が、胎児への
毒性として 0.05%投与群で奇形胎児の増加、0.1%以上の投与群で吸収胚、死亡胎児の増加、生
存胎児数、生存胎児の体重減少がみられ、NOAELを 0.025% (44 mg/kg/日相当) とした (Tyl et al.,
1984, 1988 )。
また、雌の ICR マウスにフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 0、40、200、1,000 mg/kg/日を妊
娠 6-15 日に強制経口投与した試験でも、親動物への毒性として 1,000 mg/kg/日投与群で体重減
少、肝臓相対重量の増加が、胎児への毒性として 200 mg/kg/日投与群で外表及び内臓奇形の増
加、1,000 mg/kg/日投与群で胎児の生存率の低下、胎児体重の減少、骨格、内臓奇形の増加がみ
られており、著者らは親動物に対する NOAEL は 200 mg/kg/日、胎児に対する NOAEL は 40
mg/kg/日としている (U.S. NTP-CERHR, 2000)。
雌の ICR-JCL マウスにフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 0、0.05、0.1、0.2、0.4、1.0 % (0、
70、190、400、830、2,200 mg/kg/日相当) を妊娠 0-18 日に混餌投与した試験で、親動物への影
響として 0.2％以上の投与群で体重減少（妊娠 18 日）が、胎児への毒性として 0.1％以上の投
与群で胎児の死亡率の増加、0.2％投与群で胎児体重の減少、奇形胎児の増加、0.4％以上の投
与群で 100％の胎児の死亡がみられた (Shiota et al., 1980, 1985)。
雌の ICR マウスにフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 0、0.01、0.025、0.05 % (0、19、48、95 mg/kg/
日相当)を妊娠 0-17 日に混餌投与した試験で、胎児への毒性として 0.05％投与群で胎児の死亡
率と新生児の死亡率の増加がみられているが、生存した動物の成長、発育に影響はなかった
(Price et al., 1988)。
22
雌雄の ICR マウスにフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 0、0.01、0.1、0.3 % (0、14、141、425
mg/kg/日相当)を 106 日間 (同居前 7 日間及び 98 日間の同居中) 混餌投与した実験では、0.1％
投与群で妊娠率の低下、産児数及び生存児数の減少がみられ、0.3 %投与群では妊娠が成立しな
かった。また組換え交配試験では、最高用量の雄と対照群の雌の交配で妊娠率、産児数、生存
出生児率の減少がみられ、対照群の雄と最高用量群の雌の交配で１匹も妊娠が成立しなかった
(Lamb et al., 1987)。よって本評価では本試験の NOAEL を 0.01% (14 mg/kg/日相当) と判断した。
雌の F344 ラットにフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 0、0.25、0.5、1.0 % (0、164、313、573
mg/kg/日相当)を妊娠 0-20 日に混餌投与した試験で、親動物への影響として 0.5％以上の投与群
で摂餌量の低下、1.0％投与群で体重増加の抑制が、胎児への毒性として 0.5％投与群で胎児の
成長低下、1.0％投与群で胎児の体重と成長の低下がみられているが、生存した動物の成長、発
育に影響はみられなかった (Price et al., 1986)。
雌の Wistar ラットにフタル酸ビス (2-エチルヘキシル) 0、40、200、1,000 mg/kg/日を妊娠 6-15
日に強制経口投与した試験で、親動物への影響として 1,000 mg/kg/日の投与群で肝臓及び腎臓
の相対重量の増加、体重及び子宮重量の減少、吸収胚の増加が、胎児への毒性として 1,000 mg/kg/
日の投与群で体重低下、奇形の増加がみられており、著者らは親動物及び胎児に対する NOAEL
を 200 mg/kg/日としている (Hellwig et al., 1997)。
雌の Long-Evans ラットの妊娠期間中及び授乳期間中の 42 日間に、フタル酸ビス(2-エチル
ヘキシル) 0、32.5、325μL/L（妊娠中 0、3.0～3.5、30～35 mg/kg/日、授乳期間中 0、3.9～10.5、
39～105 mg/kg/日相当、著者推定） を飲水投与した試験では、母動物にはいずれの投与群にお
いても影響はみられなかったが、新生児では 32.5μL/L 以上の投与群で精巣相対重量の減少、
腎臓において糸球体萎縮､線維化、尿細管の拡張を伴う腎萎縮、肝臓において重量増加と門脈域
血管内皮下水腫がみられ、325μL/L の投与群で体重増加抑制傾向及び精巣における精細管上皮
の変性がみられた (Arcadi et al., 1998)。ただし、この試験では、血漿中のフタル酸ビス(2-エチ
ルヘキシル)は測定されているものの、飲水量は測定されておらず、文献値から投与量を推定し
ており正確な投与量は明らかではない。
以上の結果から、フタル酸ビス（2-エチルヘキシル）は生殖・発生毒性を示し、経口投与で
の NOAEL は、最も低用量で妊娠率の低下、産仔数及び生存仔数の減少が認められた ICR マウ
スを用いた 106 日間試験 (Lamb et al., 1987) の 0.01%（14 mg/kg/日相当）である 。
23
表 7-4 フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の生殖・発生毒性試験結果 動物種 投与方法 投与期間 投与量 結 果 文献 マウス
ICR 雌
13-14匹/群
強制経口 妊娠 6 – 15日 0、40、200、1,000 mg/kg/日
親動物への毒性： 1,000 mg/kg/日で体重減少、肝相対
重量の増加 胎児への毒性：
200 mg/kg/日で外表及び内臓奇形
の増加 1,000 mg/kg/日で胎児の生存率低下、
胎児体重の減少、骨格、内臓奇形
の増加 NOAEL = 200 mg/kg/日（親動物） NOAEL = 40 mg/kg/日（胎児）
U.S. NTP-CERHR, 2000
マウス ICR 雌
30-31匹/群
混餌
妊娠 0 – 17日 0、0.025、 0.05、0.1、 0.15 % (0、44、91、191、293 mg/kg/日相当、
著者換算)
親動物への毒性： 0.05%以上で嗜眠状態 0.1%以上で肝臓重量の増加
胎児への毒性： 0.05%で奇形胎児の増加 0.1%以上で吸収胚、死亡胎児の増
加、生存胎児数、生存胎児の体重
減少 NOAEL = 44 mg/kg/日
Tyl et al., 1984, 1988
マウス ICR-JCL
雌 7-24匹/群
混餌 妊娠 0 – 18日 0、 0.05、0.1、0.2、0.4、1.0 % (0、70、190、400、830、2,200 mg/kg/日相当、著者換算)
親動物への毒性： 0.2％以上で体重減少（妊娠18日）
胎児への毒性： 0.1％以上で胎児の死亡率の増加 0.2％で胎児体重の減少、奇形胎児
の増加 0.4％以上で100 ％の胎児の死亡
Shiota et al., 1980; 1985
マウス ICR 雌
28-29匹/群
混餌 妊娠 0 – 17日 0 、 0.01 、 0.025 、0.05% (0、19、48、95 mg/kg/日相当、U.S. NTP-CERHR換算)
0.05％で胎児の死亡率と新生児の死
亡率の増加
Price et al., 1988
マウス ICR 雌雄
20匹/群 対照群：40匹
混餌 11週齢 106日間
0、0.01、0.1、0.3 % (0、14、141、425 mg/kg/日相当、U.S. NTP-CERHR換算)
0.1％で妊娠率の低下、産児数及び生
存児数の減少 0.3%で妊娠不成立 組換え交配試験では、最高用量の雄
と対照群の雌の交配で妊娠率、産児
数、生存出生児率の減少、対照群の
雄と最高用量群の雌の交配で妊娠
未成立 NOAEL =0.01% (14 mg/kg/日相当) (本評価書の判断)
Lamb et al., 1987
ラット F344 雌
匹/群不明
混餌 妊娠 0 – 20日 0、0.25、0.5、1.0 % (0、164、313、573 mg/kg/日相当、U.S. NTP-CERHR換算)
親動物への毒性： 0.5％以上で摂餌量の低下 1.0％で体重増加の抑制
胎児への毒性： 0.5％で胎児の成長低下 1.0％で胎児の体重と成長の低下
Price et al., 1986
ラット Wistar 雌
9-10匹/群
強制経口 妊娠6 – 15日 0、40、200、1,000 mg/kg/日
親動物への毒性： 1,000 mg/kg/日で肝臓及び腎臓の相
対重量の増加、体重及び子宮重量
の減少、吸収胚の増加
Hellwig et al., 1997
24
動物種 投与方法 投与期間 投与量 結 果 文献 胎児への毒性：
1,000 mg/kg/日で体重減少、奇形の
増加 NOAEL=200 mg/kg/日（親動物、胎児）
ラット Long-Evans
妊娠 雌12匹/群
飲水
妊娠 1 日目 から
分娩まで 21 日
間 授乳期間 21 日間
計42日
周産期 0、32.5、325μL/L (推定摂取量、著者
換算) 妊娠中 0 3.0 – 3.5 mg/kg/日 30 – 35 mg/kg/日 分娩後 0 3.9 – 10.5 mg/kg/日 39 – 105 mg/kg/日
血漿中 DEHP 濃度（投与最終日） 32.5μL/L
母動物：0.197±0.031μg/L 児：検出されず 325μL/L
母動物：1.417±0.21μg/L 児：0.496±0.063μg/L 母動物
両投与群とも影響なし 児
32.5μL/L 以上 精巣相対重量減少 腎臓：糸球体萎縮､線維化、尿細
管の拡張を伴う腎萎縮 肝臓：重量増加と門脈域血管内
皮下水腫 325μL/L 体重増加抑制傾向
精巣：精細管上皮の変性
Arcadi et al., 1998
7.3.6 遺伝毒性
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の遺伝毒性試験結果を表 7-5に示す。
in vitro 試験ではネズミチフス菌、大腸菌を用いた復帰突然変異試験では陰性である (Ashby
et al., 1985; Yoshikawa et al., 1983; Zeiger et al., 1985)。ラット肝の株細胞を用いる染色体異常試験
及び姉妹染色分体交換試験 (Priston and Dean, 1985)、ラット初代培養肝細胞を用いる不定期
DNA 合成（UDS）試験 (Probst and Hill, 1985) でいずれも陰性である。チャイニーズハムスタ
ーCHO 株細胞の染色体異常試験及び姉妹染色分体交換試験でもいずれも陰性である (Douglas
et al., 1986; Phillips et al., 1982)。一方、マウスリンパ腫細胞を用いる遺伝子突然変異試験で
7.5-20µg/mL の用量範囲で S9 の無添加の場合に陽性反応を示している (Ashby et al., 1985)。チ
ャイニーズハムスターの肝細胞でも25～50µg/mLの用量範囲で突然変異体が陽性と報告されて
いる (Ashby et al., 1985)。
in vivo 試験では、CD 雄マウスに 12.5、25 g/kg の単回経口投与した優性致死試験でも陰性で
ある (Hamano et al.,1979)。ショウジョウバエを用いた伴性劣性致死試験やマウス末梢血の小核
試験でも陰性の結果を示している (Douglas et al., 1986; Yoon et al., 1985)。
表 7-5 フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の遺伝毒性試験結果
試験名 試験材料・物質組成用量等 結果 文献
ネズミチフス菌 TA98, TA100, TA1535, TA1537, TA1538 (+/- S9) －
Ashby et al., 1985; Yoshikawa et al., 1983; Zeiger et al., 1985
in vitro 復帰突然変異試験
大腸菌 WP2(+/- S9) － Yoshikawa et al., 1983
25
試験名 試験材料・物質組成用量等 結果 文献
ラット肝株細胞 － Priston & Dean, 1985
染色体異常試験
チャイニーズハムスターCHO 細胞 － Phillips et al., 1982 不定期 DNA 合成試験 ラット初代培養肝細胞 － Probst & Hill, 1985
ラット肝株細胞 － Priston & Dean, 1985
姉妹染色分体交換試験
チャイニーズハムスターCHO 細胞 (+/- S9)
－ Douglas et al., 1986
マウスリンパ腫細胞(L5178Y) (-S9) 7.5-20µg/mL で陽性 ＋
Ashby et al.,1985
遺伝子突然変異試験
チャイニーズハムスターの肝細胞 25-50µg/mL ＋ Ashby et al., 1985
優性致死試験 ICRCD 雄マウス、12.5–25 g/kg の単回経口
投与 － Hamano et al., 1979
伴性劣性致死試験 ショウジョウバエ － Yoon et al., 1985
in vivo
小核試験 マウス(末梢血) － Douglas et al., 1986 －: 陰性、＋: 陽性.
7.3.7 発がん性
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の発がん性試験結果を表 7-6 に示す。
雌雄の B6C3F1 マウス（6 週齢）にフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 0、3,000、6,000 ppm (雄：
0、672、1,325 mg/kg/日相当、雌：0、799、1,821 mg/kg/日相当) を 103 週間混餌投与した試験
で、雄の 1,325 mg/kg/日及び雌の 799 mg/kg/日以上の投与群で肝細胞癌の発生率が対照群に比較
し有意に増加した (U.S. NTP, 1982)。
同様に雌雄の F344 ラット（5-6 週齢）にフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 0、6,000、12,000 ppm
(雄:0、322、674 mg/kg/日相当、雌：0、394、774 mg/kg/日相当)を 103 週間混餌投与した試験で、
雌雄とも全投与群で肝臓の肝細胞腺腫の発生率が増加し、雌の 774 mg/kg/日投与群で肝細胞癌
の発生率が有意に増加した (U.S. NTP, 1982)。
雌雄の B6C3F1 マウスにフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 0、100、500、1,500、6,000 ppm (雄：
0、19、99、292、1,266 mg/kg/日、雌：0、24、117、354、1,458 mg/kg/日相当)を、また、雌雄
の F344 ラットにフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 0、100、500、2,500、12,500 ppm (雄：0、5.8、
29、147、789 mg/kg/日、雌：0、7.3、36、182、939 mg/kg/日相当) をそれぞれ 104 週混餌投与
した試験が実施された。その結果、雌雄のマウスの 500 ppm 群以上及び雌雄のラットの 2,500
ppm 群以上で肝腫瘍の発生頻度の増加がみられたが、マウスでは 100 ppm (19 mg/kg/日相当) 以
下、ラットでは 500 ppm (29 mg/kg/日相当) 以下の用量では肝腫瘍の発生の有意な増加はみられ
なかった (David et al., 1999; U.S. NTP-CERHR, 2000)。
その他、B6C3F1 マウス及び F344 ラットを用いたジエチルニトロサミン誘発肝発がん実験系
において、また、SENCAR マウスを用いた DMBA (ジメチルベンツアンスラセン) 誘発皮膚発
がん実験系において、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) は弱いプロモーター作用を有すること
が見いだされている (Ward et al., 1983, 1986)。
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の発がん性については、反復投与毒性試験で肝ペルオキシ
26
ソームの増生がみられることから、その関連性の試験が多く行われており、肝ペルオキシソー
ムの増生に伴い、肝細胞の増殖が促進されてラットの肝がんをプロモートするとの報告もある
(Cattley and Popp, 1989)。また、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の肝臓におけるペルオキシソ
ームの増生作用に関しては、動物種によって著しく異なることが知られている。フタル酸モノ
(2-エチルヘキシル)及び代謝物のフタル酸 2-エチル-5-オキソヘキシルはラット培養肝細胞では
非常に高いペルオキシソーム増生作用を示すが、ヒトやカニクイザル、マーモセット、モルモ
ットの肝細胞ではほとんどペルオキシソーム増生作用を示さない (WHO, 1992)。
国際機関等での発がん性評価を表 7-7 に示す。
ラットやマウスでは反復投与毒性試験でペルオキシソームの増生がみられるが、霊長類では
必ずしも生じないこと、また、ヒトの肝臓から単離した培養肝細胞を用いた数多くの in vitro 実
験で、ラット肝細胞では生じるペルオキシソーム増生に関連した反応がヒトの細胞では生じな
いことを理由に、IARC は 2000 年 2 月にフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) をグループ 2B (ヒト
に対して発がん性がある可能性がある物質) からグループ 3 (ヒトに対する発がん性について
は分類できない物質) に変更している (IARC, 2000)。
表 7-6 フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の発がん性試験結果 動物種 投与方法 投与期間 投与量 結果 文献 マウス B6C3F1 雌雄
6 週齢 50 匹/群
混餌 103 週間 0、3,000、6,000 ppm (雄： 0、 672、 1,325 mg/kg/day 相当、雌：0、799、1,821 mg/kg/day相当)
雄：1,325 mg/kg/day 肝細胞癌発生率増加
雌：799 mg/kg/day 以上 肝細胞癌発生率増加
ラット F344 雌雄
5-6 週齢 50 匹/群
混餌 103 週間 0、6,000、12,000 ppm ( 雄 :0 、 322 、 674 mg/kg/day 相当、雌：0、394、774 mg/kg/day 相
当)
6,000 ppm 雌雄：肝細胞腺腫発生率増加
12,000 ppm 雄：肝細胞腺腫発生率増加 雌：肝細胞腺腫発生率増加、
肝細胞癌発生率増加(有意)
U.S. NTP, 1982
マウス B6C3F1 雌雄
6 週齢 60-70 匹/群 対照群: 70 匹/群
混餌 104 週間 0、100、500、1,500、6,000 ppm (雄：0、19、99 、 292 、 1,266 mg/kg/day 相当、雌：0、24、117、354、1,458 mg/kg/day 相当)
500 ppm 以上で肝腫瘍の発生
頻度増加
ラット F344 雌雄
5-6 週齢 50-80 匹/群 対照群: 80 匹/群
混餌 104 週間 0、100、500、2,500、12,500 ppm (雄：0、5.8 、 29 、 147 、 789 mg/kg/day 相当、雌：0、7.3 、 36 、 182 、 939 mg/kg/day 相当)
2,500 ppm以上で肝腫瘍の発生
頻度増加
U.S. NTP-CERHR,
2000 David et al.,
1999
27
表 7-7 フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の国際機関等での発がん性評価 機関/出典 分 類 分 類 基 準
IARC (2000) グループ 3 1) ヒトに対する発がん性については分類できない。
ACGIH (2001) A3 ヒトへの関連性は不明であるが、実験動物で発がん性が確認
された物質。
日本産業衛生学会 (2001) 第 2 群 B 人間に対しておそらく発がん性があると考えられる物質。証
拠が比較的十分でない物質。
U.S. EPA (2002) B2 動物での発がん性の十分な証拠があり、かつ、疫学的研究か
ら不十分な証拠が、またはデータがない物質。
U.S. NTP (2001) R 合理的にヒトに対して発がん性があることが予想される物
質。
1): 2000 年に従来のグループ 2B からグループ 3 に変更した
7.3.8 その他の影響
a. 内分泌系への影響
a-1 レセプター結合に関する in vitro 試験結果
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル)の内分泌かく乱作用に関する in vitro 試験結果を表 7-8に
示す。
SD 雌ラットの子宮ホモジネートを用いたエストロゲン受容体 (ER) への結合試験で 1mM
まで ER への結合性は認められていない (Blair et al., 2000; Zacharewski et al., 1998)。一方、ヒト
ER には弱い結合性が認められている (17β-エストラジオール (E2)の 1/1,400) (経済産業省, 2001)。
Gal4-ヒト ER 受容体遺伝子と Gal4 調節ルシフェラーゼレポーター遺伝子を一過的に導入し
た MCF-7 及びこれらの遺伝子を安定的に導入した HeLa 細胞を用いたレポーター遺伝子アッセ
イやヒト ER への結合に応答して増殖する酵母 S.cerevisiae PL3 株及び酵母ツーハイブリッドア
ッセイを用いたレポーター遺伝子アッセイにおいて、試験条件の最高濃度 (酵母ツーハイブリ
ッドアッセイでは 2 mM、その他は 10 mM) で活性は認められていない (Nishihara et al., 2000;
Zacharewski et al., 1998; 経済産業省, 2001)。
表 7-8 フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の内分泌かく乱作用に関するin vitro 試験結果 項 目 試験方法及び条件 結果 結論 文献
方法：[3H]-E2をリガンドとした
競争結合試験 受容体：卵巣摘出SD雌ラットの
子宮ホモジネート 温度：4℃ pH：7.4
IC50 DEHP：>10-3 M (E2：8.99×10-10 M)
ER結合性を示さ
ない E2に対する相対結
合強度(E2 = 1)は9.0×10-7 以下
Blair et al., 2000
ER に対する
結合試験
方法：[3H]-E2をリガンドとした
競争結合試験 受容体：SD雌ラットの子宮ホモ
ジネート 試験濃度：10-3 M 温度：30℃ pH：7.6
IC50 DEHP：>10-3 M (E2：1.3×10-9 M)
ER結合性を示さ
ない E2に対する相対結
合強度(E2=1)は1.3×10-6 以下
Zacharewski et al., 1998
28
項 目 試験方法及び条件 結果 結論 文献 ヒトERに対する結合試験 (組換
えERαリガンドドメイン) IC50 DEHP ：9.49×10-7 M （E2：6.74×10-10 M） RBA：0.071％
ER結合性を示す (結合性はＥ2の
1／1,400)
経済産業省, 2001
細胞：Gal4-ヒトER遺伝子とGal4調節ルシフェラーゼレポーター
遺伝子を一過的に導入した
MCF-7細胞、 暴露濃度：10-7, 10-6, 10-5 M (DEHP)、10-12 M-10-8 M(E2)
10-1 -10-5 Mの範囲で活性は陰
性 E2では、10-12 - 10-9 Mの範囲で
濃度に依存して転写活性率は
増加した。E2 = 10-9 Mでの活
性化倍率は23倍。
ERを介する転写
活性化を示さない
細胞：Gal4-ヒトER遺伝子とGal4調節ルシフェラーゼレポーター
遺伝子を安定的に導入したHeLa細胞、 暴露濃度：10-7, 10-6, 10-5 M (DEHP) 10-12 M-10-8 M (E2)
10-1 -10-5 Mの範囲で活性は陰
性 E2では、10-12 - 10-9 Mの範囲で
濃度に依存して転写活性率は
増加した。E2 = 10-9 Mでの活
性化倍率は11倍。
ERを介する転写
活性化を示さない
Zacharewski et al., 1998
レポーター遺
伝子アッセイ
細胞：ヒトER発現遺伝子及びER応答配列を導入したHeLa細胞
PC50 DEHP： >10-5 M (E2：<10－11 M)
ERを介する転写
活性化を示さない 経済産業省,
2001
ヒト ER 応答
性酵母増殖試
験
細胞：ヒトERを導入した酵母
S.cerevisiae PL3株 暴露濃度：10-5 M (DEHP)、
10-9 M(E2) 暴露期間：5日間
10-5 Mで増殖が認められない。 E2では3日から明らかな増殖
を検出。
細胞増殖活性を示
さない
Zacharewski et al., 1998
酵母ツーハイ
ブリッドアッ
セイ
細胞：Gal4 DNA結合ドメイン／
ラットERリガンド結合ドメイン
遺伝子、Gal4活性化ドメイン／
コアクチベーターTIF2遺伝子及
びβ -ガラクトシダーゼレポー
ター遺伝子を導入した酵母
REC10 DEHP ：>2×10-3 M (E2：3×10-10 M)
ERを介する転写
活性化を示さない E2に対する相対活
性比(E2=1)は＞1.5×10-7
Nishihara et al., 2000
ER: エストロゲン受容体; E2: 17β-エストラジオール; REC10: 10-7 Ｍ E2 による活性値の 10％に相当する
濃度; PC50: E2 による最大活性値の 50％に相当する濃度; IC50: E2 による 50％阻害に相当する濃度; RBA: 相対結合強度(%).
a-2 ほ乳動物の内分泌系及び生殖系に及ぼす影響
ほ乳動物の内分泌系及び生殖系に及ぼす影響については 7.3.5 生殖・発生毒性の項において
評価を行っている。なお、U.S. NTP の CERHR (Center for Evaluation of Risks to Human
Reproduction) のエキスパート・パネルによる本物質の評価報告書においては、特筆すべき事項
として以下のような記述がされている。妊娠ラットにフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) を経口
投与した場合、F1 雄でみられる肛門-生殖突起間距離（AGD）の短縮、乳頭遺残、尿道下裂等
の種々の変化は抗アンドロゲン作用によるものであると考えられるとの記載があるが、原著論
文が引用されていない (U.S. NTP-CERHR, 2000)。この点に関して、その後に公表された論文で
は、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル)及びその代謝物であるフタル酸モノ(2-エチルヘキシル)
は、いずれも 10 mM の濃度までヒトアンドロゲン受容体に結合しないこと、また、妊娠期にフ
タル酸ビス(2-エチルヘキシル) を 750 mg/kg/日 経口投与すると、雄胎児の精巣におけるテスト
ステロン生合成が阻害され、精巣のテストステロン量が雌とほぼ同レベルにまで減少する結果
が得られたことから、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) による生殖毒性や奇形はアンドロゲン
受容体を介しない抗アンドロゲン作用によると報告されている (Gray et al., 2000; Parks et al.,
29
2000)。
7.4 ヒト健康への影響 (まとめ)
ヒトにおいて、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 10,000 mg の経口摂取で、軽い胃腸障害と
下痢がみられている。
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の実験動物への急性毒性は、マウスに対する経口投与での
LD50 は、20,000mg/kg を超え、ラットに対する経口投与での LD50 は 30,600 mg/kg である。
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) が刺激性及び感作性を有するとの報告はない。
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の反復投与毒性試験は、肝臓、腎臓及び精巣が標的器官で
あることを示しており、経口投与での NOAEL は、ラットを用いた 13 週間の混餌試験の 50 ppm
(3.7 mg/kg/日) である。
生殖毒性においては、妊娠率の低下、胎児体重の減少、奇形胎児の増加、胎児の死亡等が報
告されており、経口投与での NOAEL は、妊娠率の低下、産児数及び生存児数の減少がみられ
た ICR マウスを用いた 106 日間の混餌試験の 0.01% (14 mg/kg/日 相当) である。
遺伝毒性については、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル)は、in vitro での遺伝子突然変異、染
色体異常、姉妹染色分体交換等、in vivo での優性致死、伴性劣性致死、小核等多くの試験で陰
性の結果が得られている。一方、マウスリンパ腫細胞を用いる遺伝子突然変異試験で 7.5～
20µg/mL の用量範囲で S9 の無添加の場合に陽性を示し、チャイニーズハムスターの肝細胞で
も 25～50µg/mL の用量範囲で突然変異体が陽性との報告がある。
発がん性については、ラットやマウスにおいて肝ペルオキシソームの増生に伴い肝細胞の増
殖が促進されて腫瘍性変化を引き起こし肝がんをプロモートするなど報告があるが、霊長類で
は必ずしもペルオキシソームの増生が生じないこと、また、ヒトの肝臓から単離した培養肝細
胞を用いた数多くの in vitro 実験で、ラット肝細胞では生じるペルオキシソーム増生に関連し
た反応がヒトの細胞では生じないことを理由に、IARC は 2000 年 2 月にフタル酸ビス(2-エチル
ヘキシル) をグループ 2B (ヒトに対して発がん性がある可能性がある物質) からグループ 3 (ヒ
トに対する発がん性については分類できない物質) に変更している (IARC, 2000)。
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の内分泌系への影響を調べるための in vitro実験において、
エストロゲン受容体に対する結合性及び受容体結合を介して起こる応答性は、ほとんどの試験
において弱いか陰性であるという結果が示されている。すなわち、エストロゲン受容体を介す
る内分泌かく乱作用を有する可能性は低いものと考えられる。U.S. NTP の CERHR (Center for
Evaluation of Risks to Human Reproduction) のエキスパート・パネルの評価文書によると、妊娠
ラットにフタル酸ビス(2-エチルヘキシル)を経口投与した場合、F1 雄に肛門-生殖突起間距離
(AGD) の短縮、乳頭遺残、尿道下裂等の種々の奇形や異常が認められること、また、尿道下裂
等の奇形の誘発機序に関して、テストステロン生合成系の阻害によるもので、アンドロゲン受
容体を介さない抗アンドロゲン作用によるものであると報告されている。
以上、動物実験の結果から予想されるヒトの健康に対する主たる影響としては、反復投与毒
性試験における精巣重量の減少と精巣の萎縮が挙げられ、NOAELは 3.7 mg/kg/日である。また、
生殖・発生毒性試験では、胎児の生存率の減少や成長の低下、外表及び内臓奇形の誘発などが
みられており、NOAEL は 14 mg/kg/日である。
30
文 献 （文献検索時期：2001 年 4 月）1)
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1) データベースの検索を 2001 年 4 月に実施し、発生源情報等で新たなデータを入手した際には文献を更新し
た。また、2004 年 4 月に国際機関等による新たなリスク評価書の公開の有無を調査し、キースタディとして採
用すべき文献を入手した際には追加した。
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フタル酸ジ(2-エチルヘキシル)のオオミジンコ（Daphnia magna）に対する繁殖阻害試験（三菱
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フタル酸ジ(2-エチルヘキシル)のメダカ（Orizias latipes）に対する延長毒性試験–14 日間（三菱
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有害性評価実施機関名，有害性評価責任者及び担当者一覧
有害性評価実施機関名：財団法人化学物質評価研究機構
有害性評価責任者及び担当者 有害性評価責任者 高月 峰夫 有害性評価担当者 1. 化学物質の同定情報 林 浩次 2. 一般情報 林 浩次 3. 物理化学的性状 林 浩次 4. 発生源情報 独立行政法人
製品評価技術基盤機構 5. 環境中運命 三浦 千明 6. 生態影響評価 高月 峰夫
7. ヒト健康影響評価 石井 聡子 清水 康資
有害性評価報告書外部レビュア一覧
環境中の生物への影響
山本 義和 神戸女学院大学人間科学部
ヒト健康への影響
高橋 道人 昭和大学客員教授
改訂記録
2002 年 3 月 原案作成
2003 年 5 月 Ver.1.0 経済産業省 化学物質審議会管理部・審査部会
第 16 回安全評価管理小委員会審議了承
2004 年 9 月 Ver.1.1 初期リスク評価書作成指針等の変更による修正、
新たな情報の追加
![障害者支援施設 魁 総合評価（最終）訂正...福祉サービス等第三者評価事業 [様式9－1] 福祉サービス等第三者評価結果 総合評価 受診施設名](https://static.fdocument.pub/doc/165x107/601c57d718d96a49713fe893/eoeee-e-ceioecie-ccffccee.jpg)