A. TAHIAT & K. DJENOUHATFaculté de Médecine d’Alger & Hôpital de Rouiba

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OBÉSITÉ & IMMUNITÉ

Avril - 06/ 2018

24ème Congrès National & 22ème Congrès Maghrébin de Médecine Interne5-7 Avril 2018 | CIC, Alger

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L’OBÉSITÉ Une épidémie!

L’obésité : IMC >30

Algérie : 35 – 70 ans : 56% IMC >25, 21% IMC >30

US. : 2/3 IMC>25 et 1/3 IMC>30

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Augmentation de la masse grasse

Insulino-resistanceAug. TG, Glucose sanguins…

Co-morbidités Diabète de type II Cardiovasculaires …

1993Inflammation de bas grade Stimulation chronique de l’immunité innée

Altération des fx imm.Nombre, fonction lym.

Dysimmunité

L’OBÉSITÉ Troubles Métaboliques … et Immunitaires !

Hotamisligil GS, et al. . Adipose expression of tumornecrosis factor-alpha: direst role in obesity-linked insulinresistance. Science (1993)

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L’OBÉSITÉ & IMMUNITÉ Approche épidémiologique

Fréquence accrue des infections nosocomiales etpost-opératoires.Choban et al., 849 patients hospitalisés :

0,5% IMC <27, 2,8% IMC : 27 – 31, 4% IMC >31.

Grippe A (2009) : l’obésité comme facteur demauvais pronostic de l’infection par le virus H1N1.

L’obésité un facteur de risque infectieux!

Choban PS, et al., Increased incidence of nosocomialinfections in obese surgical patients. Am Surg (1995)Jain S, Chaves SS. Obesity and influenza. Clin Infect Dis (2011)

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L’OBÉSITÉ & IMMUNITÉ Approche épidémiologique

Carries dentaires : l’obésité comme facteur demauvais pronostic de la santé buccodentaire.

Vaccination : Vaccin hépatite B : mauvaise réponse Ac ; Vaccin antitétanique, enfants en surpoids : tires IgG anti-

titaniques faibles.

L’obésité un facteur de risque infectieux!

Ylostalo P et al. Association between body weight and periodontal infection. J Clin Periodontol. (2008)Weber DJ et al. Obesity as a predictor of poor antibody response to hepatitis B plasma vaccine. JAMA (1985)

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Obésité

Inflammation de “bas grade”

Shifts des s/p lymphocytaires

L’OBÉSITÉ & IMMUNITÉ Mécanismes lésionnels

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Obésité

Inflammation de “bas grade”

Shifts des s/p lymphocytaires

L’OBÉSITÉ & IMMUNITÉ Mécanismes lésionnels

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TISSU ADIPEUX Une “glande exocrine”

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TISSU ADIPEUX Inflammation de “bas grade”

> 100 peptides à effet autocrine, paracrine et endocrine :

Adipokine : leptine, adiponectine ; Cytokines (chimiokines) : TNF, IL1, IL6, MCP1… Protéines du complément : C3 et FD…

À l’état normal, il existe un équilibre entre les médiateurs pro- etanti-inflammatoires.

Obésité : déséquilibre de la balance cytokinique & adipokinique.

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INFLAMMATION DE “BAS GRADE” Inflammation du tissu adipeux

En cas d’obésité, on assiste à une expansion du tissuadipeux avec une hypertrophie des adipocytes.

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INFLAMMATION DE “BAS GRADE” Déséquilibre de la balance cytokinique

Anti-inflammatoires

Pro-inflammatoires

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Les médiateurs pro-inflammatoires ainsi générés vont passerdans la circulation sanguine et agir de manière endocrine surd’autre territoires tissulaires (foie, muscle…).

Une inflammation systémique Chronique de bas grade.

Augmentations des taux sériques Le taux des cytokinesinflammatoires (IL1, IL6, TNFα…).

INFLAMMATION DE “BAS GRADE” Déséquilibre de la balance cytokinique

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Le concept d’adipocytokines ou adipokines a été proposépour qualifier les petites protéines sécrétées par le tissu adipeux,susceptibles de circuler dans le plasma et d’avoir alors uneinfluence systémique.

Deux principales adipokines : La Leptine et l’Adiponectine.

INFLAMMATION DE “BAS GRADE” Déséquilibre de la balance adipokinique

R. Meckenstock et al. Modifications de l’immunité dans l’obésité : impact sur le risque infectieux (2015)

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INFLAMMATION DE “BAS GRADE” Déséquilibre de la balance adipokinique

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Anti-inflammatoires

Pro-inflammatoires

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INFLAMMATION DE “BAS GRADE” Déséquilibre de la balance adipokinique

La leptine

Antonio La Cava ., The weight of leptin in immunity. Nature Reviews Immunology (2004)

Découverte en 1994 ;

4 hélices α : similitudes structurales :IL6, IL16 et IL15 (cytokine de type 1);

Une hormone et une cytokine ;

Récepteurs : expression ubiquitaire,action pléiotrope ;

Transduction du signal : JAK2/STAT3.

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INFLAMMATION DE “BAS GRADE” Déséquilibre de la balance adipokinique

La leptine

Sa concentration est proportionnelleà la masse grasse.

Son taux sanguin monte en présenced’une infection pour redescendrerapidement ensuite.

Sa demi-vie est de 3 à 4 minutesdans le plasma et de 71 minutes auniveau tissulaire.

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INFLAMMATION DE “BAS GRADE” Déséquilibre de la balance adipokinique

Leptine : l’Hormone

Le La leptine joue un rôle central dans le contrôle de la prisealimentaire en permettant la détection de la sensation de lasatiété.

Pourtant, la satiété n’est plus percue normalement au niveauhypothalamique chez de nombreux sujets obèses ; il y a donc une« résistance » à la leptine qui pourrait expliquer le cercle vicieuxingestion alimentaire – prise de poids.

Seul 1 obèse sur 250 présenterait un déficit génétique enleptine pouvant expliquer l’absence de la perception de satiété,susceptible de bénéficier d’un traitement substitutif par la leptinerecombinée.

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INFLAMMATION DE “BAS GRADE” Déséquilibre de la balance adipokinique

Leptine : la Cytokine www.samidz.com

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INFLAMMATION DE “BAS GRADE” Déséquilibre de la balance adipokinique

Leptine & obésité

Paradoxalement : Le taux élevé de leptine chez les sujetsobèses ne semble pas entraîner d’effet protecteur et bénéfique auplan immunitaire ;

En effet, on observe globalement dans cette population unrisque infectieux plus élevé, à l’instar des états de dénutrition.

La résistance à la leptine produirait ainsi le même effet qu’uneleptinémie basse telle qu’observée dans des états de dénutrition,qui s’accompagnent d’une immunodépression et d’une atrophiethymique.

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INFLAMMATION DE “BAS GRADE” Déséquilibre de la balance adipokinique

Leptine & Autoimmunité

Antonio La Cava ., The weight of leptin in immunity. Nature Reviews Immunology (2004)

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INFLAMMATION DE “BAS GRADE” Déséquilibre de la balance adipokinique

Adiponektine : une adipokine anti-inflammatoire

Produite exclusivement par les adipocytes, elle est l’adipokine laplus fortement concentrée au niveau sanguin.

Améliore la sensibilité à l’insuline : SNP avec adiponectine faiblerisque accru de DT2.

Vertu anti-inflammatoire : diminution de la sécrétion descytokine pro-inflammatoires.

En cas d’obésité, le taux d’adiponectine est significativementplus bas, ce qui entraîne un excès de production de cytokinespro-inflammatoires.

R. Meckenstock et al. Modifications de l’immunité dans l’obésité : impact sur le risque infectieux (2015)

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INFLAMMATION DE “BAS GRADE” Quelles conséquences?

Anti-inflammatoires

Pro-inflammatoires

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Infections : exposition chronique aux cytokine pro-inflammatoire désensibiliserait les cellules immune lors des épisodes infectieux ;

Autoimmunité : Shift TH1 (Ck pro-inflammatoires et leptine) ;

Métabolisme : Insulinorésistance : Effet direct : Rôle du TNFα ; Effet indirect : Ck pro-inflammatoires ➡️diminution de

l’Adiponectine.

INFLAMMATION DE “BAS GRADE” Quelles conséquences?

TNFα

ISR : Insulin Receptor Substrate

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Obésité

Inflammation de “bas grade”

Shifts des s/p lymphocytaires

L’OBÉSITÉ & IMMUNITÉ Mécanismes lésionnels

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CD4 BNK CD8

Immunité adaptative Immunité innée

Immunité cellulaire Immunité humorale

Cytotoxicité Anticorps

T helpers

SHIFTS DES S/P LYMPHOCYTAIRES S/P lymphocytaires

15%

30% 45%

10%

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SHIFTS DES S/P LYMPHOCYTAIRES Fonctions lymphocytaires

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SHIFTS DES S/P LYMPHOCYTAIRES Altérations des S/p lymphocytaires

Fonction thymique : diminution du "thymic output" deslym T naifs (prédominance des lym T effecteurs).

Cytotoxicité : Nombre : diminution des lym T CD8+ et NK ; Fonction : altération de leur activité cytotoxique. Effet de la leptine !

Réponse aux mitogènes in vitro : Sujet obèse (SdM) : diminution de la réponse proliférative Perte de poids : rétablissement de la réponse proliférative.

Erik A Karlsson1 et al. The burden of obesity on infectious disease Exp Biol Med (2010)

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SHIFTS DES S/P LYMPHOCYTAIRES Altérations des S/p lymphocytaires

Défaut de génération des lymphocytes mémoires www.samidz.com

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Autoimmunité

SHIFTS DES S/P LYMPHOCYTAIRES Shift Th1

Shift Th1: effet de la leptine & Ck pro-Inf.www.samidz.com

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TH1 : CXCR3+CCR6- 21% – 22.5% (%/CD3+CD4+CD45RO+)

TH2 : CXCR3-CCR6- 35% – 54.5% (%/CD3+CD4+CD45RO+)

TH17 : CXCR3-CCR6+ 18% – 24% (%/CD3+CD4+CD45RO+)`

Takehiro Takashima et al., 2017.J Clin Immunol

SHIFTS DES S/P LYMPHOCYTAIRES Shift Th1

Shift Th1: effet de la leptine & Ck pro-Inf.www.samidz.com

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OBÉSITÉ & IMMUNITÉ Take home messages

Inflammation chronique

Altération des fonctions lymphocytaires

Désensibilisation Dim. Lym T naifs Dim. CytotoxicitéDim. Prolifération

Susceptibilité aux infections

Dim. Lym T mémInefficacité vaccinale

Shift Th1Autoimmunité

Augmentation de la masse grasse

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