SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

ITRAC 3® kapsule 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 kapsula sadržava 100 mg itrakonazola. Za popis pomoćnih tvari vidjeti poglavlje 6.1. „Popis pomoćnih tvari“

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, tvrda. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije

Itrac 3 kapsule se primjenjuju kod: - ginekoloških infekcija: vulvovaginalna kandidijaza - dermatoloških/oftalmoloških infekcija: Pityriasis versicolor, dermatomikoze,

gljivični keratitis i kandidijaza usne šupljine - onihomikoza, uzrokovanih dermatofitima i/ili kvascima - sistemskih mikoza: - aspergiloza, kandidijaza, histoplazmoza, sporotrihoza, parakokcidioidomikoza,

blastomikoza te ostale rijetke sistemske ili tropske mikoze - kriptokokoza (uključujući kriptokokni meningitis) – kod imunodeficijentnih

bolesnika s kriptokokozom i svih bolesnika s kriptokokozom središnjeg živčanog sustava. Itrakonazol je indiciran samo kada se terapija prvog izbora smatra neprikladnom ili se pokazala nedjelotvornom.

4.2. Doziranje i način primjene

Za optimalnu apsorpciju važno je da se Itrac 3 kapsule uzimaju neposredno nakon potpunog obroka. Kapsule treba progutati cijele.

INDIKACIJA DOZA TRAJANJE LIJEČENJA

Ginekološke indikacije:

Vulvovaginalna kandidijaza 200 mg dva puta na dan

ili 200 mg jedanput na dan

1 dan ili

3 dana Dermatološke/oftalmološke indikacije:

Pityriasis versicolor 200 mg jedanput na dan 7 dana

Dermatomikoza 200 mg jedanput na dan

ili 100 mg jedanput na dan

7 dana ili

15 dana

Kod izrazito keratiniziranih područja, kao što je slučaj plantarne tinee pedis ili palmarne tinee manus

200 mg dva puta na dan ili

100 mg jedanput na dan

7 dana ili

30 dana Oralna kandidijaza 100 mg jedanput na dan 15 dana Gljivični keratitis 200 mg jedanput na dan 21 dan*

* Duljinu liječenja treba odrediti prema kliničkom odgovoru

H A L M E D

31 - 05 - 2012

O D O B R E N O

Kod nekih imunodeficijentnih bolesnika, npr. s neutropenijom, AIDS-om ili transplantiranim organom, bioraspoloživost itrakonazola nakon oralne primjene može biti smanjena. U tom slučaju, dozu treba udvostručiti. Onihomikoza a) Pulsno liječenje (vidi tablicu niže) Pulsno liječenje uključuje primjenu dvije kapsule (200 mg) dva puta na dan kroz tjedan dana. Kod infekcije noktiju na rukama preporučuju se dva pulsna terapijska ciklusa, a kod infekcije noktiju na nogama tri pulsna terapijska ciklusa. Između pojedinih pulsnih ciklusa treba proći razdoblje od 3 tjedna bez terapije itrakonazolom. Po prekidu liječenja, rast nokta značit će pozitivan klinički odgovor.

Lokalizacija onihomikoze

tj. 1

tj. 2

tj. 3

tj. 4

tj. 5

tj. 6

tj. 7

tj. 8

tj. 9

Nokti na nogama sa ili bez zahvaćenosti noktiju na rukama

puls

1

tri tjedna bez terapije itrakonazolom

puls

2

tri tjedna bez terapije itrakonazolom

puls 3

Samo nokti na rukama

puls 1

tri tjedna bez terapije itrakonazolom

puls 2

ILI b) Kontinuirano liječenje Dvije kapsule jedanput na dan (200 mg) kroz 3 mjeseca. Itrakonazol se sporije eliminira iz kože i noktiju nego iz plazme, stoga se kod infekcija kože optimalni klinički i mikološki odgovor postiže 2 do 4 tjedna nakon prekida terapije, a kod infekcija noktiju 6 do 9 mjeseci nakon prekida terapije. Sistemske mikoze (preporučene doze ovise o infekciji koju se liječi)

Indikacija Doza Srednje trajanje

liječenja* Primjedbe

Aspergiloza 200 mg jedanput na dan 2 – 5 mj. Povećati dozu na 200 mg dva puta na

dan u slučaju invazivne ili diseminirane bolesti. Kandidijaza 100-200 mg

jedanput na dan 3 tj. – 7 mj.

Kriptokokoza koja ne zahvaća meninge

200 mg jedanput na dan

2 mj. – 1 god.

Kriptokokni meningitis

200 mg dva puta na dan 2 mj. – 1 god.

Terapija održavanja: vidi poglavlje 4.4. Posebna upozorenja i posebne mjere pri uporabi.

Histoplazmoza 200 mg jedanput na dan - 200 mg dva puta na dan

8 mj.

Limfokutana i kutana sporotrihoza

100 mg jedanput na dan

3 mj.

H A L M E D

31 - 05 - 2012

O D O B R E N O

Parakokcidio-idomikoza

100 mg jedanput na dan 6 mj.

Nema podataka o djelotvornosti itrakonazola u toj dozi u liječenju parakokcidioidomikoze u bolesnika s AIDS-om.

Kromomikoza 100-200 mg jedanput na dan

6 mj.

Blastomikoza 100 mg jedanput na dan - 200 mg dva puta na dan

6 mj.

*Duljinu liječenja treba odrediti prema kliničkom odgovoru.

Primjena u djece Nema dovoljno kliničkih podataka o primjeni Itrac 3 kapsula kod pedijatrijskih bolesnika. Ne preporuča se primjena Itrac 3 kapsula u djece, osim ako potencijalna korist premašuje moguće rizike po dijete (vidi poglavlje 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi). Primjena u bolesnika s oštećenjem bubrega Nema dovoljno podataka o primjeni itrakonazola u bolesnika s oštećenjem bubrega. Potreban je oprez pri primjeni itrakonazola u ovih bolesnika. Primjena u bolesnika s oštećenjem jetre Nema dovoljno podataka o primjeni itrakonazola u bolesnika s oštećenjem jetre. Potreban je oprez pri primjeni itrakonazola u ovih bolesnika (vidi poglavlje 5.2. Farmakokinetička svojstva).

4.3. Kontraindikacije

Itrac 3 kapsule su kontraindicirane kod bolesnika preosjetljivih na itrakonazol ili na neki od pomoćnih sastojaka lijeka. Itrac 3 kapsule su kontraindicirane kod trudnica, osim u liječenju infekcija opasnih po život (vidi poglavlje 4.6. Trudnoća i dojenje). Žene kod kojih postoji mogućnost začeća trebaju poduzimati odgovarajuće kontracepcijske mjere za vrijeme trajanja terapije itrakonazolom te s njima nastaviti i nakon terapije do sljedećeg menstruacijskog ciklusa. Itrac 3 kapsule su kontraindicirane kod bolesnika koji uzimaju sljedeće lijekove:(vidi poglavlje 4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija)

- lijekovi koji se metaboliziraju pomoću CYP3A4, a mogu produžiti QT-interval kao što su terfenadin, astemizol, bepridil, mizolastin, cisaprid, levacetilmetadol, dofetilid, kinidin, pimozid i sertindol. Istodobna primjena može uzrokovati povišenje koncentracije navedenih lijekova u plazmi, uslijed čega može doći do produljenja QT intervala i u rijetkim slučajevima do pojave "torsade de pointes".

- inhibitori HMG-CoA reduktaze koji se metaboliziraju pomoću CYP3A4, a to su simvastatin i lovastatin

- triazolam i midazolam za oralnu primjenu - alkaloidi ražene gljivice kao što su dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin i

metilergometrin - nisoldipin.

H A L M E D

31 - 05 - 2012

O D O B R E N O

Itrac 3 kapsule se ne smiju primjenjivati u bolesnika kod kojih je dokazana ventrikularna disfunkcija kao što je kongestivno zatajenje srca ili kod kojih postoji anamnestički podatak o kongestivnom zatajenju srca, osim za liječenje ozbiljnih ili po život opasnih infekcija (vidi poglavlje 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Učinci na srce Nakon intravenske primjene itrakonazola u zdravih dobrovoljaca, primijećeno je prolazno asimptomatsko smanjenje ejekcijske frakcije lijevog ventrikula. Stanje se normalizira prije davanja iduće infuzije. Klinički značaj ovog nalaza za oralne oblike itrakonazola je nepoznat. Itrakonazol ima negativni inotropni učinak i postoje izvješća koja povezuju primjenu itrakonazola u obliku kapsula s pojavom kongestivnog zatajenja srca. Pretpostavlja se da se rizik od zatajenja srca povećava s ukupnom dnevnom dozom itrakonazola, s obzirom na to da su pri primjeni ukupne dnevne doze od 400 mg češće zabilježeni slučajevi srčanog zatajenja u usporedbi s manjom ukupnom dnevnom dozom. Itrac 3 kapsule ne smiju uzimati bolesnici s kongestivnim zatajenjem srca te bolesnici koji u anamnezi imaju kongestivno zatajenje srca, osim u slučaju kada je očito da korist primjene lijeka premašuje rizik. Pri individualnom ocjenjivanju koristi i rizika, potrebno je uzeti u obzir faktore kao što su težina same indikacije, doziranje (ukupna dnevna doza) te individualne rizike za razvoj kongestivnog zatajenja srca. Ovi faktori rizika uključuju srčane bolesti kao što su ishemička bolest srca ili bolesti srčanih zalistaka, teže bolesti pluća kao što je kronična opstruktivna bolest pluća te zatajivanje bubrega ili ostali poremećaji koji dovode do razvoja edema. Takve bolesnike potrebno je liječiti s oprezom te ih treba upoznati sa znacima i simptomima kongestivnog zatajenja srca. U vrijeme trajanja liječenja potrebno je pratiti razvijaju li se znaci i simptomi kongestivnog zatajenja srca. Ukoliko se oni pojave, liječenje Itrac 3 kapsulama mora se prekinuti. Negativni inotropni učinak blokatora kalcijevih kanala može se pridodati učinku itrakonazola. Dodatno, itrakonazol može inhibirati metabolizam blokatora kalcijevih kanala. Stoga je potreban oprez kod istodobne primjene itrakonazola i blokatora kalcijevih kanala zbog povećanog rizika od kroničnog zatajenja srca.

Pri istodobnoj primjeni itrakonazola u obliku kapsula i nekih drugih lijekova postoji mogućnost razvoja klinički značajnih interakcija (vidi poglavlje 4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija). Smanjena želučana kiselost Kod smanjene želučane kiselosti apsorpcija itrakonazola je smanjena. Ukoliko bolesnici uzimaju i lijekove za neutralizaciju želučane kiseline (npr. aluminijev hidroksid), trebaju ih uzimati najmanje 2 sata nakon primjene Itrac 3 kapsula. Bolesnicima s aklorhidrijom, kao što su određeni bolesnici s AIDS-om i bolesnicima koji uzimaju lijekove koji suprimiraju sekreciju kiseline (npr. H2-antagonisti, inhibitori protonske pumpe), preporuča se da Itrac 3 kapsule uzimaju uz kola-napitak. Primjena u djece Obzirom na to da nema dovoljno kliničkih podataka o primjeni itrakonazola kod pedijatrijskih bolesnika, njegova se primjena ne preporuča, osim ako mogućnost korisnog terapijskog učinka itrakonazola premašuje moguće rizike po dijete.

H A L M E D

31 - 05 - 2012

O D O B R E N O

Učinci na jetru Pri primjeni itrakonazola zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi ozbiljne hepatotoksičnosti, uključujući slučajeve akutnog zatajivanja jetrene funkcije sa smrtnim ishodom. U većini slučajeva radilo se o bolesnicima s prethodnom bolesti jetre koji su dobivali lijek zbog sistemskih mikoza, kod kojih je zdravstveno stanje bilo narušeno zbog neke druge bolesti i/ili su uzimali druge hepatotoksične lijekove. Kod nekih bolesnika nije postojao rizik za nastanak poremećaja jetrene funkcije. U nekim od navedenih slučajeva poremećaj jetrene funkcije uočen je tijekom prvog mjeseca primjene, a u nekim tijekom prvog tjedna primjene lijeka. Kod bolesnika koji uzimaju Itrac 3 kapsule potrebno je kontrolirati vrijednosti jetrenih enzima. Bolesnike treba upozoriti da se kod pojave znakova i simptoma koji ukazuju na hepatitis kao što su anoreksija, mučnina, povraćanje, malaksalost, bol u trbuhu ili tamna mokraća, odmah obrate svom liječniku. Kod takvih bolesnika liječenje treba prekinuti i provesti testove za kontrolu jetrene funkcije. Kod bolesnika s povišenim vrijednostima jetrenih enzima ili aktivnom bolesti jetre te kod bolesnika kod kojih su drugi lijekovi djelovali hepatotoksično liječenje se ne smije započeti osim ako očekivani korisni učinak premašuje rizik od oštećenja jetre. U takvim je slučajevima potrebno kontrolirati vrijednosti jetrenih enzima. Oštećenje jetre Nema dovoljno podataka o primjeni itrakonazola u bolesnika s oštećenjem jetre. Potreban je oprez u ovih bolesnika pri primjeni itrakonazola (vidi poglavlje 5.2. Farmakokinetička svojstva). Oštećenje bubrega Nema dovoljno podataka o primjeni itrakonazola u bolesnika s oštećenjem bubrega. Potreban je oprez u ovih bolesnika pri primjeni itrakonazola. Imunokompromitirani bolesnici U nekih imunokompromitiranih bolesnika (npr. bolesnici s neutropenijom, AIDS-om ili transplantiranim organom) bioraspoloživost itrakonazola može biti smanjena nakon oralne primjene. Bolesnici sa sistemskim gljivičnim infekcijama neposredno opasnim po život Zbog farmakokinetičkih karakteristika (vidi poglavlje 5.2. Farmakokinetička svojstva) ne preporuča se primjena Itrac 3 kapsula u početnom liječenju gljivičnih infekcija neposredno opasnih po život.

Bolesnici s AIDS-om Liječnik bi trebao procijeniti postoji li potreba za terapijom održavanja u bolesnika s AIDS-om koji su dobili terapiju za sistemsku mikozu kao što je sporotrihoza, blastomikoza, histoplazmoza ili kriptokokoza (meningealna i kriptokokoza koja ne zahvaća meninge) ili u bolesnika kod kojih postoji rizik od pojave relapsa. Neuropatija Ukoliko se javi neuropatija pri primjeni itrakonazola kapsula, liječenje treba prekinuti. Križna preosjetljivost

H A L M E D

31 - 05 - 2012

O D O B R E N O

Premda nema podataka o križnoj preosjetljivosti na itrakonazol s drugim azolnim antimikoticima, potreban je oprez pri propisivanju Itrac 3 kapsula kod bolesnika koji su preosjetljivi na druge antimikotike iz te skupine. Gubitak sluha Zabilježen je prolazni ili trajni gubitak sluha u bolesnika koji su uzimali itrakonazol. Nekoliko slučajeva je uključivalo istodobnu primjenu kinidina koji je kontraindiciran (vidi poglavlja 4.3. Kontraindikacije i 4.5. Interakcije s drugim lijekovima ili drugi oblici interakcija). Nakon prestanka primjene lijeka sluh se najčešće vrati, ali u nekih bolesnika gubitak sluha može ostati trajno. Pomoćne tvari Ovaj lijek sadrži saharozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, glukoza-galaktoza malapsorpcijom ili saharoza-izomaltaza insuficijencijom ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Lijekovi koji utječu na apsorpciju itrakonazola Lijekovi koji smanjuju želučanu kiselost ometaju apsorpciju itrakonazola (vidi poglavlje 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi).

Lijekovi koji utječu na metabolizam itrakonazola Itrakonazol se većinom metabolizira preko enzima citokrom CYP3A4. Ispitivana je interakcija s rifampicinom, rifabutinom i fenitoinom, koji su jaki induktori enzima CYP3A4. Bioraspoloživost itrakonazola i hidroksi-itrakonazola u ovim je ispitivanjima bila znatno smanjena što može znatno smanjiti učinkovitost itrakonazola. Stoga se ne preporuča kombinacija itrakonazola i ovih snažnih induktora enzima. Nema dostupnih podataka o ostalim induktorima enzima kao što su karbamazepin, fenobarbiton ili izonijazid, ali se mogu očekivati slični učinci. Itrakonazol se većinom metabolizira pomoću CYP3A4 tako da snažni inhibitori ovog enzima mogu povećati bioraspoloživost itrakonazola. To su npr.: ritonavir, indinavir, klaritromicin i eritromicin.

Utjecaj itrakonazola na metabolizam drugih lijekova Itrakonazol može inhibirati metabolizam lijekova koji se metaboliziraju pomoću citokroma grupe 3A. Ovo može dovesti do pojačanja i/ili produljenja njihovog djelovanja kao i nuspojava. Kada se razmatra inhibitorni učinak itrakonazola na lijekove koje bolesnik istodobno uzima, treba uzeti u obzir da se razine itrakonazola u plazmi nakon prekida terapije postupno smanjuju ovisno o dozi i trajanju terapije (vidi poglavlje 5.2. Farmakokinetička svojstva). Poznati primjeri su: Lijekovi koji se ne smiju uzimati tijekom liječenja Itrac 3 kapsulama (vidi poglavlje 4.3. Kontraindikacije):

- terfenadin, astemizol, bepridil, levacetilmetadol, sertindol, mizolastin, cisaprid, dofetilid, kinidin i pimozid. Istodobna primjena može uzrokovati povećanje koncentracije navedenih lijekova u plazmi, uslijed čega može doći do produljenja QT intervala i u rijetkim slučajevima do pojave “torsade de pointes”.

- triazolam i midazolam za oralnu primjenu

H A L M E D

31 - 05 - 2012

O D O B R E N O

- inhibitori HMG-CoA reduktaze koji se metaboliziraju pomoću CYP3A4 kao što su simvastatin i lovastatin

- nisoldipin - alkaloidi ražene gljivice kao što su dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin i

metilergometrin.

Negativni inotropni učinak blokatora kalcijevih kanala može se pridodati učinku itrakonazola (itrakonazol može inhibirati metabolizam blokatora kalcijevih kanala). Stoga je potreban oprez ako se istodobno uzimaju itrakonazol i blokatori kalcijevih kanala zbog povećanog rizika od kroničnog zatajivanja srca. Lijekovi čija se razina u plazmi, učinci ili nuspojave moraju nadzirati ukoliko se uzimaju zajedno s itrakonazolom (ako je potrebno, smanjiti i dozu): - oralni antikoagulansi - inhibitori HIV proteaze kao što su ritonavir, indinavir i sakvinavir - određeni antineoplastici kao što su vinca-alkaloidi, busulfan, docetaksel i

trimetreksat - blokatori kalcijevih kanala koji se metaboliziraju pomoću CYP3A4 kao što su

dihidropiridini i verapamil - određeni imunosupresivi: ciklosporin, takrolimus i rapamicin (poznat i kao

sirolimus) - određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze koji se metaboliziraju pomoću CYP3A4

kao što je atorvastatin - određeni kortikosteroidi kao što su budezonid, deksametazon, flutikazon i

metilprednizolon - digoksin (preko inhibicije P-glikoproteina) - ostali: karbamazepin, buspiron, alfentanil, alprazolam, brotizolam, cilostazol,

disopiramid, eletriptan, fentanil, halofantrin, midazolam iv., rifabutin, ebastin, reboksetin i repaglinid.

Nije primijećena interakcija itrakonazola s AZT (zidovudinom) i fluvastatinom. Nije dokazano inducirajuće djelovanje itrakonazola na metabolizam etinilestradiola i noretisterona.

Učinak itrakonazola na vezanje na bjelančevine plazme In vitro ispitivanja su pokazala da nema interakcije pri vezivanju na bjelančevine plazme itrakonazola i imipramina, propranolola, diazepama, cimetidina, indometacina, tolbutamida te sulfametazina.

4.6 Trudnoća i dojenje Trudnoća Itrakonazol se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim u stanjima opasnim po život kada moguća korist za trudnicu premašuje moguće rizike po fetus (vidi poglavlje 4.3. Kontraindikacije). U ispitivanjima na životinjama pokazani su toksični učinci itrakonazola na reprodukciju (vidi poglavlje 5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene). Nema dovoljno podataka o primjeni itrakonazola tijekom trudnoće. Tijekom post-marketinškog praćenja lijeka zabilježeni su slučajevi kongenitalnih poremećaja koji uključuju koštani, genitourinarni sustav, kardiovaskularne i oftalmičke malformacije

H A L M E D

31 - 05 - 2012

O D O B R E N O

kao i kromosomske i multiple malformacije nakon primjene u trudnica. Uzročna povezanost s itrakonazolom nije utvrđena. Epidemiološki podaci o primjeni itrakonazola tijekom prvog trimestra trudnoće, uglavnom u bolesnica kod kojih je provedeno kratkotrajno liječenje vulvovaginalne kandidijaze, nisu pokazali povećani rizik od malformacija u usporedbi s kontrolnom skupinom koja nije bila izložena ni jednom poznatom teratogenu. Žene reproduktivne dobi Žene kod kojih postoji mogućnost začeća trebaju poduzimati odgovarajuće kontracepcijske mjere za vrijeme trajanja terapije itrakonazolom te nastaviti i nakon terapije do sljedeće menstruacije. Dojenje U majčino mlijeko se izlučuju vrlo male količine itrakonazola. Stoga je potrebno procijeniti premašuje li očekivani korisni učinak terapije itrakonazolom za dojilju mogući rizik po dojenče. U slučaju dvojbi, bolesnica ne bi smjela dojiti.

4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Nema podataka o štetnom utjecaju itrakonazola primijenjenog u terapijskim dozama na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

4.8. Nuspojave

Klinička ispitivanja

Podaci o štetnim događajima se temelje na placebo-kontroliranim kliničkim ispitivanjima u koja su bili uključeni bolesnici koji su uzimali itrakonazol za liječenje dermatomikoza i onihomikoza, uključujući sve štetne događaje s incidencijom od 1% ili više. Oko 28% bolesnika koji su liječeni itrakonazolom i oko 23% bolesnika koji su liječeni placebom imali su barem jedan štetni događaj. Najčešće prijavljivani štetni događaji bili su gastrointestinalnog podrijetla. Štetni događaji zabilježeni kod bolesnika liječenih itrakonazolom s incidencijom ≥1%

bili su sljedeći:

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

povreda

Poremećaji živčanog sustava glavobolja Poremećaji probavnog sustava

mučnina, proljev, bol u trbuhu, dispepsija i nadutost

Poremećaji jetre i žuči abnormalna funkcija jetre Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

rinitis, infekcija gornjeg respiratornog trakta i sinusitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva osip

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet

H A L M E D

31 - 05 - 2012

O D O B R E N O

Obuhvaćene su sve nuspojave koje su spontano prijavljivane u cijelom svijetu tijekom post-marketinškog praćenja itrakonazola u svim oblicima.

Nuspojave su klasificirane po učestalosti njihova pojavljivanja kako slijedi: vrlo česte (≥ 1/10) česte (≥ 1/100, < 1/10) manje česte (≥ 1/1 000, <1/100) rijetke (≥ 1/10 000, < 1/ 1 000) vrlo rijetke (<1/10 000), uključujući pojedinačne slučajeve. Učestalost nuspojava utvrđivana je prema spontanim prijavama i ne predstavlja preciznu procjenu incidencije koja se može dobiti u kliničkim ili epidemiološkim ispitivanjima.

Poremećaji krvi i limfnog sustava Rijetke: Nepoznato:

leukopenija, neutropenija, trombocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava Manje često: Nepoznato:

Preosjetljivost serumska bolest, angioneurotski edem, anafilaktička, anafilaktoidna reakcija

Poremećaji metabolizma i prehrane Nepoznato:

Hipertrigliceridemija, hipokalijemija

Poremećaji živčanog sustava Manje često: Rijetko: Nepoznato:

Glavobolja, omaglica, parestezija Hipoestezija Periferna neuropatija

Poremećaji oka Rijetko: Nepoznato:

Smetnje vida Zamagljen vid i diplopiju

Poremećaji uha i labirinta Rijetko: Nepoznato:

Tinitus Prolazni ili trajni gubitak sluha

Srčani poremećaji Nepoznato:

kongestivno zatajenje srca

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Rijetko: Nepoznato:

Dispneja Edem pluća,

Poremećaji probavnog sustava Često: Manje često: Rijetko

Bol u trbuhu, mučnina Povraćanje, konstipacija, proljev, dispepsija disgezija (promjena osjeta okusa), nadutost pankreatitis,

Poremećaji jetre i žuči Manje često: Rijetko: Nepoznato:

Hiperbilirubinemija, povišeni AST i ALT Porast vrijednosti jetrenih enzima Akutno zatajivanje jetre, hepatitis, hepatotoksičnost

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često: Manje često:

Osip Urtikarija, alopecija, svrbež

H A L M E D

31 - 05 - 2012

O D O B R E N O

Nepoznato: Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, akutna generalizirana egzantematozna pustuloza, erythema multiforme, eksfolijativni dermatitis, leukocitoklastični vaskulitis, fotosenzibilnost,

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Nepoznato:

Mijalgija, artralgija

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Rijetko: Nepoxznato:

Polakisurija Urinarna inkontinencija

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Manje često: Nepoznato:

menstruacijski poremećaji Erektilna disfunkcija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Manje često: Rijetko:

Edem Vrućica

4.9. Predoziranje

Ne postoje raspoloživi podaci. Ukoliko nesretnim slučajem dođe do prekoračenja doze, u roku od sat vremena nakon uzimanja lijeka može se provesti ispiranje želuca. Također se može primijeniti aktivni ugljen. Itrakonazol se iz plazme ne može ukloniti postupkom hemodijalize. Ne postoji specifični antidot.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antimikotik za sistemsku primjenu, derivat triazola. ATK šifra: J02A C02.

Itrakonazol je antimikotik širokog spektra. In vitro studije su pokazale da itrakonazol u širokom rasponu inhibira rast patogenih gljiva obično u koncentraciji u rasponu od ≤ 0,025 do 0,8 µg/ml, uključujući: dermatofite (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); kvasce (Candida spp., uključujući C. albicans, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp.; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei te razne druge kvasce i gljive. Candida krusei, Candida glabrata i Candida tropicalis su općenito najmanje osjetljive vrste roda Candida, a in vitro su neki izolati pokazali jasnu rezistenciju na itrakonazol. Itrakonazol ne inhibira sljedeće najvažnije vrste gljiva: Zygomycetes (kao što su Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. i Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. i Scopulariopsis spp.

H A L M E D

31 - 05 - 2012

O D O B R E N O

Rezistencija na azole razvija sporo i često je rezultat više genetičkih mutacija. Među opisane mehanizme ubrajaju se prekomjerna ekspresija ERG11, koja kodira ciljni enzim 14α-demetilazu, točkaste mutacije ERG11 koje dovode do smanjenja afiniteta ciljnog enzima i/ili prekomjerna ekspresija transportera što rezultira pojačanim efluksom. Unakrsna (križna) rezistencija među azolima uočena je za Candida spp., iako rezistencija na jedan lijek iz skupine ne znači nužno i rezistenciju na druge azole. Prijavljeni su sojevi Aspergillus fumigatus rezistentni na itrakonazol.

Mehanizam djelovanja: In vitro studije su pokazale da itrakonazol ometa sintezu ergosterola u gljivičnim stanicama. Ergosterol je vitalni sastojak stanične membrane gljivica. Antimikotičko djelovanje predstavlja krajnju posljedicu ometanja njegove sinteze.

5.2. Farmakokinetička svojstva

Opće farmakokinetičke karakteristike Farmakokinetika itrakonazola istraživala se u zdravih osoba i bolesnika nakon jednokratnog i višekratnog doziranja. Itrakonazol se općenito dobro apsorbira. Nakon peroralne primjene vršne koncentracije u plazmi postižu se za 2 do 5 sati. Itrakonazol podliježe opsežnom metabolizmu u jetri razgrađujući se pri tome na veliki broj metabolita. Glavni metabolit je hidroksi-itrakonazol s dvostruko većom koncentracijom u plazmi u odnosu na nepromijenjeni lijek. Poluvrijeme završne faze eliminacije itrakonazola iznosi oko 17 sati nakon pojedinačnog doziranja, a povećava se do 34-42 sata nakon višekratnog doziranja. Farmakokinetika itrakonazola je nelinearna, a kao posljedica toga dolazi do nakupljanja itrakonazola u plazmi nakon višekratnog doziranja. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se unutar 15 dana nakon početka liječenja s maksimalnom koncentracijom od 0,5 µg/ml (100 mg jedanput na dan), 1,1 µg/ml (200 mg jedanput na dan) i 2,0 µg/ml (200 mg dva puta na dan). Nakon prestanka primjene lijeka, a unutar 7 dana, koncentracija itrakonazola u plazmi se smanjuje do skoro nemjerljivih koncentracija. Klirens itrakonazola je smanjen kod primjene većih doza zbog saturacijskog mehanizma njegovog metabolizma u jetri. Itrakonazol se izlučuje kao inaktivni metabolit u mokraći (~35%) i stolici (~54%). Apsorpcija Nakon peroralne primjene itrakonazol se brzo apsorbira. Bioraspoloživost itrakonazola je oko 55%. Kod peroralne primjene itrakonazola bioraspoloživost je najveća kada se kapsule uzimaju neposredno nakon potpunog obroka. Najviša koncentracija u plazmi nepromijenjenog lijeka postiže se za 2 do 5 sati nakon oralne primjene.

Raspodjela Vezanost itrakonazola na bjelančevine plazme je 99,8%, a albumin je glavno mjesto vezivanja (99,6% za hidroksi-metabolit). Osim toga, itrakonazol ima i značajan afinitet za lipide. Samo 0,2% itrakonazola se nalazi kao slobodan lijek u plazmi. Itrakonazol ima veliki volumen raspodjele (Vd > 700 L) što upućuje na njegovu opsežnu raspodjelu u tkiva. Vezanje u keratinoznim tkivima, naročito u koži, do 4 puta je veće od onog u plazmi. Pokazalo se da su koncentracije u plućima, bubregu, jetri, kostima, želucu, slezeni i mišiću 2 do 3 puta veće od odgovarajućih koncentracija u plazmi. Omjer koncentracije u mozgu i plazmi je oko 1.

H A L M E D

31 - 05 - 2012

O D O B R E N O

Metabolizam Itrakonazol se u jetri opsežno metabolizira na velik broj metabolita. Glavni metabolit je hidroksi-itrakonazol čije se antimikotičko djelovanje može in vitro usporediti s djelovanjem itrakonazola. Antimikotičke koncentracije ovog metabolita bile su 2 puta veće od koncentracija itrakonazola. U in vitro studijama pokazalo se da je CYP3A4 glavni enzim koji je uključen u metabolizam itrakonazola. Izlučivanje Između 3-18% primijenjene doze nepromijenjenog lijeka izlučuje se stolicom. U nepromijenjenom se obliku putem bubrega izlučuje manje od 0,03% doze lijeka. Itrakonazol se izlučuje kao inaktivni metabolit u mokraći (~35%) i stolici (~54%).

Izlučivanje itrakonazola iz kože povezano je s regeneracijom epidermisa. Za razliku od koncentracija u plazmi, koncentracije u koži su na razini terapijskih još 2 do 4 tjedna nakon prekida 4-tjedne terapije. U keratinu nokta koncentracije itrakonazola otkrivaju se već tjedan dana nakon početka terapije i trajno su prisutne još najmanje 6 mjeseci nakon prekida tromjesečne terapije.

Farmakokinetika u specifičnim skupinama bolesnika Bolesnici s oštećenjem jetre Itrakonazol se uglavnom metabolizira u jetri. Provedeno je ispitivanje u 12 bolesnika s cirozom jetre i 6 zdravih pojedinaca u kontrolnoj skupini. Nakon jednokratne primjene itrakonazola u dozi od 100 mg određivali su se sljedeći parametri: maksimalna koncentracija u plazmi, AUC i poluvrijeme završne faze eliminacije itrakonazola te su se uspoređivali između skupina. Prosječna maksimalna koncentracija itrakonazola se značajno smanjila (do 47%) u bolesnika sa cirozom jetre. Utvrđeno je produljenje prosječnog poluvremena eliminacije u bolesnika s oštećenjem jetre koje je iznosilo 37 sati u usporedbi s prosječnim poluvremenom eliminacije od 16 sati u osoba koje nisu imale oštećenje jetre. Nisu uočene razlike glede sveukupne izloženosti itrakonazolu (temeljene na AUC) između dvije spomenute skupine. Nisu dostupni podaci o dugotrajnoj primjeni itrakonazola u bolesnika s cirozom jetre (vidi poglavlja 4.2. Doziranje i način primjene i 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi). Bolesnici s oštećenjem bubrega Podaci o primjeni itrakonazola u bolesnika s oštećenjem bubrega su ograničeni. Potreban je oprez u ovih bolesnika pri primjeni itrakonazola.

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Itrakonazol je ispitan u seriji standardnih pretkliničkih studija neškodljivosti. Ispitivanja toksičnosti nakon jednokratne primjene u miševa, štakora, zamorčića i pasa ukazuju na širok raspon neškodljivosti itrakonazola. U ispitivanjima subkronične toksičnosti nakon oralne primjene u štakora i pasa utvrđeni su ciljni organi i tkiva: kora nadbubrežne žlijezde, jetra i mononuklearno fagocitni sustav kao i poremećaji metabolizma lipida u vidu pojave stanica ksantoma u različitim organima. Kod velikih doza histološka ispitivanja su pokazala reverzibilno bubrenje kore nadbubrežne žlijezde sa staničnom hipertrofijom zone reticularis i zone fasciculate, ponekad

H A L M E D

31 - 05 - 2012

O D O B R E N O

praćenom i suženjem zone glomerulose. Kod jednako tako velikih doza nađene su i reverzibilne promjene u jetri karakterizirane manjim promjenama u sinusoidalnim stanicama te vakuolizacijom hepatocita. Ovo posljednje ukazuje na staničnu disfunkciju bez uočljivog hepatitisa ili nekroze jetrenih stanica. Histološke promjene mononuklearno fagocitnog sustava pretežno su bile karakterizirane pojavom makrofaga ispunjenih proteinskim sadržajem u različitom parenhimskom tkivu. Nema indicija o mutagenom potencijalu itrakonazola. Itrakonazol također nije primarni karcinogen u štakora ili miševa. U mužjaka štakora je međutim uočena veća učestalost sarkoma mekog tkiva, što je pripisano porastu kroničnih upalnih reakcija vezivnog tkiva kao posljedice povišenih razina kolesterola te kolesteroze u vezivnom tkivu. Nema podataka o primarnom utjecaju tretmana itrakonazolom na fertilitet. Pokazalo se da kod velikih doza u štakora i miševa itrakonazol dovodi do porasta (ovisnog o dozi) toksičnosti u majki, embriotoksičnosti i teratogenosti. U štakora su teratogenost karakterizirali veći defekti kostura, a u miševa encefalokela i makroglosia. U mladih pasa je nakon dugotrajne primjene itrakonazola uočena opća smanjena mineralna gustoća kostiju. U tri toksikološke studije na štakorima itrakonazol je izazvao promjene na kostima. Te inducirane promjene obuhvaćale su smanjenu aktivnost koštanih pločica, smanjenje zone compacte velikih kostiju kao i povećanu lomljivost kostiju.

6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari

hipromeloza makrogol 20000 saharoza kukuruzni škrob Kapsula: eritrozin (E127) titanijev dioksid (E171) indigokarmin (E132) želatina.

6.2. Inkompatibilnosti -/- 6.3. Rok valjanosti

3 godine 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek treba čuvati pri temperaturi do 25oC.

6.5. Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika)

4 (1x4) kapsule u PVC/PE/PVDC/Al blisteru. 28 (7x4) kapsula u PVC/PE/PVDC/Al blisteru.

H A L M E D

31 - 05 - 2012

O D O B R E N O

6.6. Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka i otpadnih materijala koji potječu od lijeka

Nema posebnih zahtjeva. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Belupo, lijekovi i kozmetika, d.d. Ulica Danica 5 48 000 Koprivnica

8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA

U PROMET ITRAC 3®

kapsule (4 x 100 mg): UP/I-530-09/07-02/104 ITRAC 3®

kapsule (28 x 100 mg): UP/I-530-09/07-02/105 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U

PROMET/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Datum prvog odobrenja za stavljanje lijeka u promet: ITRAC 3®

kapsule (4 x 100 mg): 10.07.2001. ITRAC 3®

kapsule (28 x 100 mg): 22.10.2002. Datum zadnje obnove odobrenja za stavljanje lijeka u promet: ITRAC 3®

kapsule (4 x 100 mg): 09.01.2008. ITRAC 3®

kapsule (28 x 100 mg): 09.01.2008.

10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Svibanj, 2012

H A L M E D

31 - 05 - 2012

O D O B R E N O