NUEVOS RETOS EN TAR PAPEL ACTUAL de...
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NUEVOS RETOS EN TAR
PAPEL ACTUAL de DARUNAVIRcobicistat
Dr. Luis F. López Cortés
H. U. Virgen del Rocío /IBiS
Conflictos de intereses
en los últimos 5 años
Financiación como ponente en reuniones científicas por parte
Abbott/Abbvie
Bristol-Myers Squibb
Gilead Sciences
Janssen
Viiv
Financiación de proyectos de investigación (contratos de I+D con FISEVI)
Abbott
Bristol-Myers Squibb
Gilead Sciences
Janssen-Cilag (España)
Merck Sharp & Dohme
ViivDr. Luis F. López Cortés
H. U. Virgen del Rocío /IBiS
Eficacia y seguridad de DRVcobi/TAF/FTC (STR, QD) vs. DRVcobi + TDF/FTC
como TAR de inicio en pacientes con infección VIH-1.
Ensayo clínico fase 3, randomizado y doble ciego (AMBER). Resultados en semana 48.
J. Eron1, C. Orkin2, J. Gallant3, JM. Molina4, E. Negredo5, A. Antinori6, Anthony Mills7, J. Reynes8, E. Van Landuyt9,
E. Lathouwers9, V. Hufkens9, J. Jezorwski9, M. Opsomer9, on behalf of the AMBER study group.
1University of North Carolina School of Medicine; 2Barts Health NHS Trust, London; 3Southwest CARE Center, Santa Fe; 4 St-Louis Hospital, University of
Paris Diderot; 5Germans Trias i Pujol University Hospital, Badalona; 6National Institute for Infectious Diseases, L. Spallanzani IRCCS, Rome; 7Southern
California Men's Medical Group, Los Angeles; 8Montpellier University Hospital, Montpellier; 9Janssen Pharmaceutica, Belgium
Belgium: S De Wit, E Florence, L Vandekerckhove, B Vandercam; Canada: J Brunetta, M Klein, D Murphy, A Rachlis, S Walmsley; France: F Ajana, L Cotte,
P-M Girard, C Katlama, J-M Molina, I Poizot-Martin, F Raffi, D Rey, J Reynes, E Teicher, Y Yazdanpanah; Germany: K Arastéh, M Bickel, J Bogner, S Esser, G
Faetkenheuer, H Jessen, W Kern, J Rockstroh, C Spinner, H-J Stellbrink, A Stoehr; Italy: A Antinori, F Castelli, A Chirianni, A De Luca, A Di Biagio, M Galli, A
Lazzarin, F Maggiolo, R Maserati, C Mussini; Poland: A Garlicki, J Gasiorowski, W Halota, A Horban, M Parczewski, A Piekarska; Russia: E Belonosova, O
Chernova, N Dushkina, V Kulagin, E Ryamova, A Shuldyakov, N Sizova, O Tsybakova, E Voronin, A Yakovlev; Spain: A Antela, JR Arribas, J
Berenguer, J Casado, V Estrada, MJ Galindo, M Garcia Del Toro, JM Gatell, M Gorgolas, F Gutierrez, MDM
Gutierrez, E Negredo, JA Pineda, D Podzamczer, J Portilla Sogorb, A Rivero, R Rubio, P Viciana, I De Los Santos;
UK: A Clarke, BG Gazzard, MA Johnson, C Orkin, I Reeves, L Waters; US: P Benson, L Bhatti, F Bredeek, G Crofoot, D Cunningham, E DeJesus, J Eron, F
Felizarta, R Franco, J Gallant, D Hagins, K Henry, D Jayaweera, C Lucasti, C Martorell, C McDonald, J McGowan, A Mills, J Morales-Ramirez, D Prelutsky, M
Ramgopal, B Rashbaum, P Ruane, J Slim, A Wilkin.
121 hospitales en EEUU, Canadá, Bélgica, Francia, Alemania, Italia, Polonia, Rusia, España y Reino Unido.
Objetivo primario: Evaluar la no inferioridad de DRVcobi/TAF/FTC (STR) frente a DRVcobi
+TDF/FTC mediante la proporción de pacientes con carga viral plasmática <50 copias/ml en
semana 48 (Margen de no inferioridad del 95%: 10%; algoritmo Snapshot de la FDA).
Randomización por carga viral ≤/>100,000 c/mL y CD4+ </≥ 200 cells/mm3
Adultos sin TAR previo (n= 725)
ARN-VIH ≥1,000 copias/ml
CD4+ >50/mm3
Sensibilidad a DRV, FTC y TFV
HBV/HCV negativos
1:1
Basal Semana 48Objetivo primario
Semana 96
DRVcobi/TAF/FTC
Fase doble ciego Seguimiento
DRVcobi/TAF/FTC
Brazo único
DRVcobi/TAF/FTC+ placebo D/C + F/TDF
DRVcobi + TDF/FTC+ placebo DRVcobi/TAF/FTC
DRVcobi/TAF/FTC (STR, QD) vs. DRVcobi + TDF/FTC
A M B E R
725 randomizados 1:1
y tratados
339 (93.6%) continuaron
hasta semana 48
23 (6.4%) discontinuaciones
8 por EAs
5 pérdida seguimiento
4 retirada consentimiento
3 decision médica
1 no cumplimiento TAR
2 otros motivos
335 (92.3%) continuaron
hasta semana 48
363
DRVcobi + TDF/FTC
362
DRVcobi/TAF/FTC
28 (7.7%) discontinuaciones
15 por EAs
5 pérdida seguimiento
6 retirada consentimiento
1 muerte (fase seguimiento)
1 otros motivos
DRVcobi/TAF/FTC (STR, QD) vs. DRVcobi + TDF/FTC
A M B E R
DRVcobi/TAF/FTCn= 362
DRVcobi + TDF/FTCn= 363
Edad 34 (27–42) 34 (27–42)
Varones, n (%) 318 (87.8) 322 (88.7)
ARN-VIH log10 copias/ml 4.4 (4.0–4.8) 4.6 (4.2–4.9)
ARN-VIH ≥100.000 copias/ml, n (%) 60 (16.6) 70 (19.3)
CD4+/mm3 461 (342–617) 440 (325–594)
CD4+ <200/mm3 22 (6.1) 29 (8.0)
eGFRCr, ml/min (Cockcroft-Gault) 119 (105–135) 118 (103–138)
Genotipos basales n= 361 n= 362
≥1 Mutación a No Análogos 55 (15.2) 63 (17.4)
≥1 Mutación a No Análogos 18 (5.0) 16 (4.4)
≥1 Mutación primaria a IPs 7 (1.9) 8 (2.2)
6Mediana y rango inter-cuartílico
Características basales
91,4%
4,4%(n=16)
4,1%(n=15)
88,4%
3,3%(n=12)
8,3%(n=30)
0
20
40
60
80
100
Virologicresponse (VL<50 c/mL)
VL ≥50 c/mL No virologic data
Pro
po
rció
nd
e p
acie
nte
s(%
) D/C/F/TAF (N=362)
Control (N=363)
2.7
-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10
-1.6 7.1
DRVcobi/TAF/FTC no inferior al grupo control
A favor del control A favor de DRVcobi/TAF/FTC
Percentage point difference
Diferencias e IC95%
†p<0·0001
†p-valor para no inferioridad con margen del 10%
(n=331) (n=321)
Resultados virológicos en semana 48
(FDA Snapshot; VL<50 c/mL) (ITT)
ARN-VIH <50 copias/ml No datos virológicosARN-VIH >50 copias/ml
8
Resultados, n (%)DRVcobi/TAF/FTC
n= 362
DRVcobi + TDF/FTCn= 363
ARN-VIH <50 copias/ml 331 (91.4%) 321 (88.4%)
ARN-VIH ≥50 copias/ml 16 (4.4%) 12 (3.3%)
Último ARN-VIH en semana 48 ≥50 copias/ml 9 (2.5%) 9 (2.5%)
Discontinuación por falta de eficacia 1 (0.3%)* 0
Discontinuación por razones ≠eficacia/EAs/muerte con
último ARN-VIH disponible ≥50 copias/ml†6 (1.7%) 3 (0.8%)
No datos virológicos en semana 48 15 (4.1%) 30 (8.3%)
Discontinuación por EAs 8 (2.2%) 16 (4.4%)
Discontinuación por otras razones con ARN-VIH <50 copias/ml¶ 4 (1.1%) 9 (2.5%)
No datos pero continuan en el estudio 3 (0.8%) 5 (1.4%)
*Fracaso virológico con 168 copias/ml en semana 36; ultimo ARN-VIH: 31 copias/ml.
† Pérdida de seguimiento (4 vs 2 pacientes), retirada consentimiento (1 vs 1), otras razones (1 vs 0)
¶ Pérdida de seguimiento (0 vs 3 pacientes), decision médica (2 vs 0), retirada consentimiento (1 vs 5), otras razones (1 vs 1)
Resultados virológicos categorizados en semana 48
(FDA Snapshot; VL<50 c/mL) (ITT)
DRVcobi/TAF/FTCn= 362
Controln= 363
Fracasos virológicos con genotipos basales y en
FV*, n7 2
Desarrollo de mutaciones (IAS 2015) durante el estudio, n
Mutaciones a DRV 0 0
Mutaciones primarias a IPs 0 0
Mutaciones a Análogos1
(M184I/V)† 0
*Genotipos realizados en fracasos virologicos (no respuesta virológica, rebrote o viremia + en punto final) con
ARN-VIH ≥400 copias/ml (confirmadas o no).
Resistencias hasta semana 48
Incidencia, n (%)DRVcobi/TAF/FTC
n= 362
Controln= 363
≥1 Efecto Adverso cualquier grado 312 (86.2) 307 (84.6)
≥1 Efecto Adverso grado 3–4 19 (5.2) 22 (6.1)
≥1 Efecto Adverso grave 17 (4.7) 21 (5.8)
Eas discontinuación medicación del estudio 7 (1.9) 16 (4.4)Muertes 0 0
EAs posiblemente relacionados con medicación de estudio
Cualquiera 126 (34.8) 151 (41.6)
≥5% en cada brazo
Diarrea† 31 (8.6) 40 (11.0)
Exantema 22 (6.1) 14 (3.9)
Nausea 20 (5.5) 36 (9.9)
10
No anomalías de laboratorio grado 3 o 4 en ≥5% de los pacientes en ninguno de los grupos.
No discontinuaciones de DRVcovi/TAF/FTC por EAs óseos, renales o neurológicos
† Grado 1: 24 (6.6%) vs. 32 (8.8%); Grado 2: 7 (1.9%) vs. 8 (2.2%)
Efectos adversos hasta semana 48
a Basado en Cr sérica y formula CKD-EPI
Resultados consistentes con la inhibición de la
secreción tubular de Creatinina por cobicistat
Filtrado glomerular estimadobasado en Creatinina séricaa
Filtrado glomerular estimadobasado en Cistatina C séricaa
Med
ia (
SD)
del
cam
bio
eneG
FR(m
L/m
in/1
.73
m2)
-12
-8
-4
0
4
8
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
Semanas)
D/C/F/TAF (N=340) Control (N=330)
p <0.0001
-12
-8
-4
0
4
8
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
Semanas
D/C/F/TAF (N=337) Control (N=329)
P =0.001
22
Cambios en índice filtrado glomerular estimado
0.3 0.2
-1.7
-2.7-4
-3
-2
-1
0
1
2
0 24 48
Semanas
D/C/F/TAF (N=96) Control (N=85)
DRVcobi/TAF/FTC Control DRVcobi/TAF/FTC Control
Disminución ≥3% 27.1% 41.2% 12.5% 44.7%
Aumento ≥3% 12.5% 4.7% 12.5% 2.4%
Cadera
Med
ia (
SD)
del
ca
mb
io e
n D
MO
p <0.0001 p <0.0001
-1.3 -0.7
-3.4-2.4
-4
-3
-2
-1
0
1
2
0 24 48
Semanas
D/C/F/TAF (N=96) Control (N=85)
Columna
p <0.0001 p= 0.004
Cambios en Densidad Mineral Ósea
Claras diferencias de TAF vs. TDF tanto en semana 24 como 48
163
96
42
97
196
116
48
123
162
97
42
95
172
101
44
112
0
50
100
150
200
250
Total cholesterol LDL-C HDL-C Triglycerides TC:HDL-C ratio
Med
ia d
e va
lore
s(m
g/d
L)
D/C/F/TAF baseline D/C/F/TAF Week 48Control baseline Control Week 48
3.84.0
3.8 3.9
Tratamiento con hipolipemiantes durante el seguimiento 6 (1.7%) vs. 2 (0.6%) pacientes (p= 0.18)
4
3
2
1
0
TC:H
DL-C
ratio
Perfil lipídico basal y en semana 48
DRVcobi/TAF/FTC basal DRVcobi/TAF/FTC semana 48
DRVcobi + TDF/FTC semana 48DRVcobi + TDF/FTC basal
Colesterol total Triglicéridos
Eficacia y seguridad del cambio a DRVcobi/TAF/FTC (STR, QD) o continuar con
IPpotenciado+ TDF/FTC en infección VIH-1 virológicamente suprimidos
Ensayo clínico fase 3, randomizado (EMERALD). Resultados en semana 48.
C. Orkin, JM. Molina, E. Negredo, JR. Arribas, J. Gathe, JJ. Eron, E. Van Landuyt, E. Lathouwers, V. Hufens, R.
Petrovic, S. Vanveggel, M. Opsomer, on behalf of the EMERALD study group.
EMERALD Principal Investigators
Belgium— S De Wit, E Florence, M Moutschen, E Van Wijngaerden, L Vandekerckhove, B Vandercam; Canada— J Brunetta, B Conway, M
Klein, D Murphy, A Rachlis, S Shafran, S Walmsley; France— F Ajana, L Cotte, P-M Girard, C Katlama, J-M Molina, I Poizot-Martin, F Raf, D Rey,
J Reynes, E Teicher, Y Yazdanpanah; Poland— J Gasiorowski, W Halota, A Horban, A Piekarska, A Witor; Spain— JR Arribas, I Perez-
Valero, J Berenguer, J Casado, J M Gatell, F Gutierrez, M J Galindo, M D M Gutierrez, J A Iribarren, H Knobel, E
Negredo, J A Pineda, D Podzamczer, J Portilla Sogorb, F Pulido, C Ricart, A Rivero, I Santos Gil; Sweden— A
Blaxhult, L Flamholc, M Gisslèn, A Thalme; Switzerland— J Fehr, A Rauch, M Stoeckle; UK— A Clarke, B G Gazzard, M A Johnson, C Orkin, F
Post, A Ustianowski, L Waters; USA— J Bailey, P Benson, L Bhatti, I Brar, U F Bredeek, C Brinson, G Crofoot, D Cunningham, E DeJesus, C Dietz,
R Dretler, J Eron, F Felizarta, C Fichtenbaum, J Gallant, J Gathe, D Hagins, S Henn, WK Henry, G Huhn, M Jain, C Lucasti, C Martorell, C
McDonald, A Mills, J Morales-Ramirez, K Mounzer, R Nahass, H Olivet, O Osiyemi, D Prelutsky, M Ramgopal, B Rashbaum, G Richmond, P
Ruane, A Scarsella, A Scribner, P Shalit, D Shamblaw, J Slim, K Tashima, G Voskuhl, D Ward, A Wilkin, J de Vente.
106 hospitales en EEUU, Canadá, Bélgica, Francia, Polonia, España, Suecia, Suiza y Reino Unido.
Objetivo primario: No inferioridad de DRVcobi/TAF/FTC frente a DRVcobi +TDF/FTC mediante la
proporción de pacientes con carga viral plasmática <50 copias/ml y no discontinuación del TAR por
cualquier motivo con ≥50 copias/ml antes de semana 48 (Margen de no inferioridad del 95%: 4%;
algoritmo Snapshot de la FDA). (Nuevos criterios FDA – Más exigentes)
DRVcobi/TAF/FTC (STR, QD) vs. IPpotenciado+ TDF/FTC
E M E R A L D
Semana 96Semana 48Objetivo primario
Basal
DRVcobiFTC/TAF
DRVcobiFTC/TAF
Continuar IPponenciado + FTC/TDF
Adultos con ARN-VIH < 50 copias/ml(n= 1.149, randomizados 2:1)
No fracaso previo con DRVrtv
TAR: DRV ó ATV ó LPV potenciados +
TFC/TDF ≥6 meses
eGFRCr > 50 ml/min.
HBV/HCV negativos
No gestantes o lactantes
1.141 randomizados
2:1 y tratados
729 (95,5%) continuaron
hasta semana 48
34 (4,4%) discontinuaciones
11 por EAs
10 retirada consentimiento
5 pérdida seguimiento
3 decision médica
2 no cumplimiento TAR
6 otros motivos
358 (94,7%) continuaron
hasta semana 48
378
IPpotenciado + TDF/FTC
763
DRVcobi/TAF/FTC
20 (5,3%) discontinuaciones
4 por EAs
8 retirada consentimiento
5 pérdida seguimiento
3 otros motivos
DRVcobi/TAF/FTC (STR, QD) vs. IPpotenciado+ TDF/FTC
E M E R A L D
DRVcobi/TAF/FTC no inferior al grupo control
Resultados virológicos en semana 48
(FDA Snapshot; VL<50 c/mL) (ITT)
Éxito virológico No datos virológicosARN-VIH >50 copias/ml
Pro
po
rció
n d
e p
acie
nte
s (%
)
DRVcobi/FTC/TAF IPpot + FTC/TDF
≥50 copias/ml confirmada o
Abandono por cualquiermotivo con ≥50 copias/ml
DRVcobi/TAF/FTC vs. RAL + TDF/FTC
91,4%
1,9% 6,2%0,0%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Eficacia (ITT) DiscontinuaciónEAs
R Análofos enFV
Resistencia DRVen FV
1/16
DRVcobi/TAF/FTC (AMBER)
Eron J, et al. 16th EACS. 2017
91,6%
7,2%
33,3%
44,4%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Eficacia (ITT) DiscontinuaciónEAs
R Análofos enFV
Resistencia RALen FV
RAL + TDF/FTC (STARTMRK)
3/9
5/9
Lennox JL, et al. Lancet. 2009
89,8%
1,5%
29,4%23,5%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Eficacia (ITT) Discontinuación
EAs
R Análofos en
FV
Resistencia RAL
en FV
RAL1200 QD + TDF/FTC (ONCEMRK)
Cahn P, et al. Lancet HIV. 2017
4/175/17
DRVcobi/TAF/FTC vs. EVGcobi/TDF-TAF/FTC
87,6%
4,0%
57,1%50,0%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Eficacia (ITT) Discontinuación
EAs
R Análofos en
FV
Resistencia EVG
en FV
Sax PE, et al. Lancet. 2012
EVGcobi/TDF/FTC (GS-236-0102)
8/147/14
92,0%
1,0%
43,7%
31,2%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Eficacia (ITT) Discontinuación
EAs
R Análofos en
FV
Resistencia EVG
en FV
Sax PE, et al. Lancet. 2015
EVGcobi/TAF/FTC (GS-292-0104)
7/16
5/16
91,4%
1,9% 6,2%0,0%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Eficacia (ITT) DiscontinuaciónEAs
R Análofos enFV
Resistencia DRVen FV
1/16
DRVcobi/TAF/FTC (AMBER)
Eron J, et al. 16th EACS. 2017
DRVcobi/TAF/FTC vs. DTG/ABV/3TC
91,4%
1,9% 6,2%0,0%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Eficacia (ITT) DiscontinuaciónEAs
R Análofos enFV
Resistencia DRVen FV
1/16
DRVcobi/TAF/FTC (AMBER)
Eron J, et al. 16th EACS. 2017
1/16
Walmsley SL, et al. N Engl J Med. 2013
88,0%
2,0% 0,0% 0,0%0%
20%
40%
60%
80%
100%
Eficacia (ITT) Discontinuación
EAs
R Análofos en
FV
Resistencia DTG
en FV
DTG/ABV/3TC (SINGLE)
DTG/ABV/3TC (ARIA)
86,0%
2,0% 0,0% 0,0%0%
20%
40%
60%
80%
100%
Eficacia (ITT) Discontinuación
EAs
R Análofos en
FV
Resistencia DTG
en FV
Rafi F, et al. Lancet. 2013
DTG/ABV/3TC (SPRING-2)
Orrel CF, et al. Lancet HIV. 2017
82,0%
4,0% 0,0%0%
20%
40%
60%
80%
100%
Eficacia (ITT) Discontinuación
EAs
R Análofos en
FV
Resistencia DTG
en FV
Cambios en perfil lipídico en semana 48 respecto a basal
DRVcobi/TAF/FTC vs- Inhibidores de Integrasas
Sax PE, et al. Lancet. 2015Eron J, et al. 16th EACS. 2017 Lennox JL, et al. Lancet. 2009 Quercia R, et al. Clin Drug Investig. 2015 (SINGLE)
33
10
0,2
26
21
12
-0,02
-10
29
14
0,1
1917
9
-0,1
18
-10
0
10
20
30
40
50 DRVcobi/TAF/FTC RAL + TDF/FTC
EVGcobi/TAF/FTC DTG/ABV/3TC
Cam
bio
s re
spect
o a
basa
l m
g/d
l
CT LDL-C CT/HDL TG
Serrano- Villar S, et al. J Antimicrob Chemother. 2017
Recuperación inmunológica (CD4+/CD8+)
RAL + TDF/ FTC vs. EFV/TDF/FTC
Milanés-Guisado Y, et al. XIX Congreso SAEI. 2017
Recuperación inmunológica (CD4+/CD8+)
Inhibidores de proteasas vs. No Análogos vs. Inhibidores de Integrasas
* Los valores han sido ajustados por edad basal, sexo, co-infección VHC, ARN-VIH log10 copias basal, Tiempo VIH, Eventos SIDA, aCD4 y/o CD8, CD4/CD8 basal.
Ajustado *
Test de Wald gl p
Regimen TAR 0,973 2 0.615Tiempo (meses) 641,79 3 <0.001
Régimen TAR * tiempo 10,14 6 0,119
p= 0,119
Conclusiones
+ EFICAZ
+ SIMPLE
+ CÓMODO
+ ADHERENCIA
DRV/cobicistat800/100 mg
TAF/FTC10/200 mg
DRVcobi/TAF/FTC combina en un solo comprimido la eficacia, la seguridad,
una elevada barrera genética con la seguridad renal ósea y neurológica para
el inicio o cambio de TAR en pacientes con infección por el VIH.