Nuevas vacunas contra Meningococo y rol del … · Nuevas vacunas contra Meningococo y rol del...
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Nuevas vacunas contra Meningococo y rol del Pediatra en
el 2012.
Rodrigo Vergara Fisher
Conflictos de interés
• Honorarios por desarrollo de ensayo clínico de vacuna Men B de novartis
• Apoyo para participación en simposio enf. Meningocócica (Novartis)
• Honorarios por desarrollo de ensayos clínicos GSK
• Honorarios por asesoría o presentaciones (GSK, Sanofi Pasteur, MSD)
• Recibo honorarios de Sanofi Pasteur por esta presentación
Reunión de Pediatría UCIP Martes 24 de Abril Nuevas vacunas contra Meningococo y rol del Pediatra
en el 2012.
¿Qué vacunas hay disponibles en Chile actualmente, ACWY?; C?; B?
¿Sabia usted que está por licenciarse la vacuna contra meningo B y un estudio chileno
al respecto fue publicado este año en el Lancet, donde participó el Dr. Vergara?
¿Cuánto cuestan estas vacunas y desde que edad se pueden usar?
¿Tienen reacciones adversas importantes?
A pesar de que la meningococcemia es una enfermedad de baja incidencia, puede ser
extremadamente grave y ¡¡las estadísticas nunca consuelan!!
¿Sería mejor informar a los padres de su existencia, para que ellos decidan
informadamente y evalúen sus prioridades para definir su administración?
Los invitamos a la reunión de la UCIP para poder reflexionar e intervenir en el primer
eslabón de la “Cadena de la supervivencia de la sepsis”, ¡¡la prevención!!!
Contenidos
• Generalidades enfermedad meningocócica
• Epidemiología LA y Chile
• Vacunas
– Polisacáridas conjugadas
– Contra MenB
• Conclusiones
13
Neisseria m eningit idis
NEJM 2001
Nature rev Microbiol 2012:10:178
N Engl J Med 2001; 344.
Lancet 2007; 369: 2196–210
N Engl J Med, Vol. 344, No. 18 · May 3, 2001: 1378-1388
Estructura de membrana externa del
meningococo
N Engl J Med 2010;362:1511-20.
Mecanismos de evasión de meningococo
Lancet Infect Dis 2009;9: 418–27
Interacción de fH con fHbp
N Engl J Med 2010;362:1511-20.
14
Enfermedad Meningococcica tiene una evolución rápida y exacerbación acelerada
en niños
24
Primeros Sintomas: Fiebre,
irritabilidad 1 hora: I napetencia , nausea/ vomitio
2 horas:
Coriza
4 horas: Somnoliento
5 horas: Diarrea, color
anormal de la piel,
dificultad respiratoria.
8 horas: Hipotonia, rash
Tiempo promedio de consulta medica
9 horas: Manos y pies frios ;
dolores generales
15 horas:
Perdida de conciencia,
fontanela abombada ,
sintomas clasicos de meningitis
Desde el inicio de
los sintomas a la
muerte pasan 24
horas
Thompson MJ, et al. Lancet. 2006;367:397-403.
Sintomas NO ESPECIFICOS
13 horas:
Tiempo promedio para la hospitalizacion
0hr
12hr Mortalidad del 5-15% aun con antibiótico
Distribución mundial del serogrupo B
1. Harrison LH, Trotter CL, Ramsay ME. Global epidemiology of meningococcal disease. Vaccine. 2009;27(Suppl 2):B51-63. 2. Stephens DS, Greenwood B, Brandtzaeg P. Epidemic meningitis, meningococcaemia, and Neisseria meningitidis. Lancet. 2007;369(9580):2196-2210.
Distribución de serogrupos de meningococo
Vaccine. 2009;27(Suppl 2):B51-63.
Coronel W. Presentación Primer Simposio Regional Meningococo. B. Aires 2012
Incidence rates (cases/100,000 inhabitants)
for LAC countries of Region 1, 1980 – 2011.
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Arg
Bra
Chi
Uru
Region 1
Tasas de incidencia en latinoamérica
Safadi M. Simposio enf. meningocócica. Bs. As. 2012
Nu
mb
er
of
cas
es
150
300
450
0
N. meningitidis
S. pneumoniae
H. influenzae
Indetermined
N. meningitidis
S. pneumoniae
H. influenzae
Indetermined
After PCR
Incorporation of Real-Time PCR into Routine Public
Health Surveillance of Culture Negative Bacterial
Meningitis in São Paulo, Brazil N=499 patients whose CSF had >100 leukocytes/mm3 and > 60% neutrophils or blood or cerebrospinal
fluid (CSF) culture positive for one of the three study organisms
Additional yield of 85%, 52% and 20% for detection of N.
meningitidis, S. pneumoniae and H. influenzae with RT-
PCR over culture-based results.
Sacchi CT. PLoS, 2011
Serogroup distribution of meningococcal
disease cases in LAC region, 1980 - 2011
A B C W135 Y Others Total
Argentina 0 837 740 0 0 714 2291
Brasil 693 27084 10911 279 55 761 39783
Chile 32 357 51 9 5 2 456
Uruguay 0 109 59 0 0 17 185
Colombia 0 342 42 2 40 12 438
Venezuela 0 5 24 0 0 0 29
Panama 4 183 16 0 0 31 234
Cuba 48 1373 17 0 0 2 1440
777 30290 11860 290 100 1539 44856
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Arge
ntin
aBr
asil
Chile
Urug
uai
Colo
mbi
aMe
xico
Panam
aVen
ezu
ela
Cuba
Y
W135
C
B
Serogroup distribution of meningococcal
disease cases by country in Latin America, 2010.
SIREVA, 2011
28
57
12 3
Serogroup distribution in Latin America, 2010
B
C
W135
Y
53
14
27
8
Serogroup distribution in Latin America (except Brazil), 2010
B
C
W135
Y
2012: 22 casos a sem 13 Menores de 1 año: 32% 1 a 9 años: 23% Mayores 18 años: 45%
2007
%
0
15
30
45
60
75
90
1997 1998 1999 2000 2001 2003 2005
52%
15%
Meningococcal Disease: Distribution
by Serogroup. Chile, 1997 - 2011
34%
Serogroup B
Serogroup C
Others (Y, W135)
Fuente : Instituto de Salud Publica Lab. Referencia Neisseria Chile.
2009 2011
2012 9 B 56% 6 W135 38% 1 C 6%
%
0
10
20
30
40
50
60
70
1998 2000 2002 2004
SIPROVE, 2009
42%
5%
Meningococcal Disease: Distribution by
Serogroup. Argentina, 1995 - 2010
50%
Serogroup B
Serogroup C
Serogroup W135
2006 2010 2008
SIREVA, 2011
Tipos de vacunas antimeningocócicas
• Vacunas polisacaridas – Polisacarido capsular de Neisseria meningitidis
• Vacunas conjugadas – Polisacarido capsular unido a proteinas altamente inmunogenicas
• Vacunas de vesiculas de membrana externa (OMV)
– Enfoque no capsular
Vacunas polisacáridas
• Vacuna polisacarido capsular: A,C,Y,W135.
• En Chile A-C (Sanofi pasteur)
• Poco inmunogénica en lactantes.
• Hiporespuesta.
• Serogrupo B poco inmunogénico.
Postgrad Med J 2001;77:562-569
Postgrad Med J 2001;77:562-569
Composición de vacunas conjugadas
anti meningoco C
Granoff DM, Harrison L, Borrow R. Meningococcal vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein
WA, Offit PA, editors. Vaccines. 5th ed. Saunders; 2008.
Incidencia de enf. meningocócica en
Inglaterra y Gales, según año
Clin. Vaccine Immunol. 2010, 17(5):840.
Estimación de eficacia de vacuna
Clin. Vaccine Immunol. 2010, 17(5):840.
Neisvac (Baxter)
• Autorizada desde 2 meses en adelante
• 2 dosis separadas por 1 mes más 1 refuerzo
• Después de 12 meses 1 dosis
• Puede usarse concomitantemente con otras vacunas ¿neumo?
• Contraindicaciones:
– Hipersensibilidad a componentes
• Precio: $ 31.500 (PUC)
2007
%
0
15
30
45
60
75
90
1997 1998 1999 2000 2001 2003 2005
52%
15%
Meningococcal Disease: Distribution
by Serogroup. Chile, 1997 - 2011
34%
Serogroup B
Serogroup C
Others (Y, W135)
Fuente : Instituto de Salud Publica Lab. Referencia Neisseria Chile.
2009 2011
2012 9 B 56% 6 W135 38% 1 C 6%
Menactra (Sanofi-Pasteur)
• Vacuna polisacárida de serogrupos A,C,
W135,Y
• Conjugada a toxoide diftérico
• 2 años a 55 años
– 9 meses en casos especiales
Menactra: porcentaje de títulos seroprotectores (≥1:8)
en infantes/niños pequeños. Distintos esquemas
51Pina M, et al. EMGM. May 18-20, 2011, Ljubljana, Slovenia.
Nivel basal 2º Dosis después de la vacunación
Serogrupo A Serogrupo C
Serogrupo Y Serogrupo W-135
9 y 15
meses
9 y 12
meses
12 y 15
meses
9 y 12
meses
9 y 12
meses
9 y 12
meses
9 y 15
meses
9 y 15
meses
9 y 15
meses
12 y 15
meses
12 y 15
meses
12 y 15
meses
Pro
porc
ión c
on título
sS
BA
-HC
≥1:8
(IC
del 95%
)
Pro
porc
ión c
on título
sS
BA
-HC
≥1:8
(IC
del 95%
)
Seroprotección provocada por Menactra en infantes/niños
pequeños Con y Sin administración concomitante MMRV o
PCV
*Población según protocolo 48Datos de Sanofi Pasteur en archivo.
60
70
80
90
100
A C Y W-135
Pro
po
rció
n c
on
SB
A-H
C ≥1
:8
(95
% C
I)
Serogrupo
Menactra Only (N=277*)
Menactra + PCV (N=267*)
Menactra + MMRV (N=180*)
sola
Frecuencia de las reacciones sistémicas en infantes/niños
pequeños similar luego de la administración concomitante de
Menactra
Grado 1 Grado 2 Grado 3
Po
rcen
taje
0
20
40
60
80
100
Fiebre
Men HepA Men + HepA Men Men + HepA HepA
Vómitos
Men HepA Men + HepA
Llanto anormal
Po
rcen
taje
0
20
40
60
80
100
Somnolencia
Men HepA Men + HepA
Pérdida del
apetito
Men HepA Men + HepA
Irritabilidad
Men HepA Men + HepA
49Datos de Sanofi Pasteur en archivo. 39
Menactra ISP
• Autorizada desde 2 a 55 años
• 1 dosis
• Contraindicaciones:
– Hipersensibilidad a componentes
– Antecedente Guillain Barrè
Menveo (novartis)
• Vacuna polisacárida de serogrupos A,C,
W135,Y
• Conjugada a CRM197
• 2 años a 55 años
Menveo a los 7 y 12 meses, con y sin MMRV
N.P. Klein et al. / Vaccine xxx (2012) xxx–xxx. Article in press
Respuesta inmune a meningococo pos 2 y 1 dosis
N.P. Klein et al. / Vaccine xxx (2012) xxx–xxx. Article in press
Respuesta inmune a virus 6 sem post vacunas
44
N.P. Klein et al. / Vaccine xxx (2012) xxx–xxx. Article in press
Fiebre días después de vacuna
45
N.P. Klein et al. / Vaccine xxx (2012) xxx–xxx. Article in press
Menactra vs Menveo en adultos
• Estudio randomizado, controlado, para evaluar inmunogenicidad y seguridad
• 19 a 55 años
• 1023 Menveo vs 336 Menactra
• Suero 1 mes postvacuna
CLINICAL AND VACCINE IMMUNOLOGY, 2009, p. 1810–1815
Títulos de hSBA para Menactra y Menveo en adultos
CLINICAL AND VACCINE IMMUNOLOGY, 2009, p. 1810–1815
Vacunas Antimeningocócicas Polisacáridas (A, C, Y y W-135 )Conjugadas (ISP)
MENACTRA (Sanofi Pasteur)
• Conjugada a toxoide diftérico
• 2 - 55 años (ISP)
– 9 meses casos especiales (ACIP)
• 1 dosis
• Contraindicaciones:
– Hipersensibilidad a componentes (látex)
– Antecedente Guillain Barrè (ISP)
• EA: dolor sitio inyección, Cefalea,
cansancio
• Concomitante: Tiphim Vi, dT
MENVEO (Novartis)
• Conjugada a CRM197
• 2 - 55 años
• 1 dosis
– 2-5 años con FR :2 dosis separadas por 2 meses (ISP)
• Contraindicaciones
– Hipersensiblidad a componentes
• Precaución: Síncope
• EA: dolor sitio inyección, Cefalea, mialgias
• Concomitante: dTPa y VPH
Vacunas contra Men B
• OMV(outer-membrane vesicles)
– Tratadas con detergente
– Nativas (sin detergentes)
• Proteínas recombinantes
– Monoproteíca
– Multiproteíca
CID 2010;50 (Suppl 2):S54-S65
Vesículas de membrana externa
N Engl J Med 2010;362:1511-20.
Liberación de TNF con distintas
vacunas OMV
Clinical Infectious Diseases 2010; 50:S54–S65
Microfotografía y gel de OMV
Clinical Infectious Diseases 2010; 50:S54–S65
Diversidad de PorA
Lancet Infect Dis 2009;9: 418–27
Vacunas en base a proteínas
recombinantes
expression
and
purification
purified proteins
~350 proteins successfully expressed in E.coli, purified, and used to immunize mice
Based on the genome sequence of MC58, 600 ORFs that potentially encoded novel surface exposed or exported proteins were identified
100,000
200,000
300,000
400,000
500,000
600,000
700,000
800,000
900,000
1,000,000
1,100,000 1,200,000
1,300,000
1,400,000
1,500,000
1,600,000
1,700,000
1,800,000
1,900,000
2,000,000
2,100,000
2,200,000 IHT-A
IHT-B
IHT-C
1
Reverse Vaccinology Allowed the Identification of Novel MenB Antigens
4
immunizations
Pizza M. et al. Science 2000
NadA NHBA fHbp
variant 1
Testing for
bactericidal activity Serum Bactericidal Screen Was Used to Identify Pfizer’s MnB Vaccine Candidate
Fletcher et al. 2004; Bernfield et al 2002
Important Target Antigen Attributes
Surface exposed
Highly conserved
Expressed universally in diverse strains
Induces serum bactericidal activity
N. meningitidis
Serogroup B
Extract and
Fractionate
Immunize
Mice
hSBA Screen Against
Diverse MnB
1 2 3 4 5 6
6
Vacuna en base a fHbp (A y B) (Pfizer)
• Conservada (2
subfamilias A y B)
• Se une factor H humano
• Inhibe complejo de
ataque de membrana
• Buen antígeno
• Acs 2 funciones:
– Opsonizan
– Inhibe acción factor H
fHBP/LP2086 Protein Sequences (Variants) Segregate into Two Distinct Subfamilies
LP2086 gene is present in > 2500 MnB invasive disease strains studied
> 200 variants identified
Two subfamilies, A & B
‒ Sequence identity between subfamilies 60-75%
‒ Sequence identity within subfamily >84%
Two lipidated LP2086 variants selected (one from each subfamily) to assure immunogenicity and broad strain coverage
8
0.05
Subfamily A
B24
B16
B01
B44 B02
B03
B05
B07 B09
B10 B13 B15
A05
A06
A29 A01
A02
A22
A19 A17
A07
A12
A26
A15
A20
A10
A09
A04
0.05 0.05
Subfamily B B24
B16
B01
B44 B02
B03
B05
B07 B09
B10 B13 B15
A05
A06
A29 A01
A02
A22
A19 A17
A07
A12
A26
A15
A20
A10
A09
A04
Murphy et al. 2009; Jiang et al. 2010
hSBA de cepas con diversas variantes de fHbp rLP2086 Was immunogenic in Adolescents hSBA Responses to MnB Bearing Diverse fHBP Variants (US Study 2001, subjects 11 to 18 Years of Age)
* MnB strains expressing fHBP/LP2086 variant heterologous to vaccine antigen
15
0
20
40
60
80
100
PMB2707 PMB1256 PMB1745 PMB1321 PMB2948 PMB17 PMB3302 PMB2001
B44 B03 A05 A22 B24 B02 A04 A56
Resp
on
der
Ra
te (
%)
Predose 1
Postdose 3
* * * * * * *
% of subjects with hSBA titer > 1:4
Jansen MRF Conference 2011 Jansen MRF Conference 2011
York L Presentación Primer Simposio Regional Meningococo. B. Aires 2012
Reactogenicidad
Richmond et al 2011
www.sabin.org York L Presentación Primer Simposio Regional Meningococo. B. Aires 2012
rLP2086 Was Well Tolerated in Adolescents Reported Injection Site Induration, B1971005
Severity of Induration Within 1-7 days
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Pl acebo
60 m
cg
120 m
cg
200 m
cg
Pl acebo
60 m
cg
120 m
cg
200 m
cg
Pl acebo
60 m
cg
120 m
cg
200 m
cg
Dose 1 Dose 2 Dose 3
% o
f Sub
ject
s w
ith th
e In
dura
tion
severe
moderate
mild
1/193 1/196a 8/192
4/189 2/168 1/155
a number of severe reactions/number of immunizations at dose level
21
Richmond et al 2011
Percentage of Adolescents Reporting Fever (B1971005)
Severity of Fever Within 1-7 days
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Pl acebo
60 mcg
120 mcg
200 mcg
Pl acebo
60 mcg
120 mcg
200 mcg
Pl acebo
60 mcg
120 mcg
200 mcg
Dose 1 Dose 2 Dose 3
% o
f Sub
jects
with
the F
ever
39.0 - 40.0
38.5 - 38.9
38.0 - 38.4
2/193 1/197a 2/192 1/189 2/155 1/118 1/102
a number of severe reactions/number of immunizations at dose level
No fever >40.0C
13
Richmond et al 2011
Plan de desarrollo clínico fase 2/3 con vacuna
bivalente fHbp (planificados y en desarrollo)
York L Presentación Primer Simposio Regional Meningococo. B. Aires 2012
Antígenos de 4CMenB (Novartis)
Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(29):10834-10839.
Nad A
fHbp porA
Retos para protección y prevención por serogrupo B
Giuliani MM, Adu-Bobie J, Comanducci M, et al. A universal vaccine for serogroup B meningococcus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(29):10834-10839.
NHBA
Antígenos de 4CMenB (Novartis)
Presentación Novartis a FDA 2011
4CMenB Vaccine Composition
Three protein antigens (two fusion proteins and one single polypeptide)
Outer Membrane Vesicle (OMV) component (NZ PorA is P1.4)
10
Dose NHBA- GNA1030
fHbp- GNA2091
NadA OMV Al3+
0.5ml 50 g 50 g 50 g 25 g 0.5 mg
4CMenB is a suspension for injection
NHBA GNA1030
GNA2091 fHbp
NadA
N
N
N C
C
C
Class 5
PorA
Class 4
PorB
LPS
OMV
4CMenB Fase 2b lactantes
• Objetivos: determinar reactogenicidad e
inmunogenicidad en lactantes
• Diseño: RC, multicéntrico, países europeos,
1885 participantes, 3 dosis junto a o separado
de vacunas rutinarias. Agosto 2008 a julio
2010.
• Outcome principal: porcentaje de sujetos con
hSBA >1:5 contra 3 cepas de men B.
Títulos de hBSA contra 3 cepas de
meningococo (fHbp, Nad A y NZ OMV).
Reactogenicidad y seguridad en lactantes
Evento 4MenB+rutina Control o separado
Fiebre 76-80 % 51%
Dolor local 12-16% 1-3%
Eritema severo < 1% < 1%
Eventos severos 6-10% 6-9%
20 eventos serios atribuidos a 4CMenB o vacunas
rutinarias
4 convulsiones
2 episodios hipotonía hiporespuesta
4CMenB Fase 2b/3 en adolescentes
• Objetivos: evaluar inmunogenicidad y tolerabilidad en adolescentes
• Diseño: RC, multicéntrico, Santiago y Valparaíso (Chile), 1631(1378) participantes, 1, 2 ó 3 dosis de 4CmenB. Agosto 2008 a julio 2010.
• Outcome principal: porcentaje de sujetos con hSBA >1:4 contra 3 cepas y ELISA 1 cepa de men B.
Reacciones acumuladas para todas las dosis
de 4CMenB y placebo
n= 3330 n= 2739
Método MATS ELISA
PNAS 2010;107:1940-1945
Cobertura estimada según MATS
• Noruega: 85% (IC 95%: 76, 98%) n= 41
• Ing. y Gales: 73% (59%, 88%) n= 535
• Alemania: 82% (69%, 92%) n= 222
• Francia: 85% (705, 93%) n= 200
• Italia: 87% (70%,93%) n= 54
www.sabin.org. Stoddard J. Presentación Primer Simposio Regional Meningococo. B. Aires 2012
ScienceTranslationalMedicine. 13 July 2011 Vol 3 Issue 9191 ps29
Futuro ¿próximo?
Conclusiones
• Existen vacunas contra serotipos A,C, Y y W135 – ¿En quien usarlas?
• Se requiere conocer la cobertura a nivel local o regional
• Nuevas vacunas contra Men B – Se requiere conocer la cobertura a nivel local o regional
– Es posible que protejan contra otros serogrupos
Interrogantes
• ¿Qué población vacunar? Lactantes
• ¿Efecto en portadores?
Defensa innata a N. meningitidis
Lancet Infect Dis 2009;9: 418–27
Mecanismos de evasión de meningococo
Lancet Infect Dis 2009;9: 418–27