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Nouveaux biomarqueurs pour la détec5on la stra5fica5on et le suivi des cancers de la prostate. enjeux techniques et valida1on clinique ONCOTRANS Besançon 2 Février 2017 Pierre-Jean Lamy Institut Médical d’Analyse Génomique Clinique BeauSoleil Montpellier, France
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EPIDÉMIOLOGIE – CANCER DE LA PROSTATE
§ Le plus fréquent des cancers en France
§ Se situe au 3ème rang de décès chez l’homme
§ De très bon pronostic : la survie relative à 5 ans environ de 80%
§ Evolution le plus souvent lente, il peut être discuté de:
ü différer la pratique de biopsies (examen diagnostique invasif) et/ou
ü la mise en route du traitement (indication d’une surveillance active ou d’une
abstention surveillance clinique).
ü Sur la base d’une stratification clinico-bio-pathologique
La détec)on précoce Diagnos)quer précocement mieux traiter en évitant le sur-‐diagnos)c (biopsies inu)les)
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LA DÉTECTION PRÉCOCE PAR LE PSA
« LE PSA OUTIL DE DÉPISTAGE UTILISÉ ACTUELLEMENT EST PROCHE DU TIRAGE AU SORT »
u PSA : (VPP) = 30 %, ce qui signifie que parmi les personnes qui ont un PSA total > seuil de 4 ng/ml,
u 3 sur 10 ont un cancer de la prostate
u 7 sur 10 n’ont pas de cancer de la prostate.
u Essais ERSPC1 et PLCO2 : contradictoires
u Europe : -20% de mortalité (cohorte suédoise)
u USA : pas de bénéfice à faire du dépistage
(1)Schroder, NEJM 2012:366;981-90; (2) Andriole, J Natl Cancer Inst 2012;104:125-32
Epidemiology
Globocan 2008 Incidence of Pca
0 174 Age-‐standardised incidence rates per 100,000
Incidence UK 64 France 118
% men (55-‐70yo) PSA tested UK <10% France 50% PMID 22525252
La mortalité est la même Le problème n’est de détecter les cancers mais de détecter les cancers agressifs
1979 : Ming C. WANG purifica)on of PSA
1986 : PSA is FDA cleared for monitoring Pca
1992 : ACS recommands PSA for Pca screening (wo any evidence) 1994 : PSA is FDA cleared for Pca screening of men >50y +DRE
1987 : Thomas A. STAMEY (NEJM) showed PSA is elevated
in 50% of Pca at diagnosis
Courtesy C Egrot JIABS 2011
1970 : Richard J. ABLIN discovery of a new prostate an)gen
Exponen)al increase of PSA prescrip)ons (25 millions PSA tests USA)
PSA : a success story a big mistake ?
Population française 100% 6 799 746
Prévalence anatomique 78% 5 303 802
Inc. PSA (4): 13% 883 967
Incidence clinique 5% 339 987
Mortalité 2% 135 994 Sources:
Anatomic prevalence: Sakr et coll 1996, interpola5on cubic spline Incidence: Incidence in France en 1980 et en 2000, Ins5tut de veille sanitaire Mortality: Mortality in France en 2000, CepiDC
« Réservoir »
4 963 815
Hétérogénéité du cancer de la prostate Risque cumulé pour les 50-‐79 ans
Inc. PSA (3): 20% 1 373 549
Les nouveaux marqueurs de la détec)on précoce TMA (RNA amplifica5on)
-‐PCA3 score : (RNA PCA3/mRNA PSA)X1000 -‐T2 score = (mRNA T2:ERG)/(mRNA PSA) × 100000
14%
25% 36%
47% 50%
69%
Deras J Urol 2008 Tomlins Sci Trans Med 2011
LES NOUVEAUX MARQUEURS DE LA DÉTECTION PRÉCOCE
-‐PHI : marqueur composite formé du TPSA, FPSA and -‐(2)proPSA (isoforme du FPSA)
1 methode (Beckman) avec TPSA and FPSA standardises
PHI = ([-2]proPSA/PSAL)*√PSA T
[-‐7]ProPSA
[-‐5]ProPSA
[-‐2]ProPSA Précurseur non clivable par hK2 ou la trypsine : forme stable
PSA libre
proPSA
Pro
COO
BPSA
COO
NH 2 Lys182 clip
Lys145 clip
inPSA
COO
NH 2
Complexed PSA
ACT/A2M/API
Non différen)ables
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
False positive rate (1 - Specificity)
True
pos
itive
rat
e (S
ensi
tivity
)
No discrimination
tPSA
%fPSA
phi
Catalona J Urol 2011
PHI, PCA3, T2 Score ? Prodetect Study u échantillons sang/urine patients consultants pour une
suspicion de CaP (Clinique BeauSoleil, Montpellier)
PJ Lamy et al. ASCO 2014
CONCLUSION: DÉPISTAGE OU DÉTECTION PRÉCOCE?
u PSA insuffisamment spécifique u Trop de biopsies inu)les Surdiagnos)c-‐
recommanda)on de ne pas organiser un dépistage de masse
u Les nouveaux marqueurs sont plus spécifiques u U)lisa)on en dépistage de masse : à démontrer (ERSPC
= 162 000 hommes / PLCO 77 000 hommes)
u Détec)on précoce : sélec)onner les pa)ents candidats à une biopsie et diminuer le nombre de biopsies inu)les
u Stra5fier le risque? u Différencier les cancers indolents des cancer agressifs
u Surveillance ac)ve versus chirurgie
u Abandon de la surveillance clinique
Risque (VPP)
Mais peu discriminant dans les valeurs basses
…À l’excep5on d’un PSA <0,1 à 40 ans ?
Haut grade (Gl≥7)
Lucia MS, Cancer Prev Res (Phila). 1: 167, 2008.
LE PSA EST CORRÉLÉ AU PRONOSTIC
PSA ET SCORE HISTOLOGIQUE DE GLEASON : PRONOSTIC
Bas risque Surveillance ac)ve
Curiethérapie
Prostatectomie
Risque intermédiaire Prostatectomie radicale +/-‐ curage
Haut risque Radio-‐Hormonothérapie
Score de Gleason – Reproduc)bilité inter-‐lecteur faible – Taux de concordance exacte du SG: 47,89% (Molinié V-‐ GBS 2013)
64-‐87% UK -‐ USA
LES NOUVEAUX MARQUEURS DE L’AGRESSIVITÉ
u Sanguins § PHI (Prostate Health Index)
ü ([-‐2]proPSA/ fPSA) x √PSA
§ OPKO 4Kscore Prostate cancer Test (4 kallikreins Panel)
ü PSA total, PSA libre, PSA intact et hK2 + clinique
u Urinaires § MiPS (Mi-‐Prostate Score)
ü PCA3 + T2 score + PSA sérique
u Signatures moléculaires § PROLARIS : 46 gènes
§ ONCOTYPE DX : 17 gènes
§ DECIPHER : 22 gènes
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TESTS SANGUINS
PHI (BECKMAN COULTER)
u Prédiction de l’agressivité tumorale biopsique (Gleason score, critères d’Epstein ou PRIAS) :
u Valeur ajoutée au PSA +/- PSA libre +/- % [-2]ProPSA LOE IA
u OR 3,06 95% CI [2,76 – 11,27] p< 0,001 (méta analyse)
u Elévation de l’AUC comprise entre 2 et 11 %
u Aide à la décision thérapeutique (Surveillance active vs chirurgie) (LOE II)
u > comparateurs utilisés AUC-ROC + 2 à 8%
Loeb 2015 J Urol Foley 2015 BJU Int
NordStrom 2015 Urology
Isharwal 2011 Urology Tosolan 2012 J Urol
Hirama 2014 J Cancer Res Clin Oncol
Guazzoni 2012 Eur Urol Fossa) 2015 Eur Urol
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TESTS SANGUINS
PHI (BECKMAN COULTER)
De la Calle J Urol 2015
Cancers indolents Cancers aggressifs CUT-‐OFF Op)mal 35
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TEST SANGUINS
4KSCORE (OPKO)
u un score à partir de :
u Donnée biologiques (4 kallicréines) : PSA total, PSA libre, PSA intact, hk2
u Paramètres clinico-pathologiques : âge, TR, antécédent de biopsie
u Les méthodes de dosage du PSA intact et hk2 ne sont pas approuvées FDA- Pas d‘étude pré-analytique – Disponible aux USA
u Valeur informative : similaire au PHI
u prédictive du Gleason (LOE I) et de la survie (LOE III)
u Pas d’information sur la suveillance active Stawn 2015 Eur Urol
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TESTS URINAIRES
MIPS (MLABS) u Combinaison des scores : PCA3 et T2 scores + PSA
u Etude de validité analytique de qualité définissant des seuils de Se et Sp, non validés par une étude indépendante
u Prédiction de l’agressivité tumorale biopsique (Gleason ou Epstein)
u Aurait une valeur ajoutée par rapport au PSA total, aux calculateurs ERSPC et PCPT hg LOE IIIC
u Peu de biopsies évitées au prix de nombreux CaP de haut grade manqués
u Aide à la décision thérapeutique (Surveillance active vs chirurgie)
u Evaluation faible/ pas de valeurs discriminante
u Aide à la prédiction pronostique post thérapeutique : non évaluée
CASE STUDY
23
Pa)ent inquiet qui demande une chirurgie Compte-‐tenu du résultat, il est proposé une surveillance ac)ve
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HORMONOTHERAPIE
BLOQUER LE RECEPTEURS AUX ANDROGÈNES
u + radiothérapie externe = traitement de référence des cancers de la prostate localement avancés (+:-formes localisées à haut risque)
u Analogues de la LHRH (leuproréline, goséreline, buséréline…), et les Anti-androgènes (bicalutamide, nilutamide ,’acétate de cyprotérone)
u Echappement dans les 2 ans
u Hormonothérapie de nouvelle génération acétate d’abiratérone et l’enzalutamide
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VARIANTS D’EPISSAGE DE L’ARN DU RECEPTEUR AUX ANDROGENES
MARQUEURS DE RÉSISTANCE À L’HORMONOTHERAPIE
Récepteur normal
Récepteurs tronqués inac)fs
Wadowsky Oncotarget 2017
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CONCLUSIONS
u Le cancer de la prostate est hétérogène et ne peut être détecté/suivi sur la base d’un seul biomarqueur
u Seul l’index PHI atteint le niveau de preuve permettant de modifier la pratique clinique chez les candidats aux biopsies, à la SA, à la chirurgie –Utilisable pour la détection précoce et le monitoring
u La signature moléculaire Prolaris est la plus avancée en termes de validation –place par rapport à l’IRM
u Le monitoring des thérapies ciblées est possible par l’analyse de l’ARN/ADN/CT circulant(e)s
Maison de l’Urologie • 11 rue Viète – 75017 Paris T 01 45 48 06 09 • F 01 45 48 12 92 • [email protected]
@AFUrologie • www.urofrance.org
1st French Working Group Biologie du Cancer de la Prostate
30 CNBH
Board :
Pierre Jean Lamy, Chairman Montpellier
Yvonne Fulla, Paris
Anne Sophie Gauchez, Grenoble
Margaret Haugh, Mediconsult Lyon
Elisabeth Luporsi, Nancy
Pierre-Marie Martin, Marseille
Paul Perrin, Lyon
Xavier Rébillard, Montpellier
François Thuillier, Paris
Clinical u5lity of new biomarkers for the early detec5on of prostate cancer
Medical biologists: Clavel Cyril, Fulla Yvonne, Gauchez Anne Sophie, Georges Agnès, Loric Sylvain, Mar)n Pierre Marie, Thuillier François, Vlaeminck, Virginie, Basuyau Jean Pierre, Bernard Maguy, Ckick Karim Claise Catherine, Eche Nicole, Guenet David, Moineau Marie Pierre, Riedinger Jean Marc, Sault Corinne, Lamy Pierre-‐Jean. Urologists: Benchikh Amine, Blanchet Pascal ,Cormier Luc, Eschwege Pascal, Iborra François, Larre Stephane, Malavaud, Bernard, Mongiat-‐Artus, Perrin Paul, Salomon Laurent, Cussenot Olivier, Descazeaud Aurelien, de la Taille Alexandre, Irani Jacques, Ravery Vincent, Rischmann Pascal, Rozet Francois, Soulié Michel, Villers Arnaud Radiotherapists: Azria David, Latorzeff Igor, Peiffert Didier, Richaud Pierre Oncologists: Beuzeboc Philippe, Massard Christophe, Luporsi Elisabeth, Chevreau Chris)ne, Culine Stephane Pathologists: Molinié Vincent, Mazerolles Catherine Physicians: Camus Eric, Lambert Philippe, Arnould Pascale , Rousseau Mar)ne, Rivière Alain Researchers: Ceraline Jocelyn, Cuvillier Olivier Pa5ents organiza5on: Piffret Jacques
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2nd Working Group Biologie du Cancer de la Prostate
Niveaux de preuve des biomarqueurs pronos5ques Groupe de pilotage Méthodologiste : Diana Kassab-‐Chahmi Coordina5on scien5fique : SFBC : Pierre-‐Jean Lamy (Montpellier) § AFU : Jean-‐Luc Descotes (Grenoble) et
Xavier Rébillard (Montpellier) § SFMN Anne-‐Sophie Gauchez (Grenoble) § SFP : Yves Allory (Créteil)
Groupe de travail mul5disciplinaire § AFU : J-‐L. Descotes – X. Rébillard – F.
Rozet – T. Murez § SFBC : P-‐J. Lamy – A-‐S. Gauchez – J.
Lehmann-‐Che / P. de Crémoux § SFP : Y. Allory – J. Fontugne § SFMN : PJ Lamy -‐ M-‐H. Schlageter – A.
Georges § SIGU/SFR : O. Rouvière -‐ I. Millet § SFRO : C. Hennequin § GETUG : C. Massard – P. Beuzeboc § Biosta)s)que : B. Asselain