Nouveaux traitements de la mucoviscidose
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Nouveaux traitements de la mucoviscidose
Isabelle Fajac, Paris
Séance de l'Académie Nationale de Pharmacie, Paris, 7 Novembre 2018
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J’ai actuellement, ou j’ai eu au cours des trois dernières
années, une affiliation ou des intérêts financiers ou intérêts
de tout ordre avec les sociétés commerciales suivantes en lien
avec la santé:
Bayer AG, Galapagos, Gilead, Novartis PharmaceuticalsCorporation, Proteostasis Therapeutics, Verona Pharma,Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Liens d’intérêts
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Mucoviscidose
• Autosomique récessive
• # 2000 mutations du gène CFTR
• Protéine CFTR: canal chlorure régulé par AMPc
• 1/4300 naissances en France
• Suivi organisé depuis 2001 dans 47 CRCM*
• Dépistage néonatal depuis 2002
La plus fréquente des maladies génétiques graves
http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/StatisticsPage.html; Rapport HAS: état des lieux sur dépistage néonatal; 2009
*Centres de Ressources et de Compétences Mucoviscidose
7000 patients en France, 75000 dans le monde
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Prise en charge "agressive" symptomatique
Appareil digestif/Nutrition
Extraits pancréatiques
Vitamines liposolubles: ADEK
Régime hypercalorique hyperprotidique
Insuffisance pancréatique
Malabsorption des graisses
dépenses énergétiques /anorexie
Appareil respiratoire
Obstruction bronchique
Infection bronchique
Insuffisance resp. terminale
Kinésithérapie respiratoire, DNAse, bronchodilatateurs
Antibiotiques: oraux, IV ou aérosols
Transplantation pulmonaire
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Traitements et survie
D'après Clancy & Jain, AJRCCM 2012, 186: 593-7
RhDNase
Antibiotiques intraveineux
Enzymes pancréatiques
Kinésithérapie
AzithromycineSérum salé
Antibiotiquesinhalés
Age
méd
ian
de
su
rvie
(an
s)
Test sueur
Centre de soins
Gène CFTR cloné
0
10
20
30
40
1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
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Ratjen, Respir Care 2009, 54:595-605; Knowles & Boucher, J Clin Invest 2002, 109:571-7
Corriger le défaut initial
Obstruction par mucus
Infection Inflammation
Dilatation des bronches
Insuffisance respiratoire
Anti-infectieuxAnti-inflammatoires
Transplantation pulmonaire
Mutations du gène CFTR
Protéine CFTR anormaleTransports ioniques altérés
Déplétion en liquide périciliaireSécrétion de bicarbonates anormale
Clairance mucociliaire anormaleDéfaut défense anti-bactérienne
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Clairance mucociliaire dans les voies aériennes
Mucus &bacteries
Liquidepériciliaire
Basal
Apical
Noyau
ADN
Traduction
CFTR
Cl-
HCO3-Cl-
ENaCTMEM16A SLC26A9
-
Cl- Na+
Fajac & Wainwright, Q Med Rev 2017, 46:e165-e81
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Clairance mucociliaire dans la mucoviscidose
CFTR anormale ENaCTMEM16A SLC26A9
ADN
Traduction
MutationCFTR
Fajac & Wainwright, Q Med Rev 2017, 46:e165-e81
Thérapie géniqueGene editing
Activateurs deCanaux Cl-
InhibiteursENaC
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Thérapie génique et gene editing
Thérapie génique: addition de cDNA,répétition des administrations, nonmutation spécifique
Gene editing: Exploite les capacitéscellulaires de réparation de l'ADN,nucléases artificiellement modifiées
Alton et al, Pediatr Pulmonol 2016, 51:S5-S17
Questions en suspens: Voie d'administration Optimisation du vecteur
Identification des cellules à cibler Ciblage et entrée dans les cellules Trafic intracellulaire et entrée dans le noyau
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Clairance mucociliaire dans la mucoviscidose
CFTR anormale ENaCTMEM16A SLC26A9
ADN
Traduction
MutationCFTR
ModulateursCFTR
Fajac & Wainwright, Q Med Rev 2017, 46:e165-e81
Réparation ARNmTranslecture classe 1Amplifiers
Thérapie géniqueGene editing
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Mutations CFTR: classification
G542XW1282X
dele2,3(21 kb)
F508delN1303K
R117H R334WR347P
3849+10kbC→T2789+5G→A
A455E
N287Y4326delTC4279insA
G551DG178RS549N S549R
G551SG1244EG1349DS1251NS1255P
Fajac et De Boeck, Pharmacol Ther 2017; 170:205-11
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Mutations CFTR: classification
G542XW1282X
dele2,3(21 kb)
F508delN1303K
R117H R334WR347P
3849+10kbC→T2789+5G→A
A455E
N287Y4326delTC4279insA
G551DG178RS549N S549R
G551SG1244EG1349DS1251NS1255P
Fajac et De Boeck, Pharmacol Ther 2017, 170:205-11
Potentiateur
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Van Goor et al, PNAS 2009, 106: 18825-30; Eckford et al, JBC 2012, 287:36639-49; Jih & Hwang, PNAS 2013, 110: 4404-09
VX-770 ou ivacaftor
Identification par sreening à haut rendement
Fixation directe à CFTR
Vraisemblablement au domaine membranaire
Stabiliserait un état canal-ouvert, indépendent de l'ATP
N-(2,4-di-tert-butylhydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3 carboxamide
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Ivacaftor: Etude de phase 3 chez les patients CF porteurs d'une mutation G551D
Ramsey & al, N Engl J Med 2011, 365:1663-72; Davies et al, AJRCCM 2013, 187:1217-25
P<0.0001
AMM France: 15 oct 2012
Patient atteint de mucoviscidose âgé de 2 ans et plus et porteur d'une mutation classe 3
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Estimation de l'activité de CFTR sous ivacaftor
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Insuffisant Suffisant
Mucoviscidose Hétérozygote SainCh
loru
res
sud
ora
ux
(mm
ol/
L)
Activité CFTR (% estimé sur mesure DDP nasale)
Adapté d'Accurso FJ, et al. JCF 2014, 13: 139-147
IvacaftorBase des études
Ivacaftor300 mg
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Mutations CFTR: classification
G542XW1282X
dele2,3(21 kb)
F508delN1303K
R117H R334WR347P
3849+10kbC→T2789+5G→A
A455E
N287Y4326delTC4279insA
G551DG178RS549N S549R
G551SG1244EG1349DS1251NS1255P
Fajac et De Boeck, Pharmacol Ther 2017, 170:205-11
Correcteur+
Potentiateur
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Patients F508del/F508del: Lumacaftor/Ivacaftor
Wainwright CE, et al. N Engl J Med 2015, 373: 220-231
AMM France: 19 nov 2015 Traitement de la mucoviscidose chez les patients âgés de 6 ans et plus homozygotes
pour la mutation F508del du gène CFTR
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Patients F508del/F508del: Lumacaftor/Ivacaftor
Wainwright CE, et al. N Engl J Med 2015, 373: 220-231
AMM France: 19 nov 2015 Traitement de la mucoviscidose chez les patients âgés de 6 ans et plus homozygotes
pour la mutation F508del du gène CFTR
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Activité de CFTR sous lumacaftor/ivacaftor
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Insuffisant Suffisant
Mucoviscidose Hétérozygote SainCh
loru
res
sud
ora
ux
(mm
ol/
L)
Activité CFTR (% estimé sur mesure DDP nasale)
Adapté d'Accurso FJ, et al. JCF 2014, 13: 139-147
Lumacaftor/ivacaftorBase des études
Lumacaftor/ivacaftor800/500
Effets 2aires: foie, cristallin, dyspnée à l'initiation
Interactions médicamenteuses
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Class 1Class 2
Class 3Class 4
Class 5
Unknown
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
Class 1 Class 2 Class 3Class 4
Class 5Unknown
Adapté de De Boeck, et al. JCF 2014, 13: 403-409
Mutations CFTR: Frequence en Europe
![Page 21: Nouveaux traitements de la mucoviscidose](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062602/62b4b800a441e37f957d0e26/html5/thumbnails/21.jpg)
Modulateurs de CFTR et éligibilité
Class 1Class 2
Class 3Class 4
Class 5
Unknown
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
Class 1 Class 2 Class 3Class 4
Class 5Unknown
Ivacaftor
Adapté de De Boeck, et al. JCF 2014, 13: 403-409
![Page 22: Nouveaux traitements de la mucoviscidose](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062602/62b4b800a441e37f957d0e26/html5/thumbnails/22.jpg)
Modulateurs de CFTR et éligibilité
Class 1Class 2
Class 3Class 4
Class 5
Unknown
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
Class 1 Class 2 Class 3Class 4
Class 5Unknown
Lumacaftor/Ivacaftor
Ivacaftor
Adapté de De Boeck, et al. JCF 2014, 13: 403-409
![Page 23: Nouveaux traitements de la mucoviscidose](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062602/62b4b800a441e37f957d0e26/html5/thumbnails/23.jpg)
Triple association: effets in vitro
Keating et al, N Engl J Med 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1807120
![Page 24: Nouveaux traitements de la mucoviscidose](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062602/62b4b800a441e37f957d0e26/html5/thumbnails/24.jpg)
Triple association: études de Phase 2
Keating et al, N Engl J Med 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1807120
Essais de phase 3 avec TEZ/IVA et VX-659 ou VX-445 en cours
Etudes randomisées VX-445 en association tezacaftor/ivacaftorcontre placebo:- chez 95 patients
F508del/fonction minimale- 28 patients F508del/F508del
Bonne tolérance.
![Page 25: Nouveaux traitements de la mucoviscidose](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062602/62b4b800a441e37f957d0e26/html5/thumbnails/25.jpg)
Pipeline d'autres modulateurs de CFTR
http://www.proteostasis.com/ http://www.glpg.com/
![Page 26: Nouveaux traitements de la mucoviscidose](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062602/62b4b800a441e37f957d0e26/html5/thumbnails/26.jpg)
Mutations CFTR et modulation de CFTR
F508delN1303K
G551DG178RS549N S549R
G551SG1244EG1349DS1251NS1255P
Fajac et De Boeck, Pharmacol Ther 2017, 170:205-11
Mutations de classe 1
5-10% des mutations CFTR Protéine tronquée, le plus
souvent non fonctionnelle ARNm en faible quantité:
instables et dégradés par voie nonsens-mediated decay
G542XW1282X
dele2,3(21 kb)
![Page 27: Nouveaux traitements de la mucoviscidose](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062602/62b4b800a441e37f957d0e26/html5/thumbnails/27.jpg)
Correction des mutations non-sens aboutissant à un codon d'arrêt prématuré
Oren et al, Curr Opin Pharmac 2017, 34:125-31; Mutyam et al, AJRCCM 2016, 194:1092-1103; http://www.eloxxpharma.com/science/
Traduction
incomplète
Traduction
complète
Codon stopnaturel
Codon stop de mutation non-sens
Agent de translecture:Insertion d'un acide aminé
Agents de translecture en développement Augmentation de l'efficacité des agents de translecture: potentiateurs, correcteurs,
amplifiers ou modulation de voie nonsens-mediated decay
Eloxx Pharma: ELX-02: essai de phase 1
![Page 28: Nouveaux traitements de la mucoviscidose](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062602/62b4b800a441e37f957d0e26/html5/thumbnails/28.jpg)
Possibles futurs traitements personnalisés
Triple combinaison
Thérapie génique, de l'ARN, gene editing
Ivacaftor, autre potentiateur
Agents de translecture
F508del/Autre
Classe 1
Autre