Nouveaux développements en matière d’épidémiologie et de contr ôle de la rage
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1
Nouveaux développements en matière d’épidémiologie et de
contrôle de la rage
Hervé Bourhy
Institut Pasteur
CNR de la rage
Centre collaborateur de l’OMS de référence et de recherche sur la rage
2
Objectifs
• Importance de la rage dans le monde
• Stratégies et outils de surveillance et de prophylaxie de la rage animale et humaine
• Importance de la surveillance
• Rôle de la prévention et de l’information
• Pistes d’amélioration
3
• Décrite dans le vieux monde avant 2300 avant JC• Encéphalite virale due à un lyssavirus• Zoonose• Transmise par morsure, griffure, ou léchage sur plaie (quelques rares cas par allogreffe)• 100% letale (quelques rares exceptions)• Méthodes de contrôle et de prévention sont connues • Les méthodes de contrôle les plus efficaces ciblent le réservoir animal
La Rage
5
Le cycle de l’indifférence
• Grand intérêt pour les maladies nouvelles et émergentes
• La plupart des infections tropicales endémiques sont largement négligées
Faiblesse et manque de fiabilité des
données épidémiologiques
Priorité faible en matière de
recherche et de contrôle
Priorités régionales et nationales basées sur
l’importance des données
Manque d’intérêt
Adapted from S. Cleaveland
6
(Adapté de Taylor et al., 2001; Cleaveland et al., 2001; …)
Caractéristiques des agents émergents ou ré-emergents récents?
Catégorie Risque relatif
Caractère Zoonotique
Non zoonotique 0,52
Zoonotique 1,93
Position taxinomique
Virus 4,33
Bactérie 0,71
Champignon 0,33
Protozoaire 2,49
Helminthes 0,24
Voie de transmission
Contact direct 1,47
Contact indirect 0,80
Cycle vectoriel 2,35
8
(Adapté de McMichael, 2001)• Infrastructures de santé publique
Interruption, faiblesse des mesures de santé publique
Surveillance inadéquate des maladies transmissibles Mauvaises capacités de diagnostic Personnel inexpérimenté
• Evolution virale et adaptation Changement de virulence Adaptation à de nouvelles niches écologiques
• Mouvements d’individus et de population Augmentation des voyages Déplacements lointains facilités Translocation animale
• Changements environnementaux dus au développement économique
Développement de l’agriculture, d e l’élevage Modification du paysage, déforestation
• Nouveaux outils diagnostiques
Pourquoi les lyssavirus posent ils encore un problème ?
9
23,700
31,500
Urban17%
Rural83%
Knobel et al., Bulletin WHO, 83: 360-368,2005
India: ~ 19,000
China: ~ 2,500
La rage dans le monde (estimation)
10
Le risque est lié à l’âge
Les enfants sont plus souvent mordus que
les adultes … … Les enfants sont plus souvent mordus au niveau
de la tête et du cou.
>40% des traitements et des cas de mortalité concernent les enfants de moins de 15 ans
11
Composantes du fardeau de la rage• Santé humaine
– Mortalité– DALYs (Disability-adjusted life years ): indicateur quantitatif du fardeau
réel d’une maladie. Il correspond à la somme des années de bonne santé perdues soit par mortalité soit par invalidité.
– Impact psychologique des morsures aimales• Baisse de production des animaux de rente • Impact sur la conservation des espèces• Coût du contrôle et de la prevention de la maladie chez l’homme• Coût du contrôle et de l’élimination de la maladie chez les
animaux
12
Les décès dus à la rageLes décès dus à la rageLargement sous-estimée en Afrique et en Asie
– Les patients viennent rarement à l’hôpital – Prise en charge par la médecine traditionnelle, trop malades pour se
rendre à l’hôpital, manque de considération pour la médecine occidentale– Erreurs de diagnostic– Les cas ne sont pas rapportés au niveau central – sous notification de l’infection: au moins d’un facteur 100 (Tanzanie,
Cambodge)
Difficile d’obtenir des données fiables:
- sous notification de l’infection: au moins d’un facteur 100 (Tanzanie, Cambodge)
- Erreurs de diagnostic : 11.5% des cas d’infections du SNC attribués au paludisme étaient dus à la rage (Malawi; Mallewa et al., EID, 2007)
14
(Source:OMS)
Rage chez l’homme 1996-2006
Diagnostic clinique
Confirmation au laboratoire?
Problème de confirmation au laboratoire
15
Estimation de l’incidence de la rage à partir des Estimation de l’incidence de la rage à partir des données de morsures données de morsures
Cleaveland et al., Bull. WHO, 80: 304-310, 2005
Probability of developing clinical rabies
P2P2P2P2
P3P3P3P3
P4P4
P5P5P5P5
Exposition Exposition à un chien à un chien
enragéenragé
Exposition Exposition à un chien à un chien
enragéenragé
Site de Site de morsuremorsure
Site de Site de morsuremorsure
Tête/couTête/couTête/couTête/cou
Bras/mainBras/mainBras/mainBras/main
TroncTroncTroncTronc
Jambe/piedJambe/piedJambe/piedJambe/pied
P6P6P6P6
P7P7P7P7
P8P8P8P8
P9P9P9P9
InfectionInfectionpar la ragepar la rage
InfectionInfectionpar la ragepar la rage
Morsure parMorsure par un chien un chien suspectsuspect
Morsure parMorsure par un chien un chien suspectsuspect
P1P1P1P1
P10P10P10P10
Probabilité Probabilité de recevoirde recevoir
la PPEla PPE
Probabilité Probabilité de recevoirde recevoir
la PPEla PPE• Nombre officiel de décès en Tanzanie ~ 10 cas/an• Estimation par le modèle ~1500 (891-2238) par an• Statistiques officielles sous-estiment d’un facteur 100
16
1. Données de la surveillance: 63 cas humains (1998-2007)
2. Estimation à partir du modèle predictif:
810 cas humains en 2007 (95%CI 394-1607)
Incidence=5.8 (95% CI 2.8-11.5) pour 100,000(Ly et al., Plos NTD, 2009)
Cambodge
18
Une large variété de réservoirs animaux
Réservoir Hôtes secondaires Cul-de-sac
Animaux domestiques
19
De nombreuses espèces d’animaux sauvages agissent en tant que réservoirs
Plus de 98% des cas humains sont dus à des virus canins
21
Les réservoirs de lyssavirus dans l’ordre des carnivores
Herpestidae
Canidae
Mephitidae
Procyonidae
Feliformia
Caniformia
(Adapté de Flynn et al., Syst Biol 2005)
22
(Adapté de Teeling et al., Science, 2005)
Familles de chauves-souris montrant des signes d’infection par les lyssavirus
> 1100 espèces différentes
24
Phylogenetic analysis (ML) of the concatenated ORF (Delmas et al. PLoS ONE 2008)
Diversité des Lyssavirus
?
+++
+
+
+/-
RéservoirsAnimaux
Impact en santé publique
1
Génotypes
764
5
2
3
25
Différents génotypes
Espèces ou Genotypes Distribution géographique Espèces animales infectées dans la nature
1. Virus de la rage (+ souches vaccinales) (RABV)
Le monde entier sauf: Australie, Grande Bretagne, Irelande, Nouvelle Zélande, Japon, Scandinavie, Europe de l’ouest, Hawaii
Homme, carnivores sauvages et domestiques, chauves-souris hématophages et frugivores
2. Virus Lagos bat (LBV) Nigéria, Rep. Centrafricaine, Afrique du sud, Zimbabwé, Guinée, Sénégal, Ethiopie, Egypte
chauves-souris frugivores, chat, chien
3. Virus Mokola (MOKV) Nigéria, Rep. Centrafricaine, Zimbabwé, Cameroun, Ethiopie
Homme, chat, chien
4. Virus Duvenhage (DUVV) Afrique du sud, Zimbabwé Homme, chauves-souris insectivores
5. European bat lyssavirus 1 (EBLV-1)
Europe Homme, fouine, mouton, chauves-souris insectivores
6. European bat lyssavirus 2 (EBLV-2)
Europe Homme, chauves-souris insectivores
7. Australian bat lyssavirus (ABLV)
Australie Homme, chauves-souris insectivores et frugivores
NC. Virus Aravan (ARAV) Asie centrale (Kirghizistan) Chauves-souris insectivores
NC. Virus Khujand (KHUV) Asie centrale (Tadjikista n) Chauves-souris insectivores
NC. Virus Irkut Sibérie Chauves-souris insectivores
NC. Virus West Caucasian bat
Caucase Chauves-souris insectivores
26
RAGE
RAGE
RAGE
RAGE
RAGE
DUVENHAGE
LAGOS BATMOKOLA ABLV
EBLV-1
EBLV-2
RAGE
ARAVAN
KHUJANDIRKUT
WCBV
RAGE
De nombreux variants et une large
distribution géographique
27
Le chien est la source de nombreux variants
1213 AC792-1644
Plusieurs exemples d’adaptationà de nouvelles espèces
Contaminations secondairesAutres carnivoresIsolats canins
(Bourhy et al., J.Gen. Virol., 2008)
28
La rage chez les mangoustes
(Nel et al., 2005)
Mangouste jaune(Cynictis penicillata)
Mangouste rouge(Galerella sanguinea)
(Davis et al., 2007)
Ancêtre commun âgé d’environ 73 ans (55-181)
29
La rage du renard: un exemple récent d’adaptation
moléculaire
19681940?
SL CESL WE
SL NEESL EE
0.1
Chien viverrin- renard
Chien
Renard
(Adapté de Bourhy et al., 1999)
230 isolats (1974-1996)15 pays européens
Nyctereutes
procyonides
30
• Histoire en Europe
Ex: le chien viverrin1990-2008
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1990199119921993199419951996199719981999200020012002200320042005200620072008
Year
Number of positive cases
Sources : Rabies Bulletin Europe
La rage chez les animaux sauvages non volants
31
Emergence de la rage chez les carnivores sauvages
américains
Cas index en Virginie en 1977
Procyon lotor
Mephitis mephitis
(Source: CDC, Atlanta)
32
Afrique du sud (1970): Chauve-souris?Nycteris thebaica
Nigéria (1956): Eidolon helvum
Centrafrique: Micropterus pusillus
Natal, Afrique du sud: Epomorphus wahlbergii
Guinée: Nycteris gambiense
Sénégal: Eidolon helvum
Génotype 2: Lagos bat virus (LBV)
Génotype 4: Duvenhage virus (DUVV)
En Afrique
Roussette des palmiers africaine
Nyctère de la thébaïde
33
Lyssavirus de chauves-souris en Australie (1996)
- Chauves-souris frugivores : Pteropus alecto, P. poliocephalus, P. scapulatus et P. Conspiculatis- Insectivores: Saccolaimus flaviventris- 2 cas humains- Caracterisation d’un nouveau génotype de lyssavirus: génotype 7 (Australian bat Lyssavirus)
Un programme de santé publique: éducation, conseils et mesures pour prévenir l’exposition et la contamination des chiroptérologues
34
Davis et al., Infection, Genetics and Evolution, 2006)
Les lyssavirus (génotype 1) en Amérique
Ancêtre commun âgé de moins de 200 ans
35
KVAV
WCBV
IV
Myotis blythii
Myotis mystacinus
Murina leucogaster
Miniopterus schreibersii
50
99100
100
56
6180
100
100
Genotype 6
Genotype 7
Genotype 1
Genotype 5
Genotype 4
Genotype 2
Genotype 3
KhujandAravan
Irkut
WCBV
Les nouveaux lyssavirus en Eurasie
(Adapté de Kuzmin et al., 2003; Botvinkin et al., 2003)
36
La rage des chauves-souris en Europe
• Transmission à des espèces non volantes: rare
•1 fouine en 2001 (EBLV-1), 4 moutons au Danemark en 2002 (EBLV-1), •un chat en France en 2008 (EBLV-1)
• 5 cas humains: Ukraine en 1977 (EBLV-1), Finlande en 1986 (EBLV-2), Russie en 1986 (EBLV-1), Ecosse en 2002 (EBLV-2), Ukraine en 2005 (?)
EBLV2
EBLV1aEBLV1b
• Deux virus différents
> 99% des cas chez Eptesicus serotinus
38
L’exemple français
Coordination
De nombreux autres ministères impliqués: intérieur, environnement, armée, transports…
39
QuickTime™ et undécompresseur TIFF (LZW)sont requis pour visionner cette image.
Suspicions animales
Directions départementales des services vétérinaires
Suspicions d’exposition humaine
Centres anti-rabiques
QuickTime™ et undécompresseur TIFF (non compressé)
sont requis pour visionner cette image.
Suspicions de cas humain
Directions départementales des affaires sanitaires et sociales
Médecins Pharmaciens Vétérinaires …
SANTE AGRICULTURE
41
• France = pays indemne de rage vulpine et canine depuis 2001
Protection du statut sanitaire français par des mesures aux frontières
Protocole de suivi des animaux suspects sur le territoire français
Protection du statut
42
Arbre de décisionArbre de décisionPersonnes mordues ou dont les muqueuses ou la peau
non intacte ont été en contact avec la salive d’un animal suspect
Laver la plaie avec de l’eau et du savon Recueillir les circonstances de l’exposition
L’animal a-t-il été capturé ?
PPE
NONOUI
Pas en bonne santé
Animal euthanasié et
cerveau envoyé au laboratoire
Test +
Test -
PPE Pas de PPE
En bonne santé
Commencer la PPE et mettre l’animal sous surveillance pendant 14 jours
Continuer la PPE
Est-ce que l’animal devient
suspect ? (malade ou meurt)?
OUI NON
Stopper la PPE
43
Infection Transmission Modification ducomportement
Mort
? 10 jours 2-5 jours
Période d’excrétion virale
Base de la période de mise sous surveillance(chien et chat)
45
Transmission et cheminement du virus rabique
Transmission et cheminement du virus rabique
Morsure, griffure, léchage sur plaie, rares cas par aérosols
Récepteurs: ganglioside, phospholipide RnAch, p75NTR, NCAM
Implication des fibres motrices et/ou sensorielles
avec réplication locale ou montée directe
Transfert transneuronal vers le SNC
Dissémination virale périphérique en phase finale d’infection TISSU NON NERVEUX
(CELLULES MUSCULAIRES)
SYSTEME NERVEUX PERIPHERIQUE
SYSTEME NERVEUX CENTRAL
MORT
FLUX AXOPLASMIQUE CENTRIPETE
RECEPTEURS
TISSUS NON NERVEUX(GLANDES SALIVAIRES)
FLUX AXOPLASMIQUE CENTRIFUGE
Neurotropisme
46
Période d’incubation de la rage chez l’homme
<10 10-30 31-90 91-365 >365
0 464(29,8)
846(54,4)
226(14,6)
19(1,2)
Intervalles en jours
Nombre depatients (%)
(D’après Fisbein, D.B., 1991)
47
(D’après Fisbein, D.B., 1991)
Stade Clinique
Durée
ExpositionPremierssymptomes
Premierssignes nerveux
ComaArythmie cardiaqueHypoventilationArrêt cardiaque
MortPériode d’incubation
20-60 jours
Prodromes
2-10 jours
Phase neurol. aiguë
2-10 jours 0-14 jours
Pri
ncip
au
x s
ign
es
clin
iqu
es
Fièvre, anorexie, nausée, vomissementmaux de tête, léthargiedouleur au niveau de la morsure
Anxiété, agitation, dépression
Aphasie, incoordinationparésie, paralysie, hydrohobie, spasmes du larynx, confusion, délires, hallucinationshyperactivité
48
Le genre Lyssavirus: structure et organisation génétique
Ordre: Ordre: MononegaviralesMononegavirales
Famille: Famille: RhadoviridaeRhadoviridae
Prototype: virus de la ragePrototype: virus de la rage
TRANSCRIPTION
leaderN P G L3' 5'
.GENOME (polarité négative) 12 kb
PPP
TRADUCTION
Nucléo-protéine
Phospho-protéine
Protéinede
matriceGlyco-protéine
Polymérase
M
REPLICATION
ARN génomique polarité(-)
ARN Antigénomique polarité (+)
MORPHOGENESE
.
Trailer
Complexe polymérasique
CYCLE REPLICATIF DES LYSSAVIRUS
80 nm
200 nm
49
• Le diagnostic clinique n’est pas fiable• Un diagnostic de la rage rapide est nécessaire afin d’orienter
la décision thérapeutique concernant les personnes à risque et de mettre en place les mesures nécessaires de prophylaxie
• Accroître la visibilité > Attirer l’attention des décideurs en santé publique
• Evaluation des stratégies de contrôle de la rage• Echange de données fiables au niveau international
Le diagnostic de laboratoire de la rage: pourquoi?
50
NON NERVOUS TISSUES(MUSCLE CELLS)
PERIPHERAL NERVOUS SYSTEM
CENTRAL NERVOUS SYSTEM
DEATH
AXOPLASMIC FLOW
RECEPTORS ?
NON NERVOUSTISSUES( SALIVARYGLANDS)
AXOPLASMIC FLOW
Phase précoce d’infection
Phase tardive d’infection
>>> Diagnostic
Role des tissus nerveux et non nerveux
51
Mesures de précaution
au laboratoire
Laboratoire de sécurité de niveau 2 (3) Equipement individuel de protection (PPE)Travail dans des postes de sécurité
micobiologiqueLavage et décontamination des instruments
et des surfaces utiliséesAccès restreint Vaccination du personnelDécontamination et élimination des déchets
biologiques
52
TRANSCRIPTION
leader
N P G L3' 5'
.
GENOME (negative polarity) 12 kb
PPP
TRANSLATION.
Nucleo-protein
Phospho-protein
Matrix protein
Glyco-protein
Polymerase
M
REPLICATION
.
Genome (-)
Antigenome (+)
MORPHOGENESIS
.
Trailer
Polymerase complex
Les cibles du diagnostic
Post-mortemRT-PCR
IF, ELISA
Isolement
RFFIT, ELISA
53
TRANSCRIPTION
leader
N P G L3' 5'
.
GENOME (negative polarity) 12 kb
PPP
TRANSLATION.
Nucleo-protein
Phospho-protein
Matrix protein
Glyco-protein
Polymerase
M
REPLICATION
.
Genome (-)
Antigenome (+)
MORPHOGENESIS
.
Trailer
Polymerase complex
Les cibles du diagnosticIntra-vitam
RT-PCR
IF, ELISA
Isolement
MNT, RFFIT, ELISA
54
Les prélèvementsEn phase tardive d ’infection Prélèvements Durée d ’évolution clinique Température
0-8 jours >8 jours d ’expéditionSalive +++ +++ -20°CUrine +++ ?? -20°CBiopsie de peau +++ ++ -20°CSerum + ++ -20°CLCR (+) (+) -20°C
En post-mortem Biopsie cérébrale (diagnostic de certitude) (+4 ou -20°C)
Expédition avec un récipient triple emballage( http:www.pasteur.fr/sante/clre/chap/envois/accueil.html )
56
(cliché de B.M. Diop, CHU Fann, Dakar)
Biopsie par voie occipitale
Aiguille à biopsie (à baïonnette) ou aiguille à ponction lombaire
58
Colony 2
Colony 1
(Serra-Cobo et al.,EID, 2002 Amengual et al, PLoS ONE,2007)
Suivi longitudinal: 12 ans
Etudes épidémiologiquesModélisation
Etudes virologiquesEtudes écologiques
Myotis myotis
59
5. Législation
• Accroître l’information du public et des professionels (medias d’informations, écoles…) Mise en place d’un plan par le comité rage et incorporation d’acteurs essentiels comme cabinets ministériels, municipalités, services de communication, éducation nationale
Opportunité: journée mondiale de lutte contre la rage • Stimuler l’intérêt politique et financier
4. Information et communication
• Assister le gouvernement dans l’organisation et l’implémentation de la législation vétérinaire
65
La surveillance et le contrôle de la rage
Le constat:
• Une méconnaissance de la situation épidémiologique• Pas de données fiables sur l’incidence• Des difficultés pour déclarer et recenser les cas animaux et humains• Pas de réseau d’acheminement des prélèvements• Les traitements anti-rabiques non accessibles à une partie de la population (méconnaissance du problème, distance d’un centre de traitement, coût, croyances populaires).
66
Les atouts:
• Des caractéristiques épidémiologiques similaires dans de nombreux pays
• De nombreux centres d’expertises distribués sur le continent• Une dynamique régionale: SEARG, RABMEDCONTROL, Projet
du RIIP (Diagnostic de la rage humaine, RAGESTANDBIO, STOPRAGE), AFROREB, AREB, ASEAN + 3, etc)
Il faut structurer le contrôle de la rage au niveau national et au niveau des sous régions de l’OMS.
La surveillance et le contrôle de la rage
67
Améliorer la fiabilité des données épidémiologiques
• Rendre la rage à déclaration ou à notification obligatoire• Obtenir des données épidémiologiques sur la rage humaine et animale (nombre de cas, distribution géographique, nombre de PPE)
(www.AFROREB.info; www.AREB.info; www.RABMEDCONTROL.org)• Améliorer les réseaux d’acheminement des prélèvements• Mettre en place des laboratoires de diagnostic
68
Kits de transport de
terrain
Collectage rapide
Pas de dissection
Transport en glycérine PBS
Résistance à la dégradation
Pas de transport au froid
Taille réduite
69
Simplification du diagnostic intra vitam ou post mortem:
4 mm de diametre
Biopsie de peau prélevée au niveau de la nuque ou 3 prélèvements de salive
70
Number of samples Rate of positivity* Per patient Total At admission At discharge
Type of samples
Total Median range
Per sample
Per patient Per sample Per patient Per
sample Per
patient
Saliva 84 1 0-6 70,2% (84)
70,7% (41)
57,5% (33)
57,5% (33)
61,3% (31)
65,4% (26)
Urine 63 1 0-5 11,11%
(63) 17,6% (34)
8,3% (24)
8,3% (24)
15,8% (19)
15,8% (19)
Serum 46 1 1-3 0% (46)
0% (43)
0% (33)
0% (32)
0% (20)
0% (18)
Skin biopsy
60 1,5 0-3 98,33%
(60) 96,7% (31)
100% (33)
100% (29)
97,2% (36)
96,7% (31)
* Per sa mple: number of positive samples / total number of the considered sample; per patient: number of patients with at least one positive sample / number of total patients from whom the considered sample was collected.
Résultats d’une étude multicentrique (Cambodge, Sénégal, Madagascar, France) sur le diagnostic de la rage
humaine
(Dacheux et al., CID, 2008)
71
Prise en charge des patients exposés
• Information des populations et des professionnels de santé sur le risque lié à la rage
• Accroitre le nombre de centres de prise en charge des patients exposés
• Quantités limités de vaccin moderne, coût élevé de la prophylaxie post-exposition:
> utiliser des schémas de vaccination par voie ID,
> prise en charge publique du coût de la PPE
72
• Lavage abondant de la plaie à l’eau et au savon• Désinfection de la plaie à l’alcool après élimination
de toute trace de savon
Si contact de catégorie 3 (ou cas particulier du contact avec une chauve-souris
• Infiltration locale des immunoglobulines antirabiques (autant que le permet l’anatomie)
• Injection du reste de la dose à distance du site d’injection du vaccin (deltoïde ou face antérolatérale de la cuisse)
• Injection d’un vaccin efficace produit sur culture cellulaire suivant un protocole reconnu
Les mesures à prendre rapidement en cas de contact à risque
73
Jours
0 7 28 90
0 7 90
Traitement post exposition 8 sites(Ig antirabiques)
Protocoles de traitementpar injection intra-dermique
Sites x8 x4 x1 x1
Traitement post exposition 2 sites
3 28
Sites x2 x2 x2 x1 x1
Vaccins classiques produits sur culture cellulaire; 0,1ml
74
Les RIG procurent une protection en attendantle développement de la réponse immunitaire
active
0 9 42 jours
0,5
100
Seuil de séroconversion de l’OMS
Zone de protection (immunisation active)
Titr
e e
n a
ntic
orp
s (M
oye
nne
gé
omé
triq
ue) Anticorps
antirabiques
IU/ml
Zone à risque nécessitant l’administration de RIG
(Adapté de Helmick et al., 1982)
75
N° de vaccinations
PEP en 2008 Disponibilité des
ERIG Prise en charge
N° de centres prévention
Algérie 80 000 oui
Gratuit dans la plupart des secteurs
sanitaires (vaccin + RIG)
>100 (dans la plupart des services d'urgence)
Bénin 440 (60% incomplets) oui patient 21
Burkina Faso 985 oui vaccin :
subventionné RIG : patient
2 (secteur public)
Cameroun 859 oui patient 3
Côte d’Ivoire 1 131
(ruptures de stock dans secteur public)
non ruptures de stock
patient 25 (secteur public)
Gabon 128 depuis janvier
2008 patient 2 (secteur public)
Madagascar 25 000 uniquement à
l’Institut Pasteur Gratuit 25
Mali 380 non
patient 1
Maroc 50 000 non
Gratuit (vaccin + RIG)
147
Niger 15 (60% incomplets) non
patient 1
RCA 979 100 doses
fournies par MSF patient
4 (secteur privé uniquement)
Rep. Congo 1582 non
patient 2 (secteur public)
Sénégal 842 depuis mars 2008 patient 1
Institut Pasteur Dakar Togo > 2 000 oui patient Lomé + chefs-lieu
Tunisie 34 784 oui Gratuit (vaccin + RIG)
206 (secteur public)
Inaccessibilité des patients aux RIG en Afrique
(D’après Dodet et al., Vaccine, 2009)
76
F(ab’)2: Digestion protéolytique par la pepsine
Les 2 fragments Fab’ restent associés par les ponts disulfures interchaînes
VH: V-DOMAIN d’une chaîne lourdeVL: V-DOMAIN d’une chaîne légèreCH1: C-DOMAIN d’une chaîne lourdeCL: C-DOMAIN d’une chaîne légère
IntérêtFC absent (pas d’activation du complémentPréservation du site d’attachementqDemi-vie plus longuePas d’atteinte rénaleHautement purifié (2 chromatographies successives)Effets indésirables # 1% (Lang et al, 1998; Quiambao et al., 2008)
http://imgt.cines.fr/textes/IMGTeducation/Tutorials/IGandBcells/_FR/Structure3D/Figure3.html
77
Développements d’AcM humains (1)
• Spécificités complémentaires (cibler différents épitopes non chevauchants)
• Spectre large (cibler des épitopes conservés ou plusieurs épitopes complémentaires)
• Efficacité in vitro (Activité neutralisante vis-à-vis de nombreux isolats)
• Efficacité in vivo (épreuve expérimentale chez le hamster)
• Essais chez l’homme: effets indésirables, tolérance, efficacité…
79
Contrôle de la rage dans les populations canines
• Augmenter la couverture vaccinale chez le chien– Les vaccins modernes sont efficaces et peu coûteux– La vaccination par voie parentérale doit être privilégiée
(+ voie orale dans certaines circonstances)– Le coût de la vaccination doit en partie être supporté par le secteur public
• Gestion de la population canine– Restriction du mouvement– Contrôle de l’habitat– Contrôle de la reproduction
80
Ro : taux de reproduction
Ro : « Une échelle de Richter » pour lesmaladies transmissibles ?Rougeole Ro = 15 à 20Grippe Ro = 1,8 à 2,5Variole Ro = 3SRAS Ro = 2Hepatite B-Groupes à haut risque Ro = 4 à 8,8-Population générale Ro = 1,1
1,1<Rage du chien< 2 (Hampson et al., 2009)
81
Théorème du seuil, pérénité du cycle : R0 > 1
Contrôle et prévention de l’enzootie rabique
Taux de reproduction de base
R0 = .c.d
Probabilité de transmission
Durée ducontact
Période de contagion
VaccinationRéduction des populations
Tenue en laisse
Réduction des mouvements de population
83
Baisse significative du nombre de blessures par morsure et de la demande en prophylaxie post-exposition
Gains économique et de santé publique
Impact de la vaccination du chien
Cleaveland et al., Vaccine, 2003
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
4.5
Jan-93 Jun-94 Oct-95 Mar-97 Jul-98 Dec-99 Apr-01
Monthly incidence (bites from suspected rabid dogs/100,000 people)
Vaccinated zone
Non-vaccinated zone
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• Développer de nouveaux produits en particulier pour pallier le manque d’immunoglobulines antirabiques
• Déterminer le risque pour la santé publique du aux nouveaux variants de lyssavirus
• Comprendre la dynamique de l’infection dans les populations animales (RABMEDCONTROL.org)
• Comprendre les mécanismes écologiques et biologiques qui conditionnent le franchissement de la barrière d’espèce
• Développer de nouvelles stratégies pour traiter les patients: compréhension des mécanismes de réplication virale afin de les bloquer (VIZIER.org)
Des travaux de recherche sont encore nécessaires
86
Remerciements
Zélie lardon, UPRE DyLAHAlexandra Mailles, InVSSarah Cleaveland, Univ. EdimburgMaryvonne Goudal, CNRRageLaurent Dacheux, CNRRage, UPRE DyLAHhttp://www.who.int/rabies/rabnet/en/http://www.who-rabies-bulletin.org/AFSSA-Malzeville
Et tout le personnel de l’unité Dynamique des lyssavirus et adaptation à l’hôte et du CNR de la rage